JP5927061B2 - シート状止血材 - Google Patents
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Description
フィブリノゲン製剤は主に2液混合型の液状型製剤(特許文献1)とコラーゲンなどの支持体にフィブリノゲンとトロンビンを固定化したシート状製剤(特許文献2)が存在する。しかしながら、液状型製剤は、凍結乾燥されたフィブリノゲンとトロンビンをそれぞれ使用時に溶解して用いる必要があること、さらには完全に溶解させるのに時間がかかり、緊急時に使用できないなどの問題点を有している。
また、タココンブの場合、同一シート内にフィブリノゲンとトロンビンが共存しており、使用直前に溶液に浸すと同時にフィブリノゲンとトロンビンが溶解して反応が開始するが、その反応はシート内部で起こる。そのため、たとえフィブリンが溶出したとしても組織接着部位へ十分浸透する前に凝固反応が進み、組織表面のみの接着となるため、十分な組織接着効果を示さない。
したがって、これらの現行製剤により、すべての組織接着、止血が可能となるものではなく、現行製剤では要求される接着力、閉鎖力を示さない場合がある。そのため、医療現場ではより簡易的に使用でき、さらに強力な接着力をもった組織接着剤が求められている。
このように、血漿蛋白質の担持性に優れ、さらに担持しているフィブリノゲンが基材から剥がれることがなく、現場でより簡易に使用でき、柔軟性が高く患部に密着し、強力な接着力を発揮する特性を兼ね備えた止血材は存在しない。
すなわち、本発明は繊維成形体(A)にフィブリノゲンが固定化されたシートと、繊維成形体(B)にトロンビンが固定化されたシートとを重ねてなるシート状止血材であって、繊維成形体(A)および繊維成形体(B)はいずれも繊維径が500nmから30μmの生分解性ポリマー繊維からなり、かつ嵩密度の疎密が100μmから2mm間隔で交互に存在しており、疎の部分の嵩密度が20から90kg/m3、密の部分の嵩密度が100から200kg/m3である、シート状止血材である。
本発明で用いられるフィブリノゲンやトロンビンは、動物から調製したものでも、遺伝子組換え技術により製造したものでもよい。動物由来のものはヒト由来が好ましい。また、アミノ酸配列を改変した蛋白質も使用できる。
なお、シート状止血材はフィブリノゲンおよびトロンビンを含有するため、保存中に一部でフィブリンを生じることがあるが、こうしたフィブリンを含むものも本発明の範囲である。
本発明でいう固定化とは、フィブリノゲンやトロンビンが繊維成形体の表面の繊維の表面だけでなく、繊維成形体の内部の繊維の表面にまで存在している状態をいう。
フィブリノゲン固定化シート作製時に、フィブリノゲン等に加えて、薬学的に許容しうる添加剤を加えてもよい。そのような添加剤の例として、例えば血液凝固第XIII因子(ヒト血液由来または遺伝子組換え技術により得られるものが好ましい)、アルブミン、イソロイシン、グリシン、アルギニン、グルタミン酸、界面活性剤、塩化ナトリウム、糖アルコール(グリセロール、マンニトール等)、およびクエン酸ナトリウムなどが挙げられる。これらの添加剤の一つ以上を適宜用いることにより、フィブリノゲン成分の溶解性やフィブリノゲン固定化シートの柔軟性を向上させることが可能となる。
ポリ乳酸の共重合体を用いる場合、伸縮性を付与するモノマー成分が少ないほうが好ましい。ここで伸縮性を付与するモノマー成分としては、例えばカプロラクトンモノマー、エチレングリコール、1,2−プロピレングリコール、1,3−プロピレングリコール、1,2−ブタンジオール、1,4−ブタンジオール、ポリカプロラクトンジオール、ポリアルキレンカーボネートジオール、ポリエチレングリコールユニットなどの軟質成分が挙げられる。これらの軟質成分はポリマー重量に基づいて20重量%未満であることが好ましい。これよりも軟質成分が多いと自己支持性を失いやすく、柔らかすぎて取り扱いにくい繊維成形体になる。
また、生分解性ポリマーの重量平均分子量は、好ましくは1×103〜5×106であり、より好ましくは1×104〜1×106、さらに好ましくは5×104〜5×105である。また、生分解性ポリマーの末端構造やポリマーを重合する触媒は任意に選択できる。
本発明で用いる生分解性ポリマーは高純度であることが好ましく、とりわけ生分解性ポリマー中に含まれる添加剤や可塑剤、残存触媒、残存モノマー、成型加工や後加工に用いた残留溶媒などの残留物は少ないほうが好ましい。特に医療に用いる場合は、安全性の基準値未満に抑える必要がある。
具体的には、水流絡合法では、ノズルから水圧の加わった水流を噴射して繊維を絡合させる。ノズルヘッドには、繊維成形体の幅方向に多数のノズルが配列されている。ノズルへかかる水圧を変えることができるようになっている。各ノズルからの水流は、連続的に噴射されており、繊維成形体は一定の速度で搬送されながら、表から水流を受け、繊維を絡合させることになる。水流絡合の回数は本発明の目的を損なわない範囲で任意に選択でき、表のみ1回絡合させても、表裏に数回絡合させてもよい。水流絡合する際の水圧については、水圧が高いと、長繊維を切断してしまうためシート強度が脆弱になり、水圧が低いと、シートの嵩密度を変化させることができない。本発明では、中程度の圧力として、シート強度と柔軟性の双方を所望の範囲内に保つのが好ましい。
ニードルパンチ加工では、高速で上下するニードル(針)で、繊維成形体全体を繰り返し突き刺し、ニードルに刻まれたバーブという突起により繊維を絡ませるものである。ニードルパンチ加工の特徴は、バルク性に富み、繊維間の剥離がないことである。
疎な部分と密な部分のそれぞれの嵩密度は、疎な部分では好ましくは20から90kg/m3であり、より好ましくは40から70kg/m3である。20kg/m3以下では構造保持が難しく、90kg/m3以上では密な部分との差が得られない。一方、密な部分は好ましくは100kg/m3から200kg/m3であり、より好ましくは110から150kg/m3である。100kg/m3以下では疎な部分との差がなくなり柔軟性が得られず、200kg/m3以上ではシート自体が硬すぎて柔軟性が得られない。
また、本発明のシート状止血材において、繊維成形体(A)および繊維成形体(B)の厚みはいずれも50μmから300μmが好ましい。50μmよりも薄いと必要量のフィブリノゲンおよびトロンビンが担持できず好ましくない。300μmよりも厚いと必要となるフィブリノゲンおよびトロンビンの量が過剰量となり好ましくない。
トロンビン固定化シートのトロンビン保持量は、130mL/cm3以上が好ましい。これ以下であるとシートの膜厚を増加させることで、保持量を増加させなくてはならず、コストと時間の増加につながり好ましくない。上限については特に限定はないが、シートの柔軟性や取扱性などに鑑みて適宜決められる。
本発明で用いるリン脂質は、動物組織から抽出したものでも、また人工的に合成して製造したものでもよい。かかるリン脂質としては、例えばホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、およびホスファチジルグリセロールからなる群から選択される1種類以上が挙げられる。好ましくはホスファチジルコリンまたはホスファチジルエタノールアミンであり、さらに好ましくはジラウロイルホスファチジルコリンまたはジオレオイルホスファチジルエタノールアミンである。
保水率(重量%)=(W2−W1)/W1×100
W1:初期試料重量 W2:含水時試料重量
柔軟性:(JIS−L−1906 6.19.1E法)ハンドルオメーター法で剛軟度測定を行った。シートは縦方向および横方向での評価を実施した。
トロンビン保持量:シート体積当りに含有した溶液量(mL/cm3)
0.4重量%のジラウロイルホスファチジルコリンを添加したポリ乳酸(重量平均分子量13万3千、PURAC)11重量部を、79重量部のジクロロメタンと10重量部のエタノールに溶解し、均一な溶液を得た。これを用いてエレクトロスピニング法で紡糸し、シート状の繊維成形体を調製した。噴出ノズルの内径は0.8mm、電圧は23kV、噴出ノズルから陰極平板までの距離は35cm、相対湿度18%であり、得られた繊維成形体の厚さは150μm、繊維径は3.2μmであった。次いで、水流絡合により、これに疎構造500μm、密構造1mmの筋を形成させた。疎構造の嵩密度は、70kg/m3、密構造の嵩密度は、110kg/m3であった。水流絡合は、50メッシュの金属メッシュ上でのウォーターニードル試験機を用いた高圧水流による絡合処理であった(ノズル0.1mmφ、40kg/cm2、速度2m/min、表裏各1回)。得られた繊維成形体の目付けは2.9mg/cm2、保水率は1624重量%、柔軟性は49mNであった。
0.4重量%のホスファチジルコリンジラウロイルを添加したポリ乳酸(重量平均分子量13万3千、PURAC)11重量部を、79重量部のジクロロメタンと10重量部のエタノールに溶解し、均一な溶液を得た。これを用いてエレクトロスピニング法で紡糸し、シート状の繊維成形体を調製した。噴出ノズルの内径は0.8mm、電圧は23kV、噴出ノズルから陰極平板までの距離は35cm、相対湿度18%であった。得られた繊維成形体の厚さは80μm、繊維径は5.2μm、嵩密度は146kg/m3であった。得られた繊維成形体の目付けは1.2mg/cm2、保水率は733重量%、柔軟性は133mNであった。
繊維成形体として、ポリグリコール酸系不織布であるネオベール(登録商標、グンゼ株式会社製、平均繊維径20μm、厚さ150μm、シート柔軟性70mN)を用いた以外は、実施例1と同様に、フィブリノゲン固定化シートおよびトロンビン固定化シートを作製した。SEM観察により0.01mm2以上の貫通孔が観察された。
フィブリノゲン溶液はシートへ染み込みにくかった。この検体を凍結後、24時間凍結乾燥させたものをフィブリノゲン固定化シートとした。シートの両端をピンセットで挟み、10回折りまげを実施し、重量変化を確認した。フィブリノゲンは、シート内部全面に均一に担持されておらず、シートはピンセットで取り扱うと、担持されていたフィブリノゲンが剥落した(重量変化89%)。SEM像を図3に示す。
同様に、トロンビン溶液もシートへの染み込みが悪かった。この検体を凍結後、24時間凍結乾燥させたものをトロンビン固定化シートとした。トロンビンは、シート内部全面に均一に担持されていた。シートへのトロンビン保持量は、125mL/cm3であった。
実施例1、比較例1、および比較例2の結果を表1にまとめた。
Claims (9)
- 繊維成形体(A)にフィブリノゲンが固定化されたシートと、繊維成形体(B)にトロンビンが固定化されたシートとを重ねてなるシート状止血材であって、繊維成形体(A)および繊維成形体(B)はいずれも繊維径が500nmから30μmの生分解性ポリマー繊維からなり、かつ嵩密度の疎密が100μmから2mm間隔で交互に存在しており、疎の部分の嵩密度が20から90kg/m3、密の部分の嵩密度が100から200kg/m3である、シート状止血材。
- フィブリノゲンが固定化されたシート、およびトロンビンが固定化されたシートの厚みがいずれも50μmから300μmである、請求項1に記載のシート状止血材。
- 生分解性ポリマーがポリ乳酸および/またはポリ乳酸の共重合体である、請求項1または2に記載のシート状止血材。
- 繊維成形体(A)および繊維成形体(B)の繊維長が300mm以上である、請求項1から3のいずれかに記載のシート状止血材。
- 繊維成形体(A)および繊維成形体(B)が、生分解性ポリマーに対して0.1から10重量%のリン脂質を含有する、請求項1から4のいずれかに記載のシート状止血材。
- リン脂質がホスファチジルコリンおよび/またはホスファチジルエタノールアミンである請求項5に記載のシート状止血材。
- リン脂質がジラウロイルホスファチジルコリンである請求項5に記載のシート状止血材。
- リン脂質がジオレオイルホスファチジルエタノールアミンである請求項5に記載のシート状止血材。
- フィブリノゲンが固定化されたシートとトロンビンが固定化されたシートの二層構造である、請求項1から8のいずれかに記載のシート状止血材。
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