JP5847086B2 - 抗中枢神経系炎症剤 - Google Patents
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Description
項1. プラズマローゲンを含む抗中枢神経系炎症剤。
項2. 生体組織から抽出されたプラズマローゲンを含む項1に記載の抗中枢神経系炎症剤。
項3. 鳥組織から抽出されたプラズマローゲンを含む項2に記載の抗中枢神経系炎症剤。
項4. 前記プラズマローゲンにエタノールアミンプラズマローゲン及びコリンプラズマローゲンが含有される、項1〜3のいずれかに記載の抗中枢神経系炎症剤。
項5. 前記プラズマローゲンの90質量%以上がエタノールアミンプラズマローゲン及びコリンプラズマローゲンである、項4に記載の抗中枢神経系炎症剤。
項6. 前記プラズマローゲンに含有される(エタノールアミンプラズマローゲン:コリンプラズマローゲン)の質量比が(1:5)〜(5:1)である、項4又は5に記載の抗中枢神経系炎症剤。
項7. 認知症(特にアルツハイマー病)、パーキンソン病、うつ病、及び統合失調症からなる群より選択される少なくとも1種の疾患の予防又は治療用である、項1〜6のいずれかに記載の抗中枢神経系炎症剤。
項8.プラズマローゲンが、以下の工程(1)〜(3)を含む製造方法より製造されたプラズマローゲンである、項3〜7のいずれかに記載の抗中枢神経系炎症剤。
(1)鳥皮をエタノール又は含水エタノールで抽出処理する工程
(2)工程(1)で得られた抽出物をアセトンで遠心処理後沈殿を回収し、さらにヘキサン/アセトン混合溶媒で遠心処理後液層を回収する工程、
(3)工程(2)で回収した液をホスホリパーゼA1(PLA1)により処理する工程
項9.
プラズマローゲンを経口投与又は経血管投与する工程を含む、中枢神経系炎症の治療方法。
項10.
生体組織(好ましくは鳥組織)から抽出されたプラズマローゲンを経口投与又は経血管投与する工程を含む、項9に記載の治療方法。
項11.
前記プラズマローゲンにエタノールアミンプラズマローゲン及びコリンプラズマローゲンが含有される(好ましくはエタノールアミンプラズマローゲン及びコリンプラズマローゲンが前記プラズマローゲンの90質量%以上含有される)、項9又は10に記載の治療方法。
項12.
前記プラズマローゲンに含有される(エタノールアミンプラズマローゲン:コリンプラズマローゲン)の質量比が(1:5)〜(5:1)である、項11に記載の治療方法。
項13.
認知症(特にアルツハイマー病)、パーキンソン病、うつ病、及び統合失調症からなる群より選択される少なくとも1種を治療するための、項9〜12のいずれかに記載の治療方法。
項14.
プラズマローゲンが、以下の工程(1)〜(3)を含む製造方法より製造されたプラズマローゲンである、項10〜13のいずれかに記載の治療方法。
(1)鳥皮をエタノール又は含水エタノールで抽出処理する工程
(2)工程(1)で得られた抽出物をアセトンで遠心処理後沈殿を回収し、さらにヘキサン/アセトン混合溶媒で遠心処理後液層を回収する工程、
(3)工程(2)で回収した液をホスホリパーゼA1(PLA1)により処理する工程
項15.
中枢神経系炎症の治療における使用のためのプラズマローゲン。
項16.
生体組織(好ましくは鳥組織)から抽出された、項15に記載のプラズマローゲン。
項17.
エタノールアミンプラズマローゲン及びコリンプラズマローゲンが含有される(好ましくはエタノールアミンプラズマローゲン及びコリンプラズマローゲンが90質量%以上含有される)、項15又は16に記載のプラズマローゲン。
項18.
以下の工程(1)〜(3)を含む製造方法より製造された、項16又は17に記載のプラズマローゲン。
(1)鳥皮をエタノール又は含水エタノールで抽出処理する工程
(2)工程(1)で得られた抽出物をアセトンで遠心処理後沈殿を回収し、さらにヘキサン/アセトン混合溶媒で遠心処理後液層を回収する工程、
(3)工程(2)で回収した液をホスホリパーゼA1(PLA1)により処理する工程
項19.
中枢神経系炎症の治療のための医薬の製造におけるプラズマローゲンの使用。
項20.
プラズマローゲンが、生体組織(好ましくは鳥組織)から抽出されたプラズマローゲンである、項19に記載の使用。
項21.
プラズマローゲンが、エタノールアミンプラズマローゲン及びコリンプラズマローゲンが含有される(好ましくはエタノールアミンプラズマローゲン及びコリンプラズマローゲンが前記プラズマローゲンの90質量%以上含有される)プラズマローゲンである、項19又は20に記載の使用。
項22.
プラズマローゲンが、以下の工程(1)〜(3)を含む製造方法より製造されたプラズマローゲンである、項19〜21のいずれかに記載の使用。
(1)鳥皮をエタノール又は含水エタノールで抽出処理する工程
(2)工程(1)で得られた抽出物をアセトンで遠心処理後沈殿を回収し、さらにヘキサン/アセトン混合溶媒で遠心処理後液層を回収する工程、
(3)工程(2)で回収した液をホスホリパーゼA1(PLA1)により処理する工程
項A−1.プラズマローゲンを含むグリア細胞増加抑制剤。
項A−2.プラズマローゲンを含む、中枢神経系炎症に伴うグリア細胞増加抑制剤。
項B. 生体組織から抽出されたプラズマローゲンを含む項A−1又はA−2に記載のグリア細胞増加抑制剤。
項C. 鳥組織から抽出されたプラズマローゲンを含む項Bに記載のグリア細胞増加抑制剤。
項D. 前記プラズマローゲンにエタノールアミンプラズマローゲン及びコリンプラズマローゲンが含有される、項A−1〜項Cのいずれかに記載のグリア細胞増加抑制剤。
項E. 前記プラズマローゲンの90質量%以上がエタノールアミンプラズマローゲン及びコリンプラズマローゲンである、項Dに記載のグリア細胞増加抑制剤。
項F. 前記プラズマローゲンに含有される(エタノールアミンプラズマローゲン:コリンプラズマローゲン)の質量比が(1:5)〜(5:1)である、項D又はEに記載のグリア細胞増加抑制剤。
項G. 認知症(特にアルツハイマー病)、パーキンソン病、うつ病、及び統合失調症からなる群より選択される少なくとも1種の疾患の予防又は治療用である、項A−1〜項Fのいずれかに記載のグリア細胞増加抑制剤。
項H.プラズマローゲンが、以下の工程(1)〜(3)を含む製造方法より製造されたプラズマローゲンである、項C〜項Gのいずれかに記載のグリア細胞増加抑制剤。
(1)鳥皮をエタノール又は含水エタノールで抽出処理する工程
(2)工程(1)で得られた抽出物をアセトンで遠心処理後沈殿を回収し、さらにヘキサン/アセトン混合溶媒で遠心処理後液層を回収する工程、
(3)工程(2)で回収した液をホスホリパーゼA1(PLA1)により処理する工程
項I.
プラズマローゲンを有効量を被験対象へ経口投与又は経血管投与する工程を含む、グリア細胞増加抑制方法。
項J.
生体組織(好ましくは鳥組織)から抽出されたプラズマローゲンを経口投与又は経血管投与する工程を含む、項Iに記載の方法。
項K.
前記プラズマローゲンにエタノールアミンプラズマローゲン及びコリンプラズマローゲンが含有される(好ましくはエタノールアミンプラズマローゲン及びコリンプラズマローゲンが前記プラズマローゲンの90質量%以上含有される)、項I又はJに記載の方法。
項L.
前記プラズマローゲンに含有される(エタノールアミンプラズマローゲン:コリンプラズマローゲン)の質量比が(1:5)〜(5:1)である、項Kに記載の方法。
項M.
プラズマローゲンが、以下の工程(1)〜(3)を含む製造方法より製造されたプラズマローゲンである、項I〜Kのいずれかに記載の方法。
(1)鳥皮をエタノール又は含水エタノールで抽出処理する工程
(2)工程(1)で得られた抽出物をアセトンで遠心処理後沈殿を回収し、さらにヘキサン/アセトン混合溶媒で遠心処理後液層を回収する工程、
(3)工程(2)で回収した液をホスホリパーゼA1(PLA1)により処理する工程
特に、上記式中Xがエタノールアミンであるエタノールアミンプラズマローゲンと、Xがコリンであるコリンプラズマローゲンが、自然界に広く存在するプラズマローゲンである。
(1)鳥皮をエタノール又は含水エタノールで抽出処理する工程
(2)工程(1)で得られた抽出物をアセトンで遠心処理後沈殿を回収し、さらにヘキサン/アセトン混合溶媒で遠心処理後液層を回収する工程、
(3)工程(2)で回収した液をホスホリパーゼA1(PLA1)により処理する工程(さらに、必要に応じて、アセトン及びヘキサンを用いた分配により遊離脂肪酸及びリゾリン脂質を除去する工程)
例えばこのようにして抽出及び精製された生体組織抽出プラズマローゲンは、好ましく本発明の抗中枢神経系炎症剤の有効成分として用いることができる。
鳥組織である鶏皮を常法に従って採取し、約8mmのミンチへチョッピングした。そして、得られたミンチ鶏皮に対して加熱処理及び圧搾機による圧搾処理を行うことで、中性脂質を除去し、脱油鶏皮を調製した。その後、常法により凍結乾燥及び粉砕を行い、脱油鶏皮乾燥粉末を得た。脱油鶏皮乾燥粉末は、抽出に使用するまで脱酸素剤と共に密封保存した。
工程(1)
上述のようにして得た脱油鶏皮乾燥粉末1kgにエタノール2Lを加えて12時間、40℃で撹拌して静置し、その後抽出液を固形物と分離した。固形物には再度エタノール2Lを加えて前述のとおり抽出し、得られた抽出液を合わせて濾紙で濾過後、減圧乾燥して濃縮乾固抽出物を得た。
工程(2)
上述の濃縮乾固物に水8mLを加えて撹拌、遠心し、上層を除去した。この沈殿にアセトン200mLを加えて撹拌、4℃で遠心し、アセトン層を除去した。さらにこの沈殿にアセトン100mLを加えて撹拌、遠心し、沈殿を回収した。さらにこの沈殿にヘキサン/アセトン(7:3)混合溶媒100mLを加えて撹拌、遠心し、液層(プラズマローゲン含有画分)20gを回収した。液層は速やかにロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。なお、遠心は3000rpm×10minで行い、アセトン単一及びヘキサン/アセトン混合溶媒を用いたものは4℃、他は15℃で行なった。
工程(3)
上述のようにして得たプラズマローゲン含有画分20gを、ホスホリパーゼA1(三菱化学フーズ)溶液400mL(10mg/mL 0.1Mクエン酸-HClバッファー)中に分散させ、窒素ガス充填下で50℃で2時間撹拌した。その後、冷却し、2倍容量のヘキサンを加えて2回撹拌、分配し、上層を回収して濃縮乾固した。さらに、乾固物はアセトンを60mL加えて撹拌、遠心し、沈殿を回収する操作を2回繰り返した。さらに当該沈殿にヘキサン/アセトン(7:3) 60mL加えて撹拌、遠心し、液層(高純度プラズマローゲン含有画分)を回収した。この液層を濃縮乾固した後、ヘキサン/アセトン(1:1)240mLを加えて分液ロートに移し、水を36mL添加して撹拌・分配した。下層を除去し、上層にアセトン/水(5:3)96mLを添加して撹拌・分配した。上層を回収し、速やかに減圧乾燥して鶏皮由来高純度プラズマローゲン含有物を得た。
上述のようにして得た鶏皮由来高純度プラズマローゲン含有物を下記条件のHPLCにて解析し、クロマトグラムを得た。
機器;Shimadzu LC-10AD
カラム;LiChrospher Diol 100(250-4, Merck社)(プレカラム無し)
溶媒;A液:ヘキサン/2-プロパノール/酢酸(82:17:1. v/v),B液:2-プロパノール/水/酢酸(85:14:1, v/v)+0.2%トリエチルアミン
グラジエント条件:
鳥組織抽出プラズマローゲンが中枢神経の炎症に及ぼす影響を検討するため、以下の実験を行った。
上記非特許文献2(Lee JW et. al., Neuroinflammation. 2008 Aug 29;5:37.)に記載の手法と同様にして、脳炎症モデルマウスを作製した。すなわち、TLR4 (Toll-like receptor 4)の刺激物質であるLPS(リポポリサッカライド; lipopolysaccharide)を連日腹腔内投与することにより、慢性的な脳内炎症モデルマウスを作成した。
〔脳切片の作製〕
LPS最終投与(対照群は生理食塩水最終投与)24時間後に、各マウスにペントバルビタールを投与して麻酔を施し、開腹後、左心室より0.9%生理食塩水を流し脱血した。その後、4%パラホルムアルデヒドにて脳を灌流固定した。摘出した脳は一晩4%パラホルムアルデヒドにて静置し、さらに30%スクロース液で一晩静置した後、クライオスタットにて30-40μm凍結脳切片を作製した。
当該凍結脳切片をブロッキング溶液にて30分間室温で処置した後、適切に希釈した1次抗体を反応させ、4℃で一晩静置した。その後、当該脳切片を数回PBS(リン酸緩衝生理食塩水)で洗浄後、適切に希釈(1:500)した2次抗体を室温で6時間反応させた後、PBSで数回洗浄して脳切片標本を作成した。当該標本を共焦点顕微鏡にて観察して画像を取得した。大脳皮質(Cortex)の画像を図2aに、歯状回(DG)の画像を図3aに、海馬(CA1)の画像を図4aに、それぞれ示す。
上述のようにして得た脳切片を、クエン酸緩衝液にて熱処理した後、適切に希釈した1次抗体を反応させ、室温にて18時間静置した。その後、当該脳切片を数回PBS(リン酸緩衝生理食塩水)で洗浄し、適切に希釈(1:250)した2次抗体を室温で6時間反応させた後、PBSで数回洗浄して脳切片標本を作成した。当該標本を共焦点顕微鏡にて観察し画像を取得した。大脳皮質(Cortex)の画像を図5に、海馬(CA1)の画像を図6に、それぞれ示す。
近年、グリア細胞の活性化により炎症が引き起こされ周囲の神経細胞が傷害されると考えられている。特に、アルツハイマー病やパーキンソン病等の変性神経疾患では、変性神経細胞の周囲のグリア細胞は炎症性サイトカインを産出し、炎症を引き起こし、神経変性を生じさせていると考えられている。
Claims (6)
- プラズマローゲンを含む脳炎又は髄膜炎の治療及び/又は予防剤。
- 生体組織から抽出されたプラズマローゲンを含む請求項1に記載の脳炎又は髄膜炎の治療及び/又は予防剤。
- 鳥組織から抽出されたプラズマローゲンを含む請求項2に記載の脳炎又は髄膜炎の治療及び/又は予防剤。
- 前記プラズマローゲンにエタノールアミンプラズマローゲン及びコリンプラズマローゲンが含有される、請求項1〜3のいずれかに記載の脳炎又は髄膜炎の治療及び/又は予防剤。
- 前記プラズマローゲンの90質量%以上がエタノールアミンプラズマローゲン及びコリンプラズマローゲンである、請求項4に記載の脳炎又は髄膜炎の治療及び/又は予防剤。
- 前記プラズマローゲンに含有される(エタノールアミンプラズマローゲン:コリンプラズマローゲン)の質量比が(1:5)〜(5:1)である、請求項4又は5に記載の脳炎又は髄膜炎の治療及び/又は予防剤。
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