JP5836351B2 - G−csf結合体の液体調製物 - Google Patents
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Description
を提供することは望ましい。したがって、改良型組み換えG−CSF分子およびG−CSF分子を安定した使用する準備ができた調製物として含む製剤が明らかに必要とされている。
未変性ポリペプチドと比較してヒトG−CSFおよび他のポリペプチドに、少なくとも1つの追加の炭水化物鎖を導入する修飾も報告されている(特許文献12)。さらに、ポリ(エチレングリコール)(PEG)基の取り付けを含む未変性ヒトG−CSFのポリマー修飾が報告され、研究されている(特許文献13〜17)。
たい)。
ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、PPGホモポリマー、ポリ酸化プロピレン/エチレンオキシドコポリマー、またはポリオキシエチレン化ポリオールである。
アルコール、ポリカルボキシレート、ポリビニルピロリドンおよびポリ−D,L−アミノ酸がある。特許文献34の結合体は、カルボキシメチルデキストラン等のデキストラン、ヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース、キトサンの水和溶解物、ヒドロキシエチルスターチまたはヒドロキシプロピルスターチ、グリコーゲン、アガロース、グアガム、イヌリン、プルラン、キサンタンガム、カラゲーニン、ペクチン、アルギン酸等も含む。
。組成物は、緩衝液としてのコハク酸または酒石酸もしくはその塩を含み、4.0〜5.8の範囲の好ましいpHを有する。明細書によれば、G−CSFタンパク質は、例えば酵素グリコシル化または化学的PEG化により、合成的に修飾してもよい。
用語「ポリマーG−CSF」は、ポリマーの官能基とポリペプチドの官能基との間の共有結合による連結により結合体が形成される、G−CSFポリペプチドとポリマーとの間の結合体を指す。結合体は1または複数のポリマー部分を含んでよい。
MTPLGPASSLPQSFLLKCLEQVRKIQGDGAALQEKLCATYKLCHPEELVLLGHSLGIPWAPLSSCPSQALQLAGCLSQLHSGLFLYQGLLQALEGISPELGPTLDTLQLDVADFATTIWQQMEELGMAPALQPTQGAMPAFASAFQ RRAGGVLVASHLQSFLEVSYRVLRHLAQP(175個のアミノ酸)
配列番号2
TPLGPASSLPQSFLLKCLEQVRKIQGDGAALQEKLCATYKLCHPEELVLLGHSLGIPWAPLSSCPSQALQLAGCLSQLHSGLFLYQGLLQALEGISPELGPTLDTLQLDVADFATTIWQQMEELGMAPALQPTQGAMPAFASAFQRRAGGVLVASHLQSFLEVSYRVLRHLAQP(174個のアミノ酸)
当業者は、本発明はここに示した配列に限定されず、G−CSFの変異型を含むことを容易に理解するだろう。そのような変異型は当該技術分野に周知であり、それらは天然G−CSFの生物活性を維持しつつ、上記に示したアミノ酸配列に対して1または複数のアミノ酸の削除、置換または付加を含み得る。例として、だが全く、G−CSF変異型は、国際公開第01/87925号、欧州出願公開第0 456 200 A号、米国特許6,166,183号、米国特許6,004,548号、米国特許5,580,755号、米国特許5,582,823号、米国特許5,675,941号、米国特許5,416,195号、米国特許5,399,345号、国際公開第2005/055946号および国際公開第2006/074467号に記載されているが、これは本願をそのように限定するものではない。
フィルグラスチムは約18〜19kDの分子量を有しているが、ペグフィルグラスチムはそのモノメトキシ−PEG部分のためそれよりはるかに大きく、約39kDの分子量を有する。本発明のポリマーG−CSF結合体は、20〜60kDの範囲、好ましくは35〜45kDの範囲の分子量を有してよい。
連結基を有するPEG−G−CSF結合体である。そのような結合体は「糖PEG化」G−CSFと呼ばれる。
本発明の1実施形態では、ポリマーG−CSFペプチド結合体は以下の部分を含む:
は結合、置換または非置換のアルキル、および置換または非置換のヘテロアルキルから選択されたメンバーであるリンカーであり、ペプチドはグリコシル基でグリコシル化され、前記部分がグリコシル基に共有結合で結合される。グリコシル基は好ましくはN−アセチルガラクトサミンである。好ましい実施形態では、G−CSFペプチドは、トレオニン残基で、好ましくは134の位置(N末端基メチオニンと合計175のアミノ酸を有するメチオニル−G−CSFポリペプチドについて計算)のトレオニン残基でグリコシル化される。好ましい実施形態では、トレオニン残基では直鎖ポリ(エチレングリコール)基であり、Lはヘテロアルキルである。
(a)基質G−CSFペプチドを、以下の式を有するPEGシアル酸ドナーと接触させること
を含む方法によって生産することが可能である。
G−CSFペプチドのグリコシル基上に転送できる酵素である。好ましい実施形態では、酵素はシアリルトランスフェラーゼであり、例えば国際公開第2005/055946に記載されるSTβGalNAcIである。
(a)非グリコシル化基質G−CSFペプチドを、グリコシルドナーおよびグリコシル基部分をドナーから基質G−CSFペプチド上に転送できる酵素と接触させること、および(b)グリコシル化したG−CSFペプチドを、以下の式を有するPEGシアル酸ドナーと接触させること
を含む方法によって生産することが可能である。
G−CSFペプチドのグリコシル基上に転送できる酵素である。工程(a)と(b)は逐次反応でも同時反応でもよい。好ましい実施形態では、グリコシルドナーはUDPN−アセチルガラクトサミンである。好ましい実施形態では、工程(a)の酵素はN−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼであり、工程(b)の酵素はシアリルトランスフェラーゼであり、例えば工程(a)ではGalNAcT2、工程(b)ではSTβGalNAcIである。
源から得てもよい。さらに、多くの上皮癌、急性脊髄性白血病細胞および様々な腫瘍細胞系列がこの因子を発現できる。
cDNA from human macrophages and its expression in Escherichia coli, Jpn. J. Cancer Res. (1987) 78: 1179-1181を参照されたい。
る。
例証的実施形態では、R1は、シアル酸基とGalNAc基を介してG−CSFポリペ
プチドに結合される、以下に示すような線形のPEG部分である。
ある実施形態では、ポリマーG−CSF結合体は以下の式を有する:
本発明の調製物は液体組成物(例えば水溶液)である。注入目的では、溶媒として純水の使用が好ましい。しかしながら、医薬製剤に適した従来の他の溶媒も使用することができる。本発明の好ましい実施形態では、医薬組成物は等張溶液である。
本発明の医薬組成物は4.5〜5.5の範囲のpHを有している。好ましい実施形態では、pH値が4.7〜5.3の間、より好ましくは4.8〜5.2の間、最も好ましくは4.9と5.1の間にある。
明の製剤はナトリウムイオンを含んでよい。ナトリウムは、10mmol/l未満、通常は6mmol/l未満の濃度で存在する。
さらに、製剤は酒石酸およびコハク酸ならびにその塩を含まないことが好ましい。溶液がHEPES、TESおよびトリシンを含まないこともまた好ましい。
さらに、好ましい実施形態では、製剤は防腐剤を含まない。ここで防腐剤とは、貯蔵安定性を増大させるための防腐剤として慣例的に使用され、標準濃度では殺菌作用を有する物質のことを意味する。特に、製剤は、塩化エチル、ベンジルアルコール、p−クロロ−m−クレゾールおよびピロカルボン酸ジアルキルエステルおよび塩化ベンザルコニウム等の防腐剤を含まない。
ポリマーG−CSF結合体を含む本発明の製剤は、注射(皮下、静脈内または筋肉注射)または経皮、粘膜、鼻、または肺投与等の非経口経路で通常投与されるが、経口投与であってもよい。
液としての酢酸塩と、ナトリウムとを含み、他の賦形剤を含まない。
Hematol. (1989) 17, 116-119に記載されている。インビボにおけるG−CSF活性の測定については、例えばTanaka, H. et al. 1991, Pharmacokinetics of recombinant human granulocyte colony- stimulating factor conjugated to polyethylene glycol in rats, Cancer Research (1991) 51,3710- 3714に記載されている。G−CSF活性の測定に関する試験が記載されたさらなる刊行物には米国特許第6,555,660号および Nohynek, G.J. et al.1997, Comparison of the potency of glycosylated and nonglycosylated recombinant human granulocyte colony- stimulating factors in neutropenic and non-neutropenic CD rats, Cancer Chemother. Pharmacol. (1997) 39, 259-266がある。
本発明の製剤の生産は従来の方法により行なうことができる。製剤の成分は、水性緩衝液に溶解させることが可能である。代わりに、結合体を、精製プロセスの結果としての水性緩衝液の形で得てもよい。
以下の実施例は、本発明の範囲を限定せずに本発明を例証するものである。
実施例
実施例1.G−CSF−GalNAc−SA−PEGの調製
以下の実施例では、酵素の同時の相加を使用して、(a)次の工程で使用される前に各中間生成物が精製される2つの連続工程からなる方法、および(b)1つの工程からなる方法、におけるG−CSF−GalNAc−SA−PEGの調製を説明する。
GalNAc−T2を用いたG−CSFおよびUDP−GalNAcからのG−CSF−GalNAc(pH6.2)の調製
G−CSF(960μg)のパッケージされた3.2mLの緩衝液を限外濾過フィルタ(MWCO5K)を使用して濃縮し、次に、1mLの25mM MES緩衝液(pH6.2、0.005%NaN3)で再構成した。その後、UDP−GalNAc(6mg、9
.24mM)、GalNAc−T2(40μL、0.04U)、および100mM MnCl2(40μL、4mM))を加え、生じた溶液を室温でインキュベートした。
MWCOフィルタを使用して約150μLに濃縮し、PBS(リン酸緩衝液(pH4.9および0.005%Tween80)を用いて1mlに体積を調節した。最終タンパク質濃度は1mg/mL(A280)、収率は100%であった。サンプルを4℃で保存した
。
1mgのタンパク質を含むG−CSF−GalNAc溶液を、25mM MES緩衝液(pH6.2、0.005%NaN3)へ緩衝液を交換し、CMP−SA−PEG(20
KDa)(5mg、0.25μmol)を加えた。溶解後、MnCl2(100μL、1
00mM溶液)およびST6GalNAc−I(100μL(マウス酵素)を加え、反応混合物を32℃で3日間ゆっくり振動させた。反応混合物を、限外濾過(MWCO5K)で濃縮し、25のmM NaOAc(pH4.9)で1回緩衝液を交換し、次に、全量1mLに濃縮した。その後、生成物を、保持時間13〜18分のSP−Sepharose(A:25mM NaOAc+0.005%トゥイーン−80 pH4.5、B:25mM NaOAc+0.005%トゥイーン−80 pH4.5+2M NaCl)と、保
持時間8.6分(Superdex75、流量1ml/分)のSEC(Superdex75;PBS−pH7.2、0.005% Tween80)を使用して精製した。所望の分画を採集し、0.5mLに濃縮し、4℃で保存した。
マウスSToGalNAc−I(pH6.0)を用いたワンポットプロセス
G−CSF(960μgのタンパク質、3.2mLの生成物調合緩衝液に溶解)を、限外濾過(MWCO5K)で0.5mlまで濃縮し、25mM MES緩衝液(pH6.0、0.005% NaN3)で全量約1mLまたはタンパク質濃度1mg/mLに再構築
した。その後、UDP−GalNAc(6mg、9.21μmol)、GalNAc−T2(80μL、80mU)、CMP−SA−PEG(20KDa)(6mg、0、3μmol)およびマウス酵素ST6GalNAc−I(120μL)および100mM MnCl2(50μL)を加えた。溶液を32℃で48時間振動させ、SP−Sepharo
seで標準クロマトグラフィ条件を使用して精製した。全量で0.5mlのタンパク質(A280)または約50%の全収率が得られた。生成物の構造をMALDIおよびSDS−
PAGEの両方を用いた分析により確認した。
14.4mgのG−CSFを最終量3mLに濃縮し、25mM MES緩衝液(pH6
.0、0.05% NaN3、0.004% Tween80)で緩衝液を交換し、体積を13mLに調節した。その後、UDP−GalNAc(90mg、150μモル)、GalNAcT2(0.59U)、CMP−SA−PEG−20KDa(90mg)、ニワトリST6GalNAc−I(0.44U)および100mM MnCl2(600μL)
を加えた。得られた混合物を室温で60時間静置した。その後、反応混合物を限外濾過(MWCO5K)と遠心分離を使用して濃縮した。残留物(約2mL)を25mM NaOAc緩衝液(pH4.5)に溶解し、再び5mLの最終体積に濃縮した。このサンプルを、保持時間約10〜23分のSPセファロース、SEC(Superdex75、17分、流量0.5ml/分)および追加のSEC(Superdex200、23分、流量0.5ml/分)を使用して精製し、3.6mg(25%の全収率)のG−CSF−GalNAc−SA−PEG−20KDa(A280およびBCA法)を得た。
糖PEG化G−CSF(PEG−SA−GalNAc−G−CSFの構造を有する結合体)を含む液体製剤を、以下の成分を酢酸緩衝液中で調合することにより調製した。
ur.)に従った品質である。
さらに、pH4.5またはpH5.5のいずれかを有し、それに比例してより少ないまたは多いナトリウムをそれぞれ有する同じ組成物を調製した。pH4.0(Neulasta(登録商標)製剤のように)を有する比較製剤も調合した。
pH4.5、5.0および5.5の組成物を、500μl/ガラス瓶に等分割し、2〜8℃および25℃で保存した。1、2、3、4.5、6、8、12および15か月後に、サンプルを以下の表に与える試験パラメータに関して試験した。
Claims (8)
- 下記式を有するポリマーG−CSF結合体と、
界面活性剤としてのポリソルベート20およびポリソルベート80の少なくとも一方と、
張性改変剤としてのソルビトールおよびマンニトールの少なくとも一方と、
緩衝剤としての酢酸塩とを含み、
4.5〜5.5の範囲のpHを有する、水性製剤。 - 前記界面活性剤は、0.0001%(w/v)〜0.05%(w/v)の濃度で存在する請求項1に記載の水性製剤。
- pHは4.7〜5.3の範囲にある請求項1または2に記載の水性製剤。
- ポリマーG−CSF結合体が1〜20mg/mlの濃度で存在する請求項1〜3のいずれか1項に記載の水性製剤。
- 水性製剤を1:2〜1:8に希釈した、請求項1〜4のいずれか1項に記載の水性製剤から得られる希釈水性製剤。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の水性製剤を備えた医薬容器。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の水性製剤を製造する方法であって、
活性薬剤としての前記ポリマーG−CSF結合体を、4.5〜5.5の範囲のpHを有し、界面活性剤としてのポリソルベート20およびポリソルベート80の少なくとも一方、張性改変剤としてのソルビトールおよびマンニトールの少なくとも一方、緩衝剤としての酢酸塩、およびさらなる医薬賦形剤とを含む水性製剤へと調合することを含む方法。 - 好中球減少症の治療または予防に使用するための、神経障害の治療または予防に使用するための、骨髄移植に使用するための、幹細胞動員に使用するための、または、小児への投与に使用するための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の水性製剤。
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