JP5922660B2 - 細菌感染性疾患の処置 - Google Patents
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Description
本発明は、ヒトにおける細菌感染性疾患の新規な薬理学的処置に関する。具体的には、本発明は、ヒトにおける細菌感染性疾患を処置するためのアプラマイシン及びアプラマイシン誘導体の使用に関する。
アプラマイシンは、当初はネブラマイシンファクターIIと名付けられていたアミノグリコシド抗生物質である(米国特許第3,691,279号)。その獣医学における使用は、米国特許第3,876,767号に開示されている。アプラマイシン及びそのアシル化又はアルキル化された誘導体の幾つかは、さらに広域抗生物質として米国特許第4,360,665号に記載されている。しかしながら、アプラマイシンは、比較的高い毒性のリスクを有すると考えられるため、ヒトにおいて使用されることはなかった(Kondo et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45: 3310-3314)。アプラマイシンは、ヒトの食用のための乳を産生するウシ又はヒツジにおける使用に対してさえ認可されていない。
本発明は、ヒトにおける細菌感染性疾患を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の式(I)で示されるアプラマイシン又はアプラマイシン誘導体を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、ヒトにおける細菌感染性疾患を処置する方法を提供する。本発明の処置は、それを必要としている患者に、治療有効量のアプラマイシン又はアプラマイシン誘導体又はその酸付加塩、特に治療有効量のアプラマイシン又はその酸付加塩を投与することを含む。
− 1個以上のアミノ基が、アルキル化、シクロアルキル化、アルケニル化及び/もしくはアシル化されているか、又はヒドロキシ基で置き換えられており、並びに/あるいは
− 1個以上のヒドロキシ基が、アルキル化、アルケニル化、アシル化されており、及び/又はアミノ基で置き換えられており、並びに/あるいは
− 2個の隣接したヒドロキシ基が、環化して、アセタール又はカルボナートを形成しており、並びに/あるいは
− 隣接したヒドロキシ基及びアミノ基又はN−アシル化されたアミノ基が、環化して、アミノアセタール又はカルバマートを形成しており、並びに/あるいは
− 7’−NHCH3基が、アミノ基NH2、アルキル化、シクロアルキル化、アルケニル化及び/もしくはアシル化されたアミノ基、ヒドロキシ基、アルキル化、シクロアルキル化、アルケニル化もしくはアセチル化されたヒドロキシ基で置き換えられており、並びに/あるいは
−3’炭素原子が、アミノ基NH2又はアルキル化、シクロアルキル化、アルケニル化及び/もしくはアシル化されたアミノ基で、又はヒドロキシ基OH又はアルキル化、アルケニル化もしくはアシル化されたヒドロキシ基で置換されており、並びに/あるいは
− 5及び/又は6ヒドロキシ基が、単糖によってグリコシル化されており、並びに/あるいは
− 環I又は環IIIが、異なる単糖で置き換えられている]で示されるアプラマイシン誘導体である。
− 1個以上のアミノ基が、アルキル化、シクロアルキル化、アルケニル化及び/又はアシル化されており、並びに/あるいは
− 1個以上のヒドロキシ基が、アルキル化、アルケニル化又はアシル化されており、並びに/あるいは
− 2個の隣接したヒドロキシ基が、環化して、アセタール又はカルボナートを形成しており、並びに/あるいは
− 隣接したヒドロキシ基及びアミノ基が、環化して、アミノアセタール又はカルバマートを形成しており、並びに/あるいは
− 7’−NHCH3基が、アミノ基NH2又はアルキル化、シクロアルキル化、アルケニル化及び/もしくはアシル化されたアミノ基で置き換えられており、並びに/あるいは
− 3’炭素原子が、アミノ基NH2又はアルキル化、シクロアルキル化、アルケニル化及び/もしくはアシル化されたアミノ基で、又はヒドロキシ基OH又はアルキル化、アルケニル化もしくはアシル化されたヒドロキシ基で置換されている]で示される誘導体である。
[式中、
R1は、水素、C1−C7−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C1−C4−アルケニル、C1−C7−アシル、アミノ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−C1−C7−アシル、ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、20個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、SO2OH又はPO(OH)2であり;
R2は、水素、C1−C4−アルキル又はC1−C4−アルケニルであり;
R3は、水素、C1−C7−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C1−C4−アルケニル、C1−C7−アシル、アミノ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−C1−C7−アシル、ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、20個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、SO2OH又はPO(OH)2であり;
R4は、水素、C1−C4−アルキル又はC1−C4−アルケニルであり;
R5は、水素、C1−C7−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C4−アルケニル、C1−C7−アシル、アミノ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−C1−C7−アシル、ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、20個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、天然に存在する五炭糖及び六炭糖から誘導された単糖及び対応するモノアミノ−デオキシ又はジアミノ−ジデオキシ(didedoxy)誘導体、アロイル、へテロアロイル、SO2OH又はPO(OH)2であり;
R6は、水素、C1−C7−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C4−アルケニル、C1−C7−アシル、アミノ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−C1−C7−アシル、ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、20個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、天然に存在する五炭糖及び六炭糖から誘導された単糖及び対応するモノアミノ−デオキシ又はジアミノ−ジデオキシ誘導体、アロイル、へテロアロイル、SO2OH又はPO(OH)2であるか;あるいは
R1及びR6は、一緒になって、C1−C7−アルキル−CH、フェニル−CH、(C1−C7−アルキル)2C、シクロ−(CH2)4C、シクロ−(CH2)5C又はC=Oを表すか;あるいは
R5及びR6は、一緒になって、C1−C7−アルキル−CH、フェニル−CH、(C1−C7−アルキル)2C、シクロ−(CH2)4C、シクロ−(CH2)5C又はC=Oを表し;
R7は、水素、C1−C7−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C1−C4−アルケニル、C1−C7−アシル、アミノ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−C1−C7−アシル、ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、20個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、SO2OH又はPO(OH)2であり;
R8は、水素、C1−C4−アルキル又はC1−C4−アルケニルであり;
R9は、水素、C1−C7−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C4−アルケニル、C1−C7−アシル、アミノ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−C1−C7−アシル、ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、20個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、SO2OH又はPO(OH)2であり;
R10は、水素、C1−C7−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C1−C4−アルケニル、C1−C7−アシル、アミノ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−C1−C7−アシル、ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、20個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、SO2OH又はPO(OH)2であるか;あるいは
R9及びR10は、一緒になって、C1−C7−アルキル−CH、フェニル−CH、(C1−C7−アルキル)2C、シクロ−(CH2)4C、シクロ−(CH2)5C又はC=Oを表し;
R11は、水素、C1−C7−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C4−アルケニル、C1−C7−アシル、アミノ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−C1−C7−アシル、ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、20個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、SO2OH又はPO(OH)2であり;
R12は、水素、C1−C7−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C4−アルケニル、C1−C7−アシル、アミノ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−C1−C7−アシル、ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、20個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、SO2OH又はPO(OH)2であるか;あるいは
R11及びR12は、一緒になって、C1−C7−アルキル−CH、フェニル−CH、(C1−C7−アルキル)2C、シクロ−(CH2)4C、シクロ−(CH2)5C又はC=Oを表し;
R13は、水素、C1−C7−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C1−C4−アルケニル、C1−C7−アシル、アミノ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−C1−C7−アシル、ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、20個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、SO2OH又はPO(OH)2であるか;あるいは
R12及びR13は、一緒になって、C1−C7−アルキル−CH、フェニル−CH、(C1−C7−アルキル)2C、シクロ−(CH2)4C、シクロ−(CH2)5C又はC=Oを表し;
R14は、水素、C1−C4−アルキル又はC1−C4−アルケニルであり;
R15は、水素、C1−C7−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C4−アルケニル、C1−C7−アシル、アミノ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−C1−C7−アシル、ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、20個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、SO2OH又はPO(OH)2であるか;あるいは
R13及びR15は、一緒になって、C1−C7−アルキル−CH、フェニル−CH、(C1−C7−アルキル)2C、シクロ−(CH2)4C、シクロ−(CH2)5C又はC=Oを表し;
R16は、水素、C1−C4−アルキル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル又はC1−C4−アルケニルであるか;又は、場合により、N−R10及びR16は、一緒になって、飽和又は部分的に不飽和の複素環、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン又はモルホリンを表し;そして
R17は、水素;アミノ、C1−C7−アルキルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、場合により置換されているベンジルアミノ、アミノ−C1−C7−アルキルアミノ、アセチルアミノ−C1−C7−アルキルアミノ、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルアミノ、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキルアミノ、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキルアミノ、C3−C7−シクロアルキルアミノ、C1−C4−アルケニルアミノ、C1−C7−アシルアミノ、アミノ−C1−C7−アシルアミノ、アセチルアミノ−C1−C7−アシルアミノ、ヒドロキシ−C1−C7−アシルアミノ、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシルアミノ、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシルアミノ、アミノアセチルアミノ(ここで、アミノアセチルは、20個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導される)、アロイルアミノ、へテロアロイルアミノ、NHSO2OH、NHPO(OH)2;ヒドロキシ、C1−C7−アルコキシ、シクロプロピルメトキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、アミノ−C1−C7−アルコキシ、アセチルアミノ−C1−C7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−C7−アルコキシ、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルコキシ、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルコキシ、C1−C4−アルケニルオキシ、C1−C7−アシルオキシ、アミノ−C1−C7−アシルオキシ、アセチルアミノ−C1−C7−アシルオキシ、ヒドロキシ−C1−C7−アシルオキシ、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシルオキシ、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシルオキシ、アミノアセトキシ(ここで、アミノアセチルは、20個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導される)、アロイルオキシ、へテロアロイルオキシ、OSO2OH又はOPO(OH)2であるが;
但し、R16がメチルであり、そしてR17が水素である場合、置換基R1〜R15のうちの少なくとも1つは、水素とは異なる]で示される化合物、及び1個以上のアミノ基が保護された形態であるその誘導体である。
式(II)[式中、R1が、γ−アミノ−α−ヒドロキシブチリルであり、R16が、メチルであり、そして全ての他の置換基が、水素である]で示される化合物;
式(II)[式中、R7が、γ−アミノ−α−ヒドロキシブチリルであり、R16が、メチルであり、そして全ての他の置換基が、水素である]で示される化合物;及び
式(II)[式中、R9R10が、C=Oであり、R13が、γ−アミノ−α−ヒドロキシブチリルであり、R16が、メチルであり、そして全ての他の置換基が、水素である]で示される化合物である。
式(II)[式中、R10が、メチルであり、R16が、メチルであり、そして全ての他の置換基が、水素である]で示される化合物;
式(II)[式中、R10が、アリルであり、R16が、メチルであり、そして全ての他の置換基が、水素である]で示される化合物;
式(II)[式中、R16が、エチルであり、そして全ての他の置換基が、水素である]で示される化合物;
式(II)[式中、R16が、シクロプロピルメチルであり、そして全ての他の置換基が、水素である]で示される化合物;
式(II)[式中、R16が、シクロプロピルであり、そして全ての他の置換基が、水素である]で示される化合物;及び
式(II)[式中、R16が、アリルであり、そして全ての他の置換基が、水素である]で示される化合物である。
i)細菌リボソームに対するアプラマイシンの活性は、トブラマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン及びパロモマイシンのものと同様である。トブラマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン及びパロモマイシンと比較すると、アプラマイシンは、ヒト配列多型、例えば1408G、1491A、1491Cを示す単一rRNA残基を有する変異細菌リボソームに対して著しく低い活性を示す。トブラマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン及びパロモマイシンと比較すると、アプラマイシンは、ヒト化薬物結合部位を保持するハイブリッド細菌リボソーム、例えば、マイトハイブリッド(mitohybrid)、サイトハイブリッド(cytohybrid)、1555G 難聴、1494U 難聴に対して著しく低い活性を示す。(根底にある理論的根拠及び方法論については、特許出願第WO2007/112965号; Hobbie et al., Nucl. Acids Res. 2007, 35: 6086-6093; Hobbie et al., Proc. Natl. Acad. Soc. USA 2008, 105: 20888-20893を参照のこと)。まとめると、これらのデータは、薬物標的水準、すなわち原核細胞リボソームと真核細胞リボソームとの間の区別における選択性(Bottger et al., EMBO Rep. 2001, 2: 318-323)が、他のアミノグリコシドよりもアプラマイシンに対して高いということを証明している。
ii)ゲンタマイシンと比較すると、アプラマイシンは、驚くべきことに、インビトロでのわずかな蝸牛毒性(エクスビボでの蝸牛器官培養)、インビボでのわずかな腎毒性(モルモット)及びインビボでのわずかな聴器毒性(モルモット)しか示さない。したがって、アプラマイシンは、ヒト使用に適する。
活性は、Pfister et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2003, 47:1496-1502に記載されているように最小阻害濃度(MIC)の決定によって評価した。単一コロニーからの培養物を、LB培地中で成長させ、そしてマイクロタイタープレート形式でのMIC試験に使用した。出発培養物は、600nmで0.025の光学密度の細菌細胞 200μLを含有し、そしてそれぞれの薬物を2倍希釈系列で加えた。MICを、培養物の成長が、25℃で24時間のインキュベーション後、完全に阻害された薬物濃度として、定義した。
a 完全なMSRA名称(番号)は、AG038等である。最後の2桁のみを示している。
b 完全な菌株名称は、Sで終わる菌株については70-26S GmS等であり、そしてR又はIで終わる菌株については07-12R GmR等である。
活性は、実施例1に記載したように最小阻害濃度(MIC)の決定によって評価した。
M.ツベルクローシスの臨床分離株に対するアミカシン及びストレプトマイシンと比較したアプラマイシンの活性(μg/mL)を、MGIT960 EpiCenter器具類を使用して測定した。
R=耐性あり、S=感受性あり;方法論については、Springer et al., J. Clin. Microbiol. 2009, 47:1773-1780を参照のこと。
アプラマイシンの活性(μg/mL)を、実施例3のように試験した。R=耐性あり、S=感受性あり。
アプラマイシン及びアミカシンの活性(μg/mL)を、実施例3のように試験した。
R=耐性あり、S=感受性あり。
アプラマイシンの活性を、標準的微量希釈アッセイで評価し、そして最小阻害濃度(MIC)としてμg/mLで表す。
スメグマ菌(Mycobacteriumn smegmatis)の単一rRNA対立遺伝子菌株を、rRNA突然変異生成のために使用した(Sander et al., Mol. Microbiol. 1996, 22:841-848)。原核細胞解読部位と真核細胞解読部位を区別する主要なヌクレオチドは、rRNA位置1408(細菌リボソーム:A、真核細胞の細胞質リボソーム:G)及び1491(細菌リボソーム:G、真核細胞の細胞質リボソーム:A、真核細胞のミトコンドリア・リボソーム)である。
新生マウスからの蝸牛外植片を、24時間、0.5mM アミノグリコシド化合物で処理し;その後、有毛細胞損傷を、落射蛍光顕微鏡によって評価した。結果を表8及び図1に示す。
モルモットが、14日間、表9に示した投薬で1日1回、アミノグリコシドの全身適用を受け、そして次に、そのモルモットをさらに14日間監視した。結果を表9に示す。
描写:腎間質中、少数の小さいリンパ形質細胞凝集体のみ。これらの変化は、切片中、5%未満の腎腫瘤に影響を及ぼす。
解釈:軽度の、多巣性間質性リンパ形質細胞性炎症。
コメント:間質内の炎症の程度は、最小限であり、そして菌種についての背景の偶発的所見と見なされる。尿細管壊死又は腎毒性の他の証拠は、組織学的に明白ではない。
描写:表面皮質における尿細管の変性及び再生の少数の小さい病巣のみ。これらの変化は、切片中、5%未満の腎腫瘤に影響を及ぼす。
解釈:軽度の、多巣性尿細管ネフローゼ。
コメント:尿細管ネフローゼの病巣は、これらの切片において最小限であり、そして腎機能に著しい影響を与えるとは考えにくい。
モルモットが、14日間、示された投薬で1日1回アミノグリコシドの全身適用を受け、そしてそのモルモットに、処理後のABRを調べる前に14日間、休養させた。結果を図2bに示す。
以下の化合物を、標準手順に基づいて合成した:
ETH99:式(II)[式中、R9R10が、C=Oであり、R13が、γ−アミノ−α−ヒドロキシブチリルであり、R16が、メチルであり、そして全ての他の置換基が、水素である]で示される化合物、四酢酸塩;
ETH100:式(II)[式中、R7が、γ−アミノ−α−ヒドロキシブチリルであり、R16が、メチルであり、そして全ての他の置換基が、水素である]で示される化合物、四酢酸塩;
ETH101:式(II)[式中、R3及びR7が、γ−アミノ−α−ヒドロキシブチリルであり、R16が、メチルであり、そして全ての他の置換基が、水素である]で示される化合物、四酢酸塩;
ETH102:式(II)[式中、R1が、γ−アミノ−α−ヒドロキシブチリルであり、R16が、メチルであり、そして全ての他の置換基が、水素である]で示される化合物、四酢酸塩;
ETH103:式(II)[式中、R7が、γ−フタロイルアミノ−α−ヒドロキシブチリルであり、R16が、メチルであり、そして全ての他の置換基が、水素である]で示される化合物、四酢酸塩;
ETH105:式(II)[式中、R13が、γ−アミノ−α−ヒドロキシブチリルであり、R16が、メチルであり、そして全ての他の置換基が、水素である]で示される化合物、四酢酸塩。
塩化ベンジルオキシカルボニル(26.9g、157mmol)を、3:7 H2O/MeOH(240mL)中のアプラマイシン(1;10g、18.5mmol)及びNa2CO3(29.5g、278mmol)の激しく撹拌した混合物に0℃で滴下した。この混合物を、0℃で30分間、そして26℃で20時間撹拌した。MeOH(200mL)の添加後、無機沈殿物を、濾過により除去し、そして濾液を蒸発させた。残留物を、H2Oでトリチュレートした。水相を廃棄した。有機相を、MeOH/AcOEtに溶解し、そしてシリカゲルに予め吸着させた。FC(AcOEt/CHCl3/MeOH 4:4:0→4:4:1)により、8(8.95g、74%)を得た。白色の固体。Rf (CHCl3/AcOEt/MeOH 4:4:1) 0.35. IR (ATR): 3388w, 3331w, 2944w, 1692s, 1520m, 1454m, 1405m, 1306m, 1246m, 1141m, 1074m, 1016s, 996s, 772m, 735m, 695s. [α]D 25 = +68.7 (c = 1.0, MeOH). 1H-NMR (600 MHz, CD3OD): 7.44-7.19 (m, 25 H 芳香族); 5.34-5.24 (m, H-C(1'), H-C(8'), H-C(1'')); 5.17-4.97, 4.18-4.09, 3.89-3.73, 3.70-3.37, 3.24-3.18 (幾つかのm, H-C(1), H-C(3), (H-C(4), H-C(5), H-C(6), H-C(2'), H-C(4'), H-C(5'), H-C(6'), H-C(7'), H-C(8'), H-C(2''), H-C(3''), H-C(4''), H-C(5''), H-C(6''), 5 CH2Ph); 3.11 (s, NMe); 2.09-2.03 (m, Heq-C(2), Heq-C(3')); 1.77 (q, J = 11.8, Hax-C(3')); 1.46 (q, J = 12.5, Hax-C(2)). 13C-NMR (150 MHz, CD3OD): 159.77, 159.11, 158.68, 158.67, 158.20 (5 s, 5 C=O); 138.36, 138.31, 138.27, 138.05, 138.02 (5 s 芳香族); 129.52-128.89 (幾つかのd 芳香族); 101.15 (d, C(1')); 99.60 (d, C(1'')); 98.50 (d, C(8')); 96.29, 95.75 (2 d); 92.30 (d); 85.30, 82.78, 78.62, 76.64, 76.34 (5 d); 74.10, 74.04, 73.78, 71.87, 71.66, 71.48 (6 d); 68.71, 67.78, 67.69, 67.66, 67.56 (5 t, 5 PhCH2); 68.09, 67.98 (2 d); 66.69 (d); 63.19 (t, (6'')); 62.83, 60.97 (2 d); 55.51, 54.78, 52.91, 52.15, 51.88, 51.71, 51.45 (7 d); 33.39, 31.40 (2 t, C(2), C(3')); 30.11 (q, NMe). HR-MALDI-MS: 1232.4540 (100, [M + Na]+, C61H71N5NaO21 +; 計算値 1232.4539).
無水DMF(20mL)中の8(3.123g、2.58mmol)の溶液を、NaH(198mg、5.16mmol、鉱油中60%分散液)を用いて0°で処理した。この反応混合物を、26℃に2時間以内で温まるにまかせて、そして26℃でさらに2時間撹拌した。混合物を、1N AcOH水溶液(5mL)でクエンチし、そして蒸発乾固させた。得たシロップを、MeOH/AcOEtに溶解し、そしてシリカゲルに予め吸着させた。FC(AcOEt/CHCl3/MeOH 4:4:0→4:4:1)により、9(1.75g、68%)、白色の固体を得た。Rf (CHCl3/AcOEt/MeOH 4:4:1) 0.20. IR (ATR): 3317w (br.), 2937w, 1750 (sh.), 1704s, 1697s, 1525m, 1454m, 1410m, 1339m, 1256m, 1139m, 1075s, 1027s, 1002s, 980s, 757m, 739s, 697s. [α]D 25 = +64.6 (c = 1.0, MeOH/45 μl DMSO). 1H-NMR (600 MHz, Pyr-d5): 9.49 (s, HN-C(4'')); 8.35 (s, HN-C(1), HN-C(3)); 7.79 (s, HN-C(2')); 7.45-7.26 (m, 15 H 芳香族); 5.83-5.63 (m, H-C(1'), H-C(1'')); 5.40-5.06 (m, H-C(6'), H-C(8'), 3 CH2Ph); 5.00 (br. s, 4 OH); 4.50-4.46 (H-C(4''), Heq-C(6'')); 4.33 (t, J = 10.3, Hax-C(6'')); 4.24-4.12 (m, H-C(4), H-C(2'), H-C(2''), H-C(5'')); 4.02-3.97 (m, H-C(1), H-C(5)); 3.87-3.78 (m, H-C(3), H-C(4'), H-C(5')); 3.68 (t, J = 9.7, H-C(3'')); 3.43 (br. d, J = 9.0, H-C(7')); 2.87 (s, NMe); 2.61-2.58 (m, Heq-C(3')); 2.39-2.37 (m, Heq-C(2)); 2.31 (q, J = 11.6, Hax-C(3')); 2.23-2.19 (m, Hax-C(2)). 13C-NMR (150 MHz, Pyr-d5): 157.91, 157.19, 156.70, 156.46, 153.19 (5 s, 5 C=O); 138.14, 137.95, 137.34 (3 s 芳香族); 128.99-128.14 (幾つかのd 芳香族); 100.29 (d, C(1')); 96.04 (d, C(1'')); 91.07 (d, C(8')); 84.03 (d, C(4)); 78.16, 76.31, 73.11 (3 d, C(4'), C(5'), C(2'')); 71.83 (d, C(4'')); 70.31 (d, C(6')); 68.37 (t, C(6'')); 66.69, 66.27, 66.29 (3 t, 3 PhCH2); 66.21 (d, C(5)); 65.81 (d, C(6)); 63.88 (d, C(5'')); 59.65 (d, (7')); 58.13 (d, C(3'')); 52.82 (d, C(1)); 51.79 (d, C(3)); 51.39 (d, C(2')); 35.23, 32.49 (2 t, C(2), C(3')); 29.66 (q, NMe). HR-MALDI-MS: 1016.3383 (100, [M + Na]+, C47H55N5NaO19 +; 計算値 1016.3389).
80% AcOH水溶液(1.0mL)及びジオキサン(0.8mL)中の9(30mg、30μmol)の溶液を、20% Pd(OH)2/C(30mg)で処理し、そしてH2(1atm)下で15時間撹拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、H2Oで洗浄し、そして濾液を蒸発させた。H2O中の残留物の溶液を、CH2Cl2で洗浄した。この水溶液の凍結乾燥により、10・3 AcOH(22mg、95%)を得た。明褐色の固体。IR (ATR): 3349w (br.), 3222w (br.), 2924w, 1747m, 1707m, 1552s, 1407s, 1147m (sh), 1098m (sh), 1078m (sh), 1026s (sh), 980s, 760m.1H-NMR (500 MHz, D2O): 5.63 (d, J = 3.4, H-C(1')); 5.35 (d, J = 3.8, H-C(1'')); 5.24 (d, J = 1.7, H-C(8')); 5.06 (dd, J = 9.4, 3.2, H-C(6')); 4.67 (HODシグナルに埋め込まれている), H-C(5')); 4.30 (dd, J = 9.8, 4.9, Heq-C(6'')); 4.20 (dd, J = 9.4, 1.7, H-C(7')); 4.13 (t, J = 10.4, Hax-C(6'')); 3.98 (td, J = 10.1, 4.8, H-C(5'')); 3.88 (td, J = 10.9, 4.0, H-C(4')); 3.82 (t, J = 9.7, H-C(4)); 3.70 (dd, J = 9.5, 4.0, H-C(2'')); 3.64-3.60 (m, H-C(3''); 3.54 (m, H-C(5), H-C(2')); 3.47 (t, J = 9.7, H-C(6)); 3.40-3.34 (m, H-C(3)); 3.27-3.19 (m, H-C(1), H-C(4'')); 2.82 (s, NMe); 2.40 (dt, J = 12.8, 4.0, Heq-C(2)), 2.28 (dt, J = 10.9, 4.3, Heq-C(3')); 1.98 (q, J = 12.0, Hax-C(3')), 1.82 (br. s, 3 MeCO2); 1.73 (q, J = 12.9, Hax-C(2)). 13C-NMR (125 MHz, D2O): 180.17 (s, 4 OC=O); 159.02 (s, MeNC=O); 155.21 (s, HNC=O); 95.56 (d, C(1')); 94.56 (d, C(1'')); 90.18 (d, C(8')); 78.27 (d, C(4)); 74.97 (d, C(5)); 72.35 (d, C(6)); 70.52 (d, C(2'')); 69.63 (d, C(3'')); 69.20 (d, C(6')); 67.62 (t, C(6'')); 65.11 (d, C(5')); 64.03 (d, C(4')); 61.99 (d, C(5'')); 58.87(d, C(7')); 55.52 (d, C(4'')); 49.58 (d, C(1)); 48.42 (d, C(3)); 47.71 (d, C(2')); 29.08 (q, NMe); 28.51, 28.39 (2t, C(2), C(3')); 22.81 (q, 3 MeC=O). HR-MALDI-MS: 566.2670 (100, [M + H]+, C22H40N5O12 +;計算値566.2673).
2:1 ジオキサン/H2O(15mL)中の9(0.2g、0.2mmol)の溶液を、Ba(OH)2×H2O(76mg、0.4mmol)で処理し、そして70℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後、この混合物を、CO2で中和し、そして蒸発させた。H2Oを、トルエンを用いた共蒸発によって除去した。残留物を、MeOHに取り、そしてセライトを通して濾過した。合わせた濾液及び洗浄液を蒸発させた。FC(CHCl3/MeOH/NH3水溶液(25%) 80:20:0→80:15:5)により、11(136mg、70%)、白色の固体を得た。Rf (CHCl3/MeOH/NH3水溶液(25%) 70:15:2) 0.20. IR (ATR): 3306w (br.), 2937w, 1744m (sh.), 1690s, 1530m, 1455m, 1392m, 1302m (sh.), 1255m, 1224m, 1131m, 1070m (sh.), 1032s, 1000s, 852m, 736m, 696s. [α]D 25 = +64.7 (c = 0.5, MeOH). 1H-NMR (600 MHz, Pyr-d5): 8.56 (d, J = 8.1, HN-C(1)); 8.41 (d, J = 8.4, HN-C(3)); 8.00 (d, J = 7.3, HN-C(2')); 7.46-7.22 (m, 15 H 芳香族); 5.80-5.76 (m, H-C(1'), H-C(1'')); 5.47-5.01 (m, H-C(6'), H-C(7'), H-C(8'), 3 CH2Ph, NH2, 5 OH); 4.44 (t, J = 9.2, H-C(5'')); 4.38 (dd, J = 11.7, 2.6, H-C(6'')); 4.23-4.17, 4.07-4.04, 4.00-3.84 (幾つかのm, H-C(1), H-C(3), H-C(4), H-C(5), H-C(6), H-C(2'), H-C(4'), H-C(1''), H-C(2''), H-C(3'')); 3.43 (dd, J = 8.8, 2.3, H-C(5')); 3.34 (t, J = 9.6, H-C(4'')); 2.87 (s, NMe); 2.55-2.52 (m, Heq-C(3')); 2.45-2.41 (m, Heq-C(2)); 2.34 (q, J = 11.7, Hax-C(3')); 2.22 (q, J = 12.7, Hax-C(3')). 13C-NMR (150 MHz, Pyr-d5): 157.87, 157.22, 156.76, 156.59 (4 s, 4 C=O); 138.15, 137.98, 137.49 (3 s 芳香族); 129.03-128.16 (幾つかのd 芳香族); 100.16 (d, C(1')); 95.29 (d, C(1'')); 91.00 (d, C(8')); 83.73 (d); 78.24, 76.34, 76.04, 74.67, 73.37, 70.74 (6 d); 66.72, 66.30, 66.25, (3 t, 3 PhCH2); 66.35, 65.84 (d); 63.30 (t, C(6'')); 59.65 (d); 55.72 (d); 52.81, 51.79, 51.31 (3 d); 35.50, 32.73 (2 t, C(2), C(3')); 29.77 (q, NMe). HR-MALDI-MS: 990.3590 (100, [M + Na]+, C46H57N5NaO18 +; 計算値 990.3590).
80% AcOH水溶液(1.0mL)及びジオキサン(0.8mL)中の11(30mg、31μmol)の溶液を、20% Pd(OH)2/C(30mg)で処理し、そしてH2(1atm)下で15時間撹拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、H2Oで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を蒸発させた。H2O中の残留物の溶液を、CH2Cl2で洗浄した。この水溶液の凍結乾燥により、12・4 AcOH(22.5mg、90%)、明褐色の固体を得た。IR (ATR): 3321w (br.), 3162w (br.), 2928w, 1742m, 1539s, 1403s, 1338m, 1030m (sh), 988s, 925m, 759m. 1H-NMR (500 MHz, D2O): 5.64 (br. s, H-C(1')); 5.39 (d, J = 3.4, H-C(1'')); 5.28 (br. s, H-C(8')); 5.09 (dd, J = 9.3, 3.3, H-C(6')); 4.76 (HODシグナルに埋め込まれている), H-C(5')); 4.24 (dd, J = 9.3, 1.5, H-C(7')); 3.97-3.88 (m, H-C(4'), H-C(3'')); 3.82-3.69 (m, H-C(4), H-C(2''), H-C(5''), 2 H-C(6'')); 3.60-3.56 (m, H-C(5), H-C(2')); 3.51 (t, J = 9.7, H-C(6)); 3.35-3.29 (m, H-C(3)); 3.26 (td, J = 14.1, 6.9, H-C(1)); 3.20 (t, J = 10.0, H-C(4'')); 2.88 (s, NMe); 2.41-2.39 (m, Heq-C(2)), 2.36-2.33 (m, Heq-C(3')); 2.03 (q, J = 12.0, Hax-C(3')), 1.88 (br. s, 4 MeCO2); 1.73 (q, J = 12.9, Hax-C(2)). 13C-NMR (125 MHz, D2O): 181.07 (s, 4 OC=O); 159.16 (s, MeNC=O); 95.84 (d, C(1')); 93.57 (d, C(1'')); 90.46 (d, C(8')); 79.45 (d, C(4)); 75.18 (d, C(5)); 72.63 (d, C(6)); 70.52 (d, C(2'')); 69.63, 69.20 (2 d, C(6'), C(3'')); 65.52 (d, C(5')); 64.24 (d, C(4'); 62.41 (d, C(5'')); 60.16 (t, C(6'')); 59.08 (d, C(7')); 52.17 (d, C(4'')); 49.84 (d, C(1)); 48.50 (d, C(3)); 47.88 (d, C(2')); 29.25 (q, NMe); 28.56, 28.26 (2t, C(2), C(3')); 22.99 (q, 4 MeC=O). HR-MALDI-MS: 588.2495 (27, [M + Na]+, C22H39N5NaO12 +;計算値 588.2493), 566.2673 (52, [M + H]+, C22H40N5O12; 計算値 566.2673).
無水THF(2mL)中の(ベンジルオキシ−(S)−4−カルボニルアミノ)−2−ヒドロキシブタン酸(19mg、75μmol)、N−ヒドロキシスクシンイミド(8.6mg、75μmol)及びDCC(15.4mg、75μmol)の混合物を、26℃で2.0時間撹拌した。この混合物を、乾燥THF(3mL)中の11(60mg、62μmol)及びトリエチルアミン(17μL、122μmol)の溶液で処理し、そして20時間撹拌した。蒸発により、白色の固体を得て、それをCH2Cl2/MeOHに溶解し、そしてシリカゲルに予め吸着させた。FC(CHCl3/MeOH/NH3水溶液(25%) 90:10:0→90:10:1)により、13(63mg、85%)、白色の固体を得た。Rf (CHCl3/MeOH/NH3水溶液(25%) 75:15:2) 0.39. IR (ATR): 3330m(br.), 2936w, 1748w (sh), 1696s, 1527s, 1454w, 1407w, 1263m, 1141m, 1033s, 1002s, 738m, 697m. [α]D 25 = +52.6 (c = 0.5, MeOH). 1H-NMR (500 MHz, CD3OD): 7.44-7.25 (m, 20 H 芳香族); 5.23 (d, J = 3.8, H-C(1')); 5.14 (br. s, H-C(8'), H-C(1'')); 5.09-5.00 (m, 4 CH2Ph); 4.99 (br. d, J = 7.8, H-C(6')); 4.66 (dd, J = 9.3, 2.1, H-C(7')); 4.58 (dd, J = 10.5, 2.7, CH(OH)CH2CH2); 4.12 (m, H-C(4')); 3.95 (t, J = 9.5, H-C(4)); 3.70-3.43 (m, H-C(5), H-C(6), H-C(2'), H-C(5'), H-C(2''), H-C(3''), H-C(4''), H-C(5''), 2 H-C(6'')); 3.33-3.20 (m, H-C(1), H-C(3), CH(OH)CH2CH2); 2.78 (s, NMe); 2.15-2.07 (m, Heq-C(2), Heq-C(3')); 2.01-1.85 (m, CH(OH)CH2CH2), Hax-C(3')); 1.55 (q, J = 12.1, Hax-C(2)). 13C-NMR (125 MHz, CD3OD): 177.67 (s, NC=O); 159.79 (s, MeNC=O); 159.03, 158.70, 158.13, 158.05 (5 s); 138.44, 138.38, 138.26, 138.03 (4 s 芳香族); 129.79-128.83 (幾つかのd 芳香族); 101.12 (d, C(1')); 96.18 (d, C(1'')); 92.46 (d, C(8')); 85.20 (d, C(6)); 78.11 (d); 76.31 (d); 73.87 (d); 73.71 (d); 71.58 (d); 70.94, 67.92, 67.63, 67.44 (4 t, 4 PhCH2); 66.65 (t, (6'')); 63.14 (d); 60.88 (d); 53.48 (d); 52.74 (d); 52.19 (d); 51.88 (d); 38.12 (t); 35.81 (t); 35.39 (t); 33.00 (t); 30.03 (q, NMe). HR-MALDI-MS: 1225.4458 (100, [M + Na]+, C58H70N6NaO22 +; 計算値 1225.4435).
80% AcOH水溶液(1.0mL)及びジオキサン(0.8mL)中の13(25mg、21μmol)の溶液を、20% Pd(OH)2/C(25mg)で処理し、そしてH2(1atm)下で15時間撹拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、H2Oで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を蒸発させた。H2O中の残留物の溶液を、CH2Cl2で洗浄した。この水溶液の凍結乾燥により、14=ETH99(16mg、85%)、明褐色の固体を得た。IR (ATR): 3170w(br.), 2936w, 1747w, 1548s, 1403s, 1339m, 1038m (sh), 992s, 759m. 1H-NMR (500 MHz, D2O): 5.69 (d, J = 3.6, H-C(1')); 5.41 (d, J = 3.8, H-C(1'')); 5.33 (d, J = 2.1, H-C(8')); 5.16 (dd, J = 9.3, 3.4, H-C(6')); 4.80 (HODシグナルに埋め込まれている), H-C(5')); 4.35 (dd, J = 8.2, 4.0, CH(OH)CH2); 4.29 (dd, J = 9.3, 2.1, H-C(7')); 3.99 (td, J = 11.0, 4.1, H-C(4')); 3.90-3.74 (m, H-C(4), H-C(2''), H-C(3''), H-C(4''), H-C(5'')); 3.68-3.54 (m, H-C(5), H-C(6), H-C(2'), 2 H-C(6'')); 3.32-3.26 (m, H-C(1), H-C(3)); 3.21-3.14 (m, CH(OH)CH2CH2); 2.94 (s, NMe); 2.43-2.38 (m, Heq-C(2), Heq-C(3')); 2.22-2.16 (m, CH(OH)CHa); 2.11 (q, J = 12.1, Hax-C(3')), 2.06-2.00 (m, CH(OH)CHb); 1.88 (br. s, 4 MeCO2); 1.76 (q, J = 12.1, Hax-C(2)). 13C-NMR (125 MHz, D2O): 180.17 (s, 4 OC=O); 175.83 (s, NC=O); 159.03 (s, MeNC=O); 95.67 (d, C(1')); 93.57 (d, C(1'')); 90.12 (d, C(8')); 80.15 (d, C(4)); 75.13 (d, C(5)); 72.67 (d, C(6)); 71. 29 (d, C(2'')); 70.73 (d, C(3'')); 69.44, 69.33, 69.30 (3 d, CH2CH(OH)CO), C(6'), C(5'')); 65.12, 64.12 (2 d, C(4'), C(5')); 60.46 (t, C(6'')); 59.02 (d, C(7')); 51.11 (d, C(4'')); 49.85 (d, C(1)); 48.40 (d, C(3)); 47.82 (d, C(2')); 36.34 (t, CH(OH)CH2CH2); 30.68 (t, CH(OH)CH2CH2); 29.85 (d, C(2)); 29.10 (q, NMe); 28.65 (t, C(3')); 22.98 (q, 4 MeC=O). HR-MALDI-MS (ネガティブモード): 665.3001 (100, [M - H]-, C26H45N6O14 -;計算値665.2994).
2:1 ジオキサン/H2O(9mL)中の13(50mg、41.6μmol)の溶液を、Ba(OH)2×H2O(15.7mg、83μmol)で処理し、そして50℃で6時間撹拌した。室温に冷却した後、この混合物を、CO2で中和し、そして蒸発させた(H2Oを、トルエンを用いた共蒸発によって除去した)。残留物を、MeOHに取り、そしてセライトを通して濾過した。合わせた濾液及び洗浄液を蒸発させた。残留物を、シリカゲルの短いパッドを通して濾過した(CHCl3/MeOH/NH3水溶液(25%) 80:20:0→80:15:1)。CHCl3/MeOH/NH3水溶液(25%) 80:15:1で溶出した画分(MALDI−MS:1196.5)を回収し、そして蒸発させた。80% AcOH水溶液(1.0mL)中の残留物(5.0mg)の溶液を、20% Pd(OH)2/C(5mg)で処理し、そしてH2(1atm)下で15時間撹拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、H2Oで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を蒸発させた。H2O中の残留物の溶液を、CH2Cl2で洗浄した。凍結乾燥及びFC(MeOH/NH3水溶液(25%) 7:3)により、15=ETH105(3.2mg、12%)、白色の固体を得た。IR (ATR): 3284w (br.), 2928w, 1637m, 1573m, 1455m, 1387m, 1336m, 1086s 1028s, 993s, 834m. 1H-NMR (600 MHz, D2O): 5.37 (d, J = 3.7, H-C(1')); 5.05 (d, J = 3.6, H-C(1'')); 4.85 (d, J = 9.0, H-C(8')); 4.33-4.26 (m, H-C(6'), CH(OH)CH2CH2); 3.90-3.45 (幾つかのm, H-C(2'), H-C(5'), H-C(2''), H-C(3''), H-C(4''), H-C(5''), 2 H-C(6'')); 3.47 (td, J = 9.0, 3.7, H-C(5)); 3.29 (t, J = 9.0, H-C(6)); 3.17-2.97 (m, H-C(4), H-C(4'), CH(OH)CH2CH2); 2.88-2.84 (m, H-C(1)); 2.80-2.72 (m, H-C(3)); 2.70 (dd, J = 8.8, 2.8, H-C(7')); 2.34 (s, NMe); 2.12-2.06 (m, Heq-C(3'), CH(OH)CHaCH2); 2.02-1.90 (m, Heq-C(2), CH(OH)CHbCH2); 1.72-1.63 (m, Hax-C(3'); 1.26-1.19 (m, Hax-C(2). HR-MALDI-MS: 663.3178 (39, [M + Na]+, C25H48N6NaO13 +; 計算値 663.3177), 641.3359 (100, [M + H]+, C25H49N6O13 +; 計算値 641.3358).
1:5 H2O/DMF(30mL)中の1(400mg、0.74mmol)の溶液を、無水酢酸亜鉛(I1)(652mg、2.97mmol、Kirst et al., Tet. Lett. 1981, 22:295; Allen et al., J. Med. Chem. 1987, 30:333を参照のこと)で処理し、そして1時間撹拌した。この混合物を、N−[(2S)−4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシブチリル]スクシンイミド、DE 2555405)(16;372mg、1.1mmol)で処理し、そして26℃で15時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物を、CHCl3/MeOH/NH3水溶液(25%) 3:3:1に溶解し、そしてシリカゲルに予め吸着させた。FC(CHCl3/MeOH/NH3水溶液(25%) 10:10:1→3:3:1→0:4:1)及び凍結乾燥により、17(240mg、42%)、白色のふわふわした固体を得た。Rf (MeOH/25%NH3水溶液 4:1) 0.29. IR (ATR): 33280w (br.), 2944w, 1692w 1644w, 1531m, 1454w, 1407w, 1337w, 1265w, 1058s, 1033s, 1000s, 858m, 735m, 695s. 1H-NMR (500 MHz, D2O): 7.48-7.40 (m, 5 H 芳香族); 5.69 (d, J = 3.7, H-C(1')); 5.51 (d, J = 3.9, H-C(1'')); 5.21 (d, J = 8.5, H-C(8')); 5.13 (br. s, PhCH2); 4.59 (t, J = 2.7, H-C(6')); 4.21 (dd, J = 8.4, 3.8, CH(OH)CH2CH2); 4.01-3.93 (m, H-C(4'), H-C(3''), H-C(5'')); 3.90-3.86 (m, H-C(3)); 3.84-3.79 (m, H-C(6), H-C(5'), H-C(6'')); 3.72-3.62 (m, H-C(5), H-C(2'), H-C(2'')); 3.55 (t, J = 12.0, H-C(4)); 3.41-3.38 (m, H-C(1)); 3.36 (dd, J = 8.5, 2.8, H-C(7')); 3.32-3.27 (m, CH(OH)CH2CH2); 3.13 (t, J = 10.2, H-C(4'')); 2.81 (s, NMe); 2.40 (dt, J = 7.8, 3.3, Heq-C(3')); 2.23 (dt, J = 13.0, 4.1, Heq-C(2)); 2.05 (q, J = 11.6, Hax-C(3')); 2.03-1.97 (m, CH(OH)CHaCH2); 1.88-1.78 (m, CH(OH)CHbCH2); 1.71 (q, J = 12.7, Hax-C(2)). 13C-NMR (125 MHz, D2O): 176.24 (s, C=O); 158.15 (s, C=O); 136.29 (s, 芳香族); 128.57-127.44 (幾つかのd, 芳香族); 95.74 (d, C(1')); 94.37 (d, C(1”)); 92.94 (d, C(8')); 75.61 (d, C(5)); 73.56 (d, C(4)); 70.27-69.01 (幾つかの d, C(6), C(4'), C(5'), C(2”), C(5”), CH(OH)CH2CH2); 66.64 (t, PhCH2); 65.94 (d, C(3'')); 62.78 (d, C(6')); 60.30 (t, C(6'')); 59.38 (d, C(7')); 51.92 (d, C(4'')); 48.76 (d, C(1)); 48.60 (d, C(3)); 47.91 (d, C(2')); 36.35 (t, CH(OH)CH2CH2); 33.25 (t, CH(OH)CH2CH2); 30.88 (t, C(2)); 30.06 (q, NMe); 30.27 (t, C(3')). HR-MALDI-MS: 797.3538 (63, [M + Na]+, C33H54N6NaO15 +; 計算値 797.3545), 775.3707 (100, [M + H]+, C33H55N6O15 +; 計算値 775.3725).
80% AcOH水溶液(1.0mL)及びジオキサン(0.8mL)中の17(25mg、32μmol)の溶液を、20% Pd(OH)2/C(25mg)で処理し、そしてH2(1atm)下で15時間撹拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、H2Oで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を蒸発させた。H2O中の残留物の溶液を、CH2Cl2で洗浄した。水溶液の凍結乾燥により、18・4 AcOH=ETH102(25.6mg、90%)、白色のふわふわした固体を得た。IR (ATR): 3205m (br.), 1633m, 1540s, 1404s, 1339m, 1131s (sh.), 1102s, 996s. 1H-NMR (500 MHz, D2O): 5.66 (d, J = 3.5, H-C(1')); 5.44 (d, J = 3.9, H-C(1'')); 5.16 (d, J = 8.5, H-C(8')); 4.54 (t, J = 1.7, H-C(6')); 4.28 (dd, J = 7.8, 4.1, CH(OH)CH2CH2); 3.96 (t, J = 10.3, H-C(3''), H-C(5'')); 3.89 (td, J = 10.8, 6.8, H-C(3)); 3.85-3.72 (m, H-C(6), H-C(5')); 3.67-3.58 (m, H-C(4), H-C(2'), H-C(4'), H-C(2''), H-C(6'')); 3.50 (t, J = 9.8, H-C(5)); 3.43-3.37 (m, H-C(1)); 3.33 (dd, J = 8.4, 2.5, H-C(7')); 3.13-3.08 (m, H-C(4'), CH(OH)CH2CH2); 2.76 (s, NMe); 2.34 (dt, J = 10.8, 5.0, CH(OH)CHaCH2); 2.20 (dt, J = 12.9, 4.2, Heq-C(2)); 2.17-2.08 (m, Heq-C(3')); 2.03-1.92 (m, CH(OH)CHbCH2), Hax-C(3')); 1.71 (q, J = 12.7, Hax-C(2)). 13C-NMR (125 MHz, D2O): 181.30 (s, MeCO2H); 175.61 (s, C=O); 95.77 (d, C(1')); 94.65 (d, C(1'')); 93.11 (d, C(8')); 75.87 (d, C(4)); 73.78 (d, C(5)); 70.51 (d, C(2'')); 69.74-69.54 (幾つかのd, C(6), C(4'), C(5'), C(4''), C(5''), CH(OH)CH2CH2); 66.15 (d, C(3'')); 62.93 (d, C(6')); 60.54 (t, C(6'')); 59.56 (d, C(7')); 52.23 (d, C(4'')); 49.06 (d, C(1)); 48.78 (d, C(3)); 48.12 (d, C(2')); 36.58 (t, CH(OH)CH2CH2); 30.89 (t, C(2)); 30.70 (t, C(3')); 30.27 (q, NMe); 27.24 (t, CH(OH)CH2CH2); 23.29 (MeCO2H). HR-MALDI-MS: 663.3180 (24, [M + Na]+, C25H48N6NaO13 +; 計算値 663.3177), 641.3363 (52, [M + H]+, C25H49N6O13 +; 計算値 641.3358).
1:4 H2O/DMF(25mL)中の1(200mg、0.37mmol)の溶液を、酢酸ニッケル(I1)四水和物(369mg、1.48mmol、Kirst et al., Tet. Lett. 1981, 22:295; Allen et al., J. Med. Chem. 1987, 30:333を参照のこと)で処理し、そして1時間撹拌した。この混合物を、N−[(2S)−4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシブチリル]スクシンイミド(16;194mg、0.55mmol)で処理し、そして26℃で15時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物を、CHCl3/MeOH/NH3水溶液(25%) 3:3:1に溶解し、そしてシリカゲルに予め吸着させた。FC(CHCl3/MeOH/NH3水溶液(25%) 10:10:1→3:3:1→0:4:1)及び凍結乾燥により、19(37mg、10%)及び20(129mg、45%)を得た。19のデータ:白色のふわふわした固体。Rf (MeOH/25% NH3水溶液 4:1) 0.42. IR (ATR): 3242w (br.), 2940w, 1692w, 1646w, 1532w, 1455w, 1341w, 1267w, 1054s, 1033s, 1000s, 860w, 735m, 697m. 1H-NMR (400 MHz, D2O): 7.41-7.32 (m, 10 H 芳香族); 5.40, 5.38 (2 d, J = 3.7, H-C(1'), H-C(1'')); 5.10 (d, J = 8.5, H-C(8')); 5.05 (t, J = 10.6, 2 PhCH2); 4.50 (t, J = 2.6, H-C(6')); 4.18-4.12 (m, 2 CH(OH)CH2CH2); 4.07-3.34 (m, 12 H); 3.28-3.14 (m, H-C(7'), 2 CH(OH)CH2CH2); 3.06-2.98 (m, 1 H); 2.73 (s, NMe); 2.42-2.30 (m, 2 CH(OH)CHaCH2); 2.14-2.02 (m, Heq-C(2)); 1.98-1.88 (m, 2 H); 1.84-1.69 (m, 2 H); 1.66-1.56 (m, Hax-C(2)). HR-MALDI-MS: 1032.4340 (63, [M + Na]+, C45H67N7NaO19 +; 計算値 1032.4349), 1010.4579 (100, [M + H]+, C45H68N7O19 +; 計算値 1010.4570)。20のデータ:白色の固体。Rf (MeOH/25%NH3水溶液 4:1) 0.15. IR (ATR): 3280w (br.), 2944w, 1692w, 1644w, 1531w, 1454w, 1337w, 1265w, 1058s, 1033s, 1000s, 858w, 735m, 695m. 1H-NMR (400 MHz, D2O): 7.44-7.35 (m, 5 H 芳香族); 5.50 (d, J = 3.0, H-C(1')); 5.43 (d, J = 3.9, H-C(1'')); 5.15 (d, J = 8.5, H-C(8')); 5.07 (br. s, PhCH2); 4.58 (t, J = 2.6, H-C(6')); 4.15 (dd, J = 7.7, 4.5, CH(OH)CH2CH2); 4.11-4.03 (m, H-C(2'), H-C(3''), H-C(5'')); 3.88-3.78 (m, H-C(4), H-C(4'), 2 H-C(6'')); 3.68-3.63 (m, H-C(5'), H-C(2'')); 3.55 (q, J = 9.4, H-C(5), H-C(6)); 3,47-3.40 (m, H-C(3)); 3.37 (dd, J = 8.6, 2.8, H-C(7')); 3.29-3.21 (m, H-C(1), H-C(4''), CH(OH)CH2CH2); 2.82 (s, NMe); 2.48 (dt, J = 12.6, 6.6, Heq-C(2)); 2.10-2.04 (m, Heq-C(3')); 2.04-1.75 (m, Hax-C(2), Hax-C(3'), CH(OH)CH2CH2). 13C-NMR (100 MHz, D2O): 175.48 (s, (OH)CHC=O); 158.31 (s, C=O); 136.52 (s, 芳香族); 128.86, 128.45, 127.70 (3 d, 芳香族); 96.68 (d, C(1')); 94.50 (d, C(1'')); 92.83 (d, C(8')); 75.40 (d); 72.74 (d); 70.52 (d); 69.80, 69.46, 69.17 (3 d); 68.28 (d); 66.81 (t, PhCH2); 62.85 (d); 60.51 (t, C(6'')); 59.50 (d); 52.27 (d); 49.86 (d); 49.15 (d); 47.11 (d); 36.60 (t, CH(OH)CH2CH2); 33.37 (t, CH(OH)CH2CH2); 30.18 (q, NMe); 28.44 (t, C(2)); 28.21 (t, C(3')). HR-MALDI-MS: 797.3538 (63, [M + Na]+, C33H54N6NaO15 +; 計算値 797.3545), 775.3707 (100, [M + H]+, C33H55N6O15 +; 計算値 775.3725)
80% AcOH水溶液(1.0mL)及びジオキサン(0.8mL)中の19(10mg、9.9μmol)の溶液を、20% Pd(OH)2/C(10mg)で処理し、そしてH2(1atm)下で15時間撹拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、H2Oで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を蒸発させた。H2O中の残留物の溶液を、CH2Cl2で洗浄した。水溶液の凍結乾燥により、21’・4 AcOH=ETH101(7.8mg、80%)、白色の固体を得た。IR (ATR): 3205m (br.), 2936m, 1641s, 1550s, 1406s, 1341m, 1268w, 1099s, 1056s, 1014s, 994s, 862w. 1H-NMR (600 MHz, D2O): 5.52 (d, J = 4.2, H-C(1')); 5.46 (d, J = 3.6, H-C(1'')); 5.21 (d, J = 9.0, H-C(8')); 4.60 (br. s, H-C(6')); 4.36-4.29 (m, 2 CH(OH)CH2CH2); 4.19-3.27 (m, 13 H); 3.21-3.09 (m, 2 CH(OH)CH2CH2); 2.81 (s, NMe); 2.50-2.42 (m, 1 H); 2.24-2.11 (m, 3 H); 2.07-1.94 (m, 3 H); 1.92 (s, MeCO2H); 1.80-1.72 (m, 1 H). HR-MALDI-MS: 764.3680 (23, [M + Na]+, C29H55N7NaO15 +; 計算値 764.3657), 742.3837 (100, [M + H]+, C25H49N6O13 +; 計算値 742.3834)
80% AcOH水溶液(1.0mL)及びジオキサン(0.8mL)中の20(25mg、32.3μmol)の溶液を、20% Pd(OH)2/C(25mg)で処理し、そしてH2(1atm)下で15時間撹拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、H2Oで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を蒸発させた。H2O中の残留物の溶液を、CH2Cl2で洗浄した。この水溶液の凍結乾燥により、22’・4 AcOH=ETH100(25.6mg、90%)を得た。IR (ATR): 3178w (br.), 3067w, 2940w, 1631w, 1531w, 1462w, 1407w, 1331w, 1274w, 1045s, 994s, 973w (sh.), 863w. 1H-NMR (600 MHz, D2O): 5.42 (d, J = 3.7, H-C(1')); 5.37 (d, J = 3.9, H-C(1'')); 5.09 (d, J = 8.5, H-C(8')); 4.50 (t, J = 2.4, H-C(6')); 4.20 (dd, J = 8.5, 4.0, CH(OH)CH2CH2); 4.05 (dt, J = 12.8, 4.1, H-C(2')); 3.99 (t, J = 12.0, H-C(3''), H-C(5'')); 3.84 (td, J = 10.8, 4.3, H-C(4')); 3.77-3.74 (m, 2 H-C(6'')); 3.70 (dd, J = 15.0, 5.4, H-C(5')); 3.62 (dd, J = 10.0, 2.3, H-C(4)); 3.57 (dd, J = 9.8, 3.9, H-C(2'')); 3.52 (dd, J = 9.8, 8.2, H-C(5)); 3.48 (t, J = 9.7, H-C(6)); 3.39 (ddd, J = 15.5, 12.6, 4.8, H-C(3)); 3.29 (dd, J = 8.6, 2.7, H-C(7')); 3.22 (ddd, J = 12.3, 10.1, 4.1, H-C(1)); 3.15 (t, J = 10.3, H-C(4''); 3.04 (t, J = 7.5, CH(OH)CH2CH2); 2.73 (s, NMe); 2.40 (dt, J = 12.6, 4.2, Heq-C(2)); 2.08-2.00 (m, Heq-C(3'), CH(OH)CHaCH2); 1.91-1.76 (m, Hax-C(2), Hax-C(3'), CH(OH)CHbCH2)); 1.79 (s, MeCO2H). 13C-NMR (150 MHz, D2O): 174.58 (s, C=O); 96.60 (d, C(1')); 94.27 (d, C(1'')); 92.63 (d, C(8')); 78.40, 75.02, 72.40 (3 d, C(5), C(6), C(2'')); 70.23 (d, C(4)); 69.58, 69.27, 69.21 (3 d, C(5'), C(5''), CH(OH)CH2CH2); 67.97 (d, C(3'')); 66.62 (d, C(4')); 62.58 (d, C(6')); 60.17 (t, C(6'')); 59.21 (d, C(7')); 51.92. (d, C(4'')); 49.61 (d, C(1)); 48.89 (d, C(3)); 46.91 (d, C(2')); 36.49 (t, CH(OH)CH2CH2); 30.59 (t, CH(OH)CH2CH2); 29.86 (q, NMe); 28.14 (t, C(2)); 27.92 (t, C(3')). HR-MALDI-MS: 663.3147 (53, [M + Na]+, C25H48N6NaO13 +; 計算値 663.3177), 641.3339 (100, [M + H]+, C25H49N6O13 +; 計算値 641.3358).
活性を、実施例1に記載されているように最小阻害濃度(MIC)の決定によって評価した。方法論のさらなる詳細については、実施例7での説明を参照のこと。
Claims (13)
- 式(I):
で示されるアプラマイシン又はその薬学的に許容しうる酸付加塩、或いは
式(I)で示されるアプラマイシン誘導体
[式中、
− 1個以上のアミノ基が、アルキル化、シクロアルキル化、アルケニル化及び/もしくはアシル化されているか、又はヒドロキシ基で置き換えられており、並びに/あるいは
− 1個以上のヒドロキシ基が、アルキル化、アルケニル化、アシル化されており、及び/又はアミノ基で置き換えられており、並びに/あるいは
− 2個の隣接したヒドロキシ基が、環化して、アセタール又はカルボナートを形成しており、並びに/あるいは
− 隣接したヒドロキシ基及びアミノ基が、環化して、アミノアセタール又はカルバマートを形成しており、並びに/あるいは
− 7’−NHCH 3 基が、アミノ基NH 2 、アルキル化、シクロアルキル化、アルケニル化及び/もしくはアシル化されたアミノ基、ヒドロキシ基、アルキル化、シクロアルキル化、アルケニル化もしくはアセチル化されたヒドロキシ基で置き換えられており、並びに/あるいは
− 3’炭素原子が、アミノ基NH 2 又はアルキル化、シクロアルキル化、アルケニル化及び/もしくはアシル化されたアミノ基で、又はヒドロキシ基OH又はアルキル化、アルケニル化もしくはアシル化されたヒドロキシ基で置換されており、並びに/あるいは
− 5及び/又は6ヒドロキシ基が、単糖によってグリコシル化されており、並びに/あるいは
− 環I又は環IIIが、異なる単糖で置き換えられており、ここで
単糖は、グルコース、グルコサミン、3−アミノ−3−デオキシグルコース、3,4−ジアミノ−3,4−ジデオキシグルコース、4−アミノ−3,4ジデオキシグルコース、4−アミノ−3,6−ジデオキシグルコース、6−アミノ−6−デオキシグルコース、4−アミノ−4−デオキシアロース、4−アミノ−4−デオキシイドース、リボース、5−アミノ−5−デオキシリボース、3,5−ジアミノ−3,5−ジデオキシリボース、キシロース、5−アミノ−5−デオキシキシロース、3,5−ジアミノ−3,5−ジデオキシキシロース、アラビノース、4−アミノ−4−デオキシアラビノース(D及びL)、5−アミノ−5−デオキシアラビノース、3,5−ジアミノ−3,5−ジデオキシアラビノース、6−アミノ−3,4,6−トリデオキシ−D−エリスロ−ヘキサ−3−エノピラノース、及び6−アミノ−4,5,6−トリデオキシ−L−スレオ−ヘキサ−4−エノピラノースからなる群より選択される]又はその薬学的に許容しうる酸付加塩を含む、ヒトにおける細菌感染性疾患の処置のための医薬組成物。 - 前記式(I)で示されるアプラマイシン誘導体
[式中、
− 1個以上のアミノ基が、アルキル化、シクロアルキル化、アルケニル化及び/又はアシル化されており、並びに/あるいは
−1個以上のヒドロキシ基が、アルキル化、アルケニル化又はアシル化されており、並びに/あるいは
− 2個の隣接したヒドロキシ基が、環化して、アセタール又はカルボナートを形成しており、並びに/あるいは
− 隣接したヒドロキシ基及びアミノ基が、環化して、アミノアセタール又はカルバマートを形成しており、並びに/あるいは
− 7’−NHCH3基が、アミノ基NH2又はアルキル化、シクロアルキル化、アルケニル化及び/もしくはアシル化されたアミノ基で置き換えられており、並びに/あるいは
− 3’炭素原子が、アミノ基NH2又はアルキル化、シクロアルキル化、アルケニル化及び/もしくはアシル化されたアミノ基で、又はヒドロキシ基OH又はアルキル化、アルケニル化もしくはアシル化されたヒドロキシ基で置換されている]又はその薬学的に許容しうる酸付加塩を含む、請求項1記載の医薬組成物。 - 式(II):
[式中、
R1は、水素、C1−C7−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C1−C4−アルケニル、C1−C7−アシル、アミノ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−C1−C7−アシル、ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、20個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、SO2OH又はPO(OH)2であり;
R2は、水素、C1−C4−アルキル又はC1−C4−アルケニルであり;
R3は、水素、C1−C7−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C1−C4−アルケニル、C1−C7−アシル、アミノ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−C1−C7−アシル、ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、20個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、SO2OH又はPO(OH)2であり;
R4は、水素、C1−C4−アルキル又はC1−C4−アルケニルであり;
R5は、水素、C1−C7−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C4−アルケニル、C1−C7−アシル、アミノ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−C1−C7−アシル、ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、20個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、SO2OH又はPO(OH)2であり;
R6は、水素、C1−C7−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C4−アルケニル、C1−C7−アシル、アミノ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−C1−C7−アシル、ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、20個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、SO2OH又はPO(OH)2であるか;あるいは
R1及びR6は、一緒になって、C1−C7−アルキル−CH、フェニル−CH、(C1−C7−アルキル)2C、シクロ−(CH2)4C、シクロ−(CH2)5C又はC=Oを表すか;あるいは
R5及びR6は、一緒になって、C1−C7−アルキル−CH、フェニル−CH、(C1−C7−アルキル)2C、シクロ−(CH2)4C、シクロ−(CH2)5C又はC=Oを表し;
R7は、水素、C1−C7−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C1−C4−アルケニル、C1−C7−アシル、アミノ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−C1−C7−アシル、ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、20個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、SO2OH又はPO(OH)2であり;
R8は、水素、C1−C4−アルキル又はC1−C4−アルケニルであり;
R9は、水素、C1−C7−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C4−アルケニル、C1−C7−アシル、アミノ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−C1−C7−アシル、ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、20個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、SO2OH又はPO(OH)2であり;
R10は、水素、C1−C7−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C1−C4−アルケニル、C1−C7−アシル、アミノ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−C1−C7−アシル、ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、20個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、SO2OH又はPO(OH)2であるか;あるいは
R9及びR10は、一緒になって、C1−C7−アルキル−CH、フェニル−CH、(C1−C7−アルキル)2C、シクロ−(CH2)4C、シクロ−(CH2)5C又はC=Oを表し;
R11は、水素、C1−C7−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C4−アルケニル、C1−C7−アシル、アミノ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−C1−C7−アシル、ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、20個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、SO2OH又はPO(OH)2であり;
R12は、水素、C1−C7−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C4−アルケニル、C1−C7−アシル、アミノ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−C1−C7−アシル、ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、20個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、SO2OH又はPO(OH)2であるか;あるいは
R11及びR12は、一緒になって、C1−C7−アルキル−CH、フェニル−CH、(C1−C7−アルキル)2C、シクロ−(CH2)4C、シクロ−(CH2)5C又はC=Oを表し;
R13は、水素、C1−C7−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C1−C4−アルケニル、C1−C7−アシル、アミノ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−C1−C7−アシル、ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、20個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、SO2OH又はPO(OH)2であるか;あるいは
R12及びR13は、一緒になって、C1−C7−アルキル−CH、フェニル−CH、(C1−C7−アルキル)2C、シクロ−(CH2)4C、シクロ−(CH2)5C又はC=Oを表し;
R14は、水素、C1−C4−アルキル又はC1−C4−アルケニルであるか;あるいは
R15は、水素、C1−C7−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C4−アルケニル、C1−C7−アシル、アミノ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−C1−C7−アシル、ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシル、20個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、SO2OH又はPO(OH)2であるか;あるいは
R13及びR15は、一緒になって、C1−C7−アルキル−CH、フェニル−CH、(C1−C7−アルキル)2C、(CH2)4C、(CH2)5C又はC=Oを表し;
R16は、水素、C1−C4−アルキル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル又はC1−C4−アルケニルであるか;あるいは
N−R10及びR16は、一緒になって、飽和又は部分的に不飽和の複素環を表し;そして
R17は、水素;アミノ、C1−C7−アルキルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、場合により置換されているベンジルアミノ、アミノ−C1−C7−アルキルアミノ、アセチルアミノ−C1−C7−アルキルアミノ、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルアミノ、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキルアミノ、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルキルアミノ、C3−C7−シクロアルキルアミノ、C1−C4−アルケニルアミノ、C1−C7−アシルアミノ、アミノ−C1−C7−アシルアミノ、アセチルアミノ−C1−C7−アシルアミノ、ヒドロキシ−C1−C7−アシルアミノ、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシルアミノ、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシルアミノ、アミノアセチルアミノ(ここで、アミノアセチルは、20個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導される)、アロイルアミノ、へテロアロイルアミノ、NHSO2OH、NHPO(OH)2;ヒドロキシ、C1−C7−アルコキシ、シクロプロピルメトキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、アミノ−C1−C7−アルコキシ、アセチルアミノ−C1−C7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−C7−アルコキシ、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルコキシ、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アルコキシ、C1−C4−アルケニルオキシ、C1−C7−アシルオキシ、アミノ−C1−C7−アシルオキシ、アセチルアミノ−C1−C7−アシルオキシ、ヒドロキシ−C1−C7−アシルオキシ、アミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシルオキシ、アセチルアミノ−ヒドロキシ−C1−C7−アシルオキシ、アミノアセトキシ(ここで、アミノアセチルは、20個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導される)、アロイルオキシ、へテロアロイルオキシ、OSO2OH又はOPO(OH)2であるが;
但し、R16がメチルであり、そしてR17が水素である場合、置換基R1〜R15のうちの少なくとも1つは、水素とは異なる]で示されるアプラマイシン誘導体又はその酸付加塩、或いは1個以上のアミノ基がフタロイル、スクシノイル、グルタロイル、tert−ブトキシカルボニル、又はベンゾキシカルボニルで保護された形態であるその誘導体、又はその薬学的に許容しうる酸付加塩を含む、ヒトにおける細菌感染性疾患の処置のための医薬組成物。 - 前記式(II)[式中、R1又はR7又はR13が、アミノ−、アセチルアミノ−及び/又はヒドロキシ−C1−C7−アシルであり、R16が、メチルであり、そして全ての他の置換基が、水素である]で示されるアプラマイシン誘導体又はその酸付加塩を含む、請求項3記載の医薬組成物。
- 前記式(II)[式中、R9R10が、C=Oであり、R13が、アミノ−、アセチルアミノ−及び/又はヒドロキシ−C1−C7−アシルであり、R16が、メチルであり、そして全ての他の置換基が、水素である]で示されるアプラマイシン誘導体又はその酸付加塩を含む、請求項3記載の医薬組成物。
- 前記式(II)[式中、R 1 が、γ−アミノ−α−ヒドロキシブチリルであり、そして全ての他の置換基が、水素であるか;R 7 が、γ−アミノ−α−ヒドロキシブチリルであり、そして全ての他の置換基が、水素である]で示されるアプラマイシン誘導体又はその酸付加塩を含む、請求項3記載の医薬組成物。
- 感染性疾患が、結核であるか又は非結核性マイコバクテリウムによって引き起こされる感染性疾患である、請求項1〜6のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 感染性疾患が、嚢胞性線維症患者におけるシュードモナス菌種感染、又は野兎病菌、リケッチア菌種、ブルセラ菌種、腸内細菌科及びシュードモナス菌種に対する播種性感染に起因する肺炎である、請求項1〜6のいずれか一項記載の医薬組成物。
- アプラマイシン、アプラマイシン誘導体又はその酸付加塩が、静脈内投与又は皮下投与により投与される、請求項1〜6のいずれか一項記載の医薬組成物。
- アプラマイシン、アプラマイシン誘導体又はその酸付加塩が、1mg/kg〜25mg/kg体重の1日用量で投与される、請求項9記載の医薬組成物。
- アプラマイシン、アプラマイシン誘導体又はその酸付加塩が、エアゾールとして投与される、請求項1〜6のいずれか一項記載の医薬組成物。
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