JP5871957B2 - アルファ−ケト複素環ならびに作製法および使用法 - Google Patents
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Description
本出願は、2011年2月4日提出の「ALPHA-KETOHETEROCYCLES HAVING ANALGESIC ACTIVITY」なる表題の、米国特許出願第61/439,415号の優先権の恩典を主張し、これはその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、米国立衛生研究所によって授与された助成金番号DA015648号の下で政府支援により行った。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
脂肪酸アミド加水分解酵素(FAAH)は、以下のアナンダミド(1a)およびオレアミド(1b)を含む、いくつかの内在性脂質アミドの異化調節因子として役立つ。本酵素の分布は、上記のようなシグナル伝達脂肪酸アミドをそれらの作用部位で加水分解および調節する際の本酵素の役割と一致している。これはセリン加水分解酵素のアミダーゼシグニチャーファミリーのメンバーであり、このファミリーにはいくつかの原核生物酵素があるが、本酵素は、このファミリーの異常なSer-Ser-Lys触媒三連構造を有するとして唯一詳細に特徴付けられた哺乳動物酵素である。
脂肪酸アミド加水分解酵素(FAAH)の基質:
は、鎮痛を誘導し、内在性アナンダミドレベルを高めるFAAH阻害剤である。これは、テールフリックアッセイ、熱板アッセイ、侵害化学疼痛(第一相および第二相)のホルマリン試験、末梢疼痛の軽度熱損傷(MTI)モデル、神経障害性疼痛の脊髄神経結紮(SNL)および慢性絞扼傷(CCI)モデル、ならびにそう痒症の炎症モデルを含む一連の前臨床動物モデルにおいて、抗侵害受容および抗炎症活性を良好な有効性で示す。
本発明は、様々な態様において、脂肪酸アミド加水分解酵素(FAAH)の酵素活性を阻害する化合物、化合物の調製法、および疼痛を患っている患者が経験する疼痛の改善、または患者による睡眠障害の処置などにおける、医薬上の目的のための化合物の使用法を目的とする。様々な態様において、本発明の化合物は、有効用量で、強力な鎮痛化合物であり、経口的に活性で、したがって損傷または疾患に起因する疼痛の管理のために有用であることが判明している。本発明の化合物は、睡眠を誘導するため、または睡眠障害の処置のためにも用いることができる。
[本発明1001]
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
式中:
R 2 は水素、ハロ、ハロアルキル、ニトリル、C(O)OR'、C(O)N(R') 2 、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールはJで一置換または独立に多置換されていてもよく;
Xは(C1〜C2)アルキレンであり、ここでアルキレンの炭素原子の1個はO、NR'、またはSで置き換えることができ;
YはCHまたはNであり;
R 1 はH、アリール、-Z-アリール、ヘテロアリール、および-Z-ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでZはC 1〜6 アルキレン、オキシ、-O-C 1〜6 アルキレン、wが0、1または2である-S(O) w 、-S(O) w -C 1〜6 アルキレン、NR'、およびアルキレンNR'から選択され、ここでアリールもしくはヘテロアリールはJで一置換もしくは独立に多置換されていてもよく、またはさらにJで一置換もしくは独立に多置換されていてもよい5〜7員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールと縮合していてもよく、あるいは両方でもよく:
* は、S絶対配置、R絶対配置、またはラセミ混合物を含むその任意の混合物でありうる、キラル炭素原子を示し;
JはF、Cl、Br、I、OR'、OC(O)N(R') 2 、CN、NO、NO 2 、ONO 2 、N 3 、CF 3 、OCF 3 、R'、O、S、C(O)、S(O)、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、N(R') 2 、SR'、SOR'、SO 2 R'、SO 2 N(R') 2 、SO 3 R'、C(O)R'、C(O)C(O)R'、C(O)CH 2 C(O)R'、C(S)R'、C(O)OR'、OC(O)R'、C(O)N(R') 2 、OC(O)N(R') 2 、C(S)N(R') 2 、(CH 2 ) 0〜2 N(R')C(O)R'、(CH 2 ) 0〜2 N(R')N(R') 2 、N(R')N(R')C(O)R'、N(R')N(R')C(O)OR'、N(R')N(R')CON(R') 2 、N(R')SO 2 R'、N(R')SO 2 N(R') 2 、N(R')C(O)OR'、N(R')C(O)R'、N(R')C(S)R'、N(R')C(O)N(R') 2 、N(R')C(S)N(R') 2 、N(COR')COR'、N(OR')R'、C(=NH)N(R') 2 、C(O)N(OR')R'、およびC(=NOR')R'からなる群より選択され;R'は各出現時に独立に水素、アルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで任意のアルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル、またはR'はJで独立に一置換または多置換されていてもよく;またはここで窒素原子もしくは隣接窒素原子に結合した2つのR'基は1つもしくは複数の窒素原子と一緒にヘテロシクリルを形成することができ、これはJで一置換もしくは独立に多置換されていてもよく、ここでシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールは独立に選択されるシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールと縮合するかあるいはスピロであってもよく、そのいずれもJで独立に一置換もしくは多置換されていてもよい。
[本発明1002]
本発明1001の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
式中:
R 2 は水素、ハロ、ハロアルキル、ニトリル、C(O)OR'、C(O)N(R') 2 、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールはJで一置換または独立に多置換されていてもよく;
Xは(C1〜C2)アルキレンであり、ここでアルキレンの炭素原子の1個はO、NR'、またはSで置き換えることができ;
YはCHまたはNであり;
R 1 はH、アリール、-Z-アリール、ヘテロアリール、および-Z-ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでZはC 1〜6 アルキレン、オキシ、-O-C 1〜6 アルキレン、wが0、1または2である-S(O) w 、-S(O) w -C 1〜6 アルキレン、NR'、およびアルキレンNR'から選択され、ここでアリールもしくはヘテロアリールはJで一置換もしくは独立に多置換されていてもよく、またはさらにJで一置換もしくは独立に多置換されていてもよい5〜7員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールと縮合していてもよく、あるいは両方でもよく:
* は、S絶対配置、R絶対配置、またはラセミ混合物を含むその任意の混合物でありうる、キラル炭素原子を示し;
JはF、Cl、Br、I、OR'、OC(O)N(R') 2 、CN、NO、NO 2 、ONO 2 、N 3 、CF 3 、OCF 3 、R'、O、S、C(O)、S(O)、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、N(R') 2 、SR'、SOR'、SO 2 R'、SO 2 N(R') 2 、SO 3 R'、C(O)R'、C(O)C(O)R'、C(O)CH 2 C(O)R'、C(S)R'、C(O)OR'、OC(O)R'、C(O)N(R') 2 、OC(O)N(R') 2 、C(S)N(R') 2 、(CH 2 ) 0〜2 N(R')C(O)R'、(CH 2 ) 0〜2 N(R')N(R') 2 、N(R')N(R')C(O)R'、N(R')N(R')C(O)OR'、N(R')N(R')CON(R') 2 、N(R')SO 2 R'、N(R')SO 2 N(R') 2 、N(R')C(O)OR'、N(R')C(O)R'、N(R')C(S)R'、N(R')C(O)N(R') 2 、N(R')C(S)N(R') 2 、N(COR')COR'、N(OR')R'、C(=NH)N(R') 2 、C(O)N(OR')R'、およびC(=NOR')R'からなる群より選択され;R'は各出現時に独立に水素、C 1〜6 アルキル、アシル、C 3〜6 シクロアルキル、C 2〜6 アルケニル、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアルキル、アシル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、フェニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択される1、2もしくは3つの置換基で置換されていてもよく、またはここで2つのR'基は、窒素原子もしくは2個の隣接窒素原子に結合している場合、1つもしくは複数の窒素原子と一緒にヘテロシクリルを形成することができ、これはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C 1〜6 アルキル、アシル、C 3〜6 シクロアルキル、C 2〜6 アルケニル、フェニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択される1、2もしくは3つの置換基で一置換もしくは独立に多置換されていてもよい。
[本発明1003]
R 2 がヘテロアリールである、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1004]
R 2 が2-、3-、または4-ピリジルであり、ここでピリジルはJで一置換または独立に多置換されていてもよく、かつ任意のピリジルは5〜7員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールと縮合していてもよく、そのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールのいずれも、さらにJで一置換または独立に多置換されていてもよい、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1005]
R 2 が、Jで一置換または独立に多置換されていてもよい2-ピリジルである、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1006]
2-ピリジルが無置換であるか、またはカルボン酸、アルコキシカルボニルもしくはカルボキサミド基で置換されている、本発明1005の化合物。
[本発明1007]
R 2 が以下:
であり、ここでR 3 は水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、および-C(O)O-R 4 からなる群より選択され、ここでR 4 はHまたはC 1〜4 アルキルであり、かつここで波線は結合点を示す、本発明1005の化合物。
[本発明1008]
R 2 が以下:
からなる組より選択され、ここで波線は結合点を示す、本発明1007の化合物。
[本発明1009]
XがCH 2 またはCH 2 CH 2 である、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1010]
R 1 がアリール、アラルキル、アリールオキシ、またはアラルコキシであり、そのアリール、アラルキル、アリールオキシ、またはアラルコキシはJで一置換または独立に多置換されていてもよい、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1011]
R 1 がフェニル、フェノキシ、またはベンジルオキシであり、そのいずれもJで一置換または独立に多置換されていてもよい、本発明1010の化合物。
[本発明1012]
キラル中心がS絶対配置のものである、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1013]
下記の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩である、本発明1001または1002の化合物:
。
[本発明1014]
治療的に達成可能な濃度で脂肪酸アミド加水分解酵素(FAAH)の生物活性を阻害する、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1015]
本発明1001または1002の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
[本発明1016]
経口投与のために適合させた、本発明1015の組成物。
[本発明1017]
疼痛の処置、睡眠障害の処置、または両方のための、本発明1001または1002の化合物の使用。
[本発明1018]
FAAHを阻害する方法であって、FAAHを本発明1001または1002の化合物の有効な量または濃度と接触させる段階を含む、方法。
[本発明1019]
接触させる段階がインビトロまたはインビボで起こる、本発明1018の方法。
[本発明1020]
疼痛または睡眠障害に苦しむ患者において、疼痛を処置するかまたは睡眠障害を処理する方法であって、該患者に、本発明1001または1002の化合物の有効量を、該患者に有益な効果を提供するのに十分な頻度および期間で投与する段階を含む、方法。
[本発明1021]
第二の医薬の投与をさらに含む、本発明1020の方法。
[本発明1022]
第二の医薬が、オピエート鎮痛剤、非オピエート鎮痛剤、カンナビノイド、抗炎症剤、COX-2阻害剤、催眠剤、または解熱剤を含む、本発明1021の方法。
[本発明1023]
化合物または組成物を経口投与する、本発明1020の方法。
[本発明1024]
化合物または組成物の単一用量の投与が疼痛の持続的改善をもたらす、本発明1020の方法。
定義
本明細書および添付の特許請求の範囲において用いられる単数形「一つ(a)」、「一つ(an)」、および「その(the)」は、文脈が明らかにそうではないと示さないかぎり、複数の指示物を含む。
互変異性
本発明の範囲内で、式(I)の化合物またはその塩は互変異性の現象を示しうることが理解されるべきで、それによって、そのいずれかに対して共役結合を形成する2つの原子の間で水素原子を交換することにより容易な相互交換が可能な2つの化学化合物。互変異性化合物は互いに可動平衡で存在するため、これらは同じ化合物の異なる異性体型と見なしうる。本明細書内の式の図は、可能な互変異性型の1つだけしか表し得ないことが理解されるべきである。しかし、本発明は、任意の互変異性型を含み、単に式の図内に用いられる任意の1つの互変異性体に限定されないことも理解されるべきである。本明細書内の式の図は、可能な互変異性型の1つだけを表すことができ、本明細書はその中で図示するのに好都合であった型だけでなく、描写した化合物のすべての可能な互変異性型を含むことが理解されるべきである。例えば、互変異性は波線で示すとおりに結合したピラゾリル基によって示しうる。両方の置換基は4-ピラゾリル基と呼ぶが、各構造において異なる窒素原子が水素を有することが明白である。
は互変異性の一例である。したがって、1つの互変異性体として本明細書において示す構造は、他の互変異性体も含むことが意図される。
本発明の化合物が1つまたは複数のキラル中心を有する場合、化合物は純粋な鏡像異性型もしくはジアステレオマー型またはラセミ混合物で存在してもよく、それらとして単離してもよいことが理解されるであろう。したがって、本発明は、本発明の化合物の任意の可能な鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはその混合物を含む。
本明細書において、発明者らは、化合物2および関連する阻害剤のC2アシル側鎖にさらなる配座的制約を含む候補阻害剤を調べる試験の結果を報告する。発明者らは、酵素に結合した系列中の原型阻害剤のX線結晶構造特徴づけを記載する。この系列の2つの例示的阻害剤のインビボ特徴づけの特定の詳細も提供する。これらの試験は、FAAH阻害剤の新しい構造クラスの発見につながり、これらの多くは低いナノモル範囲のIC50値を有し、患者に経口投与することができ、かつ疼痛の知覚を軽減することができる。本明細書における発明者らは、疼痛軽減は、少なくとも部分的には、それらの主な分解酵素であるFAAHが本発明の化合物による阻害を受けたときに起こる、アナンダミドおよび関連する脂肪酸アミドなどの内在性抗侵害受容化合物の濃度がより高くなることの結果であると考えている。また、オレオイルエタノールアミドおよびアラキンドノイルエタノールアミドなどの脂肪酸アミドの睡眠中の役割により、本発明の化合物は睡眠を誘導し、したがって睡眠障害の処置において有用でありうると考えられた。
式中:
R2は水素、ハロ、ハロアルキル、ニトリル、C(O)OR'、C(O)N(R')2、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールはJで一置換または独立に多置換されていてもよく;
Xは(C1〜C2)アルキレンであり、ここでアルキレンの炭素原子の1個はO、NR'、またはSで置き換えることができ;
YはCHまたはNであり;
R1はH、アリール、-Z-アリール、ヘテロアリール、および-Z-ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでZはC1〜6アルキレン、オキシ、-O-C1〜6アルキレン、wが0、1または2である-S(O)w、-S(O)w-C1〜6アルキレン、NR'、およびアルキレンNR'から選択され、ここでアリールもしくはヘテロアリールはJで一置換もしくは独立に多置換されていてもよく、またはさらにJで一置換もしくは独立に多置換されていてもよい5〜7員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールと縮合していてもよく、あるいは両方でもよく:
*は、S絶対配置、R絶対配置、またはラセミ混合物を含むその任意の混合物でありうる、キラル炭素原子を示し;
JはF、Cl、Br、I、OR'、OC(O)N(R')2、CN、NO、NO2、ONO2、N3、CF3、OCF3、R'、O、S、C(O)、S(O)、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、N(R')2、SR'、SOR'、SO2R'、SO2N(R')2、SO3R'、C(O)R'、C(O)C(O)R'、C(O)CH2C(O)R'、C(S)R'、C(O)OR'、OC(O)R'、C(O)N(R')2、OC(O)N(R')2、C(S)N(R')2、(CH2)0〜2N(R')C(O)R'、(CH2)0〜2N(R')N(R')2、N(R')N(R')C(O)R'、N(R')N(R')C(O)OR'、N(R')N(R')CON(R')2、N(R')SO2R'、N(R')SO2N(R')2、N(R')C(O)OR'、N(R')C(O)R'、N(R')C(S)R'、N(R')C(O)N(R')2、N(R')C(S)N(R')2、N(COR')COR'、N(OR')R'、C(=NH)N(R')2、C(O)N(OR')R'、およびC(=NOR')R'からなる群より選択され;R'は各出現時に独立に水素、アルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで任意のアルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル、またはR'はJで独立に一置換または多置換されていてもよく;またはここで窒素原子もしくは隣接窒素原子に結合した2つのR'基は1つもしくは複数の窒素原子と一緒にヘテロシクリルを形成することができ、これはJで一置換もしくは独立に多置換されていてもよく、ここでシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールは独立に選択されるシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールと縮合するかあるいはスピロであってもよく、そのいずれもJで独立に一置換もしくは多置換されていてもよい。
式中:
R2は水素、ハロ、ハロアルキル、ニトリル、C(O)OR'、C(O)N(R')2、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールはJで一置換または独立に多置換されていてもよく;
Xは(C1〜C2)アルキレンであり、ここでアルキレンの炭素原子の1個はO、NR'、またはSで置き換えることができ;
YはCHまたはNであり;
R1はH、アリール、-Z-アリール、ヘテロアリール、および-Z-ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでZはC1〜6アルキレン、オキシ、-O-C1〜6アルキレン、wが0、1または2である-S(O)w、-S(O)w-C1〜6アルキレン、NR'、およびアルキレンNR'から選択され、ここでアリールもしくはヘテロアリールはJで一置換もしくは独立に多置換されていてもよく、またはさらにJで一置換もしくは独立に多置換されていてもよい5〜7員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールと縮合していてもよく、あるいは両方でもよく:
*は、S絶対配置、R絶対配置、またはラセミ混合物を含むその任意の混合物でありうる、キラル炭素原子を示し;
JはF、Cl、Br、I、OR'、OC(O)N(R')2、CN、NO、NO2、ONO2、N3、CF3、OCF3、R'、O、S、C(O)、S(O)、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、N(R')2、SR'、SOR'、SO2R'、SO2N(R')2、SO3R'、C(O)R'、C(O)C(O)R'、C(O)CH2C(O)R'、C(S)R'、C(O)OR'、OC(O)R'、C(O)N(R')2、OC(O)N(R')2、C(S)N(R')2、(CH2)0〜2N(R')C(O)R'、(CH2)0〜2N(R')N(R')2、N(R')N(R')C(O)R'、N(R')N(R')C(O)OR'、N(R')N(R')CON(R')2、N(R')SO2R'、N(R')SO2N(R')2、N(R')C(O)OR'、N(R')C(O)R'、N(R')C(S)R'、N(R')C(O)N(R')2、N(R')C(S)N(R')2、N(COR')COR'、N(OR')R'、C(=NH)N(R')2、C(O)N(OR')R'、およびC(=NOR')R'からなる群より選択され;R'は各出現時に独立に水素、C1〜6アルキル、アシル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアルキル、アシル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、フェニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択される1、2もしくは3つの置換基で置換されていてもよく、またはここで2つのR'基は、窒素原子もしくは2個の隣接窒素原子に結合している場合、1つもしくは複数の窒素原子と一緒にヘテロシクリルを形成することができ、これはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜6アルキル、アシル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、フェニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択される1、2もしくは3つの置換基で一置換もしくは独立に多置換されていてもよい。
であり、ここでR3は水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、および-C(O)O-R4からなる群より選択され、ここでR4はHまたはC1〜4アルキルであり、かつここで波線は結合点を示す。
アリールまたはヘテロアリール置換基などのC5置換基を有し、C2アシル側鎖の配座的制限をもたらす環を含む、オキサゾール系阻害剤の一般的合成法を、以下のスキーム1に示す。C2とは、アシル基が、前述の化合物2の配置と同様、ヘテロシクリル、すなわちオキサゾールまたはオキサジアゾール環中核のC2に結合していることを意味する。阻害剤はC2アシル鎖に結合しているテトラヒドロナフタレンまたはインダン環系を含み得、これは結果として求電子カルボニルに隣接するキラル中心を含み、またテトラヒドロナフタレンまたはインダン環系のアリール環の置換基として側鎖アリールまたはヘテロアリール基を有しうる。以下のスキーム1において、側鎖置換基をX架橋に対してメタで示すが、任意の位置でありうる。
試験した系列は、一連の代表的オキサゾールC5-置換基と組み合わせた、6-フェニル、6-フェノキシ、および6-ベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンC2アシル側鎖を含む。各誘導体について、ラセミ混合物ならびに純粋な鏡像異性体を調製し、試験したが、個々の鏡像異性体の試験の結果だけを表2に報告する。それぞれの場合に、より強力であると判明したのは、クロマトグラフィ分割(Chiralcel ODまたはAD)から得た、より遅く溶出する第二の鏡像異性体で、後で詳細に述べるとおり、(S)-鏡像異性体であることが確認された。したがって、阻害剤は(S)-鏡像異性体に割り付けたもので一貫してより強力な活性を示し、強さおよび範囲が10〜400倍、平均=70倍であった。これは、活性が低い方の(R)-鏡像異性体について観察された活性が、アッセイ試料中に混入した(S)-鏡像異性体由来の可能性があるものと識別不可能であることを示唆する。各オキサゾールC5-置換基に関する、C2アシル側鎖アリール置換基の(S)-鏡像異性体の効力は一貫してフェノキシ>ベンジルオキシ>フェニルの順に従い、C2アシル連結鎖に加えられた配座的制約はこのアリール置換基の優先度を微妙に変えたにすぎないことを示していた(表2)。ここで、フェノキシおよびベンジルオキシ置換基の間の差は小さい(典型的には1.4〜4倍)が、活性がより低く、より剛性のフェニル置換基との違いはより大きく、より区別しやすい。興味深いことに、また化合物2に関する知見とは異なり、各系列におけるオキサゾールC5-置換基の活性におよぼす影響ははるかに小さいが、活性がより低いビアリール系列で最も顕著である。しかし、オキサゾールC5-置換基について、それらの規模ではなく傾向はこれらの系列において維持され、最も顕著であるのはC5置換基を持たない阻害剤で観察された効力増強である。これは、この系列における結合親和性の有益な増強は、C2アシル側鎖の配座的制約および追加されたテトラヒドロナフタレンの疎水性相互作用によって得られることを示唆している。
5-フェニル、5-フェノキシ、および5-ベンジルオキシインダンアシル鎖を含む関連阻害剤の類似の系列を試験した。表3。
ラットおよびヒトFAAHは非常に類似しており(配列同一性82%)、これまでに開示したα-ケト複素環による発明者らの試験でほぼ同じ基質選択性および阻害剤感受性を示し、同一のアミダーゼシグニチャー配列を包含するため、ラットFAAH(rFAAH)による知見はヒトFAAH(hFAAH)による知見と類似であろうと考えられる。従って、2つの代表的阻害剤、12および14の活性(S)-鏡像異性体を、hFAAHを用いて試験し、結果を表5にまとめている。2で観察されたとおり、12について有意な差は観察されなかったが、14はヒト酵素に対する活性が中程度であり、4分の1へ低減した。
h/rFAAHに結合したα-ケトオキサゾール12の活性鏡像異性体のX線構造を1.9Åの分解能で解析し、データ処理および精密化の統計学を以下の実施例にまとめている。化合物12は、脱プロトン化ヘミケタールとして結合したその求電子カルボニルを通じて触媒Ser241残基に共有結合し、FAAH阻害剤のα-ケト複素環クラスの特徴である、酵素との四面体中間体を模していることが判明した。結合した阻害剤の電子密度およびその優れた分解能により、12のキラル中心の明瞭な描写が得られ、これが(S)-鏡像異性体であることが確認される。図2Aおよび2B参照。2および12のX線結晶構造の構造重ね合わせを図3に示す。12のアシル側鎖の末端フェニル環を同じ平面上に置き、2の類似の基からほんのわずかに移動(0.6Å)していた。図3。このフェニル基は、FAAHとの固着的相互作用の鍵として働き、アシル鎖-結合ポケットが切断された、広くなりかつ開放された膜アクセスチャネルにつながる、活性部位立体配座を採っている。2のアシル側鎖に介在する柔軟な疎水性リンカーのα、β、およびγ炭素はゴーシェ配座を採り、12のテトラヒドロナフタレン中核のC2〜C4にほぼ重ね合わせられる。図3。
FAAHのインビボでの阻害および可能な薬理効果を評価するための初期の努力において、立体配座的に制限された阻害剤の選択した組(12、14、27、および29)を2と共に、脳(CNS作用)および肝臓(末梢作用)の両方で一連の脂質アミドシグナル伝達分子の内在性レベルを高めるそれらの能力について試験した。これは、FAAH基質のアナンダミド(AEA、N-アラキドノイルエタノールアミン)、N-オレオイルエタノールアミン(OEA)、およびN-パルミトイルエタノールアミン(PEA)、ならびにFAAHの内在性基質ではない鍵となる脂質、2-アラキドノイルグリセロール(2-AG)およびアラキドン酸(AA)の内在性レベルに対する阻害剤の効果をモニターすることを含む。特に、FAAH阻害剤の抗侵害受容および抗炎症作用を担うと考えられるのは、アナンダミド(AEA)の内在性レベル増大およびそのカンナビノイド(CB1およびCB2)受容体でのその後の作用であるが、N-パルミトイルエタノールアミンおよび2-AGはいずれも、それぞれ抗炎症およびカンナビノイド受容体仲介性抗侵害受容効果を示すことも知られている。薬理効果は当初、初期スクリーンのための1匹のマウスにおける30mg/kg阻害剤の腹腔内(i.p.)投与1時間後に確立され、結果を以下の表6および図5にまとめている。阻害剤12および27は、抗侵害受容効果を担うと考えられる鍵となる脂質アミド(AEA、PEA)の内在性レベルを、2-AGの内在性レベルに影響することなく増大させ、アナンダミドの加水分解生成物であるアラキドン酸(AA)および鍵となる炎症誘発性脂肪酸の内在性レベル低減に最低限の影響しかなかった。12および27の効果は脳(CNS)および肝臓(末梢)の両方で観察され、2の効果に匹敵または超えていたが、より極性の高い阻害剤14および29の影響は主に末梢(肝臓)で見られ、CNS(脳)では効果はより弱かった。
様々な態様において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。例えば、組成物は経口投与のために適合させることができる。
核:
活性化合物(遊離化合物またはその塩として) 250mg
コロイド状二酸化ケイ素(Aerosil)(登録商標) 1.5mg
微結晶セルロース(Avicel)(登録商標) 70mg
調整セルロースゴム(Ac-Di-Sol)(登録商標) 7.5mg
ステアリン酸マグネシウム 全量まで(Ad.)
コーティング:
HPMC概算 9mg
*Mywacett 9-40 T概算 0.9mg
*フィルムコーティング用の可塑剤として用いるアシル化モノグリセリド。
本明細書において開示し、特許請求する任意の化合物を、FAAHの酵素活性の阻害、疼痛の知覚の低減における有効性について、前述の様々な生物アッセイまたは科学文献中に見いだされる様々な生物アッセイを用いて評価することは、通常の技術の範囲内である。したがって、当業者であれば、過度の実験をすることなく、持続性鎮痛化合物として任意の特許請求する化合物を調製し、評価することができる。
AA、アラキドン酸;AEA、アラキドニルエアノールアミド;2-AG、2-アラキドニルグリセロール;CB、カンナビノイド;DEAD、アゾジカルボン酸ジエチル;FAAH、脂肪酸アミド加水分解酵素;OEA、オレオイルエタノールアミド;PEA、パルミトイルエタノールアミド;TBS、tert-ブチルジメチルシリル;TGH、トリアシルグリセロール加水分解酵素。
無水THF(20mL)中のオキサゾール(0.226mL、3.44mmol)の溶液をBH3・THF(1M、3.74mL、3.74mmol)で処理し、溶液を室温で1時間撹拌した後、-78℃まで冷却し、2.16M n-BuLi(2mL、4.47mmol)の滴加により処理した。反応混合物を-78℃で40分間撹拌した後、THF(20mL)中の6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシアルデヒド(870mg、3.44mmol)の溶液を加えた。反応混合物を-78℃で2時間撹拌した後、室温まで加温した。5%HOAc-EtOH溶液(50mL)を加え、この混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに溶解し、H2O、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄した後、有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、40%EtOAc-ヘキサン)によりオキサゾール-2-イル(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール(740mg、67%)を無色油状物で得た:
。
。
。
。
。
([M + H]+、C25H20N2O3は397.1547必要である)。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム(Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、10%EtOH-ヘキサン、7mL/分、α=1.35)を用いて分離した。
(S)-12:[α]23 D−2.0(c 0.1、THF)。
(R)-12:[α]23 D+1.8(c 0.1、THF)。
2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール(5.0g、6.89mmol)、Pd(PPh3)4(800mg、0.68mmol)、および6-ブロモピコリン酸メチル(2.0g、8.96mmol)を無水1,4-ジオキサン(30mL)に溶解し、混合物をAr雰囲気下で16時間加熱還流した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、30%EtOAc-ヘキサン)により6-(2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル(2.88g、73%)を無色油状物で得た:
。
。
([M + H]+、C27H22N2O5は455.1601必要である)。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム(Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、40%EtOH-ヘキサン、7mL/分、α=1.19)を用いて分離した。
(S)-13:[α]23 D−0.7(c 0.8、THF)。
(R)-13:[α]23 D+0.5(c 0.8、THF)。
それぞれ純粋な鏡像異性体(S)-13および(R)-13(0.010mmol)を1,2-ジクロロエタンに溶解し、水酸化トリメチルスズ(3当量)を加えた後、混合物を70℃で16時間加温した。混合物を減圧下で濃縮し、EtOAcで希釈し、有機層を0.01N KHSO4水溶液、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下で蒸発させて粗製酸を得、これをフラッシュクロマトグラフィ(SiO2)で精製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、5%HOAc-EtOAc)により6-(2-(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸(14、70%)を黄色固体で得た:
([M + H]+、C26H20N2O5は441.1445必要である)。
(S)-14:[α]23 D−4.5(c 0.7、THF)。
(R)-14:[α]23 D+5.4(c 0.6、THF)。
酵素アッセイを、大腸菌(Escherichia coli)内で発現させた精製組換えラットFAAHまたは125mMトリス/1mM EDTA/0.2%グリセロール/0.02%トリトンX-100/0.4mM Hepes、pH9.0の緩衝液中、ヒトFAAH cDNAを一過性に形質移入した細胞からの可溶化COS-7膜抽出物(具体的に示されている場合)で、20〜23℃で実施した。加水分解の初期速度(≦10〜20%反応)を、測定したKiの少なくとも3分の1低い酵素濃度(典型的には1nM)を用い、14C-オレアミドの分解を追うことによりモニターし、Ki値(標準偏差は追補資料の表に提供する)を記載のとおりに確立した(ディクソンプロット)。12のラインウィーバー-バーク分析により、これは2および関連阻害剤に類似の可逆的、競合的阻害剤として挙動することが確立された(実験参照)。
ニート化合物を食塩水:エタノール:emulphorの18:1:1(v/v/v)溶液中で直接ボルテックス処理し、超音波処理し、緩やかに加熱することにより、阻害剤を腹腔内(i.p.)投与用の食塩水-emulphor乳剤として、またはニート化合物をPEG300(Fluka)中で直接ボルテックス処理し、超音波処理し、緩やかに加熱することにより、阻害剤を経口投与(p.o.)用の均質なPEG溶液として調製した。雄C57B1/6Jマウス(月齢6ヵ月未満、20〜28g)に食塩水-emulphor乳剤中の阻害剤もしくは食塩水:emulphor:エタノールの18:1:1(v/v/v)媒体を体重1gあたり10μLの量でi.p.投与、またはPEG300中の阻害剤もしくはPEG300媒体を体重1gあたり4μLの量でp.o.投与した。表示の時間の後、マウスをイソフルランで麻酔し、断頭により屠殺した。全脳(約400mg)および肝臓の一部(約100mg)を摘出し、液体N2中で急速凍結した。動物実験はInstitutional Animal Care and Use Committee of The Scripps Research Instituteの指針に従って実施した。
組織を秤量し、続いて脂質の標準(50pmol d4-PEA、2pmol d4-AEA、0.5nmol d5-2-AG、および10nmolペンタデカン酸)を含むCHCl3:MeOH:トリスpH8.0の 2:1:1(v/v/v)(8ml)中でダンス型ホモジナイザーを用いてホモジナイズした。混合物をボルテックス処理し、次いで遠心分離(1,400×g、10分)した。有機層を除去し、N2気流下で乾燥し、CHCl3:MeOH =2:1(v/v)(120μL)に再可溶化し、この再可溶化した脂質10μLをAgilent G6410B QQQ装置に注入した。LC分離をGemini逆相C18カラム(5μm、4.6mm×50mm、Phenomonex)およびプレカラム(C18、3.5μm、2mm×20mm)で行った。移動相AはH2O:MeOH 95:5(v/v)で構成され、移動相Bはi-PrOH:MeOH:H2O=65:35:5(v/v/v)で構成されていた。陽イオン化および陰イオン化モードではイオン形成を助けるために、それぞれ0.1%ギ酸または0.1%水酸化アンモニウムを含めた。各分析の流速は0%B、0.1mL/分で開始した。5分の時点で、溶媒をただちに60%B、流速0.4mL/分に変更し、10分かけて100%Bまで直線的に上げた。続いて、100%B、0.5mL/分で5分間の後、0%B、0.5mL/分で3分間平衡化する均一濃度の勾配とした(1試料あたり全体で23分)。MS分析をエレクトロスプレーイオン化(ESI)イオン源で実施した。以下のMSパラメーターを用いて、示した代謝物を陽イオンモードで測定した(前駆体イオン、生成物イオン、衝突エネルギー(V)):
。負の極性について、分析を100〜1000m/zのMS2スキャンモードで実施した。キャピラリーを4kVに設定し、フラグメンターを100Vに設定し、デルタEMVを0に設定した。脂質を、標準と比較してピーク下面積を測定することにより定量した。
雄CD-1(25〜35g、Charles River)マウスをPlexiglasチャンバー内の5匹の群で、飼料および水を自由に摂らせて飼育した。すべての動物を、温度および湿度を制御した動物コロニー内、12時間の明暗周期(午前7:00に点灯)で維持した。すべてのテールフリック実験は、承認されたUniversity of New Englandの動物プロトコルの下、米国立衛生研究所によって採用され、公布されたGuide for the Care and Use of Laboratory Animalsに従って実施した。試験化合物の有効性を52℃の温水テールフリック試験を用いて評価した。急速なテールフリックの最初の徴候までの潜時を、行動終点として測定した。各マウスをまず、その尾を水に浸け、反応までの時間を記録することによって、基準潜時について試験した。5秒以内に反応しないマウスはそれ以上の試験から除外した。次いで、マウスに試験化合物を投与し、その後の様々な時点で抗侵害受容について試験した。抗侵害受容を以下の式により計算した:抗侵害受容%=100×(試験潜時−対照潜時)/(10−対照潜時)。組織の損傷を避けるために、10秒以内に反応しない動物に最大スコアを割り付けた(100%)。
手術を以下のとおりに実施した。簡単に言うと、雄C57BL/6マウスの右後肢を剪毛し、ベタジン溶液およびエタノールを塗布した。大腿の後ろで切開を行い、坐骨神経を露出して分離し、続いて筋肉を分離した。神経を5-0(1.0メートル法)黒編み絹糸(Surgical Specialties Corporation、Reading、PA)で2回結紮した。次いで、周囲の筋肉および皮膚を6-0ナイロンで縫合した。マウスを加温ケージ内で回復させ、約2時間観察した後、動物施設に戻した。1.5%イソフルランの常時吸入により麻酔を維持した。加えて、マウスにアセトアミノフェン(飲水中2.4mg/mL)を手術の24時間前から手術の48時間後まで投与した。
異痛を手術の10日後に最初に試験した。雄C57BL/6マウスを試験の2日前に試験器具に2時間慣れさせた。試験当日、マウスを試験室に入れ、秤量し、実験開始前に少なくとも1時間馴化させた。マウスにPEG300(体重1gあたり4μL)中の阻害剤12(50mg/kg)または媒体を投与(p.o.)し、次いでメッシュテーブル上の換気ポリカーボネートシリンダーに入れた。機械誘発性(フォンフライ)および冷感(アセトン誘導)異痛を薬物投与の1、3、6、および9時間後に試験した。試験は、処置条件を知らせていない別の観察者によって行った。機械誘発性異痛をフォンフライフィラメント(North Coast Medical、Morgan Hill、CA)により、「アップダウン」法を用いて評価した。各後足をフィラメント(0.16〜6.0g)あたり5回、0.6gフィラメントで始めて、重量を増やしながら刺激した。3回以上の刺激に反応して足を握る、または上げる動作を、正の反応とコードした。いったん正の反応が検出されれば、引き続いてより軽量のフィラメントを用いて足引っ込め閾値を評価した。フォンフライ試験完了の約30分後、冷感異痛を、200μLピペット(Rainin Instruments、Oakland、CA)から各後足の足底表面に10μLのアセトン(Fisher Bioscience)を空中噴射することにより試験した。各足を上げる、または握る合計時間を、最大20秒として記録した。
FAAHのN末端膜貫通領域欠失ヒト化型(アミノ酸32〜579)を大腸菌内で発現させ、精製のイオン交換およびサイズ排除クロマトグラフィ段階で0.08%n-ウンデシル-β-D-マルトシドを用いて試製した。純粋なタンパク質の試料を35mg/mLまで濃縮し、13%キシリトールおよび2%塩化ベンジルジメチル(2-ドデシルオキシエチルアンモニウム)(Aldrich)を補充した。h/rFAAHの大きい結晶を、96穴プレート(Innovapiate SD-2、Innovadyne Technologies, Inc.)中、14℃でシッティングドロップ蒸気拡散法により、100mM MES pH5.5、100mM KCl、100mM NaF、30%PEG400、および8%ポリプロピレングリコール-P400を含む貯液槽緩衝液(比1:1)を用いて得た。結晶を液体窒素中で直接凍結し、完全なデータセットを、Stanford Synchrotron Radiation Laboratory(SSRL、Menlo Park、CA)のビームライン11-1で、温度100Kで、単一結晶から収集した。12に結合したFAAHの共結晶構造を分解能1.90Åで解析した(表11、実施例)。データ処理はXDSソフトウェアパッケージを用いて実施し、構造を分子置換法(Phaser、CCP4 package85)により、探索モデルとして以前のh/rFAAH構造(PDBコード2WJ1)からの座標を用いて解析し、プログラムPhenix suite、coot、Refmac5、およびBUSTERを用いて精密化した。阻害剤の化学的パラメーターをDundee PRODRG Webサーバーにより計算した。精密化の最後の段階のために、各モノマーを8区画(結晶学的不斉ユニットでは16区画)に分割することにより、TLS(Translation/Libration/Screw)パラメーター表示を適用した。
リガンドのエネルギー確率的最適化のためにモンテカルロ最小化アルゴリズムを用いる、プログラムICM-Pro(Molsoft、L.L.C.)を、以前はFAAH阻害剤の共有結合ドッキングシミュレーションおよび結合エネルギー計算のために採用していた。ここでは、12が結合したh/rFAAH結晶構造の座標(PDB 30J8)を(R)-および(S)-鏡像異性体(XおよびY)両方のシミュレーションのために用い、結合エネルギーを計算した。エネルギー関数は以下のICM項を含んでいた:ファンデルワールス(「vw」)および1-4ファンデルワールス、水素結合(「hb」)、静電気(「el」)、エントロピー自由エネルギー、および一定表面張力(「sf」)。静電エネルギーの推定を、誘電境界としての分析分子表面により正確に計算した。水素を加え、包括的エネルギー最小化を適用し、かつ部分電荷を割り付けた後、阻害剤をモデルから取り出し、各鏡像異性体をインシリコで作製し、触媒Ser241のγ-酸素に手動で結合した。(S)-12のドッキングは、予想通り、実験的に(X線)決定した構造に完全に重ね合わせることができた。ドッキングは、結合ポケットのその領域で観察された柔軟性を考慮して、リガンドの自由回転変数ならびにアミノ酸192〜195の側鎖および主鎖で実施した。
一般手順A. メチルエステル(1当量)をTHFに溶解し、0℃まで冷却し、LiAlH4(2当量)を、H2ガス発生のため、冷却溶液に分割して加えた。混合物を室温までゆっくり加温し、2時間後、EtOH中の5%HOAc(1mL)を加えて反応を停止した。溶液をEtOAcで希釈し、H2O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。蒸発させて粗製アルコールを得、これをフラッシュクロマトグラフィ(SiO2)で精製した。
無水THF(50mL)中のNaH(4.70g、323.5mmol)の溶液を炭酸ジメチル(19mL、215.6mmol)で処理した。反応混合物をAr雰囲気下、0℃まで冷却し、THF(10mL)中の6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(10g、56.75mmol)の溶液を滴加した。反応混合物を12時間加熱還流し、次いでHOAc(pH=7まで)の添加により反応停止し、EtOAcで希釈した。有機層をH2O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、30%EtOAc-ヘキサン)で精製して、表題化合物(11.70g、88%)を白色固体で得た:
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1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-1-オキソナフタレン-2-カルボン酸メチル(S1、11.70g、49.9mmol)の試料を、過塩素酸(0.5mL)および10%Pd/C(2g、4.99mmol)を含むHOAc(60mL)に溶解した。混合物にH2を流し、H2雰囲気下に16時間維持した。完了後、反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、EtOAcで洗浄した。有機層をH2Oと、次いで飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、10%EtOAc-ヘキサン)で精製して、表題化合物(6.41g、58%)を無色油状物で得た:
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1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシナフタレン-2-カルボン酸メチル(S2、6.41g、29.1mmol)の試料をHOAc(50mL)および10%HBr水溶液(50mL)に溶解した。混合物をAr雰囲気下、2時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。有機層をH2Oと、次いで飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50%EtOAc-ヘキサン)で精製して、表題化合物(6.6g、98%)を白色固体で得た:
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1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸(S3、6.6g、34.3mmol)の試料をMeOH(30mL)および濃H2SO4(3mL)に溶解した。混合物をAr雰囲気下、1時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。有機層をH2Oと、次いで飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50%EtOAc-ヘキサン)で精製して、表題化合物(4.75g、67%)を白色固体で得た:
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1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸メチル(S4、1g、4.84mmol)の試料を無水ピリジン(20mL)に溶解し、0℃まで冷却し、無水トリフル酸(1.2mL、7.27mmol)を加えた。反応混合物を室温まで加温し、Ar雰囲気下、2時間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、H2O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをそれ以上精製せずに、表題化合物(1.74g、98%)を白色固体で得た:
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6-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸メチル(S5、1.74g、5.14mmol)、(PPh3) 4Pd(178mg、0.15mmol)、およびフェニルボロン酸(760mg、6.17mmol)の混合物ならびに2M Na2CO3水溶液(5mL)を無水THF(30mL)に溶解し、混合物をAr雰囲気下、16時間加熱還流した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィ(SiO2、10%EtOAc-ヘキサン)で精製して、表題化合物(1.09g、79%)を白色固体で得た:
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表題化合物を、6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸メチル(S6、1.09g、4.09mmol)から、一般手順Aに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(910mg、93%)を無色油状物で得た:
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表題化合物を、(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール(S7、910mg、3.81mmol)から、一般手順Bに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(720mg、79%)を白色固体で得た:
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無水THF(30mL)中のオキサゾール(0.2mL、3.04mmol)をBH3・THF(1M、3.32mL、3.32mmol)で処理し、溶液を室温で1時間撹拌した後、-78℃まで冷却し、2.16M n-BuLi(1.8mL、3.95mmol)を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で40分間撹拌した後、THF(20mL)中の6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシアルデヒド(S8、720mg、3.04mmol)の溶液を加えた。反応混合物を-78℃で2時間撹拌した後、室温まで加温した。5%HOAc-EtOH溶液(50mL)を加え、この混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに溶解し、H2O、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄した後、有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、40%EtOAc-ヘキサン)により表題化合物(510mg、55%)を無色油状物で得た:
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表題化合物を、オキサゾール-2-イル(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナプタレン-2-イル)メタノール(S9、50mg、0.163mmol)から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(44.8mg、90%)を白色固体で得た:
([M + H]+、C20H17NO2は304.1332必要である)。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム(ChiralPAK AD、10μm、2×25cm、1%i-PrOH-ヘキサン、7mL/分、α=1.18)を用いて分離した。
(S)-3:[α]23 D−16(c 0.1、THF)。
(R)-3:[α]23 D+15(c 0.1、THF)。
DMF(20mL)中のオキサゾール-2-イル(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール(S9、400mg、1.3mmol)、TBSCl(470mg、3.12mmol)およびイミダゾール(445mg、6.54mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した後、これをEtOAcで希釈し、H2O、および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、10%EtOAc-ヘキサン)により表題化合物(420mg、77%)を粘稠無色油状物で得た:
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THF(10mL)中の2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール(S10、219mg、0.52mmol)の溶液を-78℃まで冷却した後、これを2.16M n-BuLi(0.26mL、0.57mmol)を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、Bu3SnCl(0.28mL、1.04mmol)の溶液で処理し、5分間撹拌した。溶液を室温まで加温し、EtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、0〜5%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(350mg、65%)を粘稠無色油状物で得た:
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THF(0.5mL)中の2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール(S11、28.7mg、0.068mmol)の溶液を-78℃まで冷却した後、これを2.16M n-BuLi(0.034mL、0.075mmol)を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、THF(0.5mL)中のマンダー試薬(MeO2CCN、0.027mL、0.34mmol)の溶液で処理し、5分間撹拌した。溶液を室温まで加温し、EtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、10%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(28.5mg、87%)を無色油状物で得た:
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表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-カルボン酸メチル(S12、9.4mg、0.019mmol)から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50〜100%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(7.8mg、98%)を白色固体で得た:
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表題化合物を、2-(ヒドロキシ(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-カルボン酸メチル(S13、7.8mg、0.021mmol)から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(5mg、65%)を白色固体で得た:
([M + H]+、C22H19NO4は362.1387必要である)。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム(Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、1%EtOH-ヘキサン、7mL/分、α=1.55)を用いて分離した。
(S)-4:[α]23 D−20(c 0.1、THF)。
(R)-4:[α]23 D+22(c 0.1、THF)。
2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-カルボン酸メチル(S12、16.4mg、0.034mmol)の溶液をNH3-CH3OHの飽和溶液(3mL)に溶解し、混合物を室温で2時間撹拌した。減圧下で蒸発させて、粗製カルボキサミドを得、これをフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50%EtOAc-ヘキサン)で精製して、表題化合物(17mg、98%)を白色固体で得た:
。
表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-カルボキサミド(S14、13.9mg、0.03mmol)から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、5%MeOH-CH2Cl2)により、表題化合物(10.4mg、98%)を白色固体で得た:
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表題化合物を、2-(ヒドロキシ(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-カルボキサミド(S15、10.4mg、0.029mmol)から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(5.9mg、58%)を白色固体で得た:
。
2-(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニル)オキサゾール-5-カルボキサミド(S16、5.9mg、0.017mmol)の溶液を1,4-ジオキサン(1mL)に溶解し、ピリジン(0.0034mL、0.042mmol)および無水トリフルオロ酢酸(0.003mL、0.022mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下で蒸発させて、粗製ニトリルを得、これをフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、10%EtOAc-ヘキサン)で精製して、表題化合物(4mg、71%)を白色固体で得た:
([M + H]+、C21H16N2O2は329.1284必要である)。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム(Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、1%EtOH-ヘキサン、7mL/分、α=1.16)を用いて分離した。
(S)-5:[α]23 D−14(c 0.1、THF)。
(R)-5:[α]23 D+15(c 0.1、THF)。
表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール(S11、64.9mg、0.15mmol)および2-ブロモピリジンから、一般手順Cに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、10%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(28mg、36%)を白色固体で得た:
。
表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール(S17、28mg、0.05mmol)から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50〜100%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(19.3mg、90%)を白色固体で得た:
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表題化合物を、(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)メタノール(S18、19.3mg、0.05mmol)から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(16.3mg、85%)を黄色油状物で得た:
([M + H]+、C25H20N2O2は381.1597必要である)。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム(ChiralPAK AD、10μm、2×25cm、10%i-PrOH-ヘキサン、7mL/分、α=1.13)を用いて分離した。
(S)-6:[α]23 D−18(c 0.1、THF)。
(R)-6:[α]23 D+20(c 0.1、THF)。
表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール(S11、220mg、0.52mmol)および6-ブロモピコリン酸メチルから、一般手順Cに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(232mg、80%)を無色油状物で得た:
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表題化合物を、6-(2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル(S19、232mg、0.41mmol)から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50〜100%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(175mg、94%)を黄色油状物で得た:
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表題化合物を、6-(2-(ヒドロキシ(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル(S20、170mg、0.38mmol)から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、30%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(130mg、77%)を白色固体で得た:
([M + H]+、C27H22N2O4は439.1652必要である)。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム(Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、40%EtOH-ヘキサン、7mL/分、α=1.12)を用いて分離した。
(S)-7:[α]23 D+7(c 0.1、THF)。
(R)-7:[α]23 D−7(c 0.1、THF)。
表題化合物を、6-(2-(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル(7、6.6mg、0.015mmol)から、一般手順Fに従って調製した。メチルエステルのそれぞれ純粋な鏡像異性体をそれらの対応するカルボン酸に、一般手順Gを用いて変換した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、0〜5%HOAc-EtOAc)により、表題化合物(5mg、90%)を白色固体で得た:
([M + H]+、C26H20N2O4は425.1496必要である)。
(S)-8:[α]23 D+4.2(c 0.1、THF)。
(R)-8:[α]23 D−3.5(c 0.4、THF)。
1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸メチル(S4、1g、4.84mmol)の試料、フェニルボロン酸(1.20g、9.69mmol)、Cu(OAc)2(879mg、4.84mmol)、および4ÅMS(1g)を無水CH2Cl2(60mL)中に入れた。反応混合物を室温で15分間撹拌した後、Et3N(1.4mL、9.69mmol)を滴加した。反応混合物をAr雰囲気下、室温で17時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、10%EtOAc-ヘキサン)で精製して、表題化合物(800mg、59%)を無色油状物で得た:
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表題化合物を、6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸メチル(S21、800mg、2.83mmol)から、一般手順Aに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(743mg、98%)を無色油状物で得た:
。
表題化合物を、(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール(S22、200mg、0.78mmol)から、一般手順Bに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(196mg、98%)を無色油状物で得た:
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無水THF(20mL)中のオキサゾール(0.226mL、3.44mmol)をBH3・THF(1M、3.74mL、3.74mmol)で処理し、溶液を室温で1時間撹拌した後、-78℃まで冷却し、2.16M n-BuLi(2mL、4.47mmol)を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で40分間撹拌した後、THF(20mL)中の6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシアルデヒド(S23、870mg、3.44mmol)の溶液を加えた。反応混合物を-78℃で2時間撹拌した後、室温まで加温した。5%HOAc-EtOH溶液(50mL)を加え、この混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに溶解し、H2O、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄した後、有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、40%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(740mg、67%)を無色油状物で得た:
。
表題化合物を、オキサゾール-2-イル(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール(S24、58.5mg、0.182mmol)から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(21.4mg、37%)を無色油状物で得た:
([M + H]+、C20H17NO3は320.1281必要である)。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム(ChiralPAK AD、10μm、2×25cm、1%i-PrOH-ヘキサン勾配、7mL/分、α=1.19)を用いて分離した。
(S)-9:[α]23 D−38(c 0.1、THF)。
(R)-9:[α]23 D+42(c 0.1、THF)。
DMF(20mL)中のオキサゾール-2-イル(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール(S24、400mg、1.24mmol)、TBSCl(450mg、2.98mmol)およびイミダゾール(421mg、6.2mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した後、これをEtOAcで希釈し、H2O、および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、10%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(459mg、85%)を粘稠無色油状物で得た:
。
THF(15mL)中の2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール(S25、459.3mg、1.05mmol)の溶液を-78℃まで冷却した後、これを2.16M n-BuLi(0.6mL、1.15mmol)を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、Bu3SnCl(0.6mL、2.1mmol)の溶液で処理し、5分間撹拌した。溶液を室温まで加温し、EtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、10%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(500mg、78%)を粘稠無色油状物で得た:
。
THF(2mL)中の2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール(S25、148mg、0.33mmol)の溶液を-78℃まで冷却した後、これを2.16M n-BuLi(0.18mL、0.37mmol)を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、THF(2mL)中のマンダー試薬(MeO2CCN、0.165mL、1.65mmol)の溶液で処理し、5分間撹拌した。溶液を室温まで加温し、EtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、10%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(174mg、98%)を黄色油状物で得た:
。
表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-カルボン酸メチル(S27、75mg、0.15mmol)から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(41.8mg、73%)を無色油状物で得た:
。
表題化合物を、2-(ヒドロキシ(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-カルボン酸メチル(S28、41.8mg、0.11mmol)から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(27.5mg、66%)を黄色油状物で得た:
([M + H]+、C22H19NO5は378.1336必要である)。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム(Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、1%EtOH-ヘキサン、7mL/分、α=1.14)を用いて分離した。
(S)-10:[α]23 D−14(c 0.1、THF)。
(R)-10:[α]23 D+16(c 0.1、THF)。
2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-カルボン酸メチル(S27、100mg、0.20mmol)の溶液をNH3-CH3OHの飽和溶液(5mL)に溶解し、混合物を室温で2時間撹拌した。減圧下で蒸発させて、粗製カルボキサミドを得、これをフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50%EtOAc-ヘキサン)で精製して、表題化合物(98.2mg、98%)を無色油状物で得た:
。
2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-カルボキサミド(S29、98.2mg、0.20mmol)の溶液を1,4-ジオキサン(6mL)に溶解し、ピリジン(0.042mL、0.51mmol)および無水トリフルオロ酢酸(0.036mL、0.26mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下で蒸発させて、粗製ニトリルを得、これをフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、10%EtOAc-ヘキサン)で精製して、表題化合物(81.2mg、88%)を無色油状物で得た:
。
表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-カルボニトリル(S30、81.2mg、0.17mmol)から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(29.3mg、48%)を白色固体で得た:
。
表題化合物を、2-(ヒドロキシ(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-カルボニトリル(S31、29.3mg、0.08mmol)から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(28.4mg、98%)を黄色固体で得た:
([M + H]+、C21H16N2O3は345.1234必要である)。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム(Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、1%EtOH-ヘキサン、7mL/分、α=1.12)を用いて分離した。
(S)-11:[α]23 D−19(c 0.1、THF)。
(R)-11:[α]23 D+20(c 0.1、THF)。
表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール(S26、5g、6.89mmol)および2-ブロモピリジンから、一般手順Cに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(1.49g、42%)を無色油状物で得た:
。
表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール(S32、1.49g、2.90mmol)から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50〜100%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(740mg、64%)を黄色油状物で得た:
。
表題化合物を、(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)メタノール(S33、740mg、1.85mmol)から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(650mg、88%)を黄色油状物で得た:
([M + H]+、C25H20N2O3は397.1547必要である)。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム(Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、10%EtOH-ヘキサン、7mL/分、α=1.35)を用いて分離した。
(S)-12:[α]23 D−2.0(c 0.1、THF)。
(R)-12:[α]23 D+1.8(c 0.1、THF)。
表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール(S26、5g、6.89mmol)および6-ブロモピコリン酸メチルから、一般手順Cに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、30%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(2.88g、73%)を無色油状物で得た:
。
表題化合物を、6-(2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル(S34、2.88g、5.04mmol)から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50〜100%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(2g、86%)を無色油状物で得た:
。
表題化合物を、6-(2-(ヒドロキシ(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル(S35、2g、4.38mmol)から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、30%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(1.67g、70%)を白色固体で得た:
([M + H]+、C27H22N2O5は455.1601を必要とする)。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム(Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、40%EtOH-ヘキサン、7mL/分、α=1.19)を用いて分離した。
(S)-13:[α]23 D−0.7(c 0.8、THF)。
(R)-13:[α]23 D+0.5(c 0.8、THF)。
表題化合物を、6-(2-(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル(13、5mg、0.010mmol)から、一般手順Fに従って調製した。メチルエステルのそれぞれ純粋な鏡像異性体をそれらの対応するカルボン酸に、一般手順Gを用いて変換した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、5%HOAc-EtOAc)により、表題化合物(3mg、70%)を黄色固体で得た:
([M + H]+、C26H20N2O5は441.1445必要である)。
(S)-14:[α]23 D−4.5(c 0.7、THF)。
(R)-14:[α]23 D+5.4(c 0.6、THF)。
1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸メチル(S4、4.0g、19.39mmol)の試料、ベンジルアルコール(2.2mL、21.3mmol)およびトリフェニルホスフィン(6.60g、25.2mmol)を無水THF(100mL)に溶解した。反応混合物を0℃まで冷却した後、アゾジカルボン酸ジエチル(4mL、25.2mmol)を滴加した。反応混合物を、Ar雰囲気下、室温で17時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、10%EtOAc-ヘキサン)で精製して、表題化合物(4.3g、75%)を無色油状物で得た:
。
表題化合物を、6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸メチル(S36、4.30g、14.5mmol)から、一般手順Aに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(4.10g、98%)を無色油状物で得た:
。
表題化合物を、(6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール(S37、4.10g、15.27mmol)から、一般手順Bに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、10%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(3.13g、77%)を白色固体で得た:
。
無水THF(100mL)中のオキサゾール(0.815mL、12.4mmol)をBH3・THF(1M、13.5mL、13.5mmol)で処理し、溶液を室温で1時間撹拌した後、-78℃まで冷却し、1.7M n-BuLi(10mL、16.2mmol)を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で40分間撹拌した後、THF(40mL)中の6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシアルデヒド(S38、3.13g、12.4mmol)の溶液を加えた。反応混合物を-78℃で2時間撹拌した後、室温まで加温した。5%HOAc-EtOH溶液(100mL)を加え、この混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに溶解し、H2O、飽和NaHCO3水溶液、および飽和NaCl水溶液で洗浄した後、有機層をMgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(3.5g、84%)を白色固体で得た:
。
表題化合物を、(6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(オキサゾール-2-イル)メタノール(S39、40mg、0.119mmol)から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(35mg、88%)を白色固体で得た:
([M + H]+、C21H19NO3は334.1438必要である)。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム(Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、1%EtOH-ヘキサン、7mL/分、α=1.12)を用いて分離した。
(S)-15:[α]23 D−19(c 0.2、THF)。
(R)-15:[α]23 D+20(c 0.2、THF)。
DMF(60mL)中の(6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(オキサゾール-2-イル)メタノール(S39、3.34g、9.95mmol)、TBSCl(3.6g、23.89mmol)およびイミダゾール(3.30g、49.75mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した後、これをEtOAcで希釈し、H2O、および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、5%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(5.10g、98%)を粘稠無色油状物で得た:
。
THF(20mL)中の2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)オキサゾール(S40、500mg、1.1mmol)の溶液を-78℃まで冷却した後、これを2.16M n-BuLi(0.60mL、1.2mmol)を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、Bu3SnCl(0.60mL、2.2mmol)の溶液で処理し、5分間撹拌した。溶液を室温まで加温し、EtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、0〜5%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(499mg、62%)を粘稠無色油状物で得た:
。
THF(4mL)中の2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)オキサゾール(S40、200mg、0.44mmol)の溶液を-78℃まで冷却した後、これを2.16M n-BuLi(0.30mL、0.53mmol)を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、THF(2mL)中のマンダー試薬(MeO2CCN、0.175mL、2.2mmol)の溶液で処理し、5分間撹拌した。溶液を室温まで加温し、EtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、10%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(134mg、59%)を黄色油状物で得た:
。
表題化合物を、2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)オキサゾール-5-カルボン酸メチル(S42、70mg、0.13mmol)から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50% EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(33.5mg、62%)を無色油状物で得た:
。
表題化合物を、2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)オキサゾール-5-カルボン酸メチル(S43、33.5mg、0.07mmol)から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、30%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(21.3mg、70%)を黄色油状物で得た:
([M + H]+、C23H21NO5は392.1492必要である)。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム(Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、3%EtOH-ヘキサン、7mL/分、α=1.20)を用いて分離した。
(S)-16:[α]23 D−15(c 0.1、THF)。
(R)-16:[α]23 D+17(c 0.1、THF)。
2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)オキサゾール-5-カルボン酸メチル(S42、75mg、0.14mmol)の溶液をNH3-CH3OHの飽和溶液(4mL)に溶解し、混合物を室温で2時間撹拌した。減圧下で蒸発させて、粗製カルボキサミドを得、これをフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50%EtOAc-ヘキサン)で精製して、表題化合物(49.7mg、68%)を無色油状物で得た:
。
2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)オキサゾール-5-カルボキサミド(S44、49.7mg、0.10mmol)の溶液を1,4-ジオキサン(5mL)に溶解し、ピリジン(0.020mL、0.25mmol)および無水トリフルオロ酢酸(0.018mL、0.13mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下で蒸発させて、粗製ニトリルを得、これをフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、10%EtOAc-ヘキサン)で精製して、表題化合物(33.2mg、69%)を白色固体で得た:
。
表題化合物を、2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)オキサゾール-5-カルボニトリル(S45、33.2mg、0.06mmol)から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(8mg、32%)を白色固体で得た:
。
表題化合物を、2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)オキサゾール-5-カルボニトリル(S46、8mg、0.02mmol)から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(7.2mg、95%)を黄色油状物で得た:
([M + Na]+、C22H18N2O3は381.1210必要である)。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム(Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、10%EtOH-ヘキサン、7mL/分、α=1.24)を用いて分離した。
(S)-17:[α]23 D−19(c 0.1、THF)。
(R)-17:[α]23 D+21(c 0.1、THF)。
表題化合物を、2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール(S41、250mg、0.33mmol)および2-ブロモピリジンから、一般手順Cに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(129mg、74%)を無色油状物で得た:
。
表題化合物を、2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール(S47、128.6mg、0.24mmol)から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50〜100%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(96.2mg、95%)を白色固体で得た:
([M + H]+、C26H24N2O3は413.1860必要である)。
表題化合物を、(6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)メタノール(S48、96.2mg、0.23mmol)から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(72mg、76%)を黄色油状物で得た:
([M + H]+、C26H22N2O3は411.1703必要である)。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム(Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、5%EtOH-ヘキサン、7mL/分、α=1.26)を用いて分離した。
(S)-18:[α]23 D−3.2(c 0.3、THF)。
(R)-18:[α]23 D+5.5(c 0.2、THF)。
表題化合物を、2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール(S41、250mg、0.33mmol)および6-ブロモピコリン酸メチルから、一般手順Cに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(160mg、67%)を黄色油状物で得た:
。
表題化合物を、6-(2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル(S49、160mg、0.28mmol)から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50〜100%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(96.6mg、75%)を黄色油状物で得た:
([M + H]+、C28H26N2O5は471.1914必要である)。
表題化合物を、6-(2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル(S50、96.6mg、0.21mmol)から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(26.5mg、48%)を黄色油状物で得た:
([M + H]+、C28H24N2O5は469.1758必要である)。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム(Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、40%EtOH-ヘキサン、7mL/分、α=1.22)を用いて分離した。
(S)-19:[α]23 D−0.9(c 1.2、THF)。
(R)-19:[α]23 D+0.9(c 1.2、THF)。
表題化合物を、6-(2-(6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル(19、5mg、0.010mmol)から、一般手順Gに従って調製した。メチルエステルのそれぞれ純粋な鏡像異性体をそれらの対応するカルボン酸に、一般手順Gを用いて変換した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、5%MeOH-CH2Cl2)により、表題化合物(4mg、75%)を白色固体で得た:
([M + H]+、C27H22N2O5は455.1601必要である)。
(S)-20:[α]23 D+4.2(c 0.5、THF)。
(R)-20:[α]23 D−4.8(c 0.5、THF)。
THF(4mL)中の2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)オキサゾール(S40、100mg、0.22mmol)の溶液を-78℃まで冷却した後、これを2.16M n-BuLi(0.10mL、0.24mmol)を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、THF(2mL)中のヨウ素(72mg、0.28mmol)の溶液で処理し、5分間撹拌した。溶液を室温まで加温し、EtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥しし、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、5%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(94.9mg、83%)を黄色油状物で得た:
。
表題化合物を、2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-5-ヨードオキサゾール(S51、94.9mg、0.16mmol)から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(70mg、92%)を白色固体で得た:
([M + H]+、C21H20INO3は462.0561必要である)。
表題化合物を、(6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(5-ヨードオキサゾール-2-イル)メタノール(S52、62mg、0.13mmol)から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(51.9mg、84%)を白色固体で得た:
([M + H]+、C21H18INO3は460.0404必要である)。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム(Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、1%EtOH-ヘキサン、7mL/分、α=1.13)を用いて分離した。
(S)-21:[α]23 D−6.7(c 2.9、THF)。
(R)-21:[α]23 D+5.8(c 2.0、THF)。
(S)-21(CCDC 790167)の構造および絶対立体化学を、MeOHから成長させた無色針状結晶で行った単一結晶X線構造決定により確認した。
無水THF(20mL)中のNaH(5.40g、122mmol)の溶液を炭酸ジメチル(6.6mL、81.3mmol)で処理した。反応混合物を0℃まで冷却し、THF(10mL)中の6-メトキシインダノン(3.46g、21.33mmol)の溶液を滴加した。反応混合物を12時間加熱還流した後、HOAc(pH=7まで)を加えて反応停止し、EtOAcで希釈した。有機層をH2O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20〜30%EtOAc-ヘキサン)で精製して、表題化合物(3.14g、67%)を紫色固体で得た:
。
6-メトキシ-1-オキソ-インダン-2-カルボン酸メチル(S53、3.05g、13.87mmol)の試料を、過塩素酸(0.5mL)および10%Pd/C(300mg、1.38mmol)を含む酢酸(60mL)に溶解した。混合物にH2を流し、H2雰囲気下で16時間維持した。完了後、反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、EtOAcで洗浄した。有機層をH2O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、10%EtOAc-ヘキサン)で精製して、表題化合物(921mg、32%)を無色油状物で得た:
。
5-メトキシ-インダン-2-カルボン酸メチル(S54、667mg、3.03mmol)の試料を酢酸(5mL)および10%HBr水溶液(5mL)に溶解した。混合物をAr雰囲気下で2時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。有機層をH2O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50%EtOAc-ヘキサン)で精製して、表題化合物(520mg、89%)を白色固体で得た:
。
5-ヒドロキシインダン-2-カルボン酸(S55、270mg、1.51mmol)の試料をMeOH(15mL)および濃H2SO4(3mL)に溶解した。混合物をAr雰囲気下で1時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。有機層をH2O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50%EtOAc-ヘキサン)で精製して、表題化合物(120mg、41%)を白色固体で得た:
。
5-ヒドロキシインダン-2-カルボン酸メチル(S56、800mg、4.16mmol)の試料をピリジン(15mL)に溶解し、反応混合物を0℃まで冷却し、無水トリフル酸(1.1mL、6.24mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温まで加温し、3時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物(1.34g、98%)を白色固体で得た:
。
5-(トリフルオロメチルスルホニルオキシインダン-2-カルボン酸メチル(S57、1.34g、4.13mmol)の試料、(Ph3P)4Pd(144mg、0.123mmol)、フェニルボロン酸(604mg、4.95mmol)、および2M Na2CO3水溶液(5mL)を無水THF(20mL)に溶解し、混合物をAr雰囲気下で16時間加熱還流した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下で蒸発させて、粗製カップリング生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、10%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(963mg、92%)を無色油状物で得た:
。
表題化合物を、5-フェニルインダン-2-カルボン酸メチル(S58、963mg、3.81mmol)から、一般手順Aに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50〜100%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(710mg、83%)を白色固体で得た:
。
表題化合物を、(5-フェニルインダン-2-イル)メタノール(S59、710mg、3.16mmol)から、一般手順Bに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、10%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(404mg、57%)を黄色油状物で得た:
。
無水THF(7mL)中のオキサゾール(0.120mL、1.81mmol)をBH3・THF(1M、1.9mL、1.97mmol)で処理し、溶液を室温で1時間撹拌した後、-78℃まで冷却し、2.41M n-BuLi(0.80mL、1.97mmol)を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で40分間撹拌した後、THF(2mL)中の5-フェニルインダン-2-カルボキシアルデヒド(S60、404mg、1.81mmol)の溶液を加えた。反応混合物を-78℃で2時間撹拌した後、室温まで加温した。5%HOAc-EtOH溶液(50mL)を加え、この混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに溶解し、H2O、飽和NaHCO3水溶液、および飽和NaCl水溶液で洗浄した後、有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、40%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(310mg、58%)を無色油状物で得た:
。
表題化合物を、オキサゾール-2-イル(5-フェニルインダン-2-イル)メタノール(S61、20mg、0.068mmol)から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(18mg、91%)を白色固体で得た:
([M + H]+、C19H15NO2は290.1175必要である)。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム(Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、0.5%EtOH-ヘキサン、7mL/分、α=1.63)を用いて分離した。
(S)-22:[α]23 D−36(c 0.1、THF)。
(R)-22:[α]23 D+38(c 0.1、THF)。
DMF(2mL)中のオキサゾール-2-イル(5-フェニルインダン-2-イル)メタノール(S61、150mg、0.51mmol)、TBSCl(186mg、1.23mmol)およびイミダゾール(174mg、2.55mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した後、これをEtOAcで希釈し、H2O、および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、10%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(200mg、97%)を粘稠無色油状物で得た:
。
THF(3mL)中の2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(5-フェニルインダン-2-イル)メチル)オキサゾール(S62、100mg、0.24mmol)の溶液を-78℃まで冷却した後、これを2.16M n-BuLi(0.150mL、0.27mmol)を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、Bu3SnCl(0.140mL、0.48mmol)の溶液で処理し、5分間撹拌した。溶液を室温まで加温し、EtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、0〜5%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(300mg、65%)を粘稠無色油状物で得た:
。
表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(5-フェニルインダン-2-イル)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール(S63、167mg、0.24mmol)および2-ブロモピリジンから、一般手順Cに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(26.1mg、22%)を無色油状物で得た:
。
表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(5-フェニルインダン-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール(S64、26.1mg、0.054mmol)から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50〜100%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(20.9mg、98%)を黄色油状物で得た:
。
表題化合物を、(5-フェニルインダン-2-イル)(5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)メタノール(S65、20.9mg、0.056mmol)から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(18mg、87%)を白色固体で得た:
([M + H]+、C24H18N2O2は367.1441必要である)。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム(Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、10%EtOH-ヘキサン、7mL/分、α=2.08)を用いて分離した。
(S)-23:[α]23 D−58(c 0.2、THF)。
(R)-23:[α]23 D+60(c 0.3、THF)。
表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(5-フェニルインダン-2-イル)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール(S63、222mg、0.44mmol)および6-ブロモピコリン酸メチルから、一般手順Cに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(216mg、90%)を黄色固体で得た:
。
表題化合物を、6-{2-[(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-(5-フェニルインダン-2-イル)-メチル]-オキサゾール-5-イル}-ピリジン-2-カルボン酸メチル(S66、216mg、0.39mmol)および6-ブロモピコリン酸メチルから、一般手順Cに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50〜100%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(108mg、64%)を無色油状物で得た:
。
表題化合物を、6-{2-[ヒドロキシ-(5-フェニルインダン-2-イル)メチル]オキサゾール-5-イル}-ピリジン-2-カルボン酸メチル(S67、107.6mg、0.25mmol)から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、30%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(76.6mg、72%)を白色固体で得た:
([M + H]+、C26H20N2O4は425.1496必要である)。鏡像異性体はキラル相HPLCを用いて分離することができなかった。
表題化合物を、6-[2-(5-フェニルインダン-2-カルボニル)オキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボン酸メチル(24、5mg、0.011mmol)から、一般手順Gに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、5%HOAc-EtOAc)により、表題化合物(3.9mg、86%)を黄色固体で得た:
([M + H]+、C25H18N2O4は411.1339必要である)。
5-ヒドロキシインダン-2-カルボン酸メチル(S56、400mg、2.08mmol)の試料、フェニルボロン酸(507mg、4.16mmol)、Cu(OAc)2(377mg、2.08mmol)、および4ÅMS(400mg)を無水CH2Cl2(30mL)に加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌した後、Et3N(0.584mL、4.16mmol)を滴加した。反応混合物をAr雰囲気下、室温で17時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、10%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(263mg、47%)を無色油状物で得た:
。
表題化合物を、5-フェノキシインダン-2-カルボン酸メチル(S68、242mg、0.90mmol)から、一般手順Aに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、30%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(214mg、97%)を無色油状物で得た:
。
表題化合物を、(5-フェノキシインダン-2-イル)メタノール(S69、214mg、0.89mmol)から、一般手順Bに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、30%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(163mg、76%)を無色油状物で得た:
。
無水THF(5mL)中のオキサゾール(0.027mL、0.41mmol)をBH3・THF(1M、0.50mL、0.44mmol)で処理し、溶液を室温で1時間撹拌した後、-78℃まで冷却し、1.7M t-BuLi(0.40mL、0.53mmol)を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で40分間撹拌した後、THF(2mL)中の5-フェノキシインダン-2-カルボキシアルデヒド(S70、98mg、0.41mmol)の溶液を加えた。反応混合物を-78℃で2時間撹拌した後、室温まで加温した。5%HOAc-EtOH溶液(50mL)を加え、この混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcで希釈し、H2O、飽和NaHCO3水溶液、および飽和NaCl水溶液で洗浄した後、有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(60.4mg、47%)を無色油状物で得た:
。
表題化合物を、オキサゾール-2-イル(5-フェノキシインダン-2-イル)メタノール(S71、5mg、0.016mmol)から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサ)により、表題化合物(4.7mg、96%)を白色固体で得た:
([M + H]+、C19H15NO3は306.1125必要である)。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム(Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、1%EtOH-ヘキサン、7mL/分、α=1.1)を用いて分離した。
(S)-26:[α]23 D−12(c 0.1、THF)。
(R)-26:[α]23 D+13(c 0.1、THF)。
DMF(4mL)中のオキサゾール-2-イル(5-フェノキシインダン-2-イル)メタノール(S71、60.4mg、0.19mmol)、TBSCl(72mg、0.47mmol)およびイミダゾール(54mg、0.78mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した後、これをEtOAcで希釈し、H2O、および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、10%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(38.2mg、47%)を粘稠無色油状物で得た:
。
THF(3mL)中の2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(5-フェノキシインダン-2-イル)メチル)オキサゾール(S72、38.2mg、0.09mmol)の溶液を-78℃まで冷却した後、これを2.35M n-BuLi(0.045mL、0.09mmol)を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、Bu3SnCl(0.05mL、0.18mmol)の溶液で処理し、5分間撹拌した。溶液を室温まで加温し、EtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、0〜5%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(21.8mg、34%)を粘稠無色油状物で得た:
。
表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(5-フェノキシインダン-2-イル)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール(S73、740mg、1.04mmol)および2-ブロモピリジンから、一般手順Cに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(153mg、30%)を無色油状物で得た:
。
表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(5-フェノキシインダン-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール(S74、153mg、0.30mmol)から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(109mg、95%)を黄色油状物で得た:
。
表題化合物を、(5-フェノキシインダン-2-イル)(5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)メタノール(S75、109.3mg、0.28mmol)から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(77mg、72%)を黄色油状物で得た:
([M + H]+、C24H18N2O3は383.1390必要である)。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム(Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、10%EtOH-ヘキサン、7mL/分、α=1.21)を用いて分離した。
(S)-27:[α]23 D+78(c 0.1、THF)。
(R)-27:[α]23 D−68(c 0.1、THF)。
表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(5-フェノキシインダン-2-イル)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール(S73、21.8mg、0.03mmol)および6-ブロモピコリン酸メチルから、一般手順Cに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(12.8mg、76%)を無色油状物で得た:
。
表題化合物を、6-(2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(5-フェノキシインダン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル(S76、12.8mg、0.02mmol)から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(7.4mg、76%)を無色油状物で得た:
。
表題化合物を、6-(2-(ヒドロキシ(5-フェノキシインダン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル(S77、119mg、0.26mmol)から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(80mg、69%)を無色油状物で得た:
([M +H]+、C26H20N2O5は441.1445必要である)。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム(Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、40%EtOH-ヘキサン、7mL/分、α=1.17)を用いて分離した。
(S)-28:[α]23 D+28(c 0.1、THF)。
(R)-28:[α]23 D−30(c 0.1、THF)。
表題化合物を、6-(2-(5-(ベンジルオキシ)インダン-2-カルボニル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル(28、5mg、0.011mmol)から、一般手順Gに従って調製した。メチルエステルのそれぞれ純粋な鏡像異性体をそれらの対応するカルボン酸に、一般手順Gを用いて変換した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、5%HOAc-EtOAc)により、表題化合物(4mg、85%)を白色固体で得た:
([M + Na]+、C25H18N2O5は449.1108必要である)。
(S)-29:[α]23 D+24(c 0.1、THF)。
(R)-29:[α]23 D−22(c 0.1、THF)。
5-ヒドロキシインダン-2-カルボン酸メチル(S56、120mg、0.62mmol)の試料、ベンジルアルコール(0.084mL、0.81mmol)およびトリフェニルホスフィン(212mg、0.81mmol)を無水THF(10mL)に溶解した。反応混合物を0℃まで冷却した後、アゾジカルボン酸ジエチル(0.128mL、0.81mmol)滴加した。反応混合物をAr雰囲気下、室温で17時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、5%EtOAc-ヘキサン)で精製して、表題化合物(82.9mg、47%)を無色油状物で得た:
。
表題化合物を、5-(ベンジルオキシ)インダン-2-カルボン酸メチル(S78、82.9mg、0.29mmol)から、一般手順Aに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(82mg、98%)を無色油状物で得た:
。
表題化合物を、(5-(ベンジルオキシ)インダン-2-イル)メタノール(S79、82mg、0.32mmol)から、一般手順Bに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、10%EtOAc-ヘキサン)から、表題化合物(50mg、62%)を無色油状物で得た:
。
無水THF(10mL)中のオキサゾール(0.052mL、0.79mmol)をBH3・THF(1M、0.086mL、0.86mmol)で処理し、溶液を室温で1時間撹拌した後、-78℃まで冷却し、1.5M t-BuLi(0.100mL、1.27mmol)を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で40分間撹拌した後、THF(4mL)中の5-(ベンジルオキシ)インダン-2-カルボキシアルデヒド(S80、249mg、0.79mmol)の溶液を加えた。反応混合物を-78℃で2時間撹拌した後、室温まで加温した。5%HOAc-EtOH溶液(50mL)を加え、この混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcで希釈し、H2O、飽和NaHCO3および飽和NaCl水溶液で洗浄した後、有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(160mg、63%)を無色油状物で得た:
([M + H]+、C20H19NO3は322.1438必要である)。
表題化合物を、(5-(ベンジルオキシ)インダン-2-イル)(オキサゾール-2-イル)メタノール(S81、10mg、0.031mmol)から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、5〜20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(8mg、75%)を白色固体で得た:
([M + H]+、C20H17NO3は320.1281必要である)。鏡像異性体はキラル相HPLCを用いて分離することができなかった。
DMF(10mL)中の(5-(ベンジルオキシ)インダン-2-イル)(オキサゾール-2-イル)メタノン(S81、130mg、0.40mmol)、TBSCl(147mg、0.97mmol)およびイミダゾール(137mg、2mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した後、これをEtOAcで希釈し、H2O、および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、10%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(155mg、89%)を粘稠無色油状物で得た:
。
THF(10mL)中の2-((5-(ベンジルオキシ)インダン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)オキサゾール(S82、155mg、0.35mmol)の溶液を-78℃まで冷却した後、これを2.29M n-BuLi(0.20mL、0.39mmol)を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、Bu3SnCl(0.20mL、0.7mmol)の溶液で処理し、5分間撹拌した。溶液を室温まで加温し、EtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、0〜5%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(181mg、72%)を粘稠無色油状物で得た:
。
表題化合物を、2-((5-(ベンジルオキシ)インダン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール(S83、167mg、0.22mmol)および2-ブロモピリジンから、一般手順Cに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(66.8mg、59%)を無色油状物で得た:
。
表題化合物を、2-((5-(ベンジルオキシ)インダン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール(S84、66.8mg、0.13mmol)から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50〜100%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(56.8mg、98%)を無色油状物で得た:
。
表題化合物を、(5-(ベンジルオキシ)インダン-2-イル)(5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)メタノール(S85、56.8mg、0.14mmol)から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(26.5mg、48%)を黄色油状物で得た:
([M + H]+、C25H20N2O3は397.1547必要である)。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム(Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、1%EtOH-ヘキサン、7mL/分、α=1.12)を用いて分離した。
(S)-31:[α]23 D−22(c 0.1、THF)。
(R)-31:[α]23 D+24(c 0.1、THF)。
表題化合物を、2-((5-(ベンジルオキシ)インダン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール(S83、60mg、0.082mmol)および6-クロロピコリン酸メチルから、一般手順Cに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、30%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(31.8mg、67%)を黄色油状物で得た:
。
表題化合物を、6-(2-((5-(ベンジルオキシ)インダン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル(S86、31.8mg、0.055mmol)から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、60%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(21.7mg、86%)を無色油状物で得た:
。
表題化合物を、6-(2-((5-(ベンジルオキシ)インダン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル(S87、21.7mg、0.047mmol)から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、30%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(16.2mg、75%)を黄色油状物で得た:
([M + H]+、C27H22N2O5は455.1601必要である)。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム(Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、20%EtOH-ヘキサン、7mL/分、α=1.09)を用いて分離した。
(S)-32:[α]23 D+84(c 0.1、THF)。
(R)-32:[α]23 D−88(c 0.1、THF)。
表題化合物を、6-(2-(5-(ベンジルオキシ)インダン-2-カルボニル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル(32、1.88mg、0.004mmol)から、一般手順Gに従って調製した。メチルエステルのそれぞれ純粋な鏡像異性体をそれらの対応するカルボン酸に、一般手順Gを用いて変換した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、5%HOAc-EtOAc)により、表題化合物(1.3mg、73%)を白色固体で得た:
([M + H]+、C26H20N2O5は441.1445必要である)。
(S)-33:[α]23 D−80(c 0.1、THF)。
(R)-33:[α]23 D+72(c 0.1、THF)。
THF/H2O(10/10mL)の混合物中の6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシアルデヒド(S23、470mg、1.86mmol)およびKCN(912mg、18.6mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した後、これをEtOAcで希釈し、H2O、および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(410mg、79%)を無色油状物で得た:
。
2-ヒドロキシ-2-(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)アセトニトリル(S88、310mg、1.10mmol)の試料を4N HCl/EtOAc(4mL)およびMeOH(4mL)の溶液に溶解し、混合物をAr雰囲気下、16時間加熱還流した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、30%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(263mg、73%)を黄色油状物で得た:
。
DMF(5mL)中の2-ヒドロキシ-2-(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)酢酸メチル(S89、410mg、1.31mmol)、TBSCl(474mg、3.15mmol)およびイミダゾール(450mg、6.55mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した後、これをEtOAcで希釈し、H2O、および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、5%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(380mg、67%)を粘稠無色油状物で得た:
。
2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)酢酸メチル(S90、380mg、0.89mmol)の試料をTHF/H2O/MeOH の3:2:1(4:2:2mL)混合物に溶解し、LiOH(75mg、1.78mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、混合物をEtOAcで希釈し、0.01N KHSO4水溶液、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下で蒸発させて、粗製酸を得、これをクロマトグラフィ(SiO2、10%EtOAc-ヘキサン)で精製して、表題化合物(258mg、70%)を粘稠無色油状物で得た:
。
2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)酢酸(S91、60mg、0.14mmol)の試料およびメチルオキサリルヒドラジド(18mg、0.14mmol)をCH2Cl2(2mL)に溶解した。EDCI(27mg、0.14mmol)を固体で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をEtOAcに溶解し、1N HCl水溶液、5%NaHCO3水溶液、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、5%MeOH-EtOAc)により、表題化合物(72.7mg、98%)を無色油状物で得た:
。
{N'-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-アセチル]ヒドラジノ}-2-オキソ-酢酸メチル(S92、72.7mg、0.14mmol)の試料をCH2Cl2(3mL)に溶解した。TsCl(82mg、0.42mmol)およびEt3N(0.060mL、0.42mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をEtOAcに溶解し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)で精製して、表題化合物(17.9mg、26%)を無色油状物で得た:
。
表題化合物を、5-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボン酸メチル(S93、17.9mg、0.036mmol)から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50〜100%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(15.9mg、98%)を白色固体で得た:
。
表題化合物を、(1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール(S94、15.9mg、0.049mmol)から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(5mg、32%)を白色固体で得た:
([M + H]+、C19H16N2O3は321.1234必要である)。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム(Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、40%EtOH-ヘキサン、7mL/分、α=1.23)を用いて分離した。
(S)-34:[α]23 D−16(c 0.1、THF)。
(R)-34:[α]23 D+20(c 0.1、THF)。
5-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボン酸メチル(S93、62.5mg、0.12mmol)の試料をTHF(2mL)に溶解し、TASF2(35mg、0.12mmol)を固体で加えた。反応混合物をAr雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(18.9mg、41%)を無色油状物で得た:
。
表題化合物を、5-[ヒドロキシ-(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-カルボン酸メチル(S95、18.9mg、0.049mmol)から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(14mg、75%)を黄色固体で得た:
([M + H]+、C21H18N2O5は379.1288必要である)。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム(Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、40%EtOH-ヘキサン、7mL/分、α=1.05)を用いて分離した。
(S)-35:[α]23 D−46(c 0.1、THF)。
(R)-35:[α]23 D+36(c 0.1、THF)。
2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)酢酸(S91、62mg、0.15mmol)の試料およびピリジン-2-カルボン酸ヒドラジド(21mg、0.15mmol)をCH2Cl2(2mL)に溶解した。EDCI(29mg、0.15mmol)を固体で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をEtOAcに溶解し、1N HCl水溶液、5%NaHCO3水溶液、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、10%MeOH-CH2Cl2)により、表題化合物(85.6mg、98%)を無色油状物で得た:
。
N'-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)アセチル)ピコリノヒドラジド(S96、85.6mg、0.16mmol)をCH2Cl2(3mL)に溶解した。TsCl(92mg、0.48mmol)およびEt3N(0.068mL、0.48mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をEtOAcに溶解し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)で精製して、表題化合物(53mg、64%)を無色油状物で得た:
。
表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール(S97、53mg、0.10mmol)から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50〜100%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(48mg、98%)を黄色固体で得た:
。
表題化合物を、(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(5-(ピリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)メタノール(S98、48mg、0.12mmol)から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(15mg、31%)を黄色固体で得た:
([M + H]+、C24H19N3O3は398.1499必要である)。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム(Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、40%EtOH-ヘキサン、7mL/分、α=1.08)を用いて分離した。
(S)-36:[α]23 D−14(c 0.1、THF)。
(R)-36:[α]23 D+18(c 0.1、THF)。
無水THF(10mL)中のオキサゾール(0.205mL、3.12mmol)をBH3・THF(1M、3.4mL、3.40mmol)で処理し、溶液を室温で1時間撹拌した後、-78℃まで冷却し、2.41M n-BuLi(1.7mL、4.05mmol)を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で40分間撹拌した後、THF(3mL)中の市販の1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシアルデヒド(500mg、3.12mmol)の溶液を加えた。反応混合物を-78℃で2時間撹拌した後、室温まで加温した。5%HOAc-EtOH溶液(50mL)を加え、この混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに溶解し、H2O、飽和NaHCO3水溶液、および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、40%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(264mg、37%)を白色固体で得た:
。
表題化合物を、オキサゾール-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール(S99、45mg、0.196mmol)から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、30%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(37.8mg、84%)を白色固体で得た:
([M + H]+、C14H13NO2は228.1019必要である)。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム(Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、0.5%EtOH-ヘキサン、7mL/分、α=1.21)を用いて分離した。
(S)-37:[α]23 D−46(c 0.1、THF)。
(R)-37:[α]23 D+50(c 0.1、THF)。
DMF(3mL)中のオキサゾール-2-イル-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール(S99、215mg、0.93mmol)、TBSCl(339mg、2.24mmol)およびイミダゾール(316mg、4.65mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した後、これをEtOAcで希釈し、H2O、および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、10%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(184mg、57%)を粘稠無色油状物で得た:
。
THF(5mL)中の2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール(S100、184mg、0.53mmol)の溶液を-78℃まで冷却した後、これを2.41M n-BuLi(0.25mL、0.58mmol)を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、Bu3SnCl(0.30mL、1.06mmol)の溶液で処理し、5分間撹拌した。溶液を室温まで加温し、EtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、10%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(332mg、65%)を無色油状物で得た:
。
表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール(S101、332mg、0.52mmol)および2-ブロモピリジンから、一般手順Cに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(128mg、59%)を無色油状物で得た:
。
表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1,2.3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール(S102、128mg、0.30mmol)から、一般手順Dに従って調製した。ラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50〜100%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(84.4mg、92%)を黄色油状物で得た:
。
表題化合物を、(5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール(S103、84.4mg、0.27mmol)から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(78.6mg、96%)を白色固体で得た:
([M + H]+、C19H16N2O2は305.1284必要である)。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム(Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、0.5%EtOH-ヘキサン、7mL/分、α=1.15)を用いて分離した。
(S)-38:[α]23 D−18(c 0.1、THF)。
(R)-38:[α]23 D+24(c 0.1、THF)。
インダン-2-カルボン酸(800mg、4.93mmol)の溶液を無水THF(20mL)に溶解し、0℃まで冷却し、LiAlH4(187mg、4.93mmol)を分割して加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。溶液を室温まで加温し、EtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(481mg、66%)を無色油状物で得た:
。
表題化合物を、(インダン-2-イル)メタノール(S104、300mg、2.02mmol)から、一般手順Bに従って調製した。Florisilを通しての急速ろ過後、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物(300mg、88%)を黄色油状物で得た:
。
無水THF(7mL)中のオキサゾール(0.135mL、2.05mmol)をBH3・THF(1M、2.3mL、2.23mmol)で処理し、溶液を室温で1時間撹拌した後、-78℃まで冷却し、2.41M n-BuLi(1.1mL、2.66mmol)を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で40分間撹拌した後、THF(2mL)中のインダン-2-カルボキシアルデヒド(S105、300mg、2.05mmol)の溶液を加えた。反応混合物を-78℃で2時間撹拌した後、室温まで加温した。5%HOAc-EtOH溶液(50mL)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに溶解し、H2O、飽和NaHCO3水溶液、および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(161mg、35%)を白色固体で得た:
。
表題化合物を、(インダン-2-イル)(オキサゾール-2-イル)メタノール(S106、20mg、0.092mmol)から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(15.2mg、77%)を白色固体で得た:
([M + H]+、C13H11NO2は214.0863必要である)。
DMF(1mL)中の(インダン-2-イル)(オキサゾール-2-イル)メタノール(S105、100mg、0.46mmol)、TBSCl(168mg、1.11mmol)およびイミダゾール(156mg、2.3mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した後、これをEtOAcで希釈し、H2O、および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、10%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(43.2mg、28%)を粘稠無色油状物で得た:
。
THF(1mL)中の2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(インダン-2-イル)メチル)オキサゾール(S107、43.2mg、0.13mmol)の溶液を-78℃まで冷却した後、これを2.16M n-BuLi(0.10mL. 0.14mmol)を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、Bu3SnCl(0.07mL、0.26mmol)の溶液で処理し、5分間撹拌した。溶液を室温まで加温し、EtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、0〜10%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(80.5mg、65%)を粘稠無色油状物で得た:
。
表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(インダン-2-イル)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール(S108、80mg、0.12mmol)および2-ブロモピリジンから、一般手順Cに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、30%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(28.7mg、59%)を無色油状物で得た:
。
表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(インダン-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール(S109、28.7mg、0.07mmol)から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50〜100%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(20.9mg、98%)を無色油状物で得た:
。
表題化合物を、(インダン-2-イル)(5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)メタノール(S110、20.9mg、0.071mmol)から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、30%EtOAc-ヘキサン)により、表題化合物(15.5mg、75%)を白色固体で得た:
([M + H]+、C18H14N2O2は291.1128必要である)。
a各化合物の純度をAgilent 1100 LC/MS装置により、ZORBAX(登録商標) SB-C18、3.5mm、4.6×50、流速0.75mL/分、検出220および254nmで、10〜98%アセトニトリル/水/0.1%ギ酸勾配および50〜98%アセトニトリル/水/0.1%ギ酸勾配により測定した。
Claims (22)
- 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
式中:
R2は水素、ハロ、ハロアルキル、ニトリル、C(O)OR'、C(O)N(R')2、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールはJで一置換または独立に多置換されていてもよく;
Xは(C1〜C2)アルキレンであり、ここでアルキレンの炭素原子の1個はO、NR'、またはSで置き換えることができ;
YはCHまたはNであり;
R1はH、アリール、−Z−アリール、ヘテロアリール、および−Z−ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでZはC1〜6アルキレン、オキシ、−O−C1〜6アルキレン、wが0、1または2である−S(O)w、−S(O)w−C1〜6アルキレン、NR'、およびアルキレンNR'から選択され、ここでアリールもしくはヘテロアリールはJで一置換もしくは独立に多置換されていてもよく、またはさらにJで一置換もしくは独立に多置換されていてもよい5〜7員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールと縮合していてもよく、あるいは両方でもよく:
*は、S絶対配置、R絶対配置、またはラセミ混合物を含むその任意の混合物でありうる、キラル炭素原子を示し;
JはF、Cl、Br、I、OR'、OC(O)N(R')2、CN、NO、NO2、ONO2、N3、CF3、OCF3、R'、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、N(R')2、SR'、SOR'、SO2R'、SO2N(R')2、SO3R'、C(O)R'、C(O)C(O)R'、C(O)CH2C(O)R'、C(S)R'、C(O)OR'、OC(O)R'、C(O)N(R')2、OC(O)N(R')2、C(S)N(R')2、(CH2)0〜2N(R')C(O)R'、(CH2)0〜2N(R')N(R')2、N(R')N(R')C(O)R'、N(R')N(R')C(O)OR'、N(R')N(R')CON(R')2、N(R')SO2R'、N(R')SO2N(R')2、N(R')C(O)OR'、N(R')C(O)R'、N(R')C(S)R'、N(R')C(O)N(R')2、N(R')C(S)N(R')2、N(COR')COR'、N(OR')R'、C(=NH)N(R')2、C(O)N(OR')R'、およびC(=NOR')R'からなる群より選択され;R'は各出現時に独立に水素、アルキル、C2〜6アルケニル、アシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで任意のアルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル、またはR'はJで独立に一置換または多置換されていてもよく;またはここで窒素原子もしくは隣接窒素原子に結合した2つのR'基は1つもしくは複数の窒素原子と一緒にヘテロシクリルを形成することができ、これはJで一置換もしくは独立に多置換されていてもよく、ここでシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールは独立に選択されるシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールと縮合するかあるいはスピロであってもよく、そのいずれもJで独立に一置換もしくは多置換されていてもよい。 - 請求項1記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
式中:
R2は水素、ハロ、ハロアルキル、ニトリル、C(O)OR'、C(O)N(R')2、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールはJで一置換または独立に多置換されていてもよく;
Xは(C1〜C2)アルキレンであり、ここでアルキレンの炭素原子の1個はO、NR'、またはSで置き換えることができ;
YはCHまたはNであり;
R1はH、アリール、−Z−アリール、ヘテロアリール、および−Z−ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでZはC1〜6アルキレン、オキシ、−O−C1〜6アルキレン、wが0、1または2である−S(O)w、−S(O)w−C1〜6アルキレン、NR'、およびアルキレンNR'から選択され、ここでアリールもしくはヘテロアリールはJで一置換もしくは独立に多置換されていてもよく、またはさらにJで一置換もしくは独立に多置換されていてもよい5〜7員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールと縮合していてもよく、あるいは両方でもよく:
*は、S絶対配置、R絶対配置、またはラセミ混合物を含むその任意の混合物でありうる、キラル炭素原子を示し;
JはF、Cl、Br、I、OR'、OC(O)N(R')2、CN、NO、NO2、ONO2、N3、CF3、OCF3、R'、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、N(R')2、SR'、SOR'、SO2R'、SO2N(R')2、SO3R'、C(O)R'、C(O)C(O)R'、C(O)CH2C(O)R'、C(S)R'、C(O)OR'、OC(O)R'、C(O)N(R')2、OC(O)N(R')2、C(S)N(R')2、(CH2)0〜2N(R')C(O)R'、(CH2)0〜2N(R')N(R')2、N(R')N(R')C(O)R'、N(R')N(R')C(O)OR'、N(R')N(R')CON(R')2、N(R')SO2R'、N(R')SO2N(R')2、N(R')C(O)OR'、N(R')C(O)R'、N(R')C(S)R'、N(R')C(O)N(R')2、N(R')C(S)N(R')2、N(COR')COR'、N(OR')R'、C(=NH)N(R')2、C(O)N(OR')R'、およびC(=NOR')R'からなる群より選択され;R'は各出現時に独立に水素、C1〜6アルキル、アシル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアルキル、アシル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、フェニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択される1、2もしくは3つの置換基で置換されていてもよく、またはここで2つのR'基は、窒素原子もしくは2個の隣接窒素原子に結合している場合、1つもしくは複数の窒素原子と一緒にヘテロシクリルを形成することができ、これはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜6アルキル、アシル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、フェニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択される1、2もしくは3つの置換基で一置換もしくは独立に多置換されていてもよい。 - R2がヘテロアリールである、請求項1または2記載の化合物。
- R2が2−、3−、または4−ピリジルであり、ここでピリジルはJで一置換または独立に多置換されていてもよく、かつ任意のピリジルは5〜7員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールと縮合していてもよく、そのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールのいずれも、さらにJで一置換または独立に多置換されていてもよい、請求項1または2記載の化合物。
- R2が、Jで一置換または独立に多置換されていてもよい2−ピリジルである、請求項1または2記載の化合物。
- 2−ピリジルが無置換であるか、またはカルボン酸、アルコキシカルボニルもしくはカルボキサミド基で置換されている、請求項5記載の化合物。
- XがCH2またはCH2CH2である、請求項1または2記載の化合物。
- R1がアリール、アラルキル、アリールオキシ、またはアラルコキシであり、そのアリール、アラルキル、アリールオキシ、またはアラルコキシはJで一置換または独立に多置換されていてもよい、請求項1または2記載の化合物。
- R1がフェニル、フェノキシ、またはベンジルオキシであり、そのいずれもJで一置換または独立に多置換されていてもよい、請求項10記載の化合物。
- キラル中心がS絶対配置のものである、請求項1または2記載の化合物。
- 請求項1または2記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
- 経口投与のために適合させた、請求項14記載の組成物。
- 請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物を含む、疼痛の処置、睡眠障害の処置、または両方のための薬学的組成物。
- 請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物の有効な量を含む、脂肪酸アミド加水分解酵素(FAAH)を阻害するための薬学的組成物。
- 請求項1または2記載の化合物の有効量を含む、疼痛または睡眠障害に苦しむ患者において、疼痛を処置するかまたは睡眠障害を処理するための薬学的組成物であって、化合物または組成物が該患者に有益な効果を提供するのに十分な頻度および期間で投与されるように用いられる、薬学的組成物。
- 第二の医薬をさらに含む、請求項18記載の薬学的組成物。
- 第二の医薬が、オピエート鎮痛剤、非オピエート鎮痛剤、カンナビノイド、抗炎症剤、COX−2阻害剤、催眠剤、または解熱剤を含む、請求項19記載の薬学的組成物。
- 化合物または組成物が経口投与されるように用いられる、請求項18記載の薬学的組成物。
- 化合物または組成物の単一用量の投与が疼痛の持続的改善をもたらす、請求項18記載の薬学的組成物。
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