JP5852655B2 - 支持・放射状拡散スカフォールディングを備える埋込み型細胞デバイス - Google Patents
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Description
(a)膵臓のランゲルハンス島によるインスリンの産生が損なわれる又は失われる糖尿病;
(b)副甲状腺ホルモンの産生の喪失が血清カルシウム濃度の低下を引き起こし、重度の筋テタニーに陥る副甲状腺機能低下症;
(c)ドーパミン産生が減少するパーキンソニズム;及び
(d)エリスロポエチンの欠乏に続発する赤血球の産生の喪失を特徴とする貧血症。器官又は組織の機能の障害又は喪失は更なる代謝機能の喪失をもたらす場合がある。
a)チャンバーにおける細胞の改善した、すなわちより均一の分散、
b)チャンバーのあらゆるサブコンパートメントにおける細胞の層の数の低減、
c)中心壊死の低減、すなわちチャンバーの中心部及びその周囲、又は距離手段の周囲における細胞死の指標となる細胞の形態変化の低減、
d)特定のカプセル化細胞集団に対するチャンバー内の生存細胞の数の増大。
チャンバー内に分散する細胞は、生物学的に活性のある因子を分泌することが可能であり、あるいは生物学的機能をレシピエントに与えることが可能である。デバイスのチャンバー内にある細胞は、液体媒体中に懸濁されているか又はヒドロゲル若しくは細胞外マトリクス材料中に固定化されている。本発明及びカプセル化のための細胞の遺伝子操作に使用することができる細胞のタイプは特許文献3(参照することにより本明細書に援用される)に記載されている。
デバイスは、チャンバー110を規定するとともに取り囲む、半透性層125からなる膜105を含む。膜は一方の端でチャンバーの頂部に接続し、及びもう一方の端でチャンバーの底部に接続している。膜は少なくとも1つの生体適合性の半透性層125を含み、この半透膜を介して、
生物学的に活性のある因子をチャンバーから中枢神経系等の周辺部に通すことができ、
栄養素を中枢神経系等の周辺部からチャンバーの中に通すことができる。
拡散距離は、チャンバー内において栄養素及び生物学的に活性のある因子がカバーする距離であり、およそ70〜700μmの範囲である。拡散距離はチャンバー内で最大距離によって規定され、栄養素は膜の内表面170から栄養素を取り込む細胞までをカバーする。拡散距離はまた、生物学的に活性のある因子が中枢神経系等の周辺部に膜を通過するために細胞(複数の場合もあり)から膜の内表面までをカバーする最大距離としても規定される。
距離手段115はチャンバー110内に配置され、生物学的に活性のある因子に関して、膜までの及び膜を通る拡散距離、特に最大拡散距離を低減する。同時に距離手段は、栄養素に関しては膜の内表面(参照符号170、図1)から細胞(複数の場合もあり)までの最大拡散距離を低減する。
支持手段はチャンバー内に配置され、細胞を分散させるためにチャンバーの単位体積当たりの細胞支持表面積を増大する。支持手段はチャンバーの体積を実質的に低減することなく細胞支持面積を増大する。そのため、チャンバーの単位体積当たりの細胞支持面積の増大及びチャンバーの十分な体積の維持により、要求される量の生物学的に活性のある因子を産生するのに最適な数量の細胞をチャンバー内に含むことが可能となる。
図6は本発明の1つの実施形態によるデバイスの様々な要素の寸法を有するデバイスを示す。
本発明は、埋込み型細胞デバイス100を製造する方法に関し、該方法は膜125に取り囲まれたチャンバー100を形成することを含み、そのチャンバーは生物学的に活性のある因子に関する膜125までの/膜125を通る拡散距離を低減する距離手段115と、細胞を分散させるためにチャンバー110の単位体積当たりの細胞支持表面積を増大する支持手段120とを含む。その後、チャンバー110に生物学的に活性のある因子を分泌するか、又は生物学的機能をレシピエントに与えることが可能な細胞の集団を充填することと、チャンバー110をシールすることとを含む。
埋込み手段
図5によると、デバイス100はデバイス100と細長いテザー155の遠位端160とを接続する接続手段150を含む。
従来技術で既知の種類のテザーを含む又は含まない細胞デバイスは、米国特許第5,681,740号に記載の種類の貯蔵容器内で貯蔵し、輸送されてきた。貯蔵容器は、カプセル及び/又はテザーを容器の底に固定する固定手段を備える。
固定手段には、デバイスと他のコンポーネントとの間で過度の接触を避ける働きがある。固定手段はカプセルを数箇所で適所に固定するために、デバイス/テザーよりも小さい直径を有する。
カプセル等の細胞デバイス(以下でカプセルと称される)は、成長因子、ホルモン、神経伝達物質、ペプチド、抗体及び相補体等の分子の拡散を、それらの分子量又は分子サイズに基づき制御するようにあつらえられる膜を有する。カプセル化技法を用いて、細胞は、免疫抑制薬を用いて又は用いずに、免疫拒絶を生じることなく宿主に移植することができる。有用な生体適合性のポリマーカプセルは通常、液体媒体中に懸濁されたか又は固定化マトリクス内に固定化された細胞を含有するコア/チャンバーと、単離細胞を含有せず、生体適合性があり、かつ、コア内にある細胞を有害な免疫学的攻撃から十分保護する、周囲の又は周辺領域の選択透過性のマトリクス又は膜(「ジャケット」)とを含有する。カプセル化は免疫系の要素がカプセルに侵入するのを妨げ、それによりカプセル化細胞を免疫破壊から保護する。またカプセル膜の半透性の性質によって、対象の生物学的に活性のある分子/因子をカプセルから周囲の宿主組織へと容易に拡散させることも可能になり、栄養素をカプセル内に容易に拡散させ、カプセル化細胞を支持する。カプセルは生体適合性材料でつくることができる。「生体適合性材料」は、宿主に埋め込んだ後、カプセルの拒絶をもたらす又は例えば分解によりカプセルを動作不能とする程の有害宿主応答を誘起しない材料である。生体適合性材料は、代謝廃棄物を排除しながら、宿主の免疫系のコンポーネント等の巨大分子には相対的に不透過性であるが、インスリン、成長因子、及び栄養素等の小分子に透過性である。多様な生体適合性材料が、本発明の組成物による成長因子の送達に好適である。様々な外表面形態と、他の機械的特性及び構造的特性とを有する多くの生体適合性材料が知られている。カプセルによって、宿主の免疫系の有害な影響を最小限に抑えながら、代謝産物、栄養素及び治療物質の通行が可能となる。生体適合性材料のコンポーネントは周囲の半透性膜及び内部の細胞支持スカフォールディング/支持手段を含み得る。好ましくは、組換え細胞をスカフォールディング上に播種し、それを選択透過性膜によってカプセル化する。フィラメント状の細胞支持スカフォールドは、アクリル、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアセトニトリル、ポリエチレンテレフタレート、ナイロン、ポリアミド、ポリウレタン、ポリブテステル、絹、綿、キチン、炭素、又は生体適合性金属からなる群から選択されるあらゆる生体適合性材料から作ることができる。また、結合した繊維構造を細胞の埋込みに使用することができる。生分解性ポリマーとしては、ポリ(乳酸)(PLA)、乳酸グリコール酸共重合体(PLGA)、及びポリ(グリコール酸)(PGA)及びそれらの同等物からなるものが挙げられる。発泡スカフォールドは移植細胞が接着され得る表面を与えるのに使用することができる。網組メッシュチューブは血管グラフトとして使用することができる。さらに、コアは細胞の位置を安定化させる、ヒドロゲルから形成された固定化マトリクスからなり得る。ヒドロゲルは、実質的に水からなるゲルの形態における架橋した親水性ポリマーの三次元ネットワークである。
発泡スカフォールドは、オープンセルを有する生体適合性発泡体又は細孔のネットワークを有するマクロ多孔性構造を形成するあらゆる好適な材料から形成することができる。オープンセル発泡体は互いにつながった細孔の網状構造である。発泡スカフォールドは、接着細胞の付着を可能にする非生分解性で安定なスカフォールド材料を提供する。本発明のデバイスで発泡スカフォールドを形成するのに有用なポリマーには、熱可塑性プラスチック及び熱可塑性エラストマーがある。
Claims (40)
- チャンバーを規定するとともに取り囲む膜と、
該膜への/該膜を横切る生物学的に活性のある因子に関する拡散距離を低減するための、前記チャンバー内にある距離手段と、
細胞を分散させるために前記チャンバーの単位体積当たりの細胞支持表面積を増大するための、前記チャンバー内にあり、前記距離手段に固定された、複数の剛毛、複数のプレート、複数のフィラメント、及び/又は、発泡体、からなる支持手段と、
を含む、埋込み型細胞デバイス。 - 前記生物学的に活性のある因子が、神経ペプチド、神経伝達物質、ホルモン、サイトカイン、リンホカイン、酵素、生物学的応答修飾物質、成長因子、抗体及び栄養因子からなる群から選択される、請求項1に記載のデバイス。
- 前記膜は、一方の端でチャンバーの頂部に接続し、もう一方の端でチャンバーの底部に接続している、請求項1又は2に記載のデバイス。
- 前記端が接着剤からなるプラグを含む、請求項3に記載のデバイス。
- 前記膜は、生物学的に活性のある因子をチャンバーから中枢神経系等の周辺部へと通す少なくとも1つの生体適合性の半透性層を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記膜は、アクリル共重合体を含むポリアクリレート、ポリビニリデン、ポリ塩化ビニル共重合体、ポリウレタン、ポリスチレン、ポリアミド、セルロースアセテート、セルロースニトレート、ポリエーテルスルホンを含むポリスルホン、ポリホスファゼン、ポリアクリロニトリル、アクリロニトリル/塩化ビニル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、並びにそれらの誘導体、共重合体及び混合物からなる群から選択される材料からできている、請求項1〜5のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記距離手段は、前記チャンバーの第1の端の近くから縦方向に伸びる、ロッド等のボディを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記距離手段は、前記チャンバーの第1の端の近くから該チャンバーの第2の端の近くへと縦方向に伸びる、ロッド等のボディを含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記距離手段は、前記チャンバーの一方の端を通って伸びる、請求項1〜8のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記距離手段の断面は、規則的な形状、不規則な形状、対称形状、非対称形状及びそれらの組合せ形状からなる群から選択される形状をとる、請求項1〜9のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記距離手段は、炭素、金属、合金、ポリマー及びそれらの組合せからなる群から選択される材料からできている、請求項1〜10のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記金属は、医療グレードのチタン、ステンレススチール、又は生体適合性金属を含み、
前記合金は、医療グレードのチタン又はステンレススチールを含み、
前記ポリマーは、アクリル、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアセトニトリル、ポリエチレンテレフタレート、ナイロン、ポリアミド、ポリウレタン、ポリブテステル、絹、綿及びキチンを含む、請求項11に記載のデバイス。 - 前記距離手段がツイステッドワイヤーを含む、請求項12に記載のデバイス。
- 前記距離手段は、細胞に対して実質的に非毒性である材料からできている、請求項1〜13のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記距離手段は、前記距離手段の少なくとも一方の端が前記チャンバーの断面の中心にあるか、又は、前記距離手段の前記端(複数)が前記チャンバーの断面の中心から外れる、ように配置されている、請求項1〜14のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記支持手段は、複数の剛毛の少なくとも一方の端で前記距離手段に固定された該複数の剛毛を含み、該複数の剛毛は該距離手段の周りに広がり、及び該距離手段の長さの少なくとも一部に沿って広がる、請求項1〜15のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記支持手段が、ブラシ型スカフォールドを構成するために、ツイステッドワイヤーに撚り合わせた複数の剛毛を含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記支持手段は、前記距離手段に固定された複数のプレートを含み、該複数のプレートは前記距離手段の周りに広がり、及び該距離手段の長さの少なくとも一部に沿って広がる、請求項1〜17のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記支持手段は複数のフィラメントを含み、該複数のフィラメントの第1の端は前記距離手段の第1の端の近くに固定され、該複数のフィラメントの第2の端は該距離手段の第2の端の近くに固定されており、該複数のフィラメントは該距離手段の周りに広がり、及び該距離手段の長さの少なくとも一部に沿って広がる、請求項1〜18のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記支持手段は複数のフィラメントを含み、該複数のフィラメントの第1の端と第2の端とは前記距離手段の長さに沿って異なる場所で該距離手段に固定されている、請求項1〜19に記載のデバイス。
- 前記フィラメントがツイステッドヤーン及び網組メッシュチューブからなる群から選択される、請求項19又は20に記載のデバイス。
- 前記支持手段は、細胞接着剤又は細胞生存向上物質のコーティングを含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記支持手段は、前記距離手段とともに共押出しされる細胞接着剤又は細胞生存向上物質を含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記支持手段は、前記チャンバーを該チャンバー内でサブボリュームを規定する複数のコンパートメントに分ける、請求項1〜23のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記支持手段は、請求項16〜24の特徴のいずれかの組合せを含む、請求項1〜24のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記支持手段が生体適合性で、実質的に非分解性の材料からできている、請求項1〜25のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記支持手段は、アクリル、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアセトニトリル、ポリエチレンテレフタレート、ナイロン、ポリアミド、ポリウレタン、ポリブテステル、絹、綿、キチン、炭素及び生体適合性金属からなる群から選択される材料からできている、請求項1〜26のいずれか一項に記載のデバイス。
- 複数の距離手段を更に含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記複数の距離手段は、規則的なパターン又は不規則なパターンで前記チャンバー内に配置されている、請求項28に記載のデバイス。
- 前記複数の距離手段の少なくとも1つが前記支持手段を含む、請求項28又は29に記載のデバイス。
- 前記デバイスを細長いテザーの遠位端と接続する接続手段を更に含む、請求項1〜30のいずれか一項に記載のデバイス。
- 円形断面を有する前記チャンバーの直径に対する円形断面を有する前記距離手段の直径の比がおよそ1:5〜1:1近くの範囲である、請求項1〜31のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記距離手段は、およそ50〜1000μmの範囲の直径を有する円形断面を含む、請求項1〜32のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記チャンバーは、およそ250〜1500μmの範囲の直径を有する円形断面を含む、請求項1〜33のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記拡散距離は、およそ100〜500μmの範囲である、請求項1〜34のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記膜の厚さは、およそ50〜200μmの範囲である、請求項1〜35のいずれか一項に記載のデバイス。
- デバイスは、各端にプラグを有する細長い円筒形のカプセルである、請求項1〜36のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記円筒の直径はおよそ350〜2000μmの範囲であり、前記細長いカプセルの長さはおよそ5〜50mmの範囲である、請求項37に記載のデバイス。
- 膜に取り囲まれたチャンバーを形成する工程、ただし、該チャンバーは、生物学的に活性のある因子に関する該膜までの/該膜を通る拡散距離を低減する距離手段と、細胞を分散させるために該チャンバーの単位体積当たりの細胞支持表面積を増大する、前記距離手段に固定された、複数の剛毛、複数のプレート、複数のフィラメント、及び/又は、発泡体、からなる支持手段とを含む、
前記チャンバーに、生物学的に活性のある因子を分泌することが可能な又は生物学的機能をレシピエントに与えることが可能な細胞の集団を充填する工程、次いで
前記チャンバーをシールする工程、
を含む、埋込み型細胞デバイスを製造する方法。 - 前記デバイスが請求項1〜38のいずれか一項に記載のデバイスである請求項39記載の方法。
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