JP5832425B2 - 腎臓病診断用マーカー及びその利用 - Google Patents
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Description
したがって、正確な診断により腎臓病の患者を早期に発見することが重要である。
また、腎臓病の診断マーカーとして、尿中微量アルブミン、IV型コラーゲン、トランスフェリン、IgG、ラミニン、フィブロネクチン、α-1ミクログロブリン、β-2ミクログロブリン、シスタチンC、N-アセチル-β-D-グルコサミニダーゼ(NAG)、L型脂肪酸結合タンパク(L-FABP)、グリコシアミジン及びその誘導体なども用いられている(特許文献1及び2参照)。
グリコール酸;
N5-[(ジメチルアミノ)イミノメチル]-オルニチン;
5-オキソ-2-テトラヒドロフランカルボン酸;
トリメチルグリシンと、グリコール酸、N5-[(ジメチルアミノ)イミノメチル]-オルニチン、グアニジノ酢酸、4-グアニジノ酪酸、N6-アセチルリシン、N1-アセチルヒスチジン及びヒスチジンから選択されるいずれか1つとからなる組合せ;
グリコール酸と、N5-[(ジメチルアミノ)イミノメチル]-オルニチン、シチジン、バリン、キヌレニン、2-オキソグルタル酸、グリコシアミジン及びコリンから選択されるいずれか1つとからなる組合せ;
シスチンと、N1-アセチルヒスチジン、ヒスチジン、グリシン、トリプトファン及びメチオニンから選択されるいずれか1つとからなる組合せ;及び
トリプトファンとオルニチンとからなる組合せ;
の少なくとも1つから選択される、腎臓病の診断用マーカーが提供される。
腎臓病が疑われる被験者から採取された尿及び/又は血漿に含まれる、上記の診断用マーカーの濃度を取得する取得ステップ;
取得された濃度に基づいて、被験者が腎臓病であるか否かを判定する判定ステップ;及び
判定結果を出力する出力ステップ;
を実行させるためのコンピュータプログラムが提供される。
さらに、本発明によれば、上記の腎臓病診断用マーカーを用いる腎臓病の診断のためのコンピュータプログラムを提供できる。
トリメチルグリシン(TMG)である物質Aと、グリコール酸、N5-[(ジメチルアミノ)イミノメチル]-オルニチン(ADMA)、グアニジノ酢酸、4-グアニジノ酪酸、N6-アセチルリシン、N1-アセチルヒスチジン及びヒスチジンから選択されるいずれか1つである物質Bとの組合せ。
グリコール酸である物質Aと、ADMA、シチジン、バリン、キヌレニン、2−オキソグルタル酸、グリコシアミジン及びコリンから選択されるいずれか1つである物質Bとの組合せ。
シスチンである物質Aと、N1-アセチルヒスチジン、ヒスチジン、グリシン、トリプトファン及びメチオニンから選択されるいずれか1つである物質Bとの組合せ。
トリプトファンである物質Aとオルニチンである物質Bとの組合せ。
本発明の腎臓病の診断用マーカーは、上記の腎臓病の中でも、糖尿病に伴って発症する糖尿病性腎症の診断用マーカーとして好適に用いることができる。
(実施形態1)
(1)腎臓病が疑われる被験者から採取された尿又は血漿に含まれるマーカーの濃度を測定する;
(2)測定されたマーカーの濃度の値と、閾値とを比較する;
(3)比較結果に基づいて、該被験者が腎臓病であるか否かを判定する。
(1)腎臓病が疑われる被験者から採取された尿及び血漿に含まれるマーカーの濃度を測定する;
(2)測定された該マーカーの尿中の濃度と血漿中の濃度との比に関する値を取得する;
(3)取得した該マーカーの尿中の濃度と血漿中の濃度との比に関する値と、閾値とを比較する;
(4)比較結果に基づいて、該被験者が腎臓病であるか否かを判定する。
(実施形態3)
(1)腎臓病が疑われる被験者から採取された尿及び/又は血漿に含まれる2つの物質の各濃度を測定する;
(2)測定された該2つの物質の濃度の比に関する値を取得する;
(3)取得した該2つの物質の濃度の比に関する値と、閾値とを比較する;
(4)比較結果に基づいて、該被験者が腎臓病であるか否かを判定する。
なお、「A(血漿中)」及び「A(尿中)」は、それぞれ血漿中及び尿中の物質Aの濃度を示し、「B(血漿中)」及び「B(尿中)」は、それぞれ血漿中及び尿中の物質Bの濃度を示す。
また、上記の閾値は、健常者から採取した尿及び/又は血漿に代えて、糖尿病性腎症第1又は第2期の患者からの尿及び/又は血漿を用いて設定することもできる。この場合、その閾値により、本発明の腎臓病の診断用マーカーを用いて診断される被験者が、糖尿病性腎症第1又は第2期であるか、或いはより重症の腎臓病であるかの判定を可能にする。
なお、閾値の設定において、検体を採取される健常者及び/又は糖尿病性腎症第1又は第2期の患者の人数は、複数であることが好ましい。
例えば、腎臓病が疑われる被験者から採取された尿又は血漿から測定されるべきサンプルを調製する。次に、該サンプルに含まれるマーカーを高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、ガスクロマトグラフィー(GC)、キャピラリー電気泳動(CE)などで分離する。そして、分離したマーカーを、UV検出法、蛍光検出法、質量分析法(MS)などによる測定系に付すことによって、尿中又は血漿中のマーカーの濃度を測定できる。
或いは、該被験者から採取された尿又は血漿に含まれるマーカーと、該マーカーを基質とする酵素とを接触させて、酵素反応により生じた物質を、酸化還元電極法、比色法などによる測定系に付すことによって、尿中又は血漿中のマーカーの濃度を測定できる。
図1b)は、「健常」から「早期」までマーカーの濃度又は濃度の比が増加傾向を示すが、「早期」から「顕性」まではほぼ一定である変動パターンである。
図1c)は、「健常」から「顕性」まで腎臓病の段階が進行するにしたがって、マーカーの濃度又は濃度の比が減少する傾向にある変動パターンである。
図1d)は、「健常」から「早期」までマーカーの濃度又は濃度の比が減少傾向を示すが、「早期」から「顕性」まではほぼ一定である変動パターンである。
このように、本発明の腎臓病の診断用マーカーの濃度又は濃度の比は、「健常」から「早期」にかけて、増加又は減少する変動パターンを示す。そのため、閾値として、「早期」を判別できる、腎臓病の診断用マーカーの濃度又は濃度の比を設定することで、腎臓病の診断を行うことができる。
したがって、被験者から採取された尿に含まれるグリコール酸の濃度の値が、所定の閾値より低い場合、該被験者が腎臓病であると診断できる。
したがって、被験者から採取された尿に含まれる5-オキソ-2-テトラヒドロフランカルボン酸の濃度の値が、所定の閾値より低い場合、該被験者が腎臓病であると診断できる。
実施形態1の場合、尿中のADMAの濃度は、図1c)のように「健常」から「早期」にかけて減少する変動パターンを示す。
したがって、被験者から採取された尿に含まれるADMAの濃度の値が、所定の閾値より低い場合に、該被験者が腎臓病であると判定することができる。
また、実施形態2の場合、ADMAの血漿中の濃度/尿中の濃度の値は、図1a)のように「健常」から「早期」にかけて増加する変動パターンを示す。
したがって、ADMAの血漿中の濃度/尿中の濃度の値が、所定の閾値より高い場合に、該被験者が腎臓病であると判定することができる。
特に、物質BがADMA、キヌレニン、2-オキソグルタル酸又はコリンである場合、2つの物質の濃度の比に関する値は、より好ましくは尿中のグリコール酸の濃度と、血漿中の該物質Bの濃度との比の値である。また、物質Bがバリン、シチジン又はグリコシアミジンである場合、2つのマーカーの濃度の比に関する値は、より好ましくは尿中のグリコール酸の濃度と、尿中の該物質Bの濃度との比の値である。
本発明のコンピュータプログラムは、腎臓病が疑われる被験者から採取された尿及び/又は血漿に含まれる、本発明の腎臓病の診断用マーカーの濃度を取得するステップ(以下、「取得ステップ」ともいう);
取得された濃度に基づいて、該被験者が腎臓病であるか否かを判定するステップ(以下、「判定ステップ」ともいう);及び
判定結果を出力するステップ;
をコンピュータに実行させることができる。
なお、より好ましい実施形態においては、上記の尿中及び/又は血漿中の2つの物質の組合せは、トリメチルグリシンと、N5-[(ジメチルアミノ)イミノメチル]-オルニチン又はグアニジノ酢酸との組合せである。
RAM110cは、SRAM又はDRAMなどによって構成される。RAM110cは、ROM110b及びハードディスク110dに記録されているコンピュータプログラムの読み出しに用いられる。また、RAM110cは、CPU110aがこれらのコンピュータプログラムを実行するときの作業領域として利用される。
可搬型記憶媒体140は、フレキシブルディスク、CD−ROM又はDVD−ROMなどの当該技術においてそれ自体公知の記憶媒体である。可搬型記憶媒体140には、被験者が腎臓病であるか否かのコンピュータによる判定に係るコンピュータプログラム140aが、コンピュータに読み取り可能に記録されている。CPU110aは、可搬型記憶媒体140からコンピュータプログラム140aを読み出し、これをハードディスク110dにインストールすることも可能である。
以下の説明において、腎臓病の判定に係るコンピュータプログラム140aは、該オペレーティングシステム上で動作するものとする。
図29は、上記の実施形態1の腎臓病の診断方法をコンピュータ100に実現させる場合に、CPU110aによって実行されるフローチャートを示す図である。
以下のようにしてメタボローム解析を行った。
(1)サンプル
健常者20名と以下の患者群40名の計60名から同一日に採取した血漿及び早朝尿を検体として用いた。
患者群は、糖尿病患者19名、糖尿病性腎症第2期(早期腎症期)患者12名、糖尿病性腎症第3及び第4期(顕性腎症期)患者7名、並びに慢性腎臓病(CKD)患者2名であった。
なお、慢性腎臓病患者とは、非糖尿病性腎症の患者である。すなわち、慢性腎臓病患者から得られたデータを陽性対照とすることにより、本実施例で得られた結果が糖尿病に起因するものではないことが示される。
(2-1)血漿サンプル
内部標準物質としてL-メチオニンスルホン及びD-カンフル-10-スルホン酸の両方を終濃度10μMで含むメタノール溶液450μLに、血漿50μLを添加して撹拌した。これにクロロホルム500μLと蒸留水200μLを加えて攪拌し、遠心分離(2,300×g、4℃、5分)を行った。そして、水相を限外ろ過チューブ(ウルトラフリーMCPBCC遠心式フィルターユニット5kDa:MILLIPORE社製)に移し(200μL×2本分)、限外ろ過処理(9,100×g、4℃、120分)した。ろ液を乾固させ、これを蒸留水25μLに溶解して、血漿サンプルを得た。なお、後述する測定には2倍希釈したサンプルを用いた。
尿20μLに、上記の内部標準物質を終濃度250μMで含む蒸留水80μLを加えて撹拌した後、これを限外ろ過チューブ(ウルトラフリーMCPBCC遠心式フィルターユニット5kDa:MILLIPORE社製)に移し取った。これを限外ろ過処理(9,100×g、4℃、60分)した。ろ液を乾固させ、これを蒸留水25μLに溶解して、尿サンプルを得た。なお、後述するカチオン測定及びアニオン測定には、それぞれ10倍希釈及び5倍希釈したサンプルを用いた。
装置として、Agilent CE−TOF/MS system(Agilent Technologies社)を用い、キャピラリーとして、Fused silica capillary i.d.50μm×80 cmを用いた。
また、測定条件は、以下のとおりである。
CE voltage:カチオン;27 kV、アニオン;30 kV
MS ionization:ESI Positive or Negative
MS capillary voltage:カチオン;4,000 V、アニオン;3,500 V
MS scan range:m/z 50〜1,000
Sample injection:カチオン;50 mbar、10秒、アニオン;50 mbar、25秒
各物質の同定は、以下の手順で行った。
CEにより物質群をイオン強度に伴って分離し(図2参照)、連続してMS測定した(図3参照)。各物質はCEの移動時間(分)(以下、MTと略称する場合がある)及び質量電荷比(m/z)(小数点以下第4位までの値;以下、m/zと略称する場合がある)の情報を取得した。そして、同定対象の物質の質量電荷比から、精密質量を求めた。また、同定対象の物質の精密質量に基づいて、推定の化学構造をもつ物質(標準物質)を探索し、標準物質のCE-MS測定を行った。
さらに、部分構造情報(プロダクトイオン)を得るために、標準物質のMS/MS測定を行った(図4参照)。そして、同定対象の物質と標準物質とのMT、m/z及びMS/MSデータを照合した。それぞれのデータが一致した場合に、同定対象の物質が、標準物質と同一であると判定した。同定された各物質のMT値及びm/z値を、表5に示す。
CE-MSにより得られた各サンプルの測定結果が、図1に示すような腎臓病の各病態の濃度又は濃度の比の変動パターンを示す物質を、マーカー候補物質とした。
上記の(3)のCE-MSによる測定で得られたMSピークの数は、血漿サンプルでは700ピーク、尿サンプルでは902ピークであった。これらについて、血漿サンプルでは内部標準物質により補正し、尿サンプルでは内部標準物質及び尿クレアチニンにより補正した相対ピーク面積値を用いて、マーカー候補物質の選出を行った。結果を図5〜7に示す。また、単独でマーカーとなり得る物質を表6に示す。
したがって、被験者から採取された尿に含まれるグリコール酸又は5-オキソ-2-テトラヒドロフランカルボン酸の濃度の値を用いて、被験者が腎臓病であるか否かを判定できることが示された。
また、尿中と血漿中とのADMAの比率は、図1a)に示されるような「健常」から「早期」にかけて増加する傾向を示す。
したがって、被験者から採取された尿及び血漿において血漿中の濃度/尿中の濃度の値を用いて、該被験者が腎臓病であるか否かをと判定できることが示された。
実施例1で同定された物質について、組み合わせによりマーカーとなり得る物質の選出を行った。健常者及び各症例の腎臓病患者における各物質の尿中及び血漿中の濃度の組み合わせについて検討した。
2つの物質の組合せにおいて、一方の物質の濃度の値を他方の物質の濃度の値で除して得た比率が、図1に示すような腎臓病の各病態の濃度の比の変動パターンを示す組合せをマーカー候補の組合せとした。
得られた結果を図8〜27に示す。また、2つの物質の組合せからなるマーカーの濃度の比に関する値と、腎臓病の各病態における濃度の比に関する値の変動パターンとの関係を、表7〜10に示す。
したがって、被験者から採取された尿において、表7に示される2つの物質のA(尿中)/B(尿中)の値を用いて、該被験者が腎臓病であるか否かを判定できることが示された。
したがって、被験者から採取された尿及び血漿において、表8に示される2つの物質のB(血漿中)/A(尿中)又はB(尿中)/A(尿中)の値を用いて、該被験者が腎臓病であるか否かを判定できることが示された。
したがって、被験者から採取された尿において、表9に示される2つの物質のA(尿中)/B(尿中)の値を用いて、該被験者が腎臓病であるか否かを判定できることが示された。
したがって、被験者から採取された尿において、表10に示される2つの物質のB(血漿中)/A(血漿中)の値を用いて、該被験者が腎臓病であるか否かを判定できることが示された。
110 本体
110a CPU
110b ROM
110c RAM
110d ハードディスク
110e 読出装置
110f 入出力インターフェース
110g 画像出力インターフェース
110h バス
120 表示部
130 入出力デバイス
140 可搬型記憶媒体
140a コンピュータプログラム
200 測定装置
Claims (4)
- トリメチルグリシンとグアニジノ酢酸とを含む組合せである、腎臓病の診断用マーカー。
- 腎臓病が、糖尿病性腎症である、請求項1に記載の診断用マーカー。
- コンピュータに、
腎臓病が疑われる被験者から採取された尿及び/又は血漿に含まれる、トリメチルグリシンとグアニジノ酢酸とを含む組合せである腎臓病の診断用マーカーの濃度を取得するステップ;
取得された濃度に基づいて、前記被験者が腎臓病であるか否かを判定するステップ;及び
判定結果を出力するステップ;
を実行させるためのコンピュータプログラム。 - コンピュータに、
取得ステップにより取得された尿中及び/又は血漿中のトリメチルグリシンとグアニジノ酢酸とからなる腎臓病の診断用マーカーの一方の物質の濃度と他方の物質の濃度とから、トリメチルグリシンとグアニジノ酢酸との濃度の比に関する値を算出する算出ステップ;及び
算出されたトリメチルグリシンとグアニジノ酢酸との濃度の比に関する値と、閾値とを比較する比較ステップ;
をさらに実行させ、
取得ステップが、腎臓病が疑われる被験者から採取された尿及び血漿に含まれる、トリメチルグリシンとグアニジノ酢酸とからなる腎臓病の診断用マーカーの濃度の値を取得するステップであり、
判定ステップが、比較ステップにより得られた比較結果に基づいて、被験者が腎臓病であるか否かを判定するステップである、
請求項3に記載のコンピュータプログラム。
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