JP5860871B2 - 新規免疫アジュバント化合物およびその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、免疫アジュバントとして使用するための環状βグルカン化合物およびそれを含むワクチン組成物に関する。
安全で有効なワクチンの開発は、依然として全世界の公衆衛生における主要な目標である。
本発明者らは、Brucella環状βグルカン(CβG)が、本明細書の実施例に示したように免疫アジュバント活性を示すことを実証した。
− 本発明による免疫アジュバント化合物、
− 少なくとも1つの抗原
を含むキットに関する。
本発明者らは、ヒトおよびマウスの両方のDCs上におけるサイトカインの産生、MHC−IIおよび共刺激分子の表面発現、遺伝子発現、毒性、並びに抗体応答の点に関して、DCs成熟に対するBrucella環状βグルカン(CβG)および他の環状グルカンの効果を調べた。本発明者らは、BrucellaCβGがマウスおよびヒトのDCsの強力なアクチベーターであることを実証した。さらに、異なる構造を有する環状グルカンは、同じ活性化応答を誘導せず、このことは、異なる構造を有するCβGは、異なる活性化特性を有し得ることを示す。本発明者らはまた、CβGが新規なクラスのTLR4アゴニストを示すことも実証した。実際に、前記の環状βグルカンは、in vivoにおける炎症誘発効果と共に、TLR4により媒介されるアジュバント特性を有するが、全身注射後に有意な全身性の内毒素副作用を示さないことが実証された。本明細書の実施例に含まれる結果は、前記の環状βグルカンが有意な内因性抗原性作用を示さず、すなわち、対象の分子は、特に血清中への環状βグルカン抗体をトリガーする能力を防ぐまたは減弱することを示す。従って、本発明者らは、CβGは次のクラスの免疫アジュバントを示し得ることを実証する。
− 前記に定義したような免疫アジュバント化合物、
− 前記に定義したような少なくとも1つの抗原
を含むキットに関する。
材料および方法:
抗体および試薬
CD8、CD45.2、CD44、CD25およびCD62Lに対する蛍光色素のコンジュゲートした抗体を、BD BiosciencesまたはeBiosciencesから購入した。
環状グルカン分子は、B.melitensis 16M (American Type Culture Collection 23456; 病原性株、生物型1)、Brucella abortus 2308 (12)およびラルストニア・ソラナセアルム(Ralstonia solanacearum) (Ralstonia solanacearumからの精製CβGは、Dr. JP Bohin, CNRS UMR8576, Lille, Franceからの贈り物である)から得られた。前記株を、Brucella株の場合にはバイオセイフティレベル3の部屋で36℃、35%O2飽和の発酵槽で増殖させ(14)、そしてフェノール(0.5%、36℃で48時間かけて)を用いて不活性化した。細菌を蒸留水に再懸濁し(100ml中20gの湿重量)、そして120℃で30分間かけて加熱した。細胞片を除去し(8000gで30分間かけて4℃で)、そして抽出物を−20℃で一晩かけて3容量のエタノールを用いて沈降させた。沈降物を除去し(5,000gで10分間)、そして上清を2容量のエタノールと混合した。新たな沈降物を回収し(5,000gで10分間)、175mM NaCl、0.05%NaN3および0.1Mトリス−HCl(pH7.0)に懸濁し、そして最初に18時間かけて37℃でヌクレアーゼ(1mlあたり50mgのDNase−IIタイプVおよびRNase−A(Sigma-Aldrich))を用いて消化し、そしてその後、プロテイナーゼK(50mg/ml;Merck)を用いて1時間かけて55℃で、その後、24時間かけて25℃で消化した。液体を1容量のフェノールを用いて30分間かけて70℃で抽出し、その後、混合物を冷却し、そして遠心分離にかけ(8,000gで15分間かけて0℃で)、そして水相を回収し、そして同じ条件を使用してフェノールを用いて再度抽出した。水相を透析し、簡潔な遠心分離によって清澄化し、そして凍結乾燥した。環状グルカンの実体は、Aragonおよび共同研究者によって記載されているような、13C核磁気共鳴分析法、高速液体クロマトグラフィーおよび高性能薄層クロマトグラフィー(TLC)によって確認された。多糖およびリポ多糖または他の汚染物質が存在しないことは、紫外分光法、SDS−PAGE、ゲル免疫沈降および3−デオキシ−D−マンノ−2−オクツロソン酸の測定によって実証された(14)。
HEK293細胞を、10%FCSの補充されたDMEM中に維持した。
免疫蛍光顕微鏡観察のために、刺激したDCsを37℃で15分間かけて3%パラホルムアルデヒド中で固定し、そして以前に記載されているように(17)免疫蛍光標識のために処理した。
全マウスIL−12およびTNF−αを、製造業者の指示(Abcys)に従って、サンドイッチ酵素結合イムノソルベントアッセイ(ELISA)によって、刺激したDCsの培養上清中において定量した。ヒトサイトカインおよびケモカイン(IL−1b、TNFαおよびIL−12p40を含む)を、製造業者のプロトコールによりBeadLyteサイトカインアッセイキット(Upstate, MA)を使用して定量した。
5×103個の血液mDCsを、CFSEで標識された同種のナイーブCD4+T細胞(1〜2×105個)と共に培養した。6日目にCFSE希釈率を測定することによって細胞増殖を試験した。IL−2(20単位/ml)の存在下における8〜10日間かけてのCD8+T細胞。HLA−A0201+健康ドナーからの5×103個の血液mDCsに、0.2m.o.i.(感染多重度)の熱不活性化インフルエンザウイルス(PR8)を37℃で2時間かけてのせた。自己CD8+T細胞(1〜2×105個)を混合し、そして20単位/mlのIL−2の存在下において7日間培養した。その後、細胞を抗CD8抗体およびテトラマー(HLA−A*0201−Flu M158−66)を用いて染色した。MART−1特異的CD8+T細胞応答を、10mMのMART−126−35(27L)ペプチドをのせたmDCと共に培養した後に測定した。
OVAからのH−2Db拘束性CD8+T細胞エピトープに特異的なTCRを発現するOT−Iトランスジェニック細胞を使用した。リンパ節OT−I Ly5.2マウスを収集し、そしてコラゲナーゼタイプI(Sigma)を用いて37℃で30分間かけて消化した。その後、CD8+T細胞を、マウスCD8ネガティブ単離キット(Dynal)を使用することによってネガティブに選別した。日常的には、得られた細胞は>90%であった。CD8の比率をフローサイトメトリーによって決定した。CD8+T細胞を、10μMのCFSEを用いて37℃で10分間かけて標識した。
生存細胞は常にCD8+CD45.2+個体群上でゲートオンされ、そして本発明者らは細胞***に相関するCFSE標識の減少を分析した。細胞活性化レベルを研究するために、本発明者らは、CD25、CD44およびCD62Lなどの活性化マーカーの発現を考察した。
HEK293細胞リポーターアッセイを、以前に記載されているように指定されたプラスミドを使用して実施した。マウスTLRs、MD2およびCD14cDNAを、骨髄由来マクロファージから調製された全RNAからの逆転写酵素PCRによって増幅し、そしてpCDNA3.1発現ベクター(Promega)へサブクローニングした。HEK293細胞を、Fugene(Roche)を使用して、製造業者の指示に従って、50ngのレセプタープラスミド、200ngのpBIIXLucリポータープラスミド、5ngのコントロールウミシイタケ(Renilla)ルシフェラーゼ(pRL−null、Promega)からなる合計で0.4μgのDNAで一過性にトランスフェクションした。トランスフェクションから24時間後、細胞を、6時間かけて記載のアゴニストで刺激し、そしてその後、細胞を溶解し、そしてルシフェラーゼ活性をDual−Gloルシフェラーゼアッセイシステム(Promega)を使用して測定した。
BrucellaCβGはマウスDC成熟のモデュレーターである
マウスDCsの成熟は、多くの形態機能的変化によって特徴付けられ、とりわけ、細胞表面における共刺激性およびMHCクラスIIの分子のアップレギュレーション、形態の変化、および大きなサイトゾルの樹状細胞アグリソーム様誘導性構造(DALISと呼ばれ、これは欠陥のある新たに合成されたユビキチン化タンパク質からなる)の形成がある。B.melitensisCβGが、マウスDCsの成熟のアクチベーターであるかどうかを最初に決定するために、細胞を、種々の濃度のB.melitensisCβGと共にインキュベーションした。8時間後および24時間後に、MHCクラスII分子の表面発現およびDALISの形成を共焦点顕微鏡によって分析した。DC活性化のコントロールとして、0.25mMのE.coliLPSを使用した。B.melitensisCβGまたはE.coliLPSで処理されたがBrucellaLPSでは処理されていないマウスDCsは成熟を受けた。なぜなら、それらはMHC II表面局在化およびDALIS形成を示したからである。しかしながら、非処理DCsおよびBrucellaLPSで処理されたDCsでは、MHC II分子は殆ど細胞内に留まり、そしてDALISは観察されなかった。それぞれの刺激と共に8時間および24時間インキュベーションした後のDALISを有するDCsの比率。E.coliLPSの場合、細胞の80%が8時間後に大きく数多くのDALISを含んでいたが、一方、非処理細胞の僅か20%がDALISを含んでいた。B.melitensisCβGは0.025μMにおいて細胞の45%にDALISの形成をすでに誘導し、そして0.25μMおよび2.5μMでは細胞の数はそれぞれ79%および72%に増加し、0.25μMのE.coliLPSで得られたレベルに達した。24時間後に、DALISの数は減少し始め、これは以前に観察されたものと一致する。なぜなら、DC成熟の過程におけるDALIS発現は一過性イベントであるからである。
本発明者らは、その後、異なる起源の種々のCβGと共にDCsをインキュベーションすることによって、環状グルカン構造とDC活性化との間の可能性ある関係について調べた。B.melitensisCβGは、β−1,2結合によって連結された17〜25個のグルコース残基を含む環状骨格からなる(22)。B.abortusCβGの場合には、環状β−1,2−グルカンの何分の1かが、O−スクシニル残基によって置換されている(19)。RalstoniaCαGは、13個のグルコースを有する環状骨格によって構成される。1つの結合はα−1,6であるが、他の全てのグルコース残基はβ−1,2によって連結されている(22)。合成メチルシクロデキストリン(MβCD)は、β−1,4結合によって連結され、O−メチル置換基を有する7個のグルコース環状骨格からなり、これはまた、生物学者には、膜コレステロールを抽出するその特性を使用して脂質ラフト破壊剤としても知られている(22)。
本発明者らは、CβGの認識に対するTLRsおよびアダプターの寄与を分析した。MyD88およびTRIFは、TLRシグナル伝達に関与するアダプター分子である。MyD88は、TLR1、2、4、5、7、8、9、IL−1RおよびIL−18R経路に関与するが、TRIFはTLR3およびTLR4に独特である。TLR4、TLR2、MyD88、TRIF、TRIF/MyD88およびCD14KOマウスに由来するBMDCをCβGで処理した。共刺激分子の表面発現および炎症誘発性サイトカイン(例えばIL−12、IL−6およびTNF−α)の分泌を測定することによって示されるように、E.coliLPSおよびB.melitensisCβGのいずれかによって刺激されたTLR4、Myd88、Myd88/TRIFおよびTRIF KOマウス由来BMDCにおいては活性化を全く観察できなかった(図2AおよびB)。これらの結果は、B.melitensisCβGが、TLR4経路の活性化を介してDC成熟を誘導することを示す。B.melitensisによって誘導されるDC成熟に関与する経路を描写するために、CβG活性化を、MyD88KO、TRIFKO、および二重MyD88/TRIFKOマウスに由来するBMDCにおいて試験した。E.coliLPSと同様に、B.melitensisCβGによるIL−12の誘導は、MyD88−KOおよびTRIF−KOマウスに由来するBMDCにおいて妨害され、細胞をBrucellaCβGと共にインキュベーションした場合には、二重MyD88/TRIF KO細胞においてIL−12の分泌は全く観察されず、カードラン(アルカリゲネス・ファエカリス(Alcaligenes faecalis)からの鎖状α−1,3グルカン)で処理したDCとは対照的であった。カードランは、重要なβ−グルカンレセプターであるデクチン−1と、MyD88/TRIF非依存性に相互作用することが知られている。
本発明者らは、外来性遊離抗原に対してCD8+T細胞応答を誘導する環状グルカンの能力を調べた。本発明者らはCD8+Ly5.2CFSE+OT−I T細胞をC57Bl/6 Ly5.1マウスに導入し、これをその後、PBS単独(グループ1)、OVA単独(グループ2)、環状グルカンとOVA(グループ3)、またはポリI/Cなどの公知のアジュバントとOVA(グループ4)またはIFA(グループ5)のいずれかを用いて免疫化(s.c.)した。免疫化から3日後に、本発明者らはPBSを用いて免疫化したコントロールを除く全てのグループのマウスにおける流入領域リンパ節においてOT−I T細胞増殖を観察することができた。本発明者らは次に、CD8+CD45.2+個体群における活性化マーカーの表面発現を探索した。本発明者らはフローサイトメトリーによってCD25、CD44発現のアップレギュレーション、およびCD62Lのダウンレギュレーションを分析し、これはリンパ節から感染部位へのT細胞の移動に相関する。PBS単独またはOVAとPBSを用いてワクチン接種されたマウスにおいては細胞の活性化は全くなかった。しかしながらOVAおよび環状グルカンを用いて免疫化されたグループにおいては、本発明者らはCD25およびCD44のアップレギュレーション、並びに、CD62L発現の強力なダウンレギュレーションを観察することができ、これは、ポリ:ICなどの公知のアジュバントを用いて免疫化されたグループよりも高い。
本発明者らは、B.melitensisCβGもまたヒト単球由来DCに対する刺激であるかどうかを調べた。ヒトDCsは、GM−CSFおよびIL−4の存在下で6日間、またはGM−CSFおよびIFNの存在下で3日間かけて、ヒト末梢血から得られた単球から分化した。それ故、本発明者らはDCs成熟に対するB.melitensisCβGの種々の濃度の効果を試験した。IFN分化DCでは、B.melitensisCβGによる処理後の24時間の間に、細胞表面上でのCD80、CD83、CD40、HLA−DR、HLA−ABCおよびCD86のアップレギュレーションが用量依存的に検出された(図2A)。マウスDCと同様に、使用したより低い濃度(0.2μM)はこのDC表現型を誘導することができなかった。同じ結果が、IL−4により分化したヒトDCsについても存在していた。本発明者らはさらに、CβGがヒト血液mDCsを効率的に活性化し、その結果、マウスDCsで観察されたように、有意な量のIL−1b、TNFαおよびIL−12が生じることを実証した。特に、CβGは、血液mDCsからのIL−1bの誘導についてはE.coliLPSよりも強力であった(図2B)。
CβGは強力な活性化をトリガーすることができたので、そして媒介される活性化はTLR4経路に依存するようであったので、本発明者らはin vitroおよびin vivoにおいて生じる可能性のある内毒素性を考察した。種々のアッセイ、特にリムルスアメボサイトライセートアッセイ、種々のアゴニストによって注射されたSwissマウスのDL50、およびクロム放出によって測定したマクロファージの毒性を使用した。表Iは、CβGが、E.coliLPSおよびBrucellaLPSと比較して全く毒性ではなかったことを示す。予期されたように、BrucellaLPSと比較して、E.coliLPSは、非常に低い濃度で内毒素ショックを誘導することができた。
方法:
ヘビ毒液に対する抗体の産生のためのCβGのアジュバント活性を、(24)によって提案されている方法に従って評価した。簡潔には、PBS中で希釈したBothrops asperの毒液をアルギン酸カルシウムとまたはPBS(コントロール)と混合し、そして混合物を乳化した。その後、CD−1マウスに、混合物を皮下注射し、これにより50μl/マウスの容量中20μgの毒液に等価なものを与えた。別のグループのマウスに、同じ経路を通して、アルギン酸カルシウムと毒液の同じ混合物であるが、1匹のマウスあたり100μgのB.abortusCβGも含むものを注射した。最後に1つのマウスのグループに、PBS中で希釈した毒液のみを注入した。免疫化マウスから「0」から30日目まで採血し、そしてB.asperの毒液に対する抗体を、完全毒液抗原を用いてコーティングされたプレートを使用して、そしてコンジュゲート抗マウスIgセイヨウワサビペルオキシダーゼとして、間接的なELISAによって決定した(24)。種々のグループのマウスの独立した値を評価し、そして差異を一方向性ANOVA分析(http://www.uv.es/~lejarza/anova/anova.html)、その後のフィッシャー有意性(PLSD)分析(http://www.graphpad.com/faq/viewfaq.cfm?faq=176)によって評価した。
アルギン酸カルシウムは、毒液に対して免疫応答を誘導するために古典的に使用される免疫アジュバントである。図4に示したように、CβGは、21および28日後に抗毒液免疫グロブリンの産生のためにアルギン酸カルシウムと相乗作用する(図4A)。従って、抗体産生の動態は加速され、そしてアジュバント活性は、アルギン酸カルシウム単独で観察されるものよりも高い(図4B)。
本出願全体を通して、種々の参考文献が、本発明が属する当技術分野の最新技術を記載する。これらの参考文献の開示は、本開示への参照により本明細書に組み入れられる。
Claims (10)
- 少なくとも1つの環状βグルカン(CβG)化合物を含む、1つ以上の抗原に対する獲得免疫応答を誘起するための免疫アジュバント組成物であって、
前記環状βグルカン(CβG)化合物は、β−(1,2)グリコシド結合だけで連結された17〜25個のグルコース残基を含む環状骨格を有する炭水化物である、免疫アジュバント組成物。 - 少なくとも1つのCβGが、スクシニル残基、ホスホグリセロール残基、ホスホエタノールアミン残基、ホスホコリン残基、アセチル残基およびメチルマロニル残基からなる群から選択される、少なくとも1つの天然置換残基で置換される、請求項1記載の免疫アジュバント組成物。
- 少なくとも1つの天然置換残基がスクシニル残基である、請求項2記載の免疫アジュバント組成物。
- 天然置換残基の数は、1〜25個である、請求項2又は3記載の免疫アジュバント組成物。
- 天然置換残基の数は、1〜3個である、請求項4記載の免疫アジュバント組成物。
- 少なくとも1つのCβGが、ブルセラ(Brucella)から得られたCβGである、請求項1〜5のいずれか1項記載の免疫アジュバント組成物。
- 少なくとも1つのCβGが、ブルセラ・メリテンシス(B. melitensis)またはブルセラ・アボルツス(Brucella abortus)から得られたCβGである、請求項6記載の免疫アジュバント組成物。
- − 請求項1〜7のいずれか1項記載の免疫アジュバント組成物と、
− 少なくとも1つの抗原と
を含む、1つ以上の抗原に対する獲得免疫応答を誘起するためのキット。 - − 請求項1〜7のいずれか1項記載の免疫アジュバント組成物と、
− 1つ以上の抗原と
を含む、1つ以上の抗原に対する獲得免疫応答を増強するために使用されるワクチン組成物。 - CD8+および/またはCD4+T細胞応答を増強することにより、1つ以上の抗原に対する獲得免疫応答を増強するために使用される、請求項9記載のワクチン組成物。
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