JP5868418B2 - Ccr2の4−置換シクロヘキシルアミノ−4−ピペリジニル−アセトアミドアンタゴニスト - Google Patents
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Description
R1は
によって置換され、R2は、H、Cl、CH3、OC(1〜4)アルキル、又はFであり、
R3は、H、F、Cl、CO2C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキル、SC(1〜4)アルキル、OCF3、OCH2CF3、−CN、CO2H、C(O)C(1〜4)アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC(1〜4)アルキル、C(O)N(C(1〜4)アルキル)2、又はCF3であり、
R4は、H、CH3、OC(1〜4)アルキル、若しくはFであるか、又はR4は、R3並びにR3及びR4が結合したフェニルとともに、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジメチル−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、クロマン−6−イル、及び2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、
Xは、H、OH、NH2、又はFであり、
Yは、OH、NH2、OC(O)C(1〜4)アルキル、NHC(O)C(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキル、NHC(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)2、又はNHOHであり、
Zは、NH、又は−HC=CH−であり、
並びにその互変異性体及び医薬的に許容可能な塩を含む。
R1は、
R2は、H、Cl、CH3、OC(1〜4)アルキル、又はFであり、
R3は、H、F、Cl、CO2C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキル、SC(1〜4)アルキル、OCF3、OCH2CF3、−CN、CO2H、C(O)C(1〜4)アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC(1〜4)アルキル、C(O)N(C(1〜4)アルキル)2、又はCF3であり、
R4は、H、CH3、OC(1〜4)アルキル、若しくはFであるか、又はR4は、R3並びにR3及びR4が結合したフェニルとともに、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジメチル−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、クロマン−6−イル、及び2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、
Xは、H、OH、NH2、又はFであり、
Yは、OH、NH2、OC(O)C(1〜4)アルキル、NHC(O)C(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキル、NHC(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)2、又はNHOHであり、
Zは、NH、又は−HC=CH−であり、
並びにその互変異性体及び医薬的に許容可能な塩を含む。
R1は、
R2は、H、Cl、CH3、OC(1〜4)アルキル、又はFであり、
R3は、H、F、Cl、CO2C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキル、SC(1〜4)アルキル、OCF3、又はCF3であり、
R4は、H、CH3、OC(1〜4)アルキル、若しくはFであるか、又はR4は、R3並びにR3及びR4が結合したフェニルとともに、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジメチル−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、クロマン−6−イル、及び2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、
Xは、H、OH、又はFであり、
Yは、OH、NH2、OC(O)CH3、NHC(O)CH3、OC(1〜4)アルキル、NHC(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)2、又はNHOHであり、
Zは、NH、又は−HC=CH−であり、
並びにその互変異性体及び医薬的に許容可能な塩である。
R1は、
R2は、H、Cl、OCH3、又はFであり、
R3は、H、F、Cl、CO2C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキル、OCH3、SC(1〜4)アルキル、OCF3、又はCF3であり、
R4は、H、OCH3、若しくはFであるか、又はR4は、R3並びにR3及びR4が結合したフェニルとともに、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジメチル−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、クロマン−6−イル、及び2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、
Xは、H又はFであり、
Yは、OH、NH2、OC(1〜4)アルキル、NHC(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)2、又はNHOHであり、
Zは、NH、又は−HC=CH−であり、
並びにその互変異性体及び医薬的に許容可能な塩である。
R1は、
R2は、H、Cl、又はFであり、
R3は、H、F、Cl、CO2CH2CH3、CH3、SCH3、OCF3、又はCF3であり、
R4は、H、若しくはFであるか、又はR4は、R3並びにR3及びR4が結合したフェニルとともに、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、クロマン−6−イル、及び2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、
Xは、Hであり、
Yは、OH、NH2、OCH3、NHCH3、N(CH3)2、又はNHOHであり、
Zは、NH、又は−HC=CH−であり、
並びにその互変異性体及び医薬的に許容可能な塩である。
並びにその互変異性体及び医薬的に許容可能な塩である。
R1は、
R2は、H、Cl、CH3、OC(1〜4)アルキル、又はFであり、
R3は、H、F、Cl、CO2C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキル、SC(1〜4)アルキル、OCF3、OCH2CF3、−CN、CO2H、C(O)C(1〜4)アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC(1〜4)アルキル、C(O)N(C(1〜4)アルキル)2、又はCF3であり、
R4は、H、CH3、OC(1〜4)アルキル、若しくはFであるか、又はR4は、R3並びにR3及びR4が結合したフェニルとともに、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジメチル−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、クロマン−6−イル、及び2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、
Xは、H、OH、NH2、又はFであり、
Yは、OH、NH2、OC(O)C(1〜4)アルキル、NHC(O)C(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキル、NHC(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)2、又はNHOHである。他の実施形態では、本発明は、上記プロセスにより製造される生成物に関する。
用語「アルキル」は、炭素原子が最高12個の、特に記載がない限り、好ましくは炭素原子が最高6個の、直鎖及び分枝鎖の両方のラジカルを指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソへキシル、ヘプチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書及び本願を通して、以下の略語が使用される場合がある。
本発明は、その必要がある被験者に有効な量の式(I)の化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、CCR2媒介症候群、障害又は疾患を予防、治療又は軽減するための方法を目的とする。
更に、本発明の化合物は1種以上の多形体又は非晶質結晶形態も取ることができ、それらも本発明の範囲内に包含されることが意図される。加えてこの化合物は、例えば、水(すなわち水和物)又は一般的な有機溶媒と、溶媒和物を形成することができる。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物が1つ以上の溶媒分子と物理的に結合していることを意味する。この物理的結合には、水素結合を含め、様々な度合のイオン結合及び共有結合が伴う。特定の場合において、例えば、1つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれているとき、この溶媒和物は分離することができるようになる。用語「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物と分離可能な溶媒和物の両方を包含することが意図される。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール付加物、メタノール付加物などが挙げられる。
本発明の代表的な化合物は、以下に記載される一般的合成方法に従って合成することができる。式(I)の化合物は、当業者に既知の方法により調製することができる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。
ステップA:3−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−1H−インドール
ステップA:メチル2−((4−(1H−インドール−3−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(ピペリジン−4−イル)アセテート
本発明の化合物を用い、代表的な種々の生物学的試験を実施した。これらの試験結果は、非限定的な方式で本発明を示すことが意図されている。THP−1細胞ヒト単球性細胞株THP−1細胞のMCP−1受容体結合アッセイは、アメリカ培養細胞系統保存機関(Manassas,Va.,USA)から得られた。37℃の加湿5% CO2雰囲気中で、10%ウシ胎児血清を添加したRPMI−1640(RPMI:Roswell Park Memorial Institute Medium−細胞培養用増殖培地)でTHP−1細胞を増殖させた。細胞密度を0.5×106細胞数/mLの間に維持した。
C57BL/6マウスに注入した標的129Sv/Evbrd胚幹細胞クローンを使用して、マウスCCR2ノックアウト/ヒトCCR2ノックインマウスを作成した。hCCR2転写物の発現は、脾臓で行われる定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、及びホモ接合hCCR2ノックインマウスからの血中総RNAによって確認された。C57BL/6遺伝的背景への戻し交配は、第8世代まで継続した。トランスジェニックマウスを、12時間の明/12時間の暗のサイクルを維持する特定病原フリーの温度制御された施設内に収容した。マウスは、水及び食物に対する自由なアクセスを有した。実験手順は、動物愛護に関する制度的基準に従って実行され、動物使用施設の動物愛護及び使用委員会により承認された。
動物にビヒクル又はCCR2アンタゴニストを3、10及び30mg/kgにて経口投与する。動物に麻酔をかけて開腹術を施す。小腸の遠位ループ(長さ5cm)を湿性滅菌ガーゼ上に穏やかに移す。合成ヒトMCP−1(1mg/100ml無菌PBS)又はPBS単独を、露出させたループの漿膜上に一滴ずつ投与する。縫合糸結び目を腸間膜内に配置して、処置範囲の終点をマークする。24時間後、動物を屠殺し、腸の分節と隣接領域とを除去する。組織を腸間膜の縁に沿って開放し、ピンで平坦に留め、粘膜を除去する。残りの筋肉層を100% EtOH中で短時間固定した後、Hanker−Yates試薬を使用して染色し、ミエロペルオキシダーゼ含有免疫細胞を検出する。10mpk、P.O.bidにおいて、ビヒクル処置動物と比較して細胞遊走阻害率が30%に達した場合、この化合物は有効であると見なされる。
動物にビヒクル又はCCR2アンタゴニストを3、10、30及び100mg/kg bid経口投与する。1時間後、動物に無菌チオグリコレート(25mL/kg、ip、Sigma)を腹腔内注射して腹膜炎を誘導する。動物をビヒクル又はCCR2アンタゴニストで1日2回経口処置する。72時間の時点で、腹膜腔を10mLの無菌生理食塩水で洗浄する。顕微鏡を使用して腹膜洗浄液中の全細胞の計数を行い、Giemsa染色(Hema Tek 2000)後、サイトスピン分析を用いて細胞識別を行う。CCR2アンタゴニスト処置マウスの白血球数の変化をビヒクル処置マウスに対して比較することにより、チオグリコレート−誘発腹膜炎の阻害率を計算する。
動物を、ビヒクル又はCCR2アンタゴニスト(3、10、及び30mg/kg po bid)で経口処置する。1時間後、動物に無菌生理食塩中の4μgのMCP−1を鼻腔内投与する。動物をビヒクル又はCCR2アンタゴニストで1日2回経口処置する。 48時間後、マウスを麻酔溶液(Sleepaway−ペントバルビタールナトリウム)の腹腔内注射により安楽死させる。3mMのEDTAを含有する1.4mlの氷冷PBSを使用して、全気管支肺胞洗浄(BAL)を行う。顕微鏡を使用してBAL洗浄液中の全細胞の計数を行い、Giemsa染色(Hema Tek 2000)後、サイトスピン分析を用いて細胞識別を行う。ビヒクル処置マウスに対して、化合物処置マウスの全白血球カウント数(単球/マクロファージ及びリンパ球を含む)の変化を比較することにより、阻害率を計算する。化合物は、阻害率(%)が30%に達した場合、有効と見なされる。
7週齢時から10〜24週間にわたって、およそ60%のカロリーが脂質(D−12492;Research Diets Inc.)に由来する高脂肪試料により、動物に肥満を誘導する。7週齢までの間、マウスにはカロリーの5%が脂肪として提供される標準的なペレット試料を与える。肥満動物を、体重及び体脂肪量によりランダムに分ける。マウスを、ビヒクル又はCCR2アンタゴニスト(3、10、及び30mg/kg po bid)により経口処置する。体重及び食物摂取並びに空腹時血糖値をモニターする。体質量(Body mass)をNMR分析装置(Burker MiniSpec)により測定する。3時間断食させたマウスにてインスリン負荷試験を行う。組み換えヒトインスリン(1.5U/kg)の腹腔内ボーラス注射後、Glucometerを使用して、注射の前及び注射から15、30、45、60、90及び120分後に血中ブドウ糖濃度を測定する。一晩(17時間)の断食後にブドウ糖負荷試験を行う。水に溶解させたブドウ糖(1g/kg)の経口投与後、血中ブドウ糖濃度を、投与前及び投与から15、30、60、90、120分後に測定する。エネルギー消費分析を、完全実験動物監視システムによりモニターする。ビヒクル又はCCR2アンタゴニストによる40日間の処置後、マウスをCO2により窒息させて屠殺する。化合物処置マウスとビヒクル処置マウスの体重変化を比較することにより、体重減少率を計算する。
0日目及び5日目に、100μLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の1mgのImject(登録商標)に吸収させた10μgの鶏卵アルブミン(OVA)を腹腔内注射することにより、動物を感作する。対照動物にはPBSを腹腔内投与する。12、16及び20日目に、OVA−免疫化動物に対し超音波ネブライザーによる0.5% OVAエアロゾルの10分間の吸入処置を行い、免疫応答を誘発させる。対照動物にはPBSを用い同様に免疫応答を誘発させる。OVA感作マウスには、ビヒクル(0.5% Methocel)又はCCR2アンタゴニストを9〜20日目に1日2回、21日目に1日1回、すなわち屠殺の2時間前に、3、10、30mg/kgにて経口的に与える。デキサメタゾン(5mg/kg)及びモンテルカスト(1mg/kg)を1日1回経口的に与える。21日目の、CCR2化合物の最終投与から2時間後に、エアロゾル化メタコリンに対する気管支反応生成物を、Buxco全身プレチスモグラフを使用して測定する。21日目にマウスを屠殺する。気管支肺胞洗浄液を収集し(1mL)、全細胞を計数する。Giemsa染色(Hema Tek 2000)後、好酸球、リンパ球、単球及び好中球の数をサイトスピン分析を用いて測定する。化合物処置マウスをビヒクル処置マウスと比較することにより、全BAL白血球カウント(及び好酸球カウント)の阻害率を計算する。化合物は、阻害が30%に達した場合、有効と見なされる。
固形の経口投与製剤−予測実施例
経口組成物の具体的な実施形態として、100mgの上記実施例1の化合物を、十分な微粉乳糖と共に配合して、580〜590mgの合計量にし、サイズOの硬質ゲルカプセルに充填した。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1]
式(I)
R 1 は、
R 2 は、H、Cl、CH 3 、OC (1〜4) アルキル、又はFであり、
R 3 は、H、F、Cl、CO 2 C (1〜4) アルキル、C (1〜4) アルキル、OC (1〜4) アルキル、SC (1〜4) アルキル、OCF 3 、OCH 2 CF 3 、−CN、CO 2 H、C(O)C (1〜4) アルキル、C(O)NH 2 、C(O)NHC (1〜4) アルキル、C(O)N(C (1〜4) アルキル) 2 、又はCF 3 であり、
R 4 は、H、CH 3 、OC (1〜4) アルキル、若しくはFであるか、又はR 4 は、R 3 並びにR 3 及びR 4 が結合したフェニルとともに、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジメチル−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、クロマン−6−イル、及び2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、
Xは、H、OH、NH 2 、又はFであり、
Yは、OH、NH 2 、OC(O)C (1〜4) アルキル、NHC(O)C (1〜4) アルキル、OC (1〜4) アルキル、NHC (1〜4) アルキル、N(C (1〜4) アルキル) 2 、又はNHOHであり、
Zは、NH、又−HC=CH−であり、
並びにその互変異性体及び医薬的に許容可能な塩である、化合物。
[2]
R 1 は、
R 2 は、H、Cl、CH 3 、OC (1〜4) アルキル、又はFであり、
R 3 は、H、F、Cl、CO 2 C (1〜4) アルキル、C (1〜4) アルキル、OC (1〜4) アルキル、SC (1〜4) アルキル、OCF 3 、又はCF 3 であり、
R 4 は、H、CH 3 、OC (1〜4) アルキル、若しくはFであるか、又はR 4 は、R 3 並びにR 3 及びR 4 が結合したフェニルとともに、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジメチル−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、クロマン−6−イル、及び2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、
Xは、H、OH、又はFであり、
Yは、OH、NH 2 、OC(O)CH 3 、NHC(O)CH 3 、OC (1〜4) アルキル、NHC (1〜4) アルキル、N(C (1〜4) アルキル) 2 、又はNHOHであり、
Zは、NH又は−HC=CH−である、請求項1に記載の化合物。
[3]
R 1 は、
R 2 は、H、Cl、OCH 3 、又はFであり、
R 3 は、H、F、Cl、CO 2 C (1〜4) アルキル、C (1〜4) アルキル、OCH 3 、SC (1〜4) アルキル、OCF 3 、又はCF 3 であり、
R 4 は、H、OCH 3 、若しくはFであるか、又はR 4 は、R 3 並びにR 3 及びR 4 が結合したフェニルとともに、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジメチル−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、クロマン−6−イル、及び2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、
Xは、H又はFであり、
Yは、OH、NH 2 、OC (1〜4) アルキル、NHC (1〜4) アルキル、N(C (1〜4) アルキル) 2 、又はNHOHであり、
Zは、NH又は−HC=CH−である、請求項2に記載の化合物。
[4]
R 1 は、
R 2 は、H、Cl、又はFであり、
R 3 は、H、F、Cl、CO 2 CH 2 CH 3 、CH 3 、SCH 3 、OCF 3 、又はCF 3 であり、
R 4 は、H、若しくはFであるか、又はR 4 は、R 3 並びにR 3 及びR 4 が結合したフェニルとともに2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、クロマン−6−イル、及び2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、
Xは、Hであり、
Yは、OH、NH 2 、OCH 3 、NHCH 3 、N(CH 3 ) 2 、又はNHOHであり、
Zは、NH又は−HC=CH−である、請求項3に記載の化合物。
[5]
[6]
請求項1に記載の化合物及び医薬的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
[7]
請求項1に記載の化合物と医薬的に許容可能な担体とを混合することによって製造される医薬組成物。
[8]
請求項1に記載の化合物と医薬的に許容可能な担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造するプロセス。
[9]
請求項1に記載の式(I)の化合物を調製するためのプロセスであって、式(XII)
[10]
請求項9に記載のプロセスにより製造される生成物。
[11]
請求項1に記載の式(I)の化合物を調製のためのプロセスであって、式(XV)
R 1 は、
R 2 は、H、Cl、CH 3 、OC (1〜4) アルキル、又はFであり、
R 3 は、H、F、Cl、CO 2 C (1〜4) アルキル、C (1〜4) アルキル、OC (1〜4) アルキル、SC (1〜4) アルキル、OCF 3 、OCH 2 CF 3 、−CN、CO 2 H、C(O)C (1〜4) アルキル、C(O)NH 2 、C(O)NHC (1〜4) アルキル、C(O)N(C (1〜4) アルキル) 2 、又はCF 3 であり、
R 4 は、H、CH 3 、OC (1〜4) アルキル、若しくはFであるか、又はR 4 は、R 3 並びにR 3 及びR 4 が結合したフェニルとともに、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジメチル−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、クロマン−6−イル、及び2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、
Xは、H、OH、NH 2 、又はFであり、
Yは、OH、NH 2 、OC(O)C (1〜4) アルキル、NHC(O)C (1〜4) アルキル、OC (1〜4) アルキル、NHC (1〜4) アルキル、N(C (1〜4) アルキル) 2 、又はNHOH
である、式(XV)の化合物と反応させることを含む、プロセス。
[12]
請求項11に記載のプロセスにより製造される生成物。
[13]
その必要がある被験者に治療的に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、CCR2媒介症候群、障害、又は疾患を予防、治療又は軽減するための方法。
[14]
前記症候群、障害若しくは疾患が、MCP−1発現の上昇若しくはMCP−1過剰発現に関連し、又はMCP−1発現の上昇若しくはMCP−1過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患を伴う炎症状態であり、その必要がある被験者に、有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、請求項13に記載の方法。
[15]
症候群、障害又は疾患を予防、治療又は軽減する方法であって、前記予防、治療又は軽減をその必要がある被験者に有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含み、前記症候群、障害又は疾患が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、1型糖尿病、2型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満症、肥満症に関連するインスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、並びに膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、及び胃癌からなる群から選択される、方法。
[16]
症候群、障害又は疾患を予防、治療又は軽減するその必要がある被験者に、治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を予防、治療又は軽減するための方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、肥満、肥満に伴うインスリン抵抗性、メタボリック症候群、喘息、及びアレルギー性喘息からなる群から選択される、方法。
[17]
2型糖尿病、肥満症及び喘息からなる群から選択される障害を治療する方法であって、その必要がある被験者に、治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、方法。
Claims (18)
- 式(I)
R1は、
R2は、H、Cl、CH3、OC(1〜4)アルキル、又はFであり、
R3は、H、F、Cl、CO2C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキル、SC(1〜4)アルキル、OCF3、OCH2CF3、−CN、CO2H、C(O)C(1〜4)アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC(1〜4)アルキル、C(O)N(C(1〜4)アルキル)2、又はCF3であり、
R4は、H、CH3、OC(1〜4)アルキル、若しくはFであるか、又はR4は、R3並びにR3及びR4が結合したフェニルとともに、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジメチル−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、クロマン−6−イル、及び2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、
Xは、H、OH、NH2、又はFであり、
Yは、OH、NH2、OC(O)C(1〜4)アルキル、NHC(O)C(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキル、NHC(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)2、又はNHOHであり、
Zは、NH、又−HC=CH−である;
化合物、その互変異性体または医薬的に許容可能な塩。 - R1は、
R2は、H、Cl、CH3、OC(1〜4)アルキル、又はFであり、
R3は、H、F、Cl、CO2C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキル、SC(1〜4)アルキル、OCF3、又はCF3であり、
R4は、H、CH3、OC(1〜4)アルキル、若しくはFであるか、又はR4は、R3並びにR3及びR4が結合したフェニルとともに、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジメチル−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、クロマン−6−イル、及び2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、
Xは、H、OH、又はFであり、
Yは、OH、NH2、OC(O)CH3、NHC(O)CH3、OC(1〜4)アルキル、NHC(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)2、又はNHOHであり、
Zは、NH又は−HC=CH−である、請求項1に記載の化合物。 - R1は、
R2は、H、Cl、OCH3、又はFであり、
R3は、H、F、Cl、CO2C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキル、OCH3、SC(1〜4)アルキル、OCF3、又はCF3であり、
R4は、H、OCH3、若しくはFであるか、又はR4は、R3並びにR3及びR4が結合したフェニルとともに、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジメチル−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、クロマン−6−イル、及び2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、
Xは、H又はFであり、
Yは、OH、NH2、OC(1〜4)アルキル、NHC(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)2、又はNHOHであり、
Zは、NH又は−HC=CH−である、請求項2に記載の化合物。 - R1は、
R2は、H、Cl、又はFであり、
R3は、H、F、Cl、CO2CH2CH3、CH3、SCH3、OCF3、又はCF3であり、
R4は、H、若しくはFであるか、又はR4は、R3並びにR3及びR4が結合したフェニルとともに2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、クロマン−6−イル、及び2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、
Xは、Hであり、
Yは、OH、NH2、OCH3、NHCH3、N(CH3)2、又はNHOHであり、
Zは、NH又は−HC=CH−である、請求項3に記載の化合物。 - Yは、NH 2 である、請求項1に記載の化合物。
-
- 請求項1に記載の化合物及び医薬的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物と医薬的に許容可能な担体とを混合することによって製造される医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物と医薬的に許容可能な担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造するプロセス。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物を調製するためのプロセスであって、式(XII)
- 請求項1に記載の式(I)の化合物を調製のためのプロセスであって、式(XV)
R1は、
R2は、H、Cl、CH3、OC(1〜4)アルキル、又はFであり、
R3は、H、F、Cl、CO2C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキル、SC(1〜4)アルキル、OCF3、OCH2CF3、−CN、CO2H、C(O)C(1〜4)アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC(1〜4)アルキル、C(O)N(C(1〜4)アルキル)2、又はCF3であり、
R4は、H、CH3、OC(1〜4)アルキル、若しくはFであるか、又はR4は、R3並びにR3及びR4が結合したフェニルとともに、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジメチル−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、クロマン−6−イル、及び2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、
Xは、H、OH、NH2、又はFであり、
Yは、OH、NH2、OC(O)C(1〜4)アルキル、NHC(O)C(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキル、NHC(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)2、又はNHOH
である、式(XV)の化合物と反応させることを含む、プロセス。 - 前記塩基はTEA又はDIEAである、請求項11に記載のプロセス。
- 前記カップリング試薬はDCC又はEDCIである、請求項11に記載のプロセス。
- 請求項1に記載の化合物を含む、CCR2媒介症候群、障害、又は疾患を予防、治療又は軽減するための医薬組成物。
- 前記症候群、障害若しくは疾患が、MCP−1発現の上昇若しくはMCP−1過剰発現に関連し、又はMCP−1発現の上昇若しくはMCP−1過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患を伴う炎症状態である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 症候群、障害又は疾患を予防、治療又は軽減するための医薬組成物であって、請求項1に記載の化合物を含み、前記症候群、障害又は疾患が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、1型糖尿病、2型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満症、肥満症に関連するインスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、並びに膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、及び胃癌からなる群から選択される、医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物を含む、症候群、障害又は疾患を予防、治療又は軽減するための医薬組成物であって、前記症候群、障害又は疾患が、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、肥満、肥満に伴うインスリン抵抗性、メタボリック症候群、喘息、及びアレルギー性喘息からなる群から選択される、医薬組成物。
- 2型糖尿病、肥満症及び喘息からなる群から選択される障害を治療するための医薬組成物あって、請求項1に記載の化合物を含む、医薬組成物。
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