JP5895317B2 - 第10染色体長腕24領域の一塩基多型に基づく骨・関節疾患の検査方法 - Google Patents
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Description
の内、日本で2%、世界では2〜3%であり、日本では毎年1万人程度が発症している。
ISと関連する遺伝子の候補が報告された(非特許文献12)。しかしながら、それらは、多重検定補正後のケース−コントロール関連解析においてはAISとの関連の再現性が得られていない。
としてクローニングされており、脊髄後索、後脳、心臓神経堤の一部、筋原細胞等での発現が報告されている。しかしながら、LBX1遺伝子と側弯症との関連は知られていない。
ることを同定した。そして、これらの多型を調べることにより側弯症等の骨・関節疾患の発症リスクや発症の推定を正確に実施できることを見出し、本発明を完成するに至った。
[1]
第10染色体長腕24領域に存在する一塩基多型を分析し、該分析結果に基づいて骨・関節疾患を検査することを特徴とする、骨・関節疾患の発症リスクおよび/または発症の有無の判定方法。
[2]
前記骨・関節疾患が、側弯症である、[1]に記載の方法。
[3]
前記一塩基多型が、配列番号1〜3から選ばれる塩基配列の塩基番号61番目の塩基に相当する塩基、または該塩基と連鎖不平衡の関係にある塩基における一塩基多型である、[1]または[2]に記載の方法。
[4]
前記連鎖不平衡の関係にある塩基が、配列番号4〜11から選ばれる塩基配列の塩基番号61番目の塩基に相当する塩基である、[1]〜[3]のいずれかに記載の方法。
[5]
配列番号1〜11から選ばれる塩基配列において、塩基番号61番目の塩基を含む10塩基以上の配列、又はその相補配列を有する骨・関節疾患検査用プローブ。
[6]
配列番号1〜11から選ばれる塩基配列において、塩基番号61番目の塩基を含む領域を増幅することのできる骨・関節疾患検査用プライマー。
本発明の方法は、ヒトの第10染色体長腕24領域(10q24領域)に存在するSNPを
分析し、該分析結果に基づいて骨・関節疾患を検査することを特徴とする、骨・関節疾患の発症リスクおよび/または発症の有無の判定方法である。すなわち、本発明において、「検査」とは骨・関節疾患の発症リスクの検査及び骨・関節疾患の発症の有無の検査を含む。本発明の方法においては、SNPの分析結果を、骨・関節疾患の発症リスクおよび/または発症の有無と関連付ける。
番号を示す。これら3つのSNPsは、10q24.31〜q24.32領域のLBX1遺伝子および仮想遺伝子FLJ41350が含まれる連鎖不平衡ブロックに位置する。よって、特に、当該連鎖不平衡ブロックに存在するSNPを解析することによって骨・関節疾患を検査することができる。LBX1遺伝子としては、具体的には、GenBank Accession No. NC_000010.10の102986733
〜102988717の領域の相補配列が挙げられる。仮想遺伝子FLJ41350としては、具体的には
、GenBank Accession No. NC_000010.10の102989351〜102998616の領域が挙げられる。
の関係を満たす塩基をいう。r2は連鎖不平衡係数である。また上記の塩基と連鎖不平衡
にある塩基は、例えば、HapMapデータベース(http://www.hapmap.org/index.html.ja)等
を用いて同定することができる。もしくは、複数人(通常は20−40人程度)から採取したDNAをシークエンサーにて配列解析し、連鎖不平衡にあるSNPを探索することにより同定することもできる。上記の塩基と連鎖不平衡にある塩基は、遺伝子型を考慮して解析した場合は、リスクアレルのホモ接合体 > リスクアレルと非リスクアレルのへテロ接合体 > 非リスクアレルのホモ接合体の順で骨・関節疾患の可能性または発症リスクが高い。
、rs678741、およびrs10883597が挙げられる。これら各塩基について、rs11190870に対する連鎖不平衡係数(r2)、アレルの組み合わせ、およびリスクアレル等を表1に示す。
表中、アレルおよびリスクアレルの表記はNCBIが公開している参照配列(Build 36)におけるforward strandに対応している。また、rs12771674、rs11598177、rs1407409、rs1322331、rs594791、rs679206、rs678741、およびrs10883597について、SNP塩基及びその前後60bpの領域を含む合計121bpの長さの配列を、それぞれ配列番号4〜11に示した。61番目の塩基が多型を有する。
Allele 1/2は、human reference sequenceの(+) strandに基づいて示した。
33379号公報)などによって増幅の有無を調べることもできる。その他、単鎖増幅法を用いてもよい。
本発明はまた、側弯症等の骨・関節疾患を検査するためのプライマーやプローブなどの検査試薬を提供する。このようなプローブとしては、上記SNP部位を含み、ハイブリダイズの有無によってSNP部位の塩基の種類を判定できるプローブが挙げられる。具体的には、配列番号1〜3から選ばれる塩基配列の61番目の塩基を含む配列、又はその相補配列を有する10塩基以上の長さのプローブや、当該塩基と連鎖不平衡の関係にある塩基を含む配列、又はその相補配列を有する10塩基以上の長さのプローブが挙げられる。なお、「当該塩基と連鎖不平衡の関係にある塩基」及びその前後の領域の塩基配列は、例えば、National Center for Biotechnology InformationのdbSNPデータベース(http//www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/)から取得できる。プローブの長さは好ましくは、15〜35塩基であり、より好ましくは20〜35塩基である。
AIS感受性を決定する遺伝的変異を同定するために、日本人被検者を用いてゲノムワイド関連解析(GWAS)を行った。GWASとは、疾患等の表現型に関わる遺伝的変異を探索する遺伝統計学的手法である。例えば、ヒトゲノム全体を網羅するような数十万〜100万ヶ所のSNPsを用いて、ある疾患の患者(ケース)とその疾患にかかっていない被験者(コントロール)との間で、多型の頻度に差があるかどうかを統計的に検定する
ことで、疾患と関連する遺伝的変異を見出すことができる。
本実施例に用いた被検者の特徴を表2に示す。
b:BBJから採用したGWASの対照被検者はAIS以外の13種の疾患を有する患者からなる。
c:BBJから採用した再現試験の対照被検者はAIS以外の42種の疾患を有する患者からなる。
た。再現試験(replication study)に用いたAIS被検者(ケース(case))326名は、8ヶ所の病院で募集した。全AIS被検者は、臨床検査および放射線検査を受け、側弯症の専門医によりAISと診断された。なお、側弯の指標であるコブ角(Cobb angle)は全例で、20°を超えていた。GWASに用いた対照被検者(コントロール(control))1,474名は、BBJに登録されたAIS以外の疾患の患者、および大阪御堂筋ロータリークラ
ブで募集した健康なボランティアからなる。再現試験に用いた対照被検者9,823名は、BBJに登録されたAIS以外の疾患の患者から採用した。
AIS被検者1,050名の遺伝子型を、Illumina Human610 Genotyping BeadChip(Illumina社(USA))を用いて解析した。対照被検者326名の遺伝子型を、Illumina HumanHap550v3 Genotyping BeadChip(Illumina社(USA))を用いて解析した。クオリティコントロ
ールとして、コール率(call rate)が0.99未満のSNPs、Hardy-Weinberg平衡検
定でのP値がカットオフ値以下(P≦10-6)のSNPs、常染色体上にないSNPs(non-autosomal SNPs)、単型のSNPs(monomorphic SNPs)、AIS被検者と対照被検者とで共有されていないSNPs、あいまいなコール(ambiguous call)のSNPs、identify-by-state(IBS)≧1.7の近縁ペアの内の低コール率の被検者(AIS被検
者16名、対照被検者1名)、および主成分分析(PCA)により外れ値(outlier)で
あると判定された被検者(AIS被検者1名)を除外した。クオリティコントロールを通過したAIS被検者1,033名および対照被検者1,473名の455,121個のSNPsについて、
コクラン・アーミテージ傾向検定(Cochran-Armitage trend test)によりAISとの関
連を評価した。なお、genomic inflation factorは1.09であり、集団の偏りによる偽陽性の関連が得られる可能性は低いと考えられた。
れたP<1.10×10-7(=0.05/455,121)を満たし、AISとの有意な関連を示した(表3の「GWAS」欄)。当該閾値は、455,121回のテストに基づくボンフェローニ補正後のP<0.05に相当する。
Allele 1/2は、human reference sequenceの(+) strandに基づいて示した。
Risk;リスクアレル(Risk Allele)
RAF;リスクアレル頻度(Risk Allele Frequency)
CI;信頼区間(Confidence Interval)
a:コクラン・アーミテージ傾向検定のP値。
b:95%CIでのアレルのオッズ比(Odds Ratio)。
c:Breslow−Day検定のP値。
d:統合解析(combined analysis)の結果は、Mantel-Haenszel法により算出した。
これら3個のSNPsとAISの関連を確認するため、GWASで解析した被検者とは独立の被検者を用いて再現試験(replication study)を行った。AIS被検者326名の遺伝子型は、multiplex-PCR invader assay(Third Wave Technologies)により解析した。対照被検者9,823名の遺伝子型は、Illumina HumanHap550v3 Genotyping BeadChip(Illumina社(USA))を用いて解析した。
5以下であり(表3の「Phet」欄)、GWASの被検者と再現試験の被検者とでは有意な
不均一性(significant heterogeneity)は認められなかった。
析(combined analysis)を行った結果、rs11190870はP=1.24×10-19(オッズ比=1.56)でAISと関連した(表3の「Combined」欄)。
子FLJ41350が含まれる約80kbの連鎖不平衡ブロックに位置しており、より具体的には、rs11190870はLBX1遺伝子の3’フランキング領域に位置していた(図1)。なお、これら3個のSNPsによるハプロタイプ解析を行ったところ、rs11190870より強くAISと関連するハプロタイプは見出されなかった。
GWASにおいては、上記3個のSNPs(rs11190870、rs625039、およびrs11598564)の内、rs11598564がAISとの関連の上位100位に含まれていたが、TDT法におけるP=8.19×10-5(全人種)またはP=1.03×10-3(非ヒスパニック)であり有意な関連は認められなかった(非特許文献12)。いずれの知見においてもゲノムワイド水準でAISとの関連が認められた遺伝子や一塩基多型(SNPs)は報告されておらず、すなわち本願は、ゲノムワイド水準で有意にAISと関連するSNPsを初めて見出したものである。
根神経切除(dorsal rhizotomy)後に側弯症の罹患率が増大することが知られている(Steinbok, P. et al. J. Neurosurg. 102, 363-373. (2005))。以上より、LBX1遺伝子は、体性感覚機能の異常を介して側弯症の病因となっている可能性がある。
また、10q24領域とAISの関連をさらに解析するため、rs11190870が含まれる上記連
鎖不平衡ブロックに存在する他のSNPs(GWASでは解析されなかったもの)の遺伝子型をMACH(http://www.sph.umich.edu/csg/yli/mach/index.html)により解析し、AISとの関連を評価した。補完(imputation)の結果、新たに3個のSNPsが、ゲノムワイドな有意性(genome-wide significance)の閾値として設定されたP<1.10×10-7を満たし、AISと有意に関連することが見出された(図1の下パネルの白い四角)。これら3個のSNPsはLBX1遺伝子の3’フランキング領域に位置し、いずれもrs11190870に対しr2>0.7で連鎖不平衡の関係にあった。なお、これら3個のSNPsと
AISとの関連は、rs11190870とAISとの関連よりも弱いものであった。
女性被検者でAISとの強い関連が認められた3個のSNPs(rs11190870、rs625039、およびrs11598564)について、男性被検者におけるAISとの関連を検証した。94名の男性AIS被検者、および、1849名の男性対照被検者は、女性被検者と同様の基準
で採用した。AIS被検者の遺伝子型は、multiplex-PCR invader assay(Third Wave Technologies)により解析した。対照被検者の遺伝子型は、Illumina HumanHap550v3 Genotyping BeadChip(Illumina社(USA))を用いて解析した。上記3個のSNPsについて
、コクラン・アーミテージ傾向検定(Cochran-Armitage trend test)によりAISとの
関連を評価した。その結果、3個のSNPs全てについて、AISとの関連が再現された(表4)。オッズ比でみると、rs11190870とAISとの関連は女性の集団での関連よりも強く、また、rs625039およびrs11598564とAISとの関連は女性の集団での関連と同等であった。以上より、rs11190870、rs625039、およびrs11598564は、男性においてもAIS感受性多型であり、男性におけるAISの検査にも用いることができると明らかになった。
CI;信頼区間(Confidence Interval)
a:コクラン・アーミテージ傾向検定のP値。
b:95%CIでのアレルのオッズ比(Odds Ratio)。
Claims (3)
- 第10染色体長腕24領域に存在する、配列番号1〜3,6,7,9〜11から選ばれる塩基配列の塩基番号61番目の塩基に相当する一塩基多型を分析し、該分析結果に基づいて、
配列番号1の61番目の塩基に相当する塩基がTの場合;
配列番号2の61番目の塩基に相当する塩基がGの場合;
配列番号3の61番目の塩基に相当する塩基がGの場合;
配列番号6の61番目の塩基に相当する塩基がTの場合;
配列番号7の61番目の塩基に相当する塩基がAの場合;
配列番号9の61番目の塩基に相当する塩基がTの場合;
配列番号10の61番目の塩基に相当する塩基がAの場合;または、
配列番号11の61番目の塩基に相当する塩基がCの場合、
側弯症の発症リスクが高い、または、側弯症の可能性が高いと判定されることにより側弯症を検査することを特徴とする、側弯症の発症リスクおよび/または発症の有無の判定方法。 - 配列番号1〜3,6,7,9〜11から選ばれる塩基配列において、塩基番号61番目の塩基を含む15塩基以上の配列、又はその相補配列を有する側弯症検査用プローブ。
- 配列番号1〜3,6,7,9〜11から選ばれる塩基配列において、塩基番号61番目の塩基を含む領域を増幅することのできる側弯症検査用プライマー。
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