JP5854571B2 - におい抑制方法 - Google Patents
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Description
(1)メドキソミル基を有する薬物を有効成分として含有し、シクロデキストリンを添加剤として含有することを特徴とする医薬組成物、
(2)メドキソミル基を有する薬物が、オルメサルタンメドキソミルである(1)に記載の医薬組成物、
(3)シクロデキストリンが、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン及び化学修飾されたシクロデキストリンから選択される化合物の1種又は2種以上である(1)又は(2)に記載の医薬組成物、
(4)シクロデキストリンが、β-シクロデキストリン及び化学修飾されたβ-シクロデキストリンから選択される化合物の1種又は2種以上である(1)又は(2)に記載の医薬組成物、
(5)シクロデキストリンが、β-シクロデキストリンである(1)又は(2)に記載の医薬組成物、
(6)医薬組成物が、固形製剤である(1)乃至(5)のいずれかに記載の医薬組成物、
(7)固形製剤が、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤又は錠剤である(6)に記載の医薬組成物、
(8)固形製剤が、錠剤である(6)に記載の医薬組成物、
(9)錠剤が、1種又は2種以上のフィルムコートの設けられたフィルムコート錠である(8)に記載の医薬組成物、
(10)シクロデキストリンの処方重量比が、オルメサルタンメドキソミルとシクロデキストリンの処方重量比99:1以上である(1)乃至(9)いずれかに記載の医薬組成物、
(11)添加されるシクロデキストリンが、フィルムコート中成分として含有されるフィルムコート錠である(9)に記載の医薬組成物、
(12)シクロデキストリンの処方重量比が、オルメサルタンメドキソミルとシクロデキストリンの処方重量比99:1以上である(11)に記載の医薬組成物、
(13)有効成分として他薬剤の1種又は2種以上をさらに含有する(1)乃至(12)のいずれかに記載の医薬組成物、
(14)他薬剤がアムロジピン(ベシレート塩を含む)、アゼルニジピン及びヒドロクロロチアジドから選択される化合物の1種又は2種以上である(13)に記載の医薬組成物、
(15)高血圧症治療又は予防のための(1)乃至(14)のいずれかに記載の医薬組成物、
(16)臭いの発生が低減された(1)乃至(15)のいずれかに記載の医薬組成物、
(17)発生が低減された臭いが不快な臭いである(16)に記載の医薬組成物、
(18)(1)乃至(15)に記載の医薬組成物による臭い発生の低減方法、
(19)(1)乃至(15)に記載の医薬組成物による不快臭発生の低減方法、
(20)臭い発生を低減化した(1)乃至(15)に記載の医薬組成物の製造方法、
(21)不快臭発生を低減化した(1)乃至(15)に記載の医薬組成物の製造方法、
(22)オルメサルタンメドキソミル含有製剤製造のためのシクロデキストリンの使用、
(23)臭い低減化オルメサルタンメドキソミル含有製剤製造のためのシクロデキストリンの使用等を提供するものである。
オルメサルタンメドキソミルとシクロデキストリン(α-シクロデキストリン((株)林原生物化学研究所)、β-シクロデキストリン(和光純薬工業(株))、γ-シクロデキストリン(和光純薬工業(株))、及びヒドロキシプロピル(HP-)β-シクロデキストリン(ロケットジャパン(株)))をある比率(オルメサルタンメドキソミル/シクロデキストリン=19/1〜1/19)において乳鉢混合し、10gの混合末を得た。
得られた混合末の内、約5gを適当量のエタノールを用いて混練し、ペーストを調製した。本ペーストを80℃で1時間乾燥後篩過(目開き:850 μm)し、処理末を得た。
混合末、処理末をφ7.5mmの臼杵10MPaで加圧し錠剤を得た(油圧ポンプ(理研精器))。
無処理オルメサルタンメドキソミル原薬
(試験例1)
ガラス瓶に、無処理オルメサルタンメドキソミル原薬(比較例1)または実施例1で製造した、混合末、処理末をオルメサルタンメドキソミルとして100 mg入れ、密栓後、40℃で30分保存した。この後、ガラス瓶を開栓して、被験者6人(A〜F)により下記評価基準で臭いの官能試験を実施した。結果を表1に示す。
<評点> <内容>
0 : 臭わない
1 : やや臭う
2 : 臭う
3 : かなり臭う
*無処理オルメサルタンメドキソミル原薬
ガラス瓶に、無処理オルメサルタンメドキソミル原薬(比較例1)または実施例1で製造した、混合末、処理末、錠剤をオルメサルタンメドキソミルとして100 mg入れ、密栓後、40℃で30分保存した。この後、ガラス瓶を開栓して、被験者6人(A〜F)により前記評価基準で臭いの官能試験を実施した。結果を表2に示す。
a:混合末、b:処理末、c:混合末錠、d:処理末錠
*無処理オルメサルタンメドキソミル原薬
ガスクロマトグラフィー用のバイアル(20 mL)に、無処理オルメサルタンメドキソミル原薬(比較例1)または実施例1で調製した混合末をオルメサルタンメドキソミルとして500 mg入れ、密栓後40℃/75%RHで4日間保存した。その後、ヘッドスペースガスをガスクロマトグラフィーにインジェクションし、検出されるガス成分(ジアセチル)の濃度を測定した。結果を表3に示す。なお、ガスクロマトグラフィーの測定条件を下に示す。
装置:ガスクロマトグラフ 島津GC-2014((株)島津製作所)
検出器:水素炎イオン化検出器
分析カラム:DB-WAX(アジレントテクノロジー(株)、0.53 mm i.d. ×30 m、膜厚:1.00 μm)
カラム温度:50℃
キャリヤーガス:ヘリウム
流量:5.0 mL/min
注入口温度:200℃
検出器温度:230℃
注入量:1.0 mL
CD:シクロデキストリン、OM:オルメサルタンメドキソミル
(実施例3)
表4に示す処方において、以下の方法にて錠剤を作成した。オルメサルタンメドキソミル、β-シクロデキストリン(日本食品化工(株))、乳糖(ラクトケム(株))、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(信越化学工業(株))、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達(株))を高速撹拌造粒機(VG-10、パウレック(株))で5分混合後、精製水を適量添加し3分造粒した。得られた造粒物を流動層乾燥機(FLO-5M、フロイント産業(株))で乾燥させた。この乾燥品を目開き約1 mmのスクリーンを付けたコーミル(パウレック(株))で整粒し、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ(株))、ステアリン酸マグネシウムを添加し、V型混合機(徳寿製作所(株))で5分間混合した。混合顆粒をロータリー式打錠機(菊水製作所(株))で打錠して錠径8 mmの錠剤を得た(打錠圧:1ton)。得られた錠剤をPress Through Package(以下PTP)包装機にて10錠1シートのPTP包装(材質は無延伸ポリプロピレン、以下CPP)とした。
表5に示す処方において、以下の方法にて錠剤を作成した。オルメサルタンメドキソミル、乳糖(ラクトケム(株))、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(信越化学工業(株))、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達(株))を高速撹拌造粒機(VG-10、パウレック(株))で5分混合後、精製水を適量添加し3分造粒した。得られた造粒物を流動層乾燥機(FLO-5M、フロイント産業(株))で乾燥させた。この乾燥品を目開き約1 mmのスクリーンを付けたコーミル(パウレック(株))で整粒し、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ(株))、ステアリン酸マグネシウムを添加し、V型混合機(徳寿製作所(株))で5分間混合した。混合顆粒をロータリー式打錠機(菊水製作所(株))で打錠して錠径8 mmの錠剤を得た(打錠圧:1ton)。得られた錠剤をPTP包装機にて10錠1シートのPTP包装(材質はCPP)とした。
実施例2、実施例3および比較例2で調製した錠剤(PTP包装品)を25℃/75%RHで1, 2, 3箇月保存した。保存したPTP包装品1錠分をPTPシートから切り取り、ガスクロマトグラフィーのバイアル(約20 mL)に入れ、密栓した。ニードルを用いて錠剤をPTPシートから取り出し、PTPポケット内に溜まったガスをバイアル内で均一に拡散させた。その後、ヘッドスペースガスをガスクロマトグラフィーにインジェクションし、検出されるガス成分(ジアセチル)の濃度を測定した。ガスクロマトグラフィーの測定条件は試験例3と同一とした。結果を表6に示す。
CD:シクロデキストリン
実施例2、実施例3および比較例2で調製した錠剤(PTP包装品)を40℃/75%RHで1箇月保存した。保存したPTP包装品1錠分をPTPシートごと切り取り、ガスクロマトグラフィーのバイアル(約20 mL)に入れ、密栓した。ニードルを用いて錠剤をPTPシートから取り出し、PTPポケット内に溜まったガスをバイアル内で均一に拡散させた。その後、ヘッドスペースガスをガスクロマトグラフィーにインジェクションし、検出されるガス成分の濃度(ジアセチル)を測定した。ガスクロマトグラフィーの測定条件は試験例3と同一とした。結果を表7に示す。
CD:シクロデキストリン
(実施例5)
(実施例6)
比較例2の処方、製法にて未包被錠を製し(杵は錠径7.5 mmのR杵使用)、β-シクロデキストリン(日本食品化工(株))を含有するコーティング液をコーティング装置(ハイコーターミニ、フロイント産業(株))にて、固形分として10 mgもしくは20 mgコーティングした。処方を表8に示す。なお、コーティング液はβ-シクロデキストリン水溶液に、ヒプロメロース、酸化チタン、タルクから成るOpadry OY-S-9607(日本カラコン(株))またはポリビニルアルコール、酸化チタン、タルク、マクロゴールから成るOpadryII 85F48011(日本カラコン(株))を懸濁させ調製した。
(比較例4)
比較例2の処方、製法にて未包被錠を製し(杵は錠径7.5 mmのR杵使用)、β-シクロデキストリンを含まないコーティング液をコーティング装置(ハイコーターミニ、フロイント産業(株))にて、固形分として10 mgまたは20 mgコーティングした。処方を表9に示す。なお、コーティング液は、ヒプロメロース、酸化チタン、タルクから成るOpadry OY-S-9607(日本カラコン(株))またはポリビニルアルコール、酸化チタン、タルク、マクロゴールから成るOpadryII 85F48011(日本カラコン(株))を精製水に懸濁させ調製した。
ガスクロマトグラフィー用のバイアル(20 mL)に、実施例4、5、6、比較例2、3、4で製した錠剤を各3錠入れ、密栓後40℃/75%RHで3日間保存した。その後、ヘッドスペースガスをガスクロマトグラフィーにインジェクションし、検出されるガス成分(ジアセチル)の濃度を測定した。ガスクロマトグラフィーの測定条件は試験例3と同一とした。結果を表10に示す。
Claims (22)
- メドキソミル基を有する薬物を有効成分として含有し、β−シクロデキストリンを添加剤として含有することを特徴とする、該シクロデキストリンの処方重量比が、該メドキソミル基を有する薬物とシクロデキストリンの処方重量比19:1〜1:1(ただし、1:1は除く)である直接打錠剤(但し、フィルムコート錠及び糖衣錠を除く)。
- メドキソミル基を有する薬物を有効成分として含有し、α−シクロデキストリンを添加剤として含有することを特徴とする、該シクロデキストリンの処方重量比が、該メドキソミル基を有する薬物とシクロデキストリンの処方重量比2:1以上である直接打錠剤(但し、フィルムコート錠及び糖衣錠を除く)。
- メドキソミル基を有する薬物を有効成分として含有し、γ−シクロデキストリンを添加剤として含有することを特徴とする、該シクロデキストリンの処方重量比が、該メドキソミル基を有する薬物とシクロデキストリンの処方重量比2:1以上である直接打錠剤(但し、フィルムコート錠及び糖衣錠を除く)。
- メドキソミル基を有する薬物を有効成分として含有し、HP−β−シクロデキストリンを添加剤として含有することを特徴とする、該シクロデキストリンの処方重量比が、該メドキソミル基を有する薬物とシクロデキストリンの処方重量比2:1以上である直接打錠剤(但し、フィルムコート錠及び糖衣錠を除く)。
- メドキソミル基を有する薬物が、オルメサルタンメドキソミルである請求項1乃至4のいずれかに記載の直接打錠剤。
- 有効成分として他薬剤の1種又は2種以上をさらに含有する請求項1乃至5いずれかに記載の直接打錠剤。
- 他薬剤がアムロジピン(ベシレート塩を含む)、アゼルニジピン及びヒドロクロロチアジドから選択される化合物の1種又は2種以上である請求項6に記載の直接打錠剤。
- 高血圧症治療又は予防のための請求項1乃至7のいずれかに記載の直接打錠剤。
- 臭いの発生が低減された請求項1乃至8いずれかに記載の直接打錠剤。
- 発生が低減された臭いが不快な臭いである請求項9に記載の直接打錠剤。
- 請求項1乃至8記載の直接打錠剤による臭い発生の低減方法。
- 請求項1乃至8記載の直接打錠剤による不快臭発生の低減方法。
- 臭い発生を低減化した請求項1乃至8記載の直接打錠剤の製造方法。
- 不快臭発生を低減化した請求項1乃至8記載の直接打錠剤の製造方法。
- β−シクロデキストリンの処方重量比が、オルメサルタンメドキソミルとシクロデキストリンの処方重量比19:1〜1:1(ただし、1:1は除く)であるオルメサルタンメドキソミル含有直接打錠剤(但し、フィルムコート錠及び糖衣錠を除く)製造のためのβ−シクロデキストリンの使用。
- β−シクロデキストリンの処方重量比が、オルメサルタンメドキソミルとシクロデキストリンの処方重量比19:1〜1:1(ただし、1:1は除く)である臭い低減化オルメサルタンメドキソミル含有直接打錠剤(但し、フィルムコート錠及び糖衣錠を除く)製造のためのβ−シクロデキストリンの使用。
- α−シクロデキストリンの処方重量比が、オルメサルタンメドキソミルとシクロデキストリンの処方重量比2:1以上であるオルメサルタンメドキソミル含有直接打錠剤(但し、フィルムコート錠及び糖衣錠を除く)製造のためのα−シクロデキストリンの使用。
- α−シクロデキストリンの処方重量比が、オルメサルタンメドキソミルとシクロデキストリンの処方重量比2:1以上である臭い低減化オルメサルタンメドキソミル含有直接打錠剤(但し、フィルムコート錠及び糖衣錠を除く)製造のためのα−シクロデキストリンの使用。
- γ−シクロデキストリンの処方重量比が、オルメサルタンメドキソミルとシクロデキストリンの処方重量比2:1以上であるオルメサルタンメドキソミル含有直接打錠剤(但し、フィルムコート錠及び糖衣錠を除く)製造のためのγ−シクロデキストリンの使用。
- γ−シクロデキストリンの処方重量比が、オルメサルタンメドキソミルとシクロデキストリンの処方重量比2:1以上である臭い低減化オルメサルタンメドキソミル含有直接打錠剤(但し、フィルムコート錠及び糖衣錠を除く)製造のためのγ−シクロデキストリンの使用。
- HP−β−シクロデキストリンの処方重量比が、オルメサルタンメドキソミルとシクロデキストリンの処方重量比2:1以上であるオルメサルタンメドキソミル含有直接打錠剤(但し、フィルムコート錠及び糖衣錠を除く)製造のためのHP−β−シクロデキストリンの使用。
- HP−β−シクロデキストリンの処方重量比が、オルメサルタンメドキソミルとシクロデキストリンの処方重量比2:1以上である臭い低減化オルメサルタンメドキソミル含有直接打錠剤(但し、フィルムコート錠及び糖衣錠を除く)製造のためのHP−β−シクロデキストリンの使用。
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