JP5860937B2 - 抗菌ペプチドまたはその阻害剤を用いた疾病治療 - Google Patents
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Description
抗菌ペプチド(AMP)は単独で、あるいは多数の抗菌ペプチド(AMP)が組み合わさった結果のいずれかで、効力を発揮する。
記載された好適な実施形態のさらなる特徴によれば、被験体に複数回投与では約2.4時投与の間隔で、2〜30回、約30日まで行う投与の医薬組成物を同定する。
本明細書で用いられる「抗菌ペプチド(AMP)」という用語は、いかなるカテリシジンも含まれ、そして/または当該分子の自然発生変異体、当該自然突然変異体/多型変異体/当該分子の対立遺伝子、または当該分子のいかなる合成変異体なども含まれる。本明細書で用いられる「抗菌ペプチド様分子(AML)」という用語は、カテリシジンの生物活性にかなり類似している生物活性を保有するいかなる分子も含まれ、カテリシジンの生物活性を大いに促進するいかなる分子を含まれ、そして/または、構造的にカテリシジンとの相同性の高いいかなる分子も含まれる。そのような場合に、定義される相同性は、0% から 60%まで、60% から 70%まで、70% から80%まで、 80% から 90%まで、90% から99%までの間で区分できる。
ペプチドのLPS (リポ多糖体)中和作用の促進や向炎症性活性の低下についても記載されている。当該ペプチド、例えば、18-mer LLKKK または GKE および P60、P60.4、 P60.4-Ac、CAP11 (11 kDaのカチオン性抗菌ポリペプチド(cationic antibacterial polypeptide) )、CAP18、GSLL-39、SMAP-29や、当該ペプチドの発見方法については、非特許文献1に記載されている
この生体内(in-vivo)実験は、 コラーゲン誘導関節炎マウスモデルを使用する。
抗菌ペプチド (AMPs):マウスカテリシジン mCRAMP 34a.a.用合成ペプチドを、バイオサイト株式会社(Biosight Ltd) (イスラエル)から購入した。 Chick native CII (Sigma (シグマ社)または Chondrex(コンドレックス社)から購入)、 a1(II) 鎖 または CIIの CB11断片。酢酸10 mM 、0.2-umフィルター でろ過したフロイント不完全アジュバント(FIA、例、 Difco社)。 ヒト型結核菌(Mycobacterium tuberculosis) (菌株H37Ra; 熱殺菌済み; 農漁業食糧省(Ministry of Agriculture ,Fisheries, and Food)、中央獣医学研究所 (Central Veterinary Laboratory)( 住所:英国のウェーブリッジ、サリー)に依頼し入手した)。DBA/1JLacJ マウス (ジャクソンラボ(Jackson-Labs) )方法:本モデルのプロトコルは公表文献 Nature Protocols (ネイチャープロトコル誌)に記載している(Brand DD et al.2007;2(5):1269-75). 雄9‐11週齢DBA/マウス 9-11を一時的にこれらの施設で使用した。マウスを実験群と、対照群の2群に分け、Mycobacterium butyricum の加熱死菌4 mg/mlに補充したフロイント完全アジュバントと乳化したウシCII 100 μg含有液 50 μl を全マウスの尾底部に免疫付与した。マウスを免疫付与する間、イソフルラン吸入麻酔を行なった。免疫付与日と同じ日に、マウスはまた、対照群にビークル(150mM)または、実験群に実験用ペプチドを1.5mg/kgの濃度で投与した。免疫処置後から2日間および4日間は、1.0 mg/kgまで投与量を削減。7日目から、72日目まで0.8 mg/kgの投与量で 投与した。全治療は、月曜日、水曜日、金曜日の週3回で行われ、各治療で投与部位を交代させながら、ペプチドまたは対照群にビークル(vehicle)を腹腔内投与した。実験開始時に全マウスの体重を測定し、投与量を算出した。マウスは0、21,46日目に、体重測定を行った。46日目に体重を測定した(平均 1.6グラム増) 。体重に応じて投与量を調節した。
統計分析の結果 :関節炎の進行において治療群と対照群の間に著しい有意差が認められた (p=0.0037)。(1日目の発症から19日目の発症まで測定された重症度スコアの平均値の差から求めたt検定で有意差がみられた)。 関節炎発生率-対照群では、自己免疫性関節炎の進行速度および発症率が、DBA/1マウスよりも高かった。対照群は44日目までに発症率が100%に達した。それに対し、治療群(ペプチド投与)の発症率は対照群より若干低く、関節炎進行速度も遅いように思われる。同様に、治療群のマウス1匹当たりの患肢数は、95%信頼区間で示すと対照群よりも有意に低かった。 関節炎の重症度−関節炎の重症度は(上記のように配点した)炎症度および患肢数に基づいて分析した。下記の図に見られるように、マウス1匹あたりの重症度スコアの平均値を分析すると、2群間に有意差が認められた。これらのデータで、関節炎発症率の差はいく分認められるが、重症度の差は、関節炎発症率以上に明確に認められる。
関節炎肢の重症度および発症率の結果および統計的分析については図1〜6に示されている。
例 2
多発性硬化症 (MS)は未知の病因である中枢神経系(CNS) の 免疫介在性脱髄疾患である。本実験でのカテリシジンの投与形態は、注射 (IP)であった。
材料および方法: C57BL/6マウスによるミエリンタンパク質 (MOG)-ペプチド誘導性EAEのプロトコル
結果:結果は図 7、 8、 9に表示している。
図8のグラフのように、50日目までの臨床スコアを示すグラフが表示されている。
例 3
治療で用いるカテリシジン−高血糖または低血糖、低血圧または高血圧などの関連疾病、腺/炎症性疾患、肥満、アテローム性動脈硬化、そして歯周炎および糖尿病による創傷治癒不良などの糖尿病関連の疾病背景: 本実験では、カテリシジンを用いてインスリン抵抗性や血糖値を阻止できることを立証し、糖尿病や糖尿病関連の疾病用新薬であることを示している。
肥満、太りすぎおよび歯周炎などの関連疾患および糖尿病関連諸疾患の治療でのカテリシジン効能
背景:慢性的な高脂肪食はインスリン抵抗性、肥満および代謝性疾患の発症を促進する。糖尿病および肥満はインスリン抵抗性や軽度の炎症を特徴とする代謝性疾患である。 本実験では、カテリシジンまたはカテリシジン断片または類似体を用いて肥満を阻止できることを立証し、肥満および肥満関連緒疾病の疾病用新薬であることを示している。使用されたin-vivo マウスモデルについては (Diabetes 56:1761?1772, 2007) に記載されている。
最初の実験:マウスは、一時的に21日間通常の非高脂肪飼料を与えられ、マウスの体重の平均値 を測定した。10週齢のDBA/1マウスの2群(治療群と対照群)で各群10匹ずつ。実験開始日に、対照群にはビークル(150mM 生理食塩水)を投与し、実験群にはカテリシジンmCRAMPペプチドを1.5mg/kgの濃度で投与した。を(実験群に)1.5mg/kgの濃度で投与。その後2日間および4日間、1.0 mg/kgまで投与量を削減。7日目から、21日目まで0.8 mg/kgの投与量で 投与した。全治療は、月曜日、水曜日、金曜日の週3回で行われ、各治療で投与部位を交代させながら、ペプチドまたは対照群にビークル(vehicle)を腹腔内投与した。
例 6
背景:骨吸収、骨分解または骨形成に対するカテリシジンの効果について、またコラーゲン誘導関節炎のマウスモデルで対照群の患肢とカテリシジン治療を受けた患肢を比較し、骨分解、炎症または骨吸収の状態すべてに違いがみられるかどうか、また歯周炎におけるLPS誘導骨粗鬆症のカテリシジン治療群対対照群の比較についても検討してきた (J Clin Periodontol 2004; 31:596-603)。また、両群の炎症のみられない関節および骨を検査し、比較検討した。
カテリシジンを治療群に腹腔内投与し、対照群と比較検討した。マウス肢の足関節から採取した骨組織サンプルを分析し、ヘマトキシリン・エオジン染色法(H&E)免疫組織化学的染色およびTRAP 染色技術(酸性ホスファターゼ、白血球 製品番号, 387 A シグマアルドリッチ社製 )を用いて破骨細胞数を数えた。 8つの群の炎症状態を比較検討した: 2つの群:対照群と治療群の肢に炎症が誘発されたが炎症度は同じであった。 さらに2つの群:対照群と治療群の肢に炎症が認められなかった。 さらに2つの群:対照群と治療群の肢に炎症が誘発されたが炎症度は違っていた。 さらに2つの群:対照群と治療群の肢にLPSを投与して炎症を誘発し、下顎骨の骨形態に差異が生じることが分かった。この方法を利用することにより、破骨細胞そして免疫細胞または炎症細胞の活性を検査することで骨分解、炎症または骨吸収を検討することが可能となった。
本データは、カテリシジンが以下の治療で使用できる適正な薬剤候補として、納得できるように示している:骨粗鬆症、強直性脊椎炎、変形性関節炎、歯周炎、骨髄炎、骨肉腫、骨形成不全症、バジェット病、骨軟骨種、骨軟化症、骨髄炎、大理石骨病、腎性骨ジストロフィー、単房性骨棘、骨腫瘍、頭蓋骨癒合症、内軟骨腫、線維性骨異形成、骨巨細胞腫、感染性関節炎、骨髄炎、クリぺル−ファイル症候群、脚長不等、離断性骨軟骨症、歯周炎による骨量の低下。
例 7
背景:炎症、自己免疫および/または皮膚細胞/組織の増殖/分化の不均衡に関連する疾病には、乾癬やふけなどの疾病多くの疾病が含まれるが、当疾病に対する最適治療は、今のところ存在しない。乾癬皮膚での血管形成および 上皮形成は LL-37などの AMPsで増強される。 (Koczulla, R. et al., 2003. J.Clin.Invest 111:1665-1672; Heilborn, JD. et al., 2003. J Invest Dermatol 120:379-389).当該疾病の最適な治療法は皮膚細胞/組織の増殖/分化の異常調節に関わる因子を特定し、当該疾病を治療するのに当該因子の活性を阻止することのできる化合物を使用することである。
糖尿病治療用カテリシジン断片またはその類似体の使用
ベータ細胞( Beta-Cells)のインビトロ研究(in-vitro studies) 背景:No optimal therapy exists for treatment of type 1 diabetes.1型糖尿病の治療で最適治療法がない。当該疾病の最適な治療法は、ベータ細胞の成長を促進すことに関与している因子を同定することである。本発明の実施化に向けて、1型糖尿病の最適な治療を実現するため、抗菌ペプチド(AMP)の重要な役割を特定し、またベータ細胞の増殖成長を促すカテリシジンの能力を立証しており、それによって先行技術の制限を克服した。
材料および方法: 抗菌ペプチドヒトカテリシジン LL-37:LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTESを米国 アナスペック社( AnaSpec)から購入した。, USA (カタログ番号:61302)。カテリシジン(2ug/ml) 培養し、対照群と比較検討した。
走化性アッセイ法.
走化性アッセイ法. 0.5% のBSA (シグマアルドリッチ社) 含有の RPMI培地(ベイト ヘメク(Beit Haemek)社)にある細胞(例.好中球、単球、T細胞、HEK293;1.0-3.0 x 106 cells/mlの濃度で25μリットル)を5μ細孔径(ニューロプローブ)で96-well ChemoTxディスポーザブル走化性測定装置の上に置く。0.5%のBSAを加えたまたは加えていない RPMI培地にある試薬の10倍段階希釈液をチャンバーの底に流し込む。 37℃の5%の二酸化炭素の空気中で、60‐600分の間インキュベートし、走化性物質の各濃度で、倒立顕微鏡を利用して 遊走した細胞数を数えた。
Claims (10)
- 乾癬の治療用医薬製剤における、LL−37(SEQ ID NO: 14)の使用。
- LL−37(SEQ ID NO: 14)を含有する、乾癬の治療用医薬。
- 自己免疫性脳脊髄炎、インスリン抵抗性または肥満の治療用医薬製剤における、mCRAMP(SEQ ID NO: 61)の使用。
- mCRAMP(SEQ ID NO: 61)を含有する、自己免疫性脳脊髄炎、インスリン抵抗性または肥満の治療用医薬。
- 乾癬の治療用医薬製剤における、SK29(SEQ ID NO: 22)の使用。
- SK29(SEQ ID NO: 22)を含有する、乾癬の治療用医薬。
- 自己免疫性脳脊髄炎、インスリン抵抗性または肥満の治療用医薬製剤における、LL−37(SEQ ID NO: 14)の使用。
- LL−37(SEQ ID NO: 14)を含有する、自己免疫性脳脊髄炎、インスリン抵抗性または肥満の治療用医薬。
- リウマチ様関節炎の治療用医薬製剤における、LL−37(SEQ ID NO: 14)の使用。
- LL−37(SEQ ID NO: 14)を含有する、リウマチ様関節炎の治療用医薬。
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