JP5878477B2 - 骨の治癒を加速するためのバナジウム化合物の使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2010年1月15日付で提出の、米国仮特許出願第61/295,234号に対して35 U.S.C. §119(e)に基づく優先権を主張し、これはすべて参考で本明細書中に引用される。
本発明は、同化剤としてインスリン疑似(insulin-mimetic)バナジウム化合物を局所投与することによる患者での新規な骨の治癒方法に関するものである。本発明は、インスリン疑似(insulin-mimetic)バナジウム化合物またはその組成物による骨損傷の治療方法および骨損傷の治療を目的とする薬剤の製造のためのインスリン疑似(insulin-mimetic)バナジウム化合物の使用、さらにはインスリン疑似バナジウム化合物の局所投与に適した骨損傷治療キットを包含する。
約600,000件の癒着不能を含む、約600万件の骨折が毎年米国であり、そのうち約10%が治癒にいたらない。実施される整形外科手術において、毎年約100万件で同種移植または 自家移植が必要である。骨の治癒を促進する一つの解決法として、骨芽細胞、線維芽細胞、軟骨芽細胞等の、細胞を、適当な環境で、生物活性のあるシグナル伝達分子、例えば、インスリンまたはインスリン疑似剤(insulin-mimetic)またはβ−TCP(リン酸3カルシウム)等のスキャホールド(Scaffolds)およびコーラーゲンで処理する、組織工学(tissue engineering)によるものがある。骨折の現状の治療方法としては、(a)電気刺激装置(PEMF、エキソゲン(Exogen)など)および(b)骨形成タンパク質(bone morphogenic protein)(BMP)、例えば、rhBMP−2/ACS(INFUSE(登録商標) Bone Graft)等の、生物剤(biologics)がある。後者は、特定の体間ケイジ(interbody cages)による脊椎固定時の自家移植片置換(autograft replacement in spine fusion)(ALIF)(2002)として、IM釘による脛骨骨折の修復(2004)ための、および頭蓋上顎骨手術(craniofacial maxillary surgery)(2006)のためのアジュバント(adjuvant)として、FDAによって認可されたが、この方法は、高価であり、1申請当たり約5,000ドルかかる(Lieberman, J.R., et al., J. Bone Joint Surg. Am., 2002, 84: 1032-1044; Trippel, S.B., et al., J. Bone Joint Surg. Am., 1996, 78: 1272-86)。
本発明は、同化剤としてのバナジウム化合物の局所投与による骨治癒のための独特なストラテジーを提供する。
本発明は、バナジウムを用いることにより、骨折部位でインスリン経路シグナル伝達を刺激することによって骨の再生を促進できるという仮説に基づく。骨へのインスリン疑似剤としてのバナジウムの生物学的効果を調査するにあたって、本発明者らは、これらの剤が骨の治癒に重要な役割を果たすことを見出した。ゆえに、本発明は、インスリン疑似バナジウム化合物を用いて様々な骨の疾患、特に骨折を治療するものである。
材料および方法
BBウィスターラットモデル
動物源および由来
本研究で使用した糖尿病耐性(DR)BBウィスターラットは、UMDNJ-New Jersey Medical School(NJMS)の繁殖コロニーから得た。これらのラットは、制御された環境条件で飼育され、不断給餌された。
全86匹のDR BBウィスターラットを本研究に使用した。不適切に骨折した顆(inappropriately fractured condyle)により15匹および試験中のポッティング(potting)時の移動により5匹の、20サンプルを本研究から除いた。残りの66匹の動物を機械的検査に使用し、これらを、コントロールの生理食塩水(n=6)群、硫酸カルシウムバッファー(n=9)群、0.25mg/kg VAC(n=6)群、0.5mg/kg VAC(n=6)群、1.5mg/kg VAC(n=15)群、3mg/kg VAC(n=13)群、硫酸カルシウム担体を用いた0.25mg/kg VAC(n=6)群、及び硫酸カルシウム担体を用いた1.5mg/kg VAC(n=6)群に分けた。剖検時に、2mlの全血を集め、グルコース及びグリコシル化ヘモグロビン(%)(%HbA1c)レベルを、グリコシル化ヘモグロビンキット(Bayer HealthCare, Sunnyvale, CA)を用いて測定した。グリコシル化ヘモグロビンは、血中グルコースコントロールの時間平均測定値であり、正常な患者に比較すると、血中グルコースコントロールの低い患者では2倍高いことがありうる。
前記したのと同様にして右大腿骨に、閉鎖中−骨幹骨折モデル(closed mid-diaphyseal fracture model)を用いて、80〜120日齢のDR動物で、外科手術を行った。
局所的なバナジウムデリバリー
0.725mgVAC/ml 水(非常に低い投与量)、1.45mgVAC/ml 水(やや低い投与量)、4.35mgVAC/ml 水(低投与量)、及び8.7mgVAC/ml 水(高投与量)の濃度で滅菌水と混合した、バナジウム(バナジルアセチルアセトネート(VAC)、Sigma Aldrich, St. Louis, MO)の溶液 0.1mlを、骨折させる前に、髄腔内(intramedullary canal)に注射した。非常に低い投与量は0.25mg/kgに相当し、やや低い投与量は0.5mg/kgに相当し、低投与量は1.5mg/kgに相当し、および高投与量は3.0mg/kgに相当した。低投与量及び高投与量のVACを硫酸カルシウム(CaSO4)1/2水和物(J. T. Baker)と組み合わせたものの分析を以下に記載する。
2gのCaSO4をガラス製のバイアル瓶に入れた。このバイアル瓶を機械的対流式オーブン(mechanical convection oven)に入れ、197℃で6時間滅菌した。
(1)生理食塩水コントロール(0.9% NaCl):0.1mlの生理食塩水を右大腿骨の髄腔内に注射した後、キルシュナー鋼線を挿入して、骨折させた。
グリコシル化ヘモグロビン(HbA1c)を、グルコースとヘモグロビンのグロビン鎖との非酵素的反応によって形成した。詳しくは、グルコースは、ヘモグロビン分子内にあるアミン基と非共有結合を形成する。この反応は、赤血球のライフサイクルを通じて連続して起こるため、細胞の生存中の平均血中グルコースレベルの測定結果となる。HbA1cは、血中グルコースコントロールの時間平均測定値として認められており、正常な患者に比較すると、血中グルコースコントロールの低い患者では2倍高いことがありうる。
4週目にX線で撮影して、骨折の治癒範囲を測定した(図3)。
分散分析(ANOVA)をHolm-Sidak post-hoc試験に従って行い、差異を測定した (SigmaStat 3.0, SPSS Inc., Chicago, Illinois)。P値が0.05未満であると、統計学的に有意差があると考えた。
一般的な健康状態
この生体力学試験実験で、処置群での動物の年齢が一致するようにした。外科手術時からの体重増加率(%)で処置群間の統計学的相違はなかったことから、髄腔内に局所的に注射されたバナジウムは代謝には影響がなかったことが示される(表1)。外科手術時の血中グルコースレベル及び年齢は、高投与量群及び生理食塩水群間で有意な差異を示した(表2)。しかしながら、この範囲は非DMラットの正常血糖値の範囲内であるため、この観察結果の臨床的関連は確認が困難である。これらの変動は、サンプルの大きさが小さいことおよび餌による変動の結果である可能性がある。
正常(非糖尿病)ラットでの大腿骨骨折の治癒への局所的バナジウム治療の効果を、ねじり機械的検査によって測定した。骨折してから4週間で、1.5mg/kg〜3mg/kg VACで処置したラットは、未処置の生理食塩水群に比べて骨折した大腿骨の機械的特性の改善が認められた。破損(failure)に対する最大トルク(P<0.05)、最大ねじれ剛性(P<0.05)、有効剛性率(P<0.05)、及び有効剪断応力(P<0.05)はすべて、未処置群に比べて有意に増加した(表2)。また、破損に対する最大トルク及び最大ねじれ剛性は、未処置の生理食塩水群に比べて0.5mg/kg VACで有意に増加した(P<0.05)。骨折した大腿骨の機械的パラメーターを無傷の外側大腿骨(intact, contralateral femora)に対して標準化すると、破損に対するトルクの割合(%)(P<0.05)、最大ねじれ剛性の割合(%)(P<0.05 HD)、及び有効剪断応力の割合(%)(P<0.05)が、生理食塩水群に比べて局所的なバナジウム処置群のいくつかで有意に増加した(表2)。
Claims (24)
- 骨の損傷部位に局所投与される、治療上有効な量の、in vivoでの骨への投与のために滅菌された、バナジルアセチルアセトネート(VAC)および骨部位の局所へデリバリーするための製薬上許容できる生体適合性担体を含む、骨損傷の治療を促進する必要のある患者の骨損傷の治癒を促進するための薬剤組成物。
- 前記バナジルアセチルアセトネート(VAC)が、骨の損傷部位に直接投与される、請求項1に記載の薬剤組成物。
- 前記骨損傷が、骨折、骨の外傷、関節固定、および外傷後の骨の手術、補綴後の関節の手術、整形後の骨の手術、ポストデンタル手術、骨の化学療法処置、先天性骨欠損、外傷後の骨欠損、手術後の骨欠損、感染後の骨欠損、同種移植片の埋め込みまたは骨の放射線療法処置に関連する骨欠損疾患からなる群より選択される、請求項1または2に記載の薬剤組成物。
- 前記骨損傷が、骨折、骨欠損、ならびに癒合遷延および癒合不全から選択される、請求項1または2に記載の薬剤組成物。
- 同種移植片、自家移植片または整形外科用のバイオ複合材料と組み合わせて使用される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の薬剤組成物。
- 前記バナジルアセチルアセトネート(VAC)が、前記バナジルアセチルアセトネート(VAC)を含む骨移植片用のバイオ複合材料によって局所投与される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の薬剤組成物。
- 前記骨移植片用のバイオ複合材料が、自家移植片、同種移植片、異種移植片、人工移植片、および合成移植片からなる群より選択される、請求項6に記載の薬剤組成物。
- 細胞毒性薬、サイトカインまたは成長阻害剤を前記バナジルアセチルアセトネート(VAC)と一緒に投与される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の薬剤組成物。
- 外来骨成長刺激剤と組み合わせて使用される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の薬剤組成物。
- 生物活性骨剤をさらに含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の薬剤組成物。
- 前記生物活性骨剤が、ペプチド成長因子、抗炎症因子、炎症促進因子、アポトーシスの阻害剤、MMP阻害剤、および骨異化アンタゴニストからなる群より選択される、請求項10に記載の薬剤組成物。
- 前記ペプチド成長因子が、IGF(1,2)、PDGF(AA、AB、BB)、BMP、FGF(1−20)、TGF−β(1−3)、aFGF、bFGF、EGF、VEGF、副甲状腺ホルモン(PTH)、および副甲状腺ホルモン関連ペプチド(PTHrP)からなる群より選択される、請求項11に記載の薬剤組成物。
- 前記抗炎症因子が、抗TNFα、可溶性TNFレセプター、ILlra、可溶性IL1レセプター、IL4、IL−10、およびIL−13からなる群より選択される、請求項11に記載の薬剤組成物。
- 前記骨異化アンタゴニストが、ビスホスホネート、オステオプロテゲリン、およびスタチンからなる群より選択される、請求項11に記載の薬剤組成物。
- 前記患者が、哺乳動物である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の薬剤組成物。
- 前記患者が、ヒトである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の薬剤組成物。
- 前記患者が、非糖尿病のヒトである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の薬剤組成物。
- 骨損傷の治療を必要とする患者の骨の損傷部位に局所投与され、治療上有効な量の、in vivoでの骨への投与のために滅菌された、バナジルアセチルアセトネート(VAC)を含む、骨損傷の治癒を促進するための薬剤組成物。
- 少なくとも一つの生体適合性担体をさらに含む、請求項18に記載の薬剤組成物。
- 前記生体適合性担体が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ならびにポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体からなる群より選択される、請求項19に記載の薬剤組成物。
- 前記生体適合性担体が、少なくとも一つの生分解性脂肪酸またはその金属塩を含む、請求項19に記載の薬剤組成物。
- 前記脂肪酸が、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、およびこれらの金属塩からなる群より選択される、請求項21に記載の薬剤組成物。
- 前記生体適合性担体が、多孔質または非多孔質リン酸カルシウム、多孔質または非多孔質ヒドロキシアパタイト、多孔質または非多孔質リン酸3カルシウム、多孔質または非多孔質リン酸4カルシウム、多孔質または非多孔質硫酸カルシウム、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される塩を含む、請求項19に記載の薬剤組成物。
- 骨の自家移植、骨の同種移植、自家幹細胞処置、同種幹細胞処置、化学的刺激、電気的刺激、内固定、および外固定からなる群より選択される少なくとも一つの処置と一緒に治療される、請求項18〜23のいずれか1項に記載の薬剤組成物。
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