JP5828343B2 - 金属酵素阻害化合物 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１０年１１月１３日に出願された米国特許出願第６１／４１３，３９５号の利益を主張し、この内容は、参照することによりその全体が組み込まれる。
生体は、金属を特異的に取り込んで細胞内保存部位に輸送し、最終的に使用部位に輸送する強固な調節プロセスを発達させてきている。生体系における金属（亜鉛および鉄等）の最も重要な機能の１つは、金属酵素活性を可能とする。金属酵素は、金属イオンを酵素活性部位に組み込み、金属を触媒プロセス部分として使用する酵素である。特性化された全酵素のうち３分の１超が金属酵素である。
金属酵素の機能は、酵素活性部位における金属イオンの存在に高度に依存する。金属イオンの活性部位に結合して、これを不活性化する薬剤は酵素活性を劇的に低減することが十分に認識されている。自然界では、酵素活性が望ましくない期間中に、ある金属酵素活性を低減する同一戦略が適用されている。例えば、タンパク質ＴＩＭＰ（メタロプロテイナーゼ組織阻害剤）は、様々なマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素活性部位の亜鉛イオンに結合し、その結果、酵素活性を抑える。医薬産業は、治療薬の設計において同一の戦略を使用している。例えば、前立腺抗癌剤ケトコナゾールは、標的酵素ＣＹＰ１７（１７−α−ヒドロキシラーゼ、１７，２０−リアーゼ）の活性部位に存在するヘム鉄に結合し、その酵素を活性化する１−イミダゾール基を含む。別の例としては、最も公開されたマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤およびヒストンデアセチラーゼに組み込まれている亜鉛結合ヒドロキサミン酸基が挙げられる。別の例は、最も公開されたアンギオテンシン−変換酵素阻害剤に組み込まれた亜鉛結合カルボン酸基である。
臨床的に安全かつ有効な金属酵素阻害剤の設計において、特定の対象および臨床的適応に最も適した金属結合基を使用することが重要である。弱結合の金属結合基を使用する場合、効能は準最適であり得る。他方、非常に強結合の金属結合基を使用する場合、関連金属酵素と比較して標的酵素に対する選択性は準最適であり得る。最適に選択されないと、意図しない阻害これらの標的外金属酵素による臨床的毒性が引き起こされる可能性がある。かかる臨床的毒性の１例としては、現在入手可能な前立腺抗癌剤ケトコナゾールによるヒト薬剤代謝酵素（ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４等）の意図しない阻害が挙げられる。この標的外阻害は、現在使用されている１−イミダゾールからＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の活性部位の鉄への無差別結合により主に引き起こされると考えられる。この別の例としては、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の多くの臨床試験に観察されている関節痛が挙げられる。この毒性は、標的外活性部位の亜鉛へのヒドロキサミン酸群の無差別結合に起因する標的外金属酵素の阻害に関するとみなされる。
よって、効能および選択性のより良いバランスを達することができる金属結合基の追求は、疾患、障害およびそれらの症状の治療および予防における現在満たされていない必要性に対応するために依然として重要な目標であり、治療薬および方法を実現させるために重要である。
本発明は、化合物（例えば、本明細書に描写した任意のもの）、金属酵素活性の調製方法、ならびに疾患、障害もしくはそれらの症状の治療方法に関する。該方法は、本明細書における化合物を含むことができる。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグであり、
Figure 0005828343
Figure 0005828343
 式中、各Ｒ１およびＲ２は、独立して、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたナフチル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール−アルキルもしくは任意選択的に置換されたヘテロアリール−（ジ）フルオロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノである。
別の態様では、化合物は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）またはその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグであり、
ここで（Ｉ）もしくは（ＩＩ）は、
Figure 0005828343
Figure 0005828343
Figure 0005828343
Figure 0005828343
Figure 0005828343
Figure 0005828343
Figure 0005828343
Figure 0005828343
Figure 0005828343
Figure 0005828343
Figure 0005828343
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物ではない。
１つの態様では、本明細書における式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物の式中、Ｒ３はＯＨである。
１つの態様では、本明細書における式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物の式中、Ｒ２は任意選択的に置換されたアルキルであり、Ｒ３はＯＨである。
１つの態様では、本明細書における式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物の式中、Ｒ１は任意選択的に置換されたアリールであり、Ｒ２はアルキルであり、Ｒ３はＯＨである。
１つの態様では、本明細書における式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物の式中、Ｒ１は任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はアルキルであり、Ｒ３はＯＨである。
１つの態様では、本明細書における式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物の式中、Ｒ１は置換アリールであり、Ｒ２はアルキルであり、Ｒ３はＯＨである。
１つの態様では、本明細書における式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物の式中、Ｒ１は任意選択的に置換されたナフチルであり、Ｒ２はアルキルであり、Ｒ３はＯＨである。
１つの態様では、本明細書における式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物の式中、Ｒ１は置換ナフチルであり、Ｒ２はアルキルであり、Ｒ３はＯＨである。
１つの態様では、本明細書における式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物の式中、Ｒ１は、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、またはヘテロアリールから選択される１、２、３または４置換基と置換されたナフチルである。
１つの態様では、本明細書における式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物の式中、Ｒ１は任意選択的に置換されたキノリニルであり、Ｒ２はアルキルであり、Ｒ３はＯＨである。
１つの態様では、本明細書における式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物の式中、Ｒ１は置換キノリニルであり、Ｒ２はアルキルであり、Ｒ３はＯＨである。
１つの態様では、本明細書における式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物の式中、Ｒ１は、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、またはヘテロアリールから選択される１、２、３または４置換基と置換されたキノリニルである。
１つの態様では、本明細書における式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物の式中、Ｒ１は、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、またはヘテロアリールから選択される１、２、３または４置換基と置換されたキノリン−２−イルである。
１つの態様では、本明細書における式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物の式中、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、オキソ（すなわち、カルボニル）、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオ、メルカプト、メルカプトアルキル、アリールスルホニル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルカルボニル、またはアリールアミノ置換アリール；アリールアルキルアミノ、アラルキルアミノカルボニル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、イミノ、カルバミド、カルバミル、チオウレイド、チオシアニン酸、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、メルカプトアルコキシ、Ｎ−ヒドロキシアミジニル、またはＮ’−アリール、Ｎ’’−ヒドロキシアミジニル、チオアルコキシ、シクロアルコキシ、フルオロアルコキシ（１〜５個のフッ素、カルボキサミド、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールを含む）から選択される１、２、３または４個の独立した置換基と任意選択的に置換されたアリールである。
１つの態様では、式Ｉの化合物は、式（ＩＩＩ）
Figure 0005828343
 （式中、ＸはＣＨもしくはＮであり；ＹはＣＨもしくはＮであり；ならびにＲ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、チオアルコキシ、シクロアルコキシ、フルオロアルコキシ（１〜５個のフッ素、シアノ、カルボキサミド、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールを含む））の構造を有する。
１つの態様では、式Ｉ（例えば、式（ＩＩＩ））の化合物の式中、ＸはＣＨもしくはＮであり；ＹはＣＨもしくはＮであり；ならびにＲ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、フルオロアルコキシ（１〜５個のフッ素、シアノ、カルボキサミド、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールを含む）である。
１つの態様では、式Ｉの化合物は、式（ＩＶ）
Figure 0005828343
 （式中、ＸはＣＨもしくはＮであり；ＹはＣＨもしくはＮであり；ならびにＲ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、チオアルコキシ、シクロアルコキシ、フルオロアルコキシ（１〜５個のフッ素、シアノ、カルボキサミド、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールを含む）の構造を有する。
１つの態様では、式Ｉ（例えば、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ））の化合物の式中、ＸはＣＨである。
１つの態様では、式Ｉ（例えば、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ））の化合物の式中、ＸはＮである。
１つの態様では、式Ｉ（例えば、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ））の化合物の式中、ＹはＣＨである。
１つの態様では、式Ｉ（例えば、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ））の化合物の式中、ＹはＮである。
１つの態様では、式Ｉ（例えば、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ））の化合物の式中、ＸはＣＨであり、ＹはＮである。
１つの態様では、式Ｉ（例えば、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ））の化合物の式中、ＸはＮであり、ＹはＣＨである。
１つの態様では、式Ｉ（例えば、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ））の化合物の式中、ＸもＹもＣＨである。
１つの態様では、式Ｉ（例えば、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ））の化合物の式中、ＸもＹもＮである。
１つの態様では、本明細書における式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物は、以下のタイプ、金属への化学相互作用または結合：シグマ結合、共有結合、配位共有結合、イオン性結合、π結合、δ結合、または逆結合相互作用の１つまたは複数の形成により金属酵素に対する親和性を得る。
１つの態様では、本明細書における式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物は、金属に結合する。
１つの態様では、本明細書における式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物は、鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、硫化鉄クラスター、ニッケル、モリブデン、または銅に結合する。
１つの態様では、本明細書における式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物は、チトクロームＰ４５０ファミリー、ヒストンデアセチラーゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、炭酸脱水酵素、および一酸化窒素シンターゼから選択される酵素クラスを阻害する。
１つの態様では、本明細書における式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物は、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、アミノペプチダーゼｎ、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルリン酸シンテターゼ、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸還元酵素、ＧＡＢＡアミノトランスフェラーゼ、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストンデアセチラーゼファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロール脱メチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリックスメタロプロテイナーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素シンターゼファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸フェレドキシンオキシドレダクターゼ、腎ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素、トロンボキサンシンターゼ（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、およびキサンチンオキシダーゼから選択される酵素を阻害する。
１つの態様では、本明細書における式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物は、１−デオキシ−ｄ−キシルロース−５−リン酸レダクトイソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７−アルファヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼｐ、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、β−ラクタマーゼ、チトクロームＰ４５０ ２Ａ６、ｄ−ａｌａ ｄ−ａｌａリガーゼ、ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサーラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、ＨＰＶ／ＨＳＶ Ｅ１ヘリカーゼ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ、メチオニンアミノペプチダーゼ２、ペプチド脱ホルミル酵素、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、リラキサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル））−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）、およびビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）から選択される酵素を阻害する。
１つの態様では、本明細書における式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物は、金属に結合するものと同定される。
１つの態様では、本明細書における式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物は、鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、硫化鉄クラスター、ニッケル、モリブデン、または銅に結合するものと同定される。
１つの態様では、本明細書における式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物は、チトクロームＰ４５０ファミリー、ヒストンデアセチラーゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、炭酸脱水酵素、および一酸化窒素シンターゼから選択される酵素クラスを阻害するものと同定される。
１つの態様では、本明細書における式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物は、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、アミノペプチダーゼｎ、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルリン酸シンテターゼ、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸還元酵素、ＧＡＢＡアミノトランスフェラーゼ、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼヒストンデアセチラーゼファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロール脱メチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリックスメタロプロテイナーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素シンターゼファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸フェレドキシンオキシドレダクターゼ、腎ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素、トロンボキサンシンターゼ（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、およびキサンチンオキシダーゼから選択される酵素を阻害するものと同定される。
１つの態様では、本明細書における化合物は、ＣＹＰ１７阻害剤と同定される化合物である。
１つの態様では、本明細書における化合物は、標的酵素に対して活性範囲を有し、標的外酵素に対して活性範囲を有すると同定される化合物である（例えば、ＣＹＰ１７ ＩＣ５０＜０．５μＭならびにＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４においてＩＣ５０＞６．０μＭ；ＣＹＰ１７ ＩＣ５０＜１．０μＭならびにＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４においてＩＣ５０＞６．０μＭ；ＣＹＰ１７ ＩＣ５０＜１．０μＭならびにＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４においてＩＣ５０＞１０．０μＭ；ＣＹＰ１７ ＩＣ５０＜１．０μＭならびにＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４においてＩＣ５０＞５．０μＭ；ＣＹＰ１７ ＩＣ５０＜０．５μＭならびにＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４においてＩＣ５０＞１．０μＭ；ＣＹＰ１７ ＩＣ５０＜０．９６μＭならびにＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４においてＩＣ５０＞５．５μＭ；ＣＹＰ１７ ＩＣ５０＜ＸＸμＭならびにＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４においてＩＣ５０＞ＹＹμＭであり、式中、ＸＸはＹＹ未満の数である）。ある態様では、例えば、ＸＸは、２倍、５倍、１０倍、５０倍、１００倍、または１０００倍ＹＹ未満である。
別の態様は、本明細書における式の化合物と金属酵素との接触を含む金属酵素活性の阻害方法である。１つの態様では、接触は、インビボである。別の態様では、接触は、インビトロである。
方法は、さらに、前記金属酵素が、鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、硫化鉄クラスター、ニッケル、モリブデン、または銅である金属原子を含むことができ；
前記金属酵素は、チトクロームＰ４５０ファミリー、ヒストンデアセチラーゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、炭酸脱水酵素、および一酸化窒素シンターゼから選択される酵素クラスのメンバであり；該金属酵素は、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、シクロオキシゲナーゼ、ラノステロール脱メチラーゼ（ＣＹＰ５１）、一酸化窒素シンターゼ、トロンボキサンシンターゼ（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、１７−アルファヒドロキシラーゼ／１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）、チトクロームＰ４５０ ２Ａ６、ヘムオキシゲナーゼ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、またはビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）であり；
前記金属酵素は、１７−アルファヒドロキシラーゼ／１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）であり；
前記金属酵素は、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、アミノペプチダーゼｎ、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルリン酸シンテターゼ、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸還元酵素、ＧＡＢＡアミノトランスフェラーゼ、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストンデアセチラーゼファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロール脱メチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリックスメタロプロテイナーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素シンターゼファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸フェレドキシンオキシドレダクターゼ、腎ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素、トロンボキサンシンターゼ（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、およびキサンチンオキシダーゼであり；または
前記金属酵素は、１−デオキシ−ｄ−キシルロース−５−リン酸レダクトイソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７−アルファヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼｐ、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、β−ラクタマーゼ、チトクロームＰ４５０ ２Ａ６、ｄ−ａｌａ ｄ−ａｌａリガーゼ、ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサーラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、ＨＰＶ／ＨＳＶ Ｅ１ヘリカーゼ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ、メチオニンアミノペプチダーゼ２、ペプチド脱ホルミル酵素、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、リラキサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル））−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）、またはビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）である。
本明細書における方法はさらに化合物を対象に投与することを含むことができる。
本明細書における方法は、本明細書における式（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ））の化合物は、例えば、ＣＹＰ１７ ＩＣ５０＜０．５μＭならびにＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４においてＩＣ５０＞６．０μＭ；ＣＹＰ１７ ＩＣ５０＜１．０μＭならびにＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４においてＩＣ５０＞６．０μＭ；ＣＹＰ１７ ＩＣ５０＜１．０μＭならびにＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４においてＩＣ５０＞１０．０μＭ；ＣＹＰ１７ ＩＣ５０＜１．０μＭならびにＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４においてＩＣ５０＞５．０μＭ；ＣＹＰ１７ ＩＣ５０＜０．５μＭならびにＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４においてＩＣ５０＞１．０μＭ；ＣＹＰ１７ ＩＣ５０＜０．９６μＭならびにＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４においてＩＣ５０＞５．５μＭ；ＣＹＰ１７ ＩＣ５０＜ＸＸμＭならびにＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４においてＩＣ５０＞ＹＹμＭに対して活性範囲を有すると同定され、式中、ＸＸは、ＹＹ未満の数である本明細書におけるものを含む。ある態様では、例えば、ＸＸは、２倍、５倍、１０倍、５０倍、１００倍、または１０００倍ＹＹ未満である。
本明細書における化合物としては、化合物が、少なくとも部分的に以下のタイプ、金属への化学相互作用または結合：シグマ結合、共有結合、配位共有結合、イオン性結合、π結合、δ結合、または逆結合相互作用の１つまたは複数の形成により金属酵素に対する親和性を得ると同定される。化合物は、金属との弱相互作用（ファンデルワールス相互作用、πカチオン相互作用、πアニオン相互作用、双極子−双極子相互作用、イオン−双極子相互作用等）を介して親和性を得ることもできる。１つの態様では、化合物は、４−（１，２，３−トリアゾール）部分を介して金属との結合相互作用を有すると同定され；別の態様では、化合物は、４−（１，２，３−トリアゾール）部分のＮを介して金属との結合相互作用を有すると同定される。
金属リガンド結合相互作用の評価方法は、例えば、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ｂｙ Ｌｉｐｐａｒｄ ａｎｄ Ｂｅｒｇ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ， （１９９４）； “Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ” ｂｙ Ｂａｓｏｌｏ ａｎｄ Ｐｅａｒｓｏｎ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ； ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １９６７）； “Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ｂｙ Ｉｖａｎｏ Ｂｅｒｔｉｎｉ， Ｈａｒｒｙ Ｇｒａｙ， Ｅｄ Ｓｔｉｅｆｅｌ， Ｊｏａｎ Ｖａｌｅｎｔｉｎｅ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ （２００７）； Ｘｕｅ ｅｔ ａｌ． “Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ”， ｖｏｌ． ４， ｎｏ． ２， １０７−１０９ （２００８）等の引例に例示されているように当該技術分野において既知である。
ある例では、本発明の化合物は、以下の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）（ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物）：
１−（６，７−ジメトキシナフタレン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（１）；
１−（６，７−ジメトキシイソキノリン−３−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（２）；
１−（６，７−ビス（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（３）；
２−メチル−１−（６−（オキサゾール−５−イル）ナフタレン−２−イル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（４）；
１−（６，７−ジクロロキノリン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（５）；
１−（６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（６）；
２−メチル−１−（６−（メチルチオ）キノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（７）；
１−（６−シクロプロポキシキノリン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（８）；
１−（７−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（９）；
１−（６−（ジフルオロメトキシ）−５−（チオフェン−２−イル）キノリン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（１０）；
２−メチル−１−（５−（チオフェン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）プロパン−１−オール（１１）
２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ナフタレン−２−イル）プロパン−１−オール（１２）
１−（６−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（１３）
１−（６−メトキシキノリン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（１４）
２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−２−イル）プロパン−１−オール（１５）
１−（６，７−ジフルオロキノリン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（１６）
２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）プロパン−１−オール（１７）
１−（５，６−ジクロロキノリン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（１８）
１−（５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（１９）
１−（６，７−ビス（ジフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（２０）
１−（５−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（２１）
１−（６−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（２２）
２−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル）−５−（トリフルオロメチル）キノリン−６−カルボニトリル（２３）
から選択される。
ある例では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）（上に同定した化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物等）および（＋）鏡像異性体、（−）鏡像異性体、（Ｒ）−鏡像異性体または（Ｓ）−鏡像異性体から選択される。他の態様では、化合物は優勢な（例えば、＞９０％、＞９５％、＞９８％、＞Ｎ％であり、式中、Ｎは５０超の数である）（＋）鏡像異性体、（−）鏡像異性体、（Ｒ）−鏡像異性体または（Ｓ）−鏡像異性体である。
別の態様では、本発明は、本明細書における式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
他の態様では、本発明は、金属酵素活性の調節に十分な量および条件下で本明細書における式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物と対象とを接触させることを含む、対象における金属酵素活性の調製方法を提供する。
１つの態様では、本発明は、対象に本明細書における式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物または医薬組成物の有効量を投与することを含む、本明細書に描写した障害または疾患を呈しているかまたはかかりやすい対象の治療方法を提供する。
１つの態様では、本発明は、金属酵素関連障害または疾患を呈しているかまたはかかりやすい対象の治療方法を提供し、上記対象に本明細書における式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物または医薬組成物の有効量を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、金属酵素関連障害または疾患を呈しているかまたはかかりやすい対象の治療方法を提供し、上記対象は、金属酵素関連障害または疾患治療を必要としていると同定されており、前記対象が前記障害を治療されるように、本明細書における式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物または医薬組成物の有効量を、それを必要としている前記対象に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、金属酵素媒介性障害または疾患を呈しているかまたはかかりやすい対象の治療方法を提供し、上記対象は、金属酵素媒介性障害または疾患治療を必要としていると同定されており、前記対象における金属酵素活性が調節（例えば、ダウンレギュレート、阻害）されるように、本明細書における式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物または医薬組成物の有効量を、それを必要としている前記対象に投与することを含む。別の態様では、本明細書に描写した化合物は、非形質転換細胞より癌細胞を選択的に標的とする。
本明細書における方法は、該疾患または障害が任意の４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、アミノペプチダーゼｎ、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルリン酸シンテターゼ、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸還元酵素、ＧＡＢＡアミノトランスフェラーゼ、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストンデアセチラーゼファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロール脱メチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリックスメタロプロテイナーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素シンターゼファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸フェレドキシンオキシドレダクターゼ、腎ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素、トロンボキサンシンターゼ（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、またはキサンチンオキシダーゼ媒介性であるものを含む。
本明細書における方法は、該疾患または障害が任意の１−デオキシ−ｄ−キシルロース−５−リン酸レダクトイソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７−アルファヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼｐ、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、β−ラクタマーゼ、チトクロームＰ４５０ ２Ａ６、ｄ−ａｌａ ｄ−ａｌａリガーゼ、ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサーラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、ＨＰＶ／ＨＳＶ Ｅ１ヘリカーゼ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ、メチオニンアミノペプチダーゼ２、ペプチド脱ホルミル酵素、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、リラキサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル））−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）、またはビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）媒介性であるものを含む。
本明細書における方法は、該疾患または障害が癌、心血管疾患、炎症疾患、感染疾患、代謝疾患、眼疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患、または胃腸疾患であるものを含む。
本明細書における方法は、該疾患または障害が前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫（ｕｔｅｒｉｎｅ ｆｉｂｒｏｉｄ）、炎症性腸疾患、乾癬、全身性真菌感染症、爪甲真菌症、または心血管疾患であるものを含む。
本明細書に描写した方法は、該対象が特定の指定の治療を必要としていると同定されるものを含む。かかる治療を必要としている対象の同定は、対象による判断でも医療専門家による判断でもよく、主観的（例えば、意見）でも客観的（例えば、試験または診断方法により測定可能）でもよい。
本発明の別の態様は、本明細書における任意の式の化合物および農業的に許容される担体を含む組成物である。
本発明の別の態様は、本明細書における任意の式の化合物と植物との接触を含む、植物中または植物上の金属酵素媒介性疾患または障害の治療または予防方法である。
本発明の別の態様は、本明細書における任意の式の化合物と植物との接触を含む、植物上の微生物の金属酵素活性の阻害方法である。
本発明の別の態様は、本明細書における任意の式の化合物と植物との接触を含む、植物中または植物上の真菌疾患または障害の治療または予防方法である。
本発明の別の態様は、本明細書における任意の式の化合物と植物との接触を含む、植物中または植物上の真菌増殖の治療または予防方法である。
本発明の別の態様は、本明細書における任意の式の化合物と植物との接触を含む、植物中または植物上の微生物の阻害方法である。
定義
本発明をより容易に理解し得るように、便宜上、一定の用語を本明細書にまず定義する。
本明細書において使用される場合、障害の「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、障害および／もしくは障害を引き起こし得る状態の予防、寛解、軽減ならびに／または管理を包含する。用語「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患および／またはその合併症状を緩和または和らげる方法を指す。本発明による「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、例えば、障害の有害作用の予防、ブロッキング、阻害、減衰、保護、調節、作用の逆進、および有害作用の発現の低減を含む。
本明細書において使用される場合、「阻害」は、予防、進行低減および停止を包含する。「酵素阻害」（例えば、金属酵素阻害）は、以下に識別し、説明することに留意されたい。
用語「調節」は、本発明の化合物への曝露に対する反応における酵素活性の増大または低減を指す。
用語「単離された」、「精製された」、または「生物学的に純粋な」は、実質的または本質的に、その天然状態に見られる通常伴う成分から遊離された物質を指す。純度および均質性は、典型的には、分析的化学技術（ポリアクリルアミドゲル電気泳動または高速液体クロマトグラフィー等）を用いて決定する。特に、複数の実施形態では、化合物は、少なくとも純度８５％、より好ましくは少なくとも純度９０％、より好ましくは少なくとも純度９５％、最も好ましくは少なくとも純度９９％である。
用語「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」または「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、対象へ化合物（１つまたは複数）を導入してそれらの意図された機能を実施する経路を含む。使用することができる投与経路例としては、注射（皮下、静注、非経口、腹腔内、髄腔内）、局所、経口、吸入、直腸内および経皮が挙げられる。
用語「有効量」は、所望の結果を達するために必要な用量および期間での有効量を含む。化合物の有効量は、対象における所望の反応を引き出すように、要因（対象の疾患状態、年齢、および体重、ならびに化合物の能力等）に応じて変え得る。用量レジメンは、最適治療反応が得られるように調節し得る。有効量は、治療的に有益な効果が阻害化合物のいずれの毒性も有害作用（例えば、副作用）も上回るものである。
本明細書において使用される場合、語句「全身投与」、「組織的投与」、「末梢投与」および「局所投与」は、化合物（１つまたは複数）、薬剤または他の物質が、患者の系に入り、それによって、代謝作用および他の類似プロセスに供するように投与することを意味する。
用語「治療有効量」は、治療する状態または障害の１つまたは複数の症状の発現を予防するかまたはある程度、緩和する上で十分な化合物の投与量を指す。
化合物の治療有効量（すなわち、有効な用量）は、約０．００５μｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。他の実施形態では、治療的有効量は、約１．０ｐＭ〜約１０μＭの範囲であり得る。当業者は、対象を有効に治療するために必要な用量に対してある要因（疾患または障害の重症度、先行治療、対象の一般的健康および／または年齢および他の疾患存在が挙げられるが、これらに限定されない）が影響し得ることを理解するであろう。さらに、化合物の治療有効量による対象の治療は、単一治療を含むことができ、好ましくは、一連の治療を含むことができる。１例では、対象を、約０．００５μｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重、１回／日、約１〜１０週間、好ましくは２〜８週間、より好ましくは約３〜７週間、さらにより好ましくは約４、５、または６週間、化合物で治療する。別の例では、対象は、慢性状態または疾病の現場で数年間連日治療し得る。さらに、治療に使用される化合物の有効量は、特定の治療経過中、増量しても減量してもよいことが理解されるであろう。
用語「キラル」は、鏡像パートナーの非結合能力特性を有する分子を指し、対して用語「アキラル」は、鏡像パートナー上に重なる分子を指す。
用語「ジアステレオマー」は、２つ以上の非対称の中心を有し、分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。
用語「鏡像異性体」は、互いに鏡像で異ならない化合物の２つの立体異性体を指す。２つの鏡像異性体の等モル混合物は、「ラセミ混合物」または「ラセミ化合物」と呼ばれる。
用語「異性体」または「立体異性体」は、化学構造は同じであるが原子または基の空間配列の異なる化合物を指す。
用語「プロドラッグ」は、インビボ代謝されることができる部分を伴う化合物を含む。一般に、プロドラッグは、エステラーゼによりまたは他の機序により活性剤にインビボ代謝される。プロドラッグおよびそれらの使用例については、当該技術分野において周知である（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ． （１９７７） “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． ６６：１−１９を参照されたい）。プロドラッグは、化合物の最終単離および精製中にｉｎ ｓｉｔｕ調製することもでき、その遊離酸形態またはヒドロキシル中の精製化合物と適切なエステル化剤を別々に反応させて調製することもできる。ヒドロキシル基は、カルボン酸処理を介してエステルに変換することができる。プロドラッグ部分の例としては、置換および非置換、分枝または非分枝低級アルキルエステル部分、（例えば、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキル−アミノ低級アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、オキシピバリン酸メチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、（例えば、メチル、ハロ、またはメトキシ置換基との）置換アリールおよびアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド、およびヒドロキシアミドが挙げられる。好ましいプロドラッグ部分は、プロピオン酸エステルおよびアシルエステルである。他のインビボ機序を介して活性形態に変換したプロドラッグも包含する。複数の態様では、本発明の化合物は、本明細書における任意の式のプロドラッグである。
用語「対象」は、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等が挙げられるが、これらに限定されない哺乳類等の動物を指す。ある実施形態では、対象は、ヒトである。
用語「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、特許請求の範囲を含む本願において使用される場合、「１つまたは複数」を指す。よって、例えば、「試料（ａ ｓａｍｐｌｅ）」への言及は、文脈上明らかにそう（例えば、複数の試料）ではない場合を除き、複数の試料を含む等である。
本明細書および特許請求の範囲の全体を通して、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、非排他的な意味で使用される。
本明細書において使用される場合、値に言及する際の用語「約」は、指定された量から、いくつかの実施形態においては±２０％、いくつかの実施形態においては±１０％、いくつかの実施形態においては±５％、いくつかの実施形態においては±１％、いくつかの実施形態においては±０．５％、またいくつかの実施形態においては±０．１％の変動を包含するように意図されているため、そのような変動は、開示されている方法を実施し、または開示されている組成物を用いるために適切である。
本明細書において使用される場合、用語「阻害剤」が意味するのは、金属酵素の阻害活性を示す分子である。本明細書において「阻害する」が意味するのは、阻害剤が存在しない場合の金属酵素活性と比較して金属酵素活性を低減することである。いくつかの実施形態において、用語「阻害する」は、金属酵素活性の少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％低減を意味する。他の実施形態では、阻害するとは、金属酵素活性の約５％〜約２５％、約２５％〜約５０％、約５０％〜約７５％、または約７５％〜１００％低減を意味する。いくつかの実施形態では、阻害するとは、金属酵素活性の約９５％〜１００％低減、例えば、活性９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％低減を意味する。かかる低減は、当業者により認識可能な様々な技術を用いて測定することができる。個々の活性を計測するための特定のアッセイについて以下に記載する。
さらに、本発明の化合物は、次のいずれかの幾何学を有するオレフィンを含む：「Ｚ」は「シス」（同一側の）立体構造と称するものを指し、対して「Ｅ」は「トランス」（反対側の）立体構造と称するものを指す。不斉中心の命名法に関して、用語「ｄ」および「ｌ」（またはプラスマイナス）立体構造は、ＩＵＰＡＣ推奨により定義される。ジアステレオマー、ラセミ化合物、エピマーおよび鏡像異性体という用語の使用に関して、これらは、調製物の立体化学を説明するために通常の文脈において使用される。
本明細書において使用される場合、用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖または分枝炭化水素基を指す。用語「低級アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびｎ−ペンチルが挙げられる。アルキル基は、１つまたは複数の置換基と任意選択的に置換されていてよい。
用語「アルケニル」は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む不飽和炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、１つまたは複数の置換基と任意選択的に置換されていてよい。
用語「アルキニル」は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む不飽和炭化水素鎖を指す。アルキニル基は、１つまたは複数の置換基と任意選択的に置換されていてよい。
アルケニル基およびアルキニル基のｓｐ２またはｓｐ炭素はそれぞれ、任意選択的にアルケニルまたはアルキニル基の結合点であり得る。
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルラジカルを指す。
用語「ハロアルコキシ」は、１つまたは複数のハロ置換基により置換される−Ｏ−アルキルラジカルを指す。ハロアルコキシ基の例としては、トリフルオロメトキシ、および２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。
本明細書において使用される場合、用語「ハロゲン」、「ハル」または「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。
用語「シクロアルキル」は、少なくとも１つの飽和環を有するまたは少なくとも１つの非芳香族環を有する炭化水素３〜８員単環または７〜１４員二環系を指し、前記非芳香族環は、ある程度の不飽和を有し得る。シクロアルキル基は、１つまたは複数の置換基と任意選択的に置換されていてよい。１つの実施形態では、シクロアルキル基の各環の０、１、２、３、または４個の原子は、置換基により置換されていてよい。シクロアルキル基の代表例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
用語「アリール」は、炭化水素単環、二環または三環状芳香族環系を指す。アリール基は、１つまたは複数の置換基と任意選択的に置換されていてよい。１つの実施形態では、アリール基の各環の０、１、２、３、４、５または６原子は、置換基により置換されていてよい。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル等が挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、単環の場合は１〜４環ヘテロ原子、二環の場合は１〜６個のヘテロ原子、または三環の場合は１〜９個のヘテロ原子を有する芳香族５〜８員単環、８〜１２員二環、または１１〜１４員三環系を指し、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ、またはＳから選択され、残りの環原子は（別に示されない限り適切な水素原子を有する）炭素である。ヘテロアリール基は、１つまたは複数の置換基と任意選択的に置換されていてよい。１つの実施形態では、ヘテロアリール基の各環の０、１、２、３、または４個の原子は、置換基により置換されていてよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソキノリニル、インダゾリル等が挙げられる。
用語「窒素含有ヘテロアリール」は、単環の場合は１〜４環窒素ヘテロ原子、二環の場合は１〜６環窒素ヘテロ原子、または三環の場合は１〜９環窒素ヘテロ原子を有する、ヘテロアリール基を指す。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、単環の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環の場合は１〜６個のヘテロ原子、または三環の場合は１〜９個のヘテロ原子を含む非芳香族３〜８員単環、７〜１２員二環、または１０〜１４員三環系を指し、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ、Ｓ、Ｂ、ＰまたはＳｉから選択され、非芳香族環系は完全飽和である。ヘテロシクロアルキル基は、１つまたは複数の置換基と任意選択的に置換されていてよい。１つの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基の各環の０、１、２、３、または４個の原子は、置換基により置換されていてよい。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１、３−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル等が挙げられる。
用語「アルキルアミノ」は、さらに１つまたは２つのアルキル基と置換されたアミノ置換基を指す。用語「アミノアルキル」は、さらに１つまたは複数のアミノ基と置換されたアルキル置換基を指す。用語「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」は、さらに１つまたは複数のヒドロキシル基と置換されたアルキル置換基を指す。アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルコキシ、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキルカルボニル、およびアルキルカルボニルアルキルのアルキルまたはアリールの部分は、１つまたは複数の置換基と任意選択的に置換されていてよい。
本明細書における方法に有用な酸および塩基は、当該技術分野において既知である。酸触媒は、任意の酸性化学物質であり、自然界において、無機（例えば、塩化水素酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム）であることも有機（例えば、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフラート）であることもできる。酸は、触媒または化学量論的量のいずれかにおいて、化学反応を促進する上で有用である。塩基は、任意の塩基性化学物質であり、自然界において、無機（例えば、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム）であることも有機（例えば、トリエチルアミン、ピリジン）であることもできる。塩基は、触媒または化学量論的量のいずれかにおいて、化学反応を促進する上で有用である。
アルキル化剤は、問題の官能基（例えば、アルコールの酸素原子、アミノ基の窒素原子）をアルキル化できる任意の試薬である。アルキル化剤は、本明細書に引用した引例を含む当該技術分野において既知であり、アルキルハロゲン化合物（例えば、ヨウ化メチル、臭化ベンジルまたは塩化ベンジル）、硫酸アルキル（例えば、硫酸メチル）、または当該技術分野において既知である他のアルキル基−離脱基の組み合わせが挙げられる。離脱基は、反応（例えば、脱離反応、置換反応）中の分子から分離でき、本明細書に引用した引例を含む当該技術分野において既知である任意の安定した種であり、ハロゲン化合物（例えば、Ｉ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｆ−）、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、−ＯＭｅ、−Ｏ−ｔ−Ｂｕ）、アシルオキシアニオン（例えば、−ＯＡｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３）、スルホン酸塩（例えば、メシル、トシル）、アセトアミド（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ）、カルバメート（例えば、Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ）、ホスホン酸塩（例えば、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）２）、水またはアルコール（プロトン状態）等が挙げられる。
ある実施形態では、任意の基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル等）上の置換基は、基の任意の原子であることができ、置換することができる任意の基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル等）は任意選択的に１つまたは複数の置換基（同一でも異なってもよい）と置換されていることができ、それぞれ水素原子を置換する。適切な置換基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、オキソ（すなわち、カルボニル）、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオ、メルカプト、メルカプトアルキル、アリールスルホニル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルカルボニル、またはアリールアミノ置換アリール；アリールアルキルアミノ、アラルキルアミノカルボニル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、イミノ、カルバミド、カルバミル、チオウレイド、チオシアニン酸、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、メルカプトアルコキシ、Ｎ−ヒドロキシアミジニル、またはＮ’−アリール、Ｎ’’−ヒドロキシアミジニル、チオアルコキシ、シクロアルコキシ、フルオロアルコキシ（１〜５個のフッ素、カルボキサミド、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールを含む）が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、有機合成分野において既知である手段により作製ことができる。反応状態の最適化方法は、必要な場合、当該技術分野において既知である競合副産物を最小限にする。反応最適化およびスケールアップは、高速並行合成装置およびコンピュータ制御マイクロ反応器（例えば、Ｄｅｓｉｇｎ Ａｎｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｃａｒｌｓｏｎ Ｒ， Ｅｄ， ２００５； Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．； Ｊaｈｎｉｓｃｈ， Ｋ ｅｔ ａｌ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ． ２００４ ４３： ４０６；およびその引例）を有利に使用し得る。追加の反応スキームおよびプロトコールは、市販の構造検索データベースソフトウェア、例えば、ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）（ＣＡＳ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）およびＣｒｏｓｓＦｉｒｅ Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ（登録商標）（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ ＭＤＬ）を用いて、またはインターネット検索エンジン（Ｇｏｏｇｌｅ（登録商標）等）またはキーワードデータベース（ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ ａｎｄ Ｔｒａｄｅｍａｒｋ Ｏｆｆｉｃｅテキストデータベース等）を用いた適切なキーワード検索によって当業者により決定し得る。
当業者が理解できるように、本明細書における式の化合物を合成する方法は、当業者に明らかであり、本明細書におけるスキームおよび例に含まれる。追加的に、様々な合成工程を交互の順または所望の化合物を得る順で実施し得る。さらに、本明細書に描写した溶媒、温度、反応期間等は、例証目的のみであり、本発明の所望の化合物を産生することができる反応状態の変化について当業者は認識するであろう。
本明細書における化合物は、結合回転が、特定の結合について限定されている（例えば、環または二重結合の存在に起因する限定）結合（例えば、炭素−炭素結合）も含み得る。よって、すべてのシス／トランスおよびＥ／Ｚ異性体が明示的に本発明に含まれる。本明細書における化合物は複数の互変異性型においても表し得、かかる例において、単一の互変異性型のみ表し得る場合でも、本発明は明示的に、本明細書に記載の化合物のすべての互変異性型を含む。本明細書におけるかかる化合物のかかる異性体型はすべて、明示的に本発明に含まれる。本明細書に記載の化合物のすべての水晶型および多形体は、明示的に本発明に含まれる。また、本発明の化合物を含む抽出物および留分を統合する。異性体という用語は、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、位置異性体、構造異性体、回転異性体、互変異性体等を含むものとする。１つまたは複数の立体中心を含む化合物、例えば、キラル化合物において、本発明の方法は、鏡像異性体的に富化した化合物、ラセミ化合物、またはジアステレオマーの混合物を用いて実行し得る。
好ましい鏡像異性体的に富化した化合物は、鏡像異性体過剰５０％以上を有し、より好ましくは化合物は、鏡像異性体過剰６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、または９９％またはそれ以上を有する。好ましい実施形態では、本発明のキラル化合物の鏡像異性体またはジアステレオマーの１つのみを細胞もしくは対象に投与する。
治療方法
１つの態様では、本発明は、金属酵素活性の調節に十分な量および条件下で本明細書における式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物と対象とを接触させることを含む、対象における細胞の金属酵素活性の調製方法を提供する。
１つの実施形態では、調節は阻害である。
別の態様では、本発明は、金属酵素媒介性障害または疾患を呈しているかまたはかかりやすい対象の治療方法を提供し、対象に本明細書における式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物または医薬組成物の有効量を投与することを含む。
他の態様では、本発明は、金属酵素媒介性障害または疾患を呈しているかまたはかかりやすい対象の治療方法を提供し、該対象は、金属酵素媒介性障害または疾患治療を必要としていると同定されており、前記対象が前記障害を治療されるように、本明細書における式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物または医薬組成物の有効量を、それを必要としている前記対象に投与することを含む。
ある実施形態では、本発明は、疾患、障害またはそれらの症状の治療方法を提供し、該障害は、癌、心血管疾患、炎症疾患または感染疾患である。他の実施形態では、疾患、障害またはそれらの症状は、代謝疾患、眼疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患、または胃腸疾患である。ある実施形態では、疾患は、前立腺癌、乳癌、アンドロゲン依存性癌、エストロゲン依存性癌、炎症性腸疾患、乾癬、全身性真菌感染症、爪甲真菌症、副腎皮質過形成症、前立腺肥大、男性化、多毛、男性型脱毛症、性的早熟、子宮内膜症、子宮筋腫（ｕｔｅｒｕｓ ｍｙｏｍａ）、子宮癌、子宮筋腫（ｕｔｅｒｉｎｅ ｆｉｂｒｏｉｄ）、乳腺症、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症、座瘡、機能的アンドロゲン過剰、慢性無***を伴うアンドロゲン過剰、高アンドロゲン血症、早発性副腎皮質性思春期徴候、副腎またはアンドロゲン過剰である。
ある実施形態では、対象は哺乳類であり、好ましくは霊長類またはヒトである。
別の実施形態では、本発明は、本明細書における式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物の有効量は上記のとおりである上記の方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、本明細書における式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物は、静注、筋肉内、皮下、脳室内、経口または局所投与する上記の方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、本明細書における式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物は、標的酵素に対する活性範囲および標的外酵素に対する活性範囲に対して選択性を示す上記の方法を提供する（例えば、ＣＹＰ１７ ＩＣ５０＜０．５μＭならびにＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４においてＩＣ５０＞６．０μＭ；ＣＹＰ１７ ＩＣ５０＜１．０μＭならびにＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４においてＩＣ５０＞６．０μＭ；ＣＹＰ１７ ＩＣ５０＜１．０μＭならびにＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４においてＩＣ５０＞１０．０μＭ；ＣＹＰ１７ ＩＣ５０＜１．０μＭならびにＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４においてＩＣ５０＞５．０μＭ；ＣＹＰ１７ ＩＣ５０＜０．５μＭならびにＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４においてＩＣ５０＞１．０μＭ；ＣＹＰ１７ ＩＣ５０＜０．９６μＭならびにＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４においてＩＣ５０＞５．５μＭ；ＣＹＰ１７ ＩＣ５０＜ＸＸμＭならびにＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４においてＩＣ５０＞ＹＹμＭであり、式中、ＸＸはＹＹ未満の数である）。ある態様では、例えば、ＸＸは、２倍、５倍、１０倍、５０倍、１００倍、または１０００倍ＹＹ未満である。
他の実施形態では、本発明は、本明細書における式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物を単独または１つもしくは複数の他の治療と組み合わせて投与する上記の方法を提供する。さらなる実施形態では、追加治療薬は、抗癌剤、抗真菌剤、心血管剤、抗炎症性剤、化学治療薬、抗血管形成剤、細胞障害性剤、抗増殖剤、代謝疾患剤、眼疾患剤、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患剤、泌尿器疾患剤、または胃腸疾患剤である。
本明細書において使用される場合、「ＣＹＰ１７関連障害」は、ＣＹＰ１７活性依存性の生理的または病的状態である。ＣＹＰ１７関連障害の非限定的な例としては、前立腺癌、乳癌、副腎皮質過形成症、前立腺肥大、男性化、多毛、男性型脱毛症、性的早熟、子宮内膜症、子宮筋腫（ｕｔｅｒｕｓ ｍｙｏｍａ）、子宮癌、乳腺症、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症、座瘡、機能的アンドロゲン過剰、慢性無***を伴うアンドロゲン過剰、高アンドロゲン血症、早発性副腎皮質性思春期徴候、副腎およびアンドロゲン過剰が挙げられる。
本発明の別の目的は、金属酵素媒介性障害または疾患の治療における使用のための薬品製造における本明細書に記載の化合物（例えば、本明細書における任意の式）の使用である。本発明の別の目的は、金属酵素媒介性障害または疾患の治療における使用のため本明細書に記載の化合物（例えば、本明細書における任意の式）の使用である。本発明の別の目的は、農業もしくは農地における金属酵素媒介性障害または疾患の治療または予防に使用する農業組成物製造における本明細書に記載の化合物（例えば、本明細書における任意の式）の使用である。
医薬組成物
１つの態様では、本発明は、本明細書における式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、さらに、追加治療薬を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、追加治療薬は、抗癌剤、抗真菌剤、心血管剤、抗炎症性剤、化学治療薬、抗血管形成剤、細胞障害性剤、抗増殖剤、代謝疾患剤、眼疾患剤、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患剤、泌尿器疾患剤、または胃腸疾患剤、または胃腸疾患剤である。
１つの態様では、本発明は、金属酵素媒介性疾患または障害（癌、固体腫瘍、心血管疾患、炎症疾患、感染疾患等）を呈しているかまたはかかりやすい対象に対して本明細書における式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物の有効量を単位剤形で、化合物投与の説明書と共に含むキットを提供する。他の実施形態では、疾患、障害またはそれらの症状は、代謝疾患、眼疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患、または胃腸疾患である。
用語「薬学的に許容される塩」または「薬学的に許容される担体」は、本明細書に記載の化合物上に見出される特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基で調製する活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、かかる化合物の中性型を十分な量の所望の塩基（適切な不活性溶媒または原液のいずれか）と接触させることにより得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、かかる化合物の中性型を十分な量の所望の酸（適切な不活性溶媒または原液のいずれか）と接触させることにより得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素、または亜リン酸等）に由来する塩、ならびに比較的非毒性の有機酸（酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、琥珀酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等）に由来する塩が挙げられる。アミノ酸塩（アルギン酸塩等）および有機酸塩（グルクロン酸またはガラクツロン酸等）も包含される（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１−１９ （１９７７）を参照されたい）。本発明のある具体的な化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換させる塩基性官能基と酸性官能基の両方を含む。当業者に知られている他の薬学的に許容される担体も本発明に適している。
化合物の中性型は、従来の様式で塩を塩基または酸と接触させて親化合物から単離することにより再生成し得る。化合物の親型は、本発明の目的のための化合物の親形態と塩が当量でない限り、ある物理的特性（極性溶媒中の可溶性等）において様々な塩形態と異なる。
本発明は、塩形態の他にプロドラッグ形態において化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物を提供するために生理的条件下で容易に化学的に変化する化合物である。追加的に、プロドラッグは、ｅｘ ｖｉｖｏ環境において化学的または生化学方法により本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学的試薬と経皮パッチ容器内に置いた場合、本発明の化合物にゆっくりと変換することができる。
本発明のある化合物は、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態（水和形態を含む）で存在できる。一般的に、溶媒和形態は非溶媒和形態と当量であり、本発明の範囲内に包含されるものとする。本発明のある化合物は、複数の結晶形態で存在しても無晶形態で存在してもよい。一般的に、物理的形態はすべて、本発明により企図される使用において均等物であり、本発明の範囲内であるものとする。
本発明は、本明細書に記載の化合物の有効量および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。ある実施形態では、化合物は、薬学的に許容される製剤、例えば、薬学的に許容される製剤を対象に投与後少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、１週間、２週間、３週間、または４週間後、対象に化合物の持続的な送達を提供する薬学的に許容される製剤を用いて対象に投与する。
本発明の医薬組成物の活性成分の実際の投与量および投与期間は、特定の患者、組成物、および投与方法において、該患者に対して毒性（または許容されない毒性）を伴わずに所望の治療反応を達するために有効な活性成分量を得るように変更し得る。
使用において、本発明による少なくとも１つの化合物は、それを必要としている対象に静注、筋肉内、皮下、または脳室内注射により、または経口投与または局所適応により医薬担体中で、製薬的有効量を投与する。本発明による本発明の化合物は、単独投与しても第２の異なる治療と併用して投与してもよい。「併用」は、実質的に同時のまたは連続した併用を意味する。１つの実施形態では、本発明の化合物は急速投与する。よって、本発明の化合物は、短い治療経過（約１日〜約１週間等）投与し得る。別の実施形態では、本発明の化合物は、慢性障害を寛解するために長期間、例えば、治療する状態に依存して約１週間〜数ヶ月間投与し得る。
本明細書において使用される場合、「製薬的に有効量」は、正しい医学的判断の範囲内において、治療すべき状態を有意に良好に調整する上で十分に高いが、（妥当な便益／リスク比で）重篤な副作用を回避する上で十分に低い本発明の化合物量を意味する。本発明の化合物の製薬的有効量は、達成すべき具体的な目標、治療する患者の年齢および身体状態、基礎疾患の重症度、治療期間、使用される併用療法および具体的な化合物の性質によって変わる。例えば、小児または新生児に投与する本発明の化合物の治療有効量は、正しい医学的判断に従い比例して減量する。よって、本発明の化合物の有効量は所望の効果を提供する最小量となる。
本発明の決定的な実用的利点は、静注、筋肉内、皮下、経口または脳室内注射経路または局所適応（クリームまたはゲル等）等の好都合な様式により化合物を投与し得ることである。投与経路に応じて、本発明の化合物を含む活性成分は、化合物を不活性化し得る酵素作用、酸および他の天然状態から化合物を保護するために物質中でのコーティングを必要とし得る。本発明の化合物を非経口投与以外で投与するために、化合物は、コーティングすることもでき、不活性化を予防する物質と投与することもできる。
化合物は、非経口投与しても腹腔内投与してもよい。分散剤も、例えば、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物中で、ならびに油中で調製できる。
医薬担体としての役割を果たすことができる物質の一部の例としては、例えば、糖類（乳糖、グルコースおよびショ糖等）；デンプン（トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン等）；セルロースおよびその誘導体（ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース等）；散剤トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；植物油（落花生油、綿種子油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ油等）；ポリオール（プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マニトール、およびポリエチレングリコール等）；寒天；アルギン酸；発熱性物質を含まない水；等張食塩水；ならびにリン酸緩衝液；脱脂粉乳、ならびに医薬品に使用される他の非毒性の互換性のある物質（ビタミンＣ、エストロゲンおよびエキナシア等）が挙げられる。湿潤剤および潤滑剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）、ならびに着色剤、着香料、潤滑剤、賦形剤、錠剤、安定剤、抗酸化剤および保存剤も存在できる。例えば、クレマフォアおよびβ−シクロデキストリンを含む可溶化剤も、本明細書の医薬組成物に使用することができる。
本明細書に開示された主題の活性化合物（またはそのプロドラッグ）を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、湿式粉末化、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥過程によって製造できる。組成物は、１種または複数の生理的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、または活性化合物の処理を容易にする助剤を使用する従来の様式で、薬学的に使用することができる製剤に配合できる。
本明細書に開示された主題の医薬組成物は、例えば、局所、眼内、経口、口腔内、全身、経鼻、注射、経皮、直腸内、膣内等を含む、事実上いかなる投与方法にも適した形態、または吸入もしくは注入による投与に適した形態をとることができる。
局所投与の場合、活性化合物（１つまたは複数）またはプロドラッグ（１つまたは複数）は、液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤等として配合することができる。
全身製剤としては、注射、例えば、皮下、静注、筋肉内、髄腔腔内もしくは腹腔内注射による投与のために設計された製剤、ならびに経皮、経粘膜、経口もしくは経肺投与のために設計された製剤が挙げられる。
有用な注射用製剤としては、水性または油性ビヒクル中の活性化合物（１つまたは複数）の無菌懸濁液、溶液またはエマルションが挙げられる。組成物は、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤等の調合剤も含有できる。注射用の製剤は、単位剤形で、例えばアンプルまたは複数回投薬容器で存在することができ、添加された保存剤を含有することができる。
あるいは、注射用製剤は、無菌パイロジェンフリー水、緩衝液、デキストロース溶液等を含むがこれらに限定されない適切なビヒクルによる使用前の再構成用の粉末形態で提供することができる。この目的のために、活性化合物（１つまたは複数）を、凍結乾燥等の既知の任意の当該技術によって乾燥させ、使用前に再構成することができる。
経粘膜投与の場合、障壁に浸透するのに適した浸透剤が製剤において使用される。かかる浸透剤は、当該技術分野において既知である。
経口投与の場合、医薬組成物は、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増量剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、バレイショデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）等の薬学的に許容される賦形剤を用いる従来の手段によって調製された、例えばロゼンジ剤、錠剤またはカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、例えば糖類または腸溶コーティングを用いる当該技術分野において周知の方法によってコーティングすることができる。
経口投与用の液体製剤は、例えば、エリキシル剤、液剤、シロップ剤もしくは懸濁剤の形態をとることもでき、水もしくは他の適切なビヒクルによる使用前の構成用の乾燥生成物として存在することもできる。かかる液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分画植物油）、および保存剤（例えば、ｐヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）等の薬学的に許容される添加物を用いる従来の手段によって調製できる。製剤は、さらに、必要に応じて、緩衝塩、保存剤、香味剤、着色剤および甘味剤も含有し得る。
経口投与用の製剤は、周知のように、活性化合物またはプロドラッグの制御放出を与えるために適切に配合することができる。
口腔内投与の場合、組成物は、従来の様式で配合された錠剤またはロゼンジ剤の形態をとることができる。
直腸内および膣内経路の投与の場合、活性化合物（１つまたは複数）は、ココアバターまたは他のグリセリド等、従来の坐剤基剤を含有する液剤（浣腸用）、坐剤または軟膏剤として配合することができる。
経鼻投与または吸入もしくは注入による投与の場合、活性化合物（１つまたは複数）またはプロドラッグ（１つまたは複数）は、好都合なことに、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フッ化炭素、二酸化炭素または他の適切な気体の使用により、加圧パックまたはネブライザーからのエアゾールスプレーの形態で送達することができる。加圧エアゾールの場合において、用量単位は、定量を送達するための弁を設けることによって決定することができる。吸入器または注入器において使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンから構成されるカプセルおよびカートリッジ）は、化合物とラクトースまたはデンプン等の適切な粉末基剤との混合粉体を含有して配合することができる。
市販の鼻スプレーデバイスを使用する経鼻投与に適した水性懸濁液製剤の具体例は、次の成分、活性化合物もしくはプロドラッグ（０．５〜２０ｍｇ／ｍｌ）、塩化ベンザルコニウム（０．１〜０．２ｍｇ／ｍＬ）、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０、０．５〜５ｍｇ／ｍｌ）、カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくは微結晶性セルロース（１〜１５ｍｇ／ｍｌ）、フェニルエタノール（１〜４ｍｇ／ｍｌ）、ならびにデキストロース（２０〜５０ｍｇ／ｍｌ）を含む。最終懸濁液のｐＨは、約ｐＨ５〜ｐＨ７の範囲に調節することができ、約ｐＨ５．５のｐＨが典型的である。
眼内投与の場合、活性化合物（１つまたは複数）またはプロドラッグ（１つまたは複数）は、眼への投与に適した液剤、エマルション、懸濁剤等として配合することができる。化合物を眼に投与するのに適した様々なビヒクルが当該技術分野において既知である。具体的な限定されない例は、米国特許第６，２６１，５４７号；米国特許第６，１９７，９３４号；米国特許第６，０５６，９５０号；米国特許第５，８００，８０７号；米国特許第５，７７６，４４５号；米国特許第５，６９８，２１９号；米国特許第５，５２１，２２２号；米国特許第５，４０３，８４１号；米国特許第５，０７７，０３３号；米国特許第４，８８２，１５０号；および米国特許第４，７３８，８５１号（これらはそれぞれ、参照することによりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。
持続的送達の場合、活性化合物（１つまたは複数）またはプロドラッグ（１つまたは複数）は、移植または筋肉内注射による投与のためのデボー製剤として配合することができる。活性成分は、適切なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂と、あるいは難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として配合することができる。あるいは、活性化合物（１つまたは複数）をゆっくり放出する経皮吸収用の接着ディスクまたはパッチとして製造された経皮送達システムを使用することができる。この目的のために、浸透増強剤を使用して活性化合物（１つまたは複数）の経皮透過を容易にすることができる。適切な経皮パッチは、例えば、米国特許第５，４０７，７１３号；米国特許第５，３５２，４５６号；米国特許第５，３３２，２１３号；米国特許第５，３３６，１６８号；米国特許第５，２９０，５６１号；米国特許第５，２５４，３４６号；米国特許第５，１６４，１８９号；米国特許第５，１６３，８９９号；米国特許第５，０８８，９７７号；米国特許第５，０８７，２４０号；米国特許第５，００８，１１０号；および米国特許第４，９２１，４７５号（これらはそれぞれ、参照することによりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。
あるいは、他の医薬送達システムを使用することができる。リポソームおよびエマルションは、活性化合物（１つまたは複数）またはプロドラッグ（１つまたは複数）を送達するために使用することができる送達ビヒクルの周知の例である。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のある有機溶媒もまた、使用することができる。
医薬組成物は、所望の場合、活性化合物（１つまたは複数）を含有する１つまたは複数の単位剤形を含有することができるパックまたはディスペンサーデバイス内に存在することができる。パックは、例えば、ブリスターパック等の金属またはプラスチック箔を含むことができる。パックまたはディスペンサーデバイスは、投与の説明書を伴うことができる。
本明細書に開示された主題の活性化合物（１つまたは複数）もしくはプロドラッグ（１つまたは複数）またはその組成物は、概して、意図した結果を実現するのに有効な量で、例えば、治療されている特定の疾患を治療または予防するのに有効な量で使用される。化合物（１つまたは複数）は、治療的利益を実現するために治療的に、または予防的利益を実現するために予防的に投与することができる。治療的利益が意味するのは、治療されている基礎障害の根絶または寛解、および／または、患者が依然として基礎障害を患っている恐れがあるにもかからわず、該患者が感覚または状態の改善を報告するような、基礎障害に関連する症状の１つまたは複数の根絶または寛解である。例えば、アレルギー患者への化合物の投与は、基礎なアレルギー反応が根絶されまたは寛解される場合だけでなく、アレルゲンへの曝露後のアレルギーに関連する症状の重症度または持続時間における低下を患者が報告する場合にも治療的利益を提供する。別の例では、喘息の状況における治療的利益は、喘息発作の発症後の呼吸における改善、または喘息エピソードの頻度もしくは重症度における減少が挙げられる。治療的利益は、改善が認められるか否かにかかわらず、疾患の進行を停止させることまたは遅らせることも挙げられる。
予防的投与の場合、化合物は、先述の疾患の１つを発病するリスクがある患者に投与することができる。疾患発現リスク患者は、適切な医学的専門家または集団により定義された指定されたリスク患者集団に患者を分類する特徴を有する患者である場合がある。リスク患者は、本発明による金属酵素阻害剤の投与により治療し得る基礎疾患の発現が生じる可能性がある現場に一般にまたは日常的にいる患者でもあり得る。すなわち、リスク患者とは、病態を引き起こす疾患または疾病に一般にまたは日常的に曝露している者であるか、一定時間に急速に曝露し得た者である。あるいは、予防的投与は、基礎障害と診断された患者における症状の発症を回避するために適用することができる。
化合物の投与量は、例えば、治療されている特定の適応症、投与方法、所望の利益が予防的であるか治療的であるか、治療されている適応症の重症度ならびに患者の年齢および体重、特定の活性化合物のバイオアベイラビリティー等を含む様々な要因によって決まる。有効な用量の決定は、十分に当業者の技量内である。
有効な用量は、最初にインビトロアッセイから推定することができる。例えば、動物において使用するための初回用量は、インビトロＣＨＭＣまたはＢＭＭＣ等のインビトロアッセイおよび実施例項目に記載の他のインビトロアッセイにおいて計測した場合に、特定化合物のＩＣ５０以上である活性化合物の循環血液または血清濃度を実現するように配合することができる。特定化合物のバイオアベイラビリティーを考慮してかかる循環血液または血清濃度を実現するための用量を算出することは、十分に当業者の技量内である。ガイダンスについては、Ｆｉｎｇｌ ＆ Ｗｏｏｄｂｕｒｙ， “Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，” Ｉｎ： Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｃｈａｐｔｅｒ １， ｐｐ． １−４６， ｌａｔｅｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｐａｇａｍｏｎｏｎ Ｐｒｅｓｓおよび引用された引例（これは、参照することにより本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
初回用量は、動物モデル等のインビボデータから推定することもできる。上記の様々な疾患を治療または予防する化合物の有効性を試験するために有用な動物モデルは、当該技術分野において周知である。
投薬量は、典型的には、約０．０００１または０．００１または０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内となるが、数ある要因の中でも、化合物の活性、そのバイオアベイラビリティー、投与方法および上記で論じた種々の要因に応じて、これより高くても低くてもよい。投薬量および間隔は、治療または予防効果を維持するために十分な化合物（１つまたは複数）の血漿中値を提供するために、個別に調節できる。局部局所投与等、局所投与または選択的取り込みの場合において、活性化合物（１つまたは複数）の有効な局所濃度は、血漿濃度に関連し得ない。当業者は、必要以上の実験を行なうことなく、有効な局所投薬量を最適化することができるであろう。
化合物（１つまたは複数）は、数ある中でも、治療されている適応症および処方医師の判断に応じて、１日に１回、１日に１〜２回もしくは数回、または１日に多数回も投与することができる。
好ましくは、化合物（１つまたは複数）は、実質的な毒性を引き起こすことなく、治療的または予防的利益を提供する。化合物（１つまたは複数）の毒性は、標準的な薬学的手順を使用して決定できる。毒性効果と治療（または予防）効果との用量比が治療指数である。高い治療指数を呈する化合物（１つまたは複数）が好ましい。
本明細書における変数の任意の定義の化学基のリストの列挙は、任意の単一基または列挙した基の組み合わせとしての変数の定義を含む。本明細書における変数のための実施形態の列挙は、任意の単一の実施形態または任意の他の実施形態もしくはその部分との組み合わせとしての実施形態を含む。本明細書における実施形態の列挙は、任意の単一の実施形態または任意の他の実施形態もしくはその部分との組み合わせとしての実施形態を含む。
農業適応
本明細書における化合物および組成物は、本明細書における化合物と植物（例えば、種子、苗、イネ科植物、雑草、穀物）との接触を含む、植物上の微生物の金属酵素活性の調製方法に使用することができる。本明細書における化合物および組成物は、対象植物、野外または他の農業領域に対して化合物または組成物を投与すること（例えば、接触、適用、噴霧法、アトマイジング、ダスティング等）により、植物、野外または他の農業領域（例えば、除草剤、殺虫剤、増殖調節剤等として）治療に使用することができる。投与は、発現の前後いずれかに行なうことができる。投与は、治療または予防レジメンのいずれかとして行なうことができる。
１つの態様では、本明細書における任意の式の化合物と植物との接触を含む、植物中または植物上の真菌疾患または障害の治療または予防方法である。別の態様は、本明細書における任意の式の化合物と植物との接触を含む、植物中または植物上の真菌増殖の治療または予防方法である。別の態様は、本明細書における任意の式の化合物と植物との接触を含む、植物中または植物上の微生物の阻害方法である。
本明細書における化合物を含む組成物は、例えば、直接分散可能な溶液、粉末、懸濁液、さらに高濃縮水溶液、油性または他の懸濁液もしくは分散液、エマルション製剤、油分散剤、ペースト剤、粉剤化製品、展着のための資材または粒剤の形態として、散布、噴霧、散粉、展着または灌注によって使用することができる。
本明細書における組成物は、本明細書における任意の式の化合物および農業的に許容される担体を含む。組成物はさらに１つまたは複数の追加の農薬を含むことができる。追加の農薬は、農業適応に有用することができる任意の薬剤、例えば、殺菌剤（例えば、アゾール系またはストロビルリン系）、殺菌剤、増殖剤等である。殺菌剤としては、例えば、エポキシコナゾール、テブコナゾール、フルキンコナゾール、フルトリアホール、メトコナゾール、マイクロブタニル、シプロコナゾール、プロチオコナゾールおよびプロピコナゾール；またはトリフロキシストロビン、ピラクロストロビン、オリザストロビン、フルオキサストロビン、またはアゾキシストロビンが挙げられる。
水性の使用形態は、エマルション濃縮物、懸濁液、ペースト剤、水和剤、または水分散性粒剤に水を加えることにより調製することが可能である。エマルション、ペースト剤または油分散剤の調製のためには、該物質は、そのまま、または油もしくは溶剤に溶解した状態として、湿潤剤、粘着付与剤、分散剤または乳化剤によって水中に均質化することが可能である。しかしながら、活性化合物、湿潤剤、粘着付与剤、分散剤もしくは乳化剤、ならびに適切な場合、溶剤もしくは油を含む濃縮製剤を調製することも可能であり、かかる濃縮製剤は水希釈に適している。
粒剤、例えばコーティング粒剤、含浸粒剤および均質粒剤は、活性物質（例えば、本明細書における化合物）を固体担体に結合することによって調製することができる。固体担体は、鉱物土（例えば、シリカ、シリカゲル、ケイ酸塩、タルク、カオリン、石灰石、石灰、チョーク、ボール、黄土、粘土、苦灰石、珪藻土、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、粉砕合成物質等）、肥料（例えば硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、尿素等）、植物由来の生成物（例えば穀類荒粉、樹皮荒粉、木材荒粉および堅果殻荒粉等）、セルロース粉末、ならびに他の固体担体である。
本明細書における化合物は、植物、野外または他の農業領域への投与に適した通常の錠剤、カプセル、固体、液体、エマルション、スラリー、油、細粒剤または散剤として配合することができる。好ましい実施形態では、調製物は、担体または希釈液中の本明細書における化合物１〜９５％（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２５％、７５％、８０％、９０％、９５％）を含む。本明細書に描写した組成物は、本明細書に描写した式の化合物、ならびに存在する場合は追加の農薬を、金属酵素媒介性の農業疾患または障害を制御する（例えば、調節、阻害する）ために有効量で含む。
ひとつのアプローチでは、本明細書における化合物を被包製剤（液体または散剤）において提供する。カプセル物質における使用に適した具体的な物質としては、多孔質粒子または物質、例えば、シリカ、真珠岩、タルク、粘土、葉ろう石、珪藻土、ゼラチンおよびゲル、ポリマー（例えば、ポリ尿素、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル等）、ポリマー性粒子、またはセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。これらとしては、例えば、本明細書に示した化合物を壁を通して放出する空洞線維、空洞管または管組織、化合物を管組織開口部から放出する毛細血管管組織、異なる形のポリマー性ブロック、例えば、ストリップ、ブロック、錠剤、化合物をポリマーマトリックスから放出する円板、化合物を非浸透性容器内に保持し、それを測定した浸透性膜から放出する膜系、および前述の組み合わせが挙げられる。かかる分配組成物の例としては、ポリマーラミネート加工、ポリ塩化ビニルペレット、および微毛管が挙げられる。
カプセル封入プロセスは、典型的には化学的または機械的に分類される。カプセル封入の化学プロセス例としては、錯体コアセルベーション、ポリマー・ポリマー間の不適合性、液体培地中の界面ポリマー化、ｉｎ ｓｉｔｕポリマー化、液体乾燥、液体培地中の熱およびイオン性ゲル化、液体培地中の脱溶媒和、デンプンベースの化学プロセス、シクロデキストリン中の捕獲、およびリポソーム形成が挙げられるが、これらに限定されない。カプセル封入用の機械的プロセスの例としては、スプレー乾燥、スプレー冷却、流動床、静電沈殿、遠心押出、回転盤もしくは回転懸濁液分離、環状噴流カプセル封入、液体と気体もしくは固体と気体の接触面でのポリマー化、溶媒蒸発、溶媒抽出浴への圧押出または噴霧法が挙げられるが、これらに限定されない。
マイクロカプセルは、本明細書の活性化合物の長期放出にも適している。マイクロカプセルは、コーティングまたは殻により囲まれた核物質または活性成分を含む小さな粒子である。マイクロカプセルのサイズは典型的には１〜１０００マイクロンであり、１マイクロン未満のカプセルはナノカプセルに分類され、１０００マイクロン超のカプセルはマクロカプセルに分類される。核の総重量負荷は、通常０．１〜９８重量％である。マイクロカプセルは、様々な構造（連続核／殻、多核、またはモノリシック構造）を有することができ、不規則な形でも幾何学的形でもよい。
別のアプローチでは、本明細書における化合物は、油性送達系において提供する。油放出物質としては、植物性および／または鉱油が挙げられる。１つの実施形態では、基質は、組成物を水中に容易に分散する表面活性剤も含み；かかる薬剤としては、湿潤剤、乳化剤、分散剤等が挙げられる。
本発明の化合物は、エマルションとして提供することもできる。エマルション製剤は、油中水型（ｗ／ｏ）としても水中油型（ｏ／ｗ）としても見ることができる。液滴サイズは、ナノメートル（脈絡膜分散）〜数百マイクロンで変わることができる。通常、液滴サイズを調整し、エマルションを安定させ、放出を調整するために、様々な界面活性剤および増粘剤が製剤に組み込まれている。
あるいは、本発明の化合物は、金属酵素媒介性の農業疾患または障害の予防または治療に有用である油、タンパク質／炭水化物（好ましくは植物性）、甘味料および活性成分を含む（および好ましくは本質的にそれからなる）ように固体錠剤中にも配合し得る。１つの実施形態では、本発明は、固体錠剤を提供し、金属酵素媒介性の農業疾患または障害の予防または治療に有用である油、タンパク質／炭水化物（好ましくは植物性）、甘味料および活性成分（例えば、本明細書における化合物またはそれらの組み合わせもしくは誘導体）を含む。錠剤は、典型的には約４〜４０％（例えば、５％、１０％、２０％、３０％、４０％）重量油（例えば、トウモロコシ、ヒマワリ、落花生、オリーブ、ブドウの種子、キリ、カブ、ダイズ、綿種子、クルミ、パーム、ヒマシ、地上アーモンド、ハシバミの実、アボカド、ゴマ、ハズ、カカオ、アマの種子、菜種、およびカノーラ油ならびにそれらの水素化した誘導体等の植物油）；石油派生物（例えば、パラフィンおよびワセリン）、および他の不溶炭化水素（例えば、パラフィン）を含む。錠剤はさらに約５〜４０％（例えば、５％、１０％、２０％、３０％、４０％）重量の植物ベースのタンパク質／炭水化物部分を含む。物質は、炭水化物部分（例えば、コムギ、ライムギ、オオムギ、オートムギ、トウモロコシ、イネ、キビ、モロコシ、粒餌、そば粉、アルファルファ植物、トウモロコシ粉、ダイズ粉、穀粉、ふすま粉末、ふすま、トウモロコシグルテンミール、藻粉、乾燥酵母菌、豆、イネ等の穀物由来）とタンパク質部分の両方を含む。
任意選択的に、様々な賦形剤および結合剤は、活性成分の送達を補助するために使用することもでき、錠剤に適した構造を提供するために使用することもできる。好ましい賦形剤および結合剤としては、無水ラクトース、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびそれらの混合物が挙げられる。
本発明は、農業または植物病原性または障害の治療または予防キットを提供する。１つの実施形態では、キットは、植物部位への送達に適した型で本明細書における化合物の有効量を含む組成物を含む。いくつかの実施形態では、キットは式（Ｉ）の化合物を含む容器を含み；かかる容器は、箱、アンプル、瓶、バイアル、管、袋、小袋、ブリスターパック、または当該技術分野において既知である他の適切な容器形態であることができる。かかる容器は、プラスチック、ガラス、ラミネート加工紙、アルミホイル、または化合物の保持に適した他の物質製であることができる。
所望の場合、本発明の化合物（１つまたは複数）は、植物、野外または他の農業領域への投与の説明書と共に提供する。一般に説明書には、金属酵素媒介性の農業疾患または障害の治療または予防のための組成物の使用に関する情報が含まれる。他の実施形態では、説明書には、次の少なくとも１つ：化合物の詳細；金属酵素媒介性の農業疾患または障害の治療または予防のための用量スケジュールおよび投与；前注意；警告；研究試験の詳細；ならびに／または引例が含まれる。説明書は、直接、容器（存在時）上に印刷してもよいし、容器に適用したラベルとして、または容器内もしくは容器と共に供給された別のシート、パンフレット、カード、またはフォルダとして印刷してもよい。
本発明を、限定的と解釈すべきではない具体例を用いてここに示す。
一般的実験手順
本明細書のスキーム中の構造における変数の定義は、本明細書に描写した式における対応位置に相応する。
４−（１，２，３−トリアゾール）の合成
Figure 0005828343
 ４置換１，２，３−トリアゾール標的（ＩＩＩ）の合成は、以下に示す合成例（例えばスキームＡ、スキーム１）を用いて成し遂げ得る。広範囲のＲ４およびＲ５置換ナフタレンは、官能基ハロ−およびアルコキシ−ナフタレン出発物質（例えば、Ａ）から開始して調製し得る。Ａは、塩化イソブチリル／三塩化アルミニウムを用いて２、３−ジメトキシ−ナフタレンのフリーデル・クラフツアシル化により調製し得る。リチウム化１−Ｎ−（２−（トリメチルシリルエトキシメチル−１，２，３，−トリアゾールのケトンＡへの添加により、フッ素源（例えば、セシウムフルオリド）で脱保護することができる三次アルコール中間体を得て、１を得た。Ｒ４またはＲ５がアリールまたはヘテロアリールである化合物ＩＩＩにおいて、これらの基は、鈴木カップリング法［アリール−Ｂ（ＯＨ）２またはヘテロアリール−Ｂ（ＯＨ）２、パラジウム（ＩＩ）酢酸触媒作用］を介してＢｒ−ナフタレン中間体（Ｒ４またはＲ５＝Ｂｒ）に加え得る。
実施形態では、本発明は、本明細書に描写する式の中間化合物、および（例えば、スキームＡ、Ａ１〜Ａ２；Ａ２〜Ａ３；Ａ１〜Ａ３において）１つまたは複数の化学形質転換（本明細書に提供するものを含む）における１つまたは複数の試薬と本明細書における化合物との反応を含む、かかる化合物を本明細書における式の化合物に変換して、それにより、本明細書における任意の式の化合物またはその中間化合物を得る方法を提供する。
本明細書に記載の合成方法は、任意のスキームに記載の任意の工程の前後いずれかに追加工程も含み得、最終的に本明細書に記載の式の化合物を合成するために適した保護基を添加または除去する。本明細書に描写した方法は、１つの式の化合物から別の式の化合物への変換が企図される（例えば、スキームＡ、Ａ１〜Ａ２；Ａ２〜Ａ３；Ａ１〜Ａ３）。変換プロセスは、ｉｎ ｓｉｔｕまたは中間化合物を単離することにより実施することができる１つまたは複数の化学形質転換を指す。形質転換としては、本明細書に引用した引例を含む当該技術分野において既知である技術およびプロトコールを用いて追加試薬を出発化合物または中間体と反応させることを含むことができる。中間体は、精製（例えば、濾過、蒸留、凝華、結晶化、粉砕、固相抽出、およびクロマトグラフィーを含む）の有無を問わずに使用することができる。
Figure 0005828343
Figure 0005828343
１−（６，７−ジメトキシナフタレン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（１）
Ｎ−２−（トリメチルシリル）エトキシメチル−１，２，３−トリアゾール（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ撹拌溶液（７ｍＬ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．８６ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ、１．６Ｍ溶液）を−７８℃で添加した。−７８℃で１時間撹拌後、化合物Ａ（０．４２１ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７ｍＬ）を−７８℃で添加して、反応物を室温に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷して、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。併合有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮して、Ｂ（０．２５ｇ）をシロップとして得た。粗物質をさらに精製せずに次工程のために取り上げた。
Ｎ−２−（トリメチルシリル）エトキシメチル−１，２，３−トリアゾールの調製
１，２，３−トリアゾール（２．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液（１０ｍＬ）に、ＮａＨ（１．０６５ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）を０℃で部分的に不活性雰囲気下で添加した。０℃で４５分間撹拌後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル−Ｃｌ（ＳＥＭ−Ｃｌ；７．６ｍＬ、４３．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、１２時間撹拌した。反応混合物を水で急冷して、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮して、粗化合物を得た。粗物質を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−２−（トリメチルシリル）エトキシメチル−１，２，３−トリアゾール（３．５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、６１％）を液体として得た。質量：ｍ／ｚ２００［Ｍ＋＋１］。
Ｂ（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液（３０ｍＬ）に、ＴＢＡＦ（１．５ｍＬ、１ＭのＴＨＦ溶液）を添加し、反応混合物を還流温度で３時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し；得られた残渣を水とＤＣＭ間に分配した。有機相を分離して、水層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出し；併合有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮して、粗物質を得た。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００〜２００メッシュ）により精製して、１（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、２５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，６Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．８３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９８．６％。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２６ ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0005828343
１−（６，７−ジメトキシイソキノリン−３−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（２）
Ｃ（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌの飽和メタノールＨＣｌ溶液（１２０ｍＬ）を還流で５０時間撹拌した。出発物質の（ＴＬＣによる）消費後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を氷冷水に溶解させ、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液を用いてｐＨ〜１０に塩基性化して、次いでＣＨＣｌ３（６×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮して、エステルＤ（０．８５ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、８５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．５９（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、４．０６−３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，６Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７３−３．７１（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１６Ｈｚ，１Ｈ）。質量：ｍ／ｚ２５２［Ｍ＋＋１］。
エステルＤ（０．６５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のニトロベンゼン撹拌溶液（３０ｍＬ）に、Ｓ８（０．２０ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を室温で不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を１４０℃で１４時間撹拌した。出発物質の消費後、ニトロベンゼンを減圧下で蒸発させた。得られた残渣を冷１Ｎ ＨＣｌ溶液に溶解させて、トルエンで２回洗浄した。水層を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液を用いてｐＨ〜１０に塩基性化して、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮して、Ｅ（０．４３ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、６７．２％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．１２（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、４．０７−４．０３（ｍ，９Ｈ）。質量：ｍ／ｚ２４８［Ｍ＋＋１］。
Ｅ（０．２０ｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ撹拌溶液（５ｍＬ）に、ＮａＯＨ（０．０９７ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ溶液（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、１２時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した。得られた残渣を水に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、０℃で１５分間撹拌した。沈殿物を濾過して、減圧下で乾燥させ、酸Ｆ（０．１３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、６９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１０（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，６Ｈ）。
酸Ｆ（２．０ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ撹拌溶液（１０ｍＬ）に、ＥＤＣＩ（２．４６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．１５ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（３．７ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を０℃で不活性雰囲気下で添加した。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、５時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で急冷して、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗物質を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、ワインレブアミドＧ（１．６ｇ、５．７９ｍｍｏｌ、７０％）をシロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０２（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，６Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）。質量：ｍ／ｚ２７７［Ｍ＋＋１］。
Ｈ（０．４３ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のエーテル撹拌溶液（１０ｍＬ）に、ｔ−ＢｕＬｉ（２．１３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を−７０℃で不活性雰囲気下で滴下した。−７０℃で１時間撹拌後、ワインレブアミド−Ｇ（０．２０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を反応混合物に加えた。−７０℃でさらに３０分間撹拌後、反応混合物を水で急冷して、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮して、粗物質を得た。粗物質を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、ケトンＩ（０．１１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、３８．３％）をシロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．１８（ｓ，１Ｈ）、９．１２（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．８３−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、５．７７（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，３Ｈ）、４．１４（ｓ，３Ｈ）、３．７４−３．６６（ｍ，２Ｈ）、１．００−０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．０−０．００（ｍ，９Ｈ）。質量：ｍ／ｚ４１５［Ｍ＋＋１］。
ケトンＩ（０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液（３ｍＬ）に、塩化イソプロピルマグネシウム（０．７２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を０℃で不活性雰囲気下で滴下した。室温で１時間撹拌後、反応混合物を水で急冷して、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮して、アルコールＪ（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、７４％）をシロップとして得た。粗物質の１Ｈ ＮＭＲにより、一部の不純物と共に必要なすべてのピークが示された。粗生成物をさらに精製せずに次工程のために取り上げた。質量：ｍ／ｚ４５９［Ｍ＋＋１］。
アルコールＪ（０．２４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液（５ｍＬ）に、ＴＢＡＦ（０．０５ｍＬ、０．０５２ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）およびＣｓＦ（０．１５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を室温で不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を還流温度で１２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗化合物を得た。粗物質を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、５２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８８−７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，６Ｈ）、２．７４−２．６６（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．７１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９３．５５％。質量：ｍ／ｚ３２９［Ｍ＋＋１］。
（２）の（＋）−鏡像異性体
キラル分取ＨＰＬＣ指定：
カラム：キラルパックＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５−マイクロン
移動相：Ａ）ｎ−ヘキサン、Ｂ）ＩＰＡ
定組成：Ａ：Ｂ（９５：５）
流速：１．００ｍＬ／分
ＨＰＬＣ：９９．２％（白色粉末として単離された１１ｍｇ）。
光学回転［α］Ｄ：＋７．６°（ｃ＝０．５％ＭｅＯＨ溶液）。
（２）の（−）−鏡像異性体
キラル分取ＨＰＬＣ指定：
カラム：キラルパックＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５−マイクロン
移動相：Ａ）ｎ−ヘキサン、Ｂ）ＩＰＡ
定組成：Ａ：Ｂ（９５：５）
流速：１．００ｍＬ／分
ＨＰＬＣ：９９．８％（白色粉末として単離された１２ｍｇ）。
光学回転［α］Ｄ：−５．８°（ｃ＝０．５％ＭｅＯＨ溶液）。
Figure 0005828343
１−（６，７−ビス（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（３）
Ａ（１８ｇ、６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ撹拌溶液（１８０ｍＬ）に、ＢＢｒ３（８７．２ｇ、３４８ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴下した。添加完了後、撹拌を−４０℃で１時間および室温で１時間継続した。反応混合物を冷水に注ぎ、次いで水層をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で濾過および蒸発後、粗物質を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００〜２００メッシュ）により精製して、Ｋ（９．０ｇ、３９ｍｍｏｌ、５６％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、５．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．７９−３．６３（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｋ（５．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ撹拌溶液（５０ｍＬ）に、エチルブロモジフルオロ酢酸塩（１７．６ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、次いで水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で濾過および蒸発後、粗物質を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００〜２００メッシュ）により精製して、Ｌ（２．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ、３２％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｔ，ＪＦ，Ｈ＝７３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｔ，ＪＦ，Ｈ＝７３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２−３．６５（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｎ−ＳＥＭ−１，２，３−トリアゾール（２．２５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル撹拌溶液（２５ｍＬ）に、ｔ−ＢｕＬｉ（０．６９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で不活性雰囲気下で滴下した。−７８℃で１時間撹拌後、化合物Ｌ（１．５ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル溶液（２５ｍＬ）を反応混合物に添加し、撹拌を−７８℃でさらに１時間継続した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷して、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮して、Ｍ（２．０ｇ）を濃厚なシロップとして得た。粗物質をさらに精製せずに次工程のために取り上げた。
Ｍ（３．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液（３０ｍＬ）に、ＴＢＡＦ（１．４８ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）およびＣｓＦ（２．５８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を室温で不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し；得られた残渣を水とＤＣＭ間に分配した。有機相を分離して、水層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出し；併合有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮して、粗物質を得た。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００〜２００メッシュ）により精製して、３（２．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ、６１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．４（ｂｒ、１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．７６−７．６１（ｍ，５Ｈ）、６．６０（ｔ，ＪＦ，Ｈ＝７４Ｈｚ，２Ｈ）。２．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．８６−２．８０（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９６％。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）の（＋）−鏡像異性体
キラル分取ＨＰＬＣ指定：
カラム：キラルパックＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５−マイクロン
移動相：Ａ）ｎ−ヘキサン、Ｂ）ＩＰＡ
定組成：Ａ：Ｂ（９５：５）
流速：１．００ｍＬ／分
ＨＰＬＣ：９８．１％（白色粉末として単離された１５ｍｇ）。
光学回転［α］Ｄ：＋４１．５°（ｃ＝０．５％ＭｅＯＨ溶液）。
（３）の（−）−鏡像異性体
キラル分取ＨＰＬＣ指定：
カラム：キラルパックＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５−マイクロン
移動相：Ａ）ｎ−ヘキサン、Ｂ）ＩＰＡ
定組成：Ａ：Ｂ（９５：５）
流速：１．００ｍＬ／分
ＨＰＬＣ：９９．５％（白色粉末として単離された１３ｍｇ）。
光学回転［α］Ｄ：−５４°（ｃ＝０．５％ＭｅＯＨ溶液）。
Figure 0005828343
２−メチル−１−（６−（オキサゾール−５−イル）ナフタレン−２−イル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（４）
６−ヒドロキシ−２−ナフトニトリルＮ（３．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ撹拌溶液（９０ｍＬ）に、トリエチルアミン（２．６８ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）および無水トリフル酸（７．５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、撹拌を０℃でさらに１時間継続した。反応混合物を水とＤＣＭ間に分配し；有機相を分離して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮して、粗物質を得た。粗物質を、３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００〜２００メッシュ）により精製して、アルコールＯ（４．２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、７８％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．００（ａｐｐ ｔ，２Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
５−（トリブチルスタニル）−２−（トリイソプロピルシリル）オキサゾール（Ｐ）の調製
オキサゾール（３．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル撹拌溶液（９０ｍＬ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（２８ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ、１．６Ｍのヘキサン溶液）を−７８℃で不活性雰囲気下で滴下した。−７８℃でさらに４５分間撹拌後、トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピル（１１．１ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと反応混合物に−７８℃で添加した。添加完了後、反応混合物をゆっくりと室温に加温し、１２時間撹拌した。混合物をｎ−ヘキサンで急冷して、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた粗物質を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−ＴＩＰＳ−オキサゾール（８．０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ、８１％）をシロップとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、１．４５−１．３７（ｍ，３Ｈ）、１．８０−１．５６（ｍ，１８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。２−ＴＩＰＳ−オキサゾール（２．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル撹拌溶液（５０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ（１０．４ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ、１．６Ｍのヘキサン溶液）を−７８℃で不活性雰囲気下で滴下した。−７８℃でさらに１時間撹拌後、トリ−ｎ−ブチルスタニルクロリド（５．７ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと反応混合物に−７８℃で添加した。添加完了後、反応混合物をゆっくりと室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を水で急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮して、Ｐ（５．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ、８７％）をシロップとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｏ（２．５ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解させ、混合物をアルゴンで２０分間浄化した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１５２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、続いて化合物Ｐ（６．３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で蒸発させ、得られた粗物質を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００〜２００メッシュ）により精製して、Ｑ（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ、４８％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．９９−７．８７（ｍ，３Ｈ）、７．６７−７．６１（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．４２（ｍ，３Ｈ）、１．２５−１．１９（ｍ，１８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｑ（１．５ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル撹拌溶液（６０ｍＬ）に、ｉ−ＰｒＬｉ（１４．１ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ、０．７Ｍのジエチルエーテル溶液）を−７８℃で不活性雰囲気下で滴下して、混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷して、１時間撹拌した。有機相を分離して、水相をジエチルエーテルで抽出した。併合有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮して、粗化合物を得た。粗物質を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｒ（１．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ、６５％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０９−７．９３（ｍ，３Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、３．８０−３．６９（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．３９（ｍ，３Ｈ）、１．３１−１．２０（ｍ，２４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｒ（１．１ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液（２１ｍＬ）に、２Ｎ ＨＣｌ（１１ｍＬ）を０℃で添加して、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化して、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮して、粗化合物を得た。粗物質を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００〜２００メッシュ）により精製して、Ｓ（０．６ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、８７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．１０−７．９２（ｍ，４Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６、１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、３．７９−３．６６（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−１−ＳＥＭ−１，２，３−トリアゾール（Ｈ、０．４５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル撹拌溶液（６ｍＬ）に、ｔ−ＢｕＬｉ（１．３ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を−７８℃で不活性雰囲気下で滴下した。−７８℃で１時間撹拌後、化合物Ｓ（０．１７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を反応混合物に添加し、撹拌を室温でさらに２時間継続した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷して、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮して、Ｔ（０．２６ｇ）をシロップとして得た。粗物質をさらに精製せずに次工程のために取り上げた。
Ｔ（０．２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液（４ｍＬ）に、ＴＢＡＦ（０．２１ｍＬ、１ＭのＴＨＦ溶液）およびＣｓＦ（０．０９ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を室温で不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し；得られた残渣を水に溶解させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し；併合有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮して、粗物質を得た。粗物質を、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００〜２００メッシュ）により精製して、４（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２４％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．７５−７．６７（ｍ，２Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、２．７４（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９７％。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0005828343
１−（６，７−ジクロロキノリン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（５）
３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（９０ｇ、４０１．２ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）の混合物に、グリセロール（１８．７ｇ、２０３．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５０℃で１０分間撹拌した。３，４−ジクロロアニリンＵ（１０．０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）を次いで反応混合物に添加し、撹拌を１５０℃で１２時間継続した。５０％ＮａＯＨ水溶液で０℃で反応混合物ｐＨを〜９に調節し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。併合有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗物質を、エタノールを用いる再結晶により精製して、Ｖ（５，６−および６，７−位置異性体の混合物）（８ｇ、４０ｍｍｏｌ、６５％）を固体として得た。
Ｖ（５，６−および６，７−位置異性体の混合物）（１０．０ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ撹拌溶液（２００ｍＬ）に、ｍ−ＣＰＢＡ（１７．４ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。沈殿した固体を濾過して、減圧下で乾燥させ、Ｗ（５，６−および６，７−位置異性体の混合物）（２．３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、２１％）を固体として得た。
Ｗ（５，６−および６，７−位置異性体の混合物）（２．３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ撹拌溶液（４０ｍＬ）に、ＴＥＡ（５．８ｍＬ、７．６３ｍｍｏｌ）、続いてＴＭＳＣＮ（５．７ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）を、室温で不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗物質を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０〜１２０メッシュ）により精製して、Ｘを５，６−と６，７−位置異性体の混合物（２．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ、８０％）として得た。熱ＭｅＣＮからの固体の再結晶後、５，６−位置異性体を沈殿して、濾過により収集した。濾液を減圧濃縮して、純粋なＸ（６，７−位置異性体）（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ、４０％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｘ（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のトルエン撹拌溶液（６０ｍＬ）に、触媒量ＣｕＢｒ（０．０６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を室温でＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を０℃に冷却し；イソプロピルマグネシウムブロミド（１１．２ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ、１Ｍのジエチルエーテル溶液）を次いで反応混合物に滴下して、撹拌を０℃でさらに２０分間継続した。反応混合物を冷水で急冷して、セライトを介して濾過した。濾液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し；併合有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮して、Ｙ（０．６ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、５０％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、４．３２−４．２６（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｎ−１−ＳＥＭ−１，２，３−トリアゾール（Ｈ、０．７６ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル撹拌溶液（６ｍＬ）に、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍのペンタン溶液、２．２ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を−７０℃で不活性雰囲気下で滴下した。−７０℃で１時間撹拌後、化合物Ｙ（０．１７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（５ｍＬ）を反応混合物に添加し、撹拌を−７０℃でさらに１時間継続した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷して、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮して、Ｚ（０．１８ｇ）を固体として得た。粗物質をさらに精製せずに次工程のために取り上げた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｚ（０．４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液（１０ｍＬ）に、ＴＢＡＦ（０．４ｍＬ、１ＭのＴＨＦ溶液）およびＣｓＦ（０．３８ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を室温で不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。混合物を水で急冷して、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮して、粗物質を得た。粗物質を、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００〜２００メッシュ）により精製して、５（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、３８％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３−７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、２．８３（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９５．８％。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0005828343
１−（６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（６）
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（ＡＡ）（１０．０ｇ、５１．２８ｍｍｏｌ）のグリセロール撹拌溶液（１２０ｍＬ）に、スルファミン酸（１７３ｇ、７６８ｍｍｏｌ）、ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（２．９ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）およびホウ酸（５ｇ、８０．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで反応混合物を０℃に冷却して、濃Ｈ２ＳＯ４（３５ｍＬ）をゆっくりと部分的に不活性雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を最大１４０〜１４５℃に加熱し、３時間撹拌した。出発物質の（ＴＬＣによる）消費後、反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷して、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を水（３００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗物質を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、キノリンＡＢ（５，６および６，７位置異性体の混合物）（６５ｇ、２８０．６ｍｍｏｌ、５５％）を琥珀色液体として得た。粗物質の１Ｈ−ＮＭＲにより生成物の形成を確認し、次の反応のためにさらに取り上げた。
キノリンＡＢ（１３ｇ、５６．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ撹拌溶液（１００ｍＬ）に０℃でｍＣＰＢＡ（２４．２ｇ、１４０．２８ｍｍｏｌ）（水中６０％分散）を添加して、室温で１２時間撹拌した。出発物質の（ＴＬＣによる）消費後、沈殿した固体を濾過して、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で乾燥させ、Ｎ−オキシドＡＣ（１０ｇ）を粗黄色固体として得た。この物質をさらに特性化せずに次の反応に直接取り上げた。
Ｎ−オキシドＡＣ（１０ｇ、４０．４８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ撹拌溶液（１００ｍＬ）に、Ｅｔ３Ｎ（１９ｍＬ、１４１．７ｍｍｏｌ）、続いてＴＭＳＣＮ（１９．４ｍＬ、１４１．７ｍｍｏｌ）を０℃で不活性雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質の（ＴＬＣによる）消費後、揮発性物質を減圧除去して、粗物質を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のＡＤ（５，６−異性体）（１．８ｇ、７．０１ｍｍｏｌ、１７．３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）。
ＡＤ（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のトルエン撹拌溶液（１５ｍＬ）に、触媒量ＣｕＢｒを室温でＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を−７８℃に冷却し；イソプロピルマグネシウムブロミド（９．５ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を次いで反応混合物に滴下し、撹拌を−７８℃でさらに３０分間継続した。出発物質の（ＴＬＣによる）消費後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷して、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ケトンＡＥ（０．６ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、５４．５％）を黄色固体として得た。この物質をさらに特性化せずに次の反応に直接取り上げた。
ＳＥＭトリアゾール（０．７９ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル撹拌溶液（１０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ（１．９ｍＬ、３７．４８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、１時間撹拌した。ケトンＡＥ（０．３ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（１０ｍＬ）を反応混合物に０℃で滴下し、撹拌をさらに２０分間継続した。出発物質の（ＴＬＣによる）消費後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷して、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮して、ＡＦ（０．５ｇ）を粗黄色のシロップ状の塊として得た。この物質をさらに精製および特性化せずに次の反応に直接取り上げた。
ＡＦ（０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液（１０ｍＬ）に、ＣｓＦ（０．４６２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、続いて１ＭのＴＢＡＦ溶液（０．２６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を室温で添加した。反応混合物を還流に加熱して、１８時間撹拌した。出発物質の（ＴＬＣによる）消費後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で急冷して、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を水（２×５０ｍＬ）、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１４％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．６２−１１．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５−８．０３（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、２．８３−２．８２（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９６．２２％。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３７０［Ｍ＋］。
Figure 0005828343
２−メチル−１−（６−（メチルチオ）キノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（７）
６−ブロモキノリン（ＡＧ）（１５ｇ、７２．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ撹拌溶液（２００ｍＬ）に０℃でｍＣＰＢＡ（２４．８ｇ、１４３．７ｍｍｏｌ）（水中６０％分散）を添加して、室温で８時間撹拌した。出発物質の（ＴＬＣによる）消費後、沈殿した固体を濾過して、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で乾燥させ、Ｎ−オキシドＡＨ（１４ｇ）を粗物質として得た。この物質をさらに特性化せずに次の反応に直接取り上げた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２２６［Ｍ＋＋２］。
Ｎ−オキシドＡＨ（１４ｇ、粗物質）のＡＣＮ撹拌溶液（１００ｍＬ）に、Ｅｔ３Ｎ（３０．９ｍＬ、２１８．７ｍｍｏｌ）、続いてＴＭＳＣＮ（２７ｍＬ、２１８．７ｍｍｏｌ）を０℃で不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質の（ＴＬＣによる）消費後、揮発性物質を減圧除去して、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＡＩ（８ｇ、３４．３ｍｍｏｌ、５４．７％）を褐色味固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
ＡＩ（６ｇ、２５．６４ｍｍｏｌ）のトルエン撹拌溶液（１００ｍＬ）に、触媒量ＣｕＢｒを室温でＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を０℃に冷却し；イソプロピルマグネシウムブロミド（６４ｍＬ、６４．１０ｍｍｏｌ）を次いで反応混合物に滴下し、撹拌をさらに１時間継続した。出発物質の（ＴＬＣによる）消費後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷して、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。租物質を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、ケトンＡＪ（３ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ、４１．８９％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１８−８．１２（ｍ，２Ｈ）、８．０６−８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．０、９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６−４．３１（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭ：ｍ／ｚ２８０．０［Ｍ＋＋２］、１３．４４ＲＴ（純度８３．０６％）。
１−（６−ブロモキノリン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（ＡＪ）（２ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ撹拌溶液（２０ｍＬ）に、ＮａＳＣＨ３（０．７５ｍｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）を室温で不活性雰囲気下で添加した。生成した反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。出発物質の（ＴＬＣによる）消費後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。併合有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＡＫ（０．７ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、３９．７７％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１３−８．０８（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．５、９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８−４．３３（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。
ＳＥＭトリアゾール（１．５ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル撹拌溶液（２０ｍＬ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（４．３ｍＬ、７．３４ｍｍｏｌ）（１．６Ｍのヘキサン溶液）を滴下し、−７８℃で不活性雰囲気下で１時間撹拌した。２−メチル−１−（６−（メチルチオ）キノリン−２−イル）プロパン−１−オン（ＡＫ）（０．３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（１０ｍＬ）を反応混合物に−７８℃で添加し、撹拌を０℃でさらに２時間継続した。出発物質の（ＴＬＣによる）消費後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷して、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮して、ＡＬ（１ｇ）を粗琥珀色シロップ状の塊として得た。この物質をさらに特性化せずに次の反応に直接取り上げた。
２−メチル−１−（６−（メチルチオ）キノリン−２−イル）−１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）プロパン−１−オール（ＡＬ）（１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液（２０ｍＬ）に、ＣｓＦ（１．０２ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＡＦ（２．２４ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）（１ＭのＴＨＦ溶液）を室温で不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を８０℃に加熱して、１６時間撹拌した。出発物質の（ＴＬＣによる）消費後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。併合有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、９．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．６５−１１．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２−７．５１（ｍ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、２．８２−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．６３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９５．１２％。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３１５［Ｍ＋＋１］。
Figure 0005828343
１−（６−シクロプロポキシキノリン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（８）
６−ヒドロキシキノリン（ＡＭ）（０．５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ撹拌溶液（１０ｍＬ）に、ＫＯｔＢｕ（１．１５ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で４時間撹拌後、シクロプロピルブロミド（１．２４ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、８０℃で２４時間加熱した。出発物質のＴＬＣによる消費後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＡＮ（０．１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１５．７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７８−８．７６（ｍ，１Ｈ）、８．１０−７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．３３（ｍ，３Ｈ）、３．９１−３．８２（ｍ，１Ｈ）、０．９４−０．８５（ｍ，４Ｈ）。
ＡＮ（０．１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ撹拌溶液（５ｍＬ）に、ｍ−ＣＰＢＡ（０．１８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、室温で１４時間撹拌した。出発物質の（ＴＬＣによる）消費後、反応混合物を減圧濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−オキシドＡＯ（０．１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、９２．１％）を軽赤色調の固体として得た。この化合物を次の反応に直接使用した。
Ｎ−オキシドＡＯ（０．１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ撹拌溶液（５ｍＬ）に、Ｅｔ３Ｎ（２．６ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）、続いてＴＭＳＣＮ（０．２５ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を０℃で不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＡＰ（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、７３％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ １Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、３．９１−３．８８（ｍ，１Ｈ）、０．９３−０．８５（ｍ，４Ｈ）。
ＡＰ（０．２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のトルエン撹拌溶液（５ｍＬ）に、触媒量ＣｕＢｒを室温でＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を−７８℃に冷却し；イソプロピルマグネシウムブロミド（２．４ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を次いで反応混合物に滴下し、撹拌を０℃でさらに１時間継続した。出発物質の（ＴＬＣによる）消費後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷して、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗物質を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ケトンＡＱ（０．１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、４１．６６％）を融点の低い黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０−８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．４０（ｍ，２Ｈ）、４．３８−４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．９０−３．８８（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、０．９０−０．８５（ｍ，４Ｈ）。
ＳＥＭトリアゾール（０．６２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル撹拌溶液（６ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ（２．９ｍＬ、１１．８９ｍｍｏｌ、１．６Ｍのヘキサン溶液）を滴下し、−７８℃で不活性雰囲気下で１時間撹拌した。１−（６−シクロプロポキシキノリン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（ＡＱ）（０．２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（６ｍＬ）を反応混合物に−７８℃で滴下し、撹拌をさらに３０分間継続した。出発物質の（ＴＬＣによる）消費後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷して、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗物質を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＡＲ（０．３５ｇ）を粗黄色の濃厚なシロップ状の塊として得た。この物質をさらに特性化せずに脱保護工程で使用した。
１−（６−シクロプロポキシキノリン−２−イル）−２−メチル−１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）プロパン−１−オール（ＡＲ）（０．３５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液（５ｍＬ）に、ＣｓＦ（０．４２ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＡＦ（１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を室温で添加して、還流で不活性雰囲気下で１２時間撹拌した。出発物質の（ＴＬＣによる）消費後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で急冷して、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。併合有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、８（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３３％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．８２−１１．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．３８−７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、３．８５−３．８４（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．８０（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８７−０．８３（ｍ，４Ｈ）、０．６４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９８．３％。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２５．９［Ｍ＋＋１］。
Figure 0005828343
１−（７−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（９）
３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（ＡＳ）（１０ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）のグリセロール撹拌溶液（１２０ｍＬ）に、スルファミン酸（１７．３ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）、ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（２．９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、続いてホウ酸（５．０６ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を０℃に冷却し；濃Ｈ２ＳＯ４（３５ｍＬ）を反応混合物に添加し、１４５℃で３時間加熱した。出発物質の（ＴＬＣによる）消費後、反応物を冷水で急冷して、ＮａＨＣＯ３を用いて中性化した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５００ｍＬ）で抽出した。併合有機相を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＡＴ（５，６−および６，７−位置異性体の混合物）（４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、３４％）をシロップとして得た。
ＡＴ（５，６−および６，７−位置異性体の混合物）（４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ撹拌溶液（２０ｍＬ）に、ｍ−ＣＰＢＡ（７．４ｇ、４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。出発物質の（ＴＬＣによる）消費後、反応混合物を減圧濃縮した。粗物質を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＡＵ（５，６−および６，７−位置異性体の混合物）（２ｇ、８．０６ｍｍｏｌ、４７．６％）を黄色固体として得た。
ＡＵ（５，６−および６，７−位置異性体の混合物）（５．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ撹拌溶液（５０ｍＬ）に、Ｅｔ３Ｎ（７．１ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）、続いてＴＭＳＣＮ（６．９ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）を０℃で不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗物質を、８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＡＶ（６，７−異性体）（２．０ｇ、７．７５ｍｍｏｌ、３８．４％）を褐色固体として得た。
ＡＶ（０．３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のトルエン撹拌溶液（１０ｍＬ）に、触媒量ＣｕＢｒ（３０ｍｇ）を室温でＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を−４０℃に冷却し；イソプロピルマグネシウムブロミド（０．５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を次いで反応混合物に滴下し、撹拌をさらに１時間継続した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷して、セライトベッドを介して濾過した。濾液を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し；併合有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質を、３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ケトンＡＷ（０．１１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、３１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１−４．２８（ｍ，１Ｈ）、１．２９−１．２６（ｍ，６Ｈ）。
ＳＥＭトリアゾール（１．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル撹拌溶液（２０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ（３．１２ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、４時間撹拌した。１−（７−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（ＡＷ）（０．４ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（１０ｍＬ）を反応混合物に−７８℃で滴下し、撹拌をさらに３０分間継続した。出発物質の（ＴＬＣによる）消費後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷して、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮して、ＡＸ（１．３ｇ）を粗淡黄色液体として得た。この物質をさらに特性化せずに次工程において使用した。
ＡＸ（１．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液（２６ｍＬ）に室温でＣｓＦ（１．１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＡＦ（２．５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を添加して、還流で１６時間撹拌した。出発物質の（ＴＬＣによる）消費後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で急冷して、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、かつ分取ＴＬＣにより精製して、９（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、６．７％）を黄色の濃厚なシロップ状の塊として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２６−８．２０（ｍ，３Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、２．８６−２．８４（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．６３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９３．６７％。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６９［Ｍ＋−１］。
Figure 0005828343
１−（６−（ジフルオロメトキシ）−５−（チオフェン−２−イル）キノリン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（１０）
キノリン−６−オール（ＡＭ）（２．０ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ撹拌溶液（２０ｍＬ）に、Ｂｒ２（０．１９４ｍＬ、１３．７７ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、撹拌をさらに１時間継続した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＳＯ３溶液で急冷して、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。租物質を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＡＹ（１．３ｇ、５．８０ｍｍｏｌ、４３％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ １Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２−７．４７（ｍ，２Ｈ）、６．１９−６．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭ：ｍ／ｚ２２５．９［Ｍ＋＋１］、５．１２ＲＴ（純度９２．５６％）。
ＡＹ（１．１ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ撹拌溶液（３０ｍＬ）に０℃でｍＣＰＢＡ（２．１ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）（水中６０％分散）を添加して、室温で１６時間撹拌した。出発物質の（ＴＬＣによる）消費後、沈殿した固体を濾過して、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で乾燥させ、Ｎ−オキシドＡＺ（１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、８４％）を純粋なオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２４（ｓ，１Ｈ）、８．４６−８．４４（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２−７．４９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４０［Ｍ＋］、２４２［Ｍ＋＋２］。
Ｎ−オキシドＡＺ（０．９ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ撹拌溶液（３０ｍＬ）に、Ｅｔ３Ｎ（１．８７ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）、続いてＴＭＳＣＮ（１．８７ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を０℃で不活性雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質の（ＴＬＣによる）消費後、揮発性物質を減圧除去して、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＢＡ（０．９ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、９７％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１−６．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
ＢＡ（９ｇ、３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ撹拌溶液（９０ｍＬ）に、ＢｒＣＦ２ＣＯ２Ｎａ（２８．３ｇ、１４４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２９．８ｇ、２１６ｍｍｏｌ）を室温で添加して、８０℃で４時間撹拌した。出発物質の（ＴＬＣによる）消費後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮して、粗生成物を得た。租物質を、８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＢＢ（７ｇ、２３．４１ｍｍｏｌ、６５．４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｔ，Ｊ＝７２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
ＢＢ（４．８ｇ、１６．０５ｍｍｏｌ）のトルエン撹拌溶液（５０ｍＬ）に、触媒量ＣｕＢｒを室温でＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を−７８℃に冷却し；イソプロピルマグネシウムブロミド（４０．１ｍＬ、４０．１３ｍｍｏｌ）を次いで反応混合物に滴下し、撹拌を−７８℃でさらに３０分間継続した。出発物質の（ＴＬＣによる）消費後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷して、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮して、粗生成物を得た。租物質を、２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ケトンＢＣ（２ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、３６％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｔ，Ｊ＝７３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５−４．３０（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭ：ｍ／ｚ３４４．１［Ｍ＋＋１］、５．１８ＲＴ（純度８８．３９％）。
ＢＣ（１．０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）をアルゴンで３０分間浄化した。次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３３５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびトリブチル（チオフェン−２−イル）スタンナン（１．３８ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、アルゴンでさらに１０分間浄化した。生成した反応混合物を９０℃で２４時間撹拌した。出発物質の（ＴＬＣによる）消費後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、ＢＤ（０．９ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、９０％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｔ，Ｊ＝７３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９−４．３３（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３４８．３［Ｍ＋＋１］。
ＳＥＭトリアゾール（０．６８ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル撹拌溶液（１０ｍＬ）に、ｔ−ＢｕＬｉ（２ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、１時間撹拌した。１−（６−（ジフルオロメトキシ）−５−（チオフェン−２−イル）キノリン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（ＢＤ）（０．３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（１０ｍＬ）を上の反応混合物に添加し、撹拌を−７８℃でさらに３０分間継続した。次いで反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷して、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＢＥ（０．４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、８４％）を固体として得た。この物質をさらに特性化せずに次工程において使用した。
ＢＥ（０．４０９ｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ撹拌溶液（２０ｍＬ）に、ＣｓＦ（０．３３１ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＡＦ（０．７３２ｍＬ、０．７３２ｍｍｏｌ）（１Ｍの溶液のＴＨＦ溶液）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。出発物質の（ＴＬＣによる）消費後、反応混合物を水（４０ｍＬ）で急冷して、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮して、粗生成物を得た。租物質を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０（９０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、３０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１８−８．１４（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｔ，Ｊ＝７４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、２．８８−２．７８（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９９．４６％。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４１７［Ｍ＋＋１］。
Figure 0005828343
２−メチル−１−（５−（チオフェン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）プロパン−１−オール（１１）
ＢＡ（６ｇ、２４．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ撹拌溶液（９０ｍＬ）に、２，２，２−トリフルオロエチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（９．１ｇ、３５．８３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．６ｇ、４７．８２ｍｍｏｌ）を室温で添加して、９０℃で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングし；反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。租物質を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＢＦの所望の５，６−異性体（２．５ｇ、７．５５ｍｍｏｌ、３２％）を融点の低い黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６−４．５９（ｍ，２Ｈ）。
ＢＦ（２．５ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）のトルエン撹拌溶液（６０ｍＬ）に、触媒量ＣｕＢｒを室温でＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を−７８℃に冷却し；イソプロピルマグネシウムブロミド（２２ｍＬ、２２．６５ｍｍｏｌ）を次いで反応混合物に滴下し、撹拌を−５℃でさらに３０分間継続した。出発物質の（ＴＬＣによる）消費後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷して、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ケトンＢＧ（１．５ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、５３％）を濃厚な赤色調のシロップ状の塊として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１−８．１９（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２−４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．３５−４．２９（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＢＧ（２ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（４０ｍＬ）をアルゴンで１０分間浄化した。次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．６１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＢｕ３Ｓｎ−チオフェン（２．９ｍＬ、７．９６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、アルゴンでさらに２０分間浄化した。生成した反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。出発物質の（ＴＬＣによる）消費後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。粗物質を、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＢＨ（１．０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、６７％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２６−８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２−７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．１２−７１１（ｍ，１Ｈ）、４．３９−４．３４（ｍ，３Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＳＥＭトリアゾール（０．５５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル撹拌溶液（１５ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ（１．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、１時間撹拌した。ＢＨ（０．３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（１０ｍＬ）を反応混合物に−７８℃で滴下し、撹拌を−７８℃でさらに３０分間継続した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）で急冷して、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質を、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＢＩ（０．３５ｇ）を粗オフホワイト固体として得た。この物質をさらに特性化せずに次工程において使用した。
ＢＩ（０．３５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液（１０ｍＬ）に、ＣｓＦ（０．２８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、続いて１ＭのＴＢＡＦ溶液（０．６ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を還流に加熱して、１２時間撹拌した。出発物質の（ＴＬＣによる）消費後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で急冷して、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１（８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３１％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．１０−１１．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１０−７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、４．３４−４．２９（ｍ，２Ｈ）、２．８２−２．７９（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４９［Ｍ＋＋１］。ＨＰＬＣ：９４．０３％。
以下の実施例を、上記のように、調整試薬および／または出発物質を適切に用いて、類似の手順を用いて合成した。
２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ナフタレン−２−イル）プロパン−１−オール（１２）
Figure 0005828343
 ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６６［Ｍ＋＋１］。ＨＰＬＣ保持時間：２．４５分
１−（６−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（１３）
Figure 0005828343
 ＨＰＬＣ保持時間：４．９６分
１−（６−メトキシキノリン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（１４）
Figure 0005828343
 ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９９［Ｍ＋＋１］。ＨＰＬＣ保持時間：１．８２分
２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−２−イル）プロパン−１−オール（１５）
Figure 0005828343
 ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６７［Ｍ＋＋１］。ＨＰＬＣ保持時間：２．４０分
１−（６，７−ジフルオロキノリン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（１６）
Figure 0005828343
 ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０５［Ｍ＋＋１］。ＨＰＬＣ保持時間：２．２８分
２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）プロパン−１−オール（１７）
Figure 0005828343
 ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５３［Ｍ＋＋１］。ＨＰＬＣ保持時間：２．５２分
１−（５，６−ジクロロキノリン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（１８）
Figure 0005828343
 ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３７［Ｍ＋＋１］。ＨＰＬＣ保持時間：２．７２分
１−（５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（１９）
Figure 0005828343
 ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６９［Ｍ＋＋１］。ＨＰＬＣ保持時間：２．５５分
１−（６，７−ビス（ジフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（２０）
Figure 0005828343
 ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４０１［Ｍ＋＋１］。ＨＰＬＣ保持時間：２．４８分
１−（５−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（２１）
Figure 0005828343
 ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３８７［Ｍ＋＋１］。ＨＰＬＣ保持時間：２．８８分
１−（６−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（２２）
Figure 0005828343
 ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３１［Ｍ＋＋１］。ＨＰＬＣ保持時間：２．９２分
２−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル）−５−（トリフルオロメチル）キノリン−６−カルボニトリル（２３）
Figure 0005828343
 ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６０［Ｍ＋−１］。ＨＰＬＣ保持時間：２．３８分
金属酵素活性
Ａ．ＣＹＰ１７の阻害
ＣＹＰ１７活性を以下の手順に応じてアッセイした。各試験化合物およびアイソザイム阻害剤（ケトコナゾール）溶液を別々に、ＤＭＳＯ：ＡＣＮ（５０：５０ｖ／ｖ）により連続希釈して濃度２７００、５４０、９０、１８、３、０．６および０．１μＭで調製した。個々の試験化合物およびアイソザイム阻害溶液を次いで脱イオン水（５０：９５０ｖ／ｖ）で２０倍希釈して濃度１３５、２７、４．５、０．９、０．１５、０．０３および０．００５μＭとした。最終反応混合物中の試験化合物または阻害剤混合物に起因する有機溶媒％は、１％である。プールしたラット精巣ミクロソーム懸濁液（２０ｍｇ／ｍＬ）をリン酸緩衝液で希釈し、１．２５ｍｇ／ｍＬ懸濁液を得た。ＮＡＤＰＨ溶液をリン酸緩衝液で濃度２．５Ｘに調製した。基質の原液をＤＭＳＯ：ＭｅＣＮ（５０：５０ｖ／ｖ）で調製し、混合して、リン酸緩衝液で希釈し、基質５μＭを含む単溶液を得た。最終反応混合物中の基質混合物に起因する有機溶媒％は、１％である。基質溶液およびミクロソーム懸濁液を１：１容量比で併合し、混合して、ＰＣＲプレートの反応ウェルに分配した。個々の試験化合物または阻害溶液を各濃度でウェルに加えて吸引／分配サイクルを反復することにより混合した。活性対照では、試験化合物溶液の代わりに対照試験化合物希釈液を添加した。ＮＡＤＰＨ溶液添加前約２分間、反応混合物を３７℃で平衡化させて反応を開始し、続いて反応混合物をピペット混合した。主題の本明細書に開示された化合物は表１に示す範囲のＩＣ５０を示す。
金属酵素選択性
Ａ．肝チトクロームＰ４５０酵素の阻害
各試験化合物の溶液をＤＭＳＯ：ＭｅＣＮ（５０：５０ｖ／ｖ）により連続希釈して濃度２００００、６０００、２０００、６００、２００、および６０μＭで別々に調製した。個々の試験化合物溶液を次いでＤＭＳＯ：ＭｅＣＮ：脱イオン水（５：５：１８０ｖ／ｖ／ｖ）で２０倍希釈して、濃度１０００、３００、１００、３０、１０、および３μＭとした。アイソザイム阻害剤（それぞれアイソザイム２Ｃ９、２Ｃ１９、および３Ａ４の具体的な阻害剤としてスルファフェナゾール、トラニルシプロミン、およびケトコナゾール）の混合物を、ＤＭＳＯ：ＡＣＮ（５０：５０ｖ／ｖ）により連続希釈して６０００、２０００、６００、２００、６０、２０、６、および２μＭ濃度の各阻害剤を含むように調製した。混合阻害溶液を次いでＤＭＳＯ：ＭｅＣＮ：脱イオン水（５：５：１８０ｖ／ｖ／ｖ）で２０倍希釈し、３００、１００、３０、１０、３、１、０．３、および０．１μＭ濃度とした。最終反応混合物中の試験化合物または阻害剤混合物に起因する有機溶媒％は、２％ｖ／ｖである。
プールしたヒト肝ミクロソーム懸濁液（２０ｍｇ／ｍＬ）をリン酸緩衝液で希釈し、５ｍｇ／ｍＬ懸濁液を得た。ＮＡＤＰＨ溶液をリン酸緩衝液で濃度５ｍＭに調製した。別々の各基質の原液をＤＭＳＯ：ＭｅＣＮ（５０：５０ｖ／ｖ）で調製し、混合して、リン酸緩衝液で希釈し、５倍で各基質を含む単溶液を得、経験的にＫｍ濃度を決定した。最終反応混合物中の基質混合物に起因する有機溶媒％は、１％ｖ／ｖである。
基質溶液およびミクロソーム懸濁液を１：１容量比で併合し、混合して、ＰＣＲプレートの反応ウェルに分配した。各濃度の個々の試験化合物または併合阻害溶液をウェルに加えて吸引−分配サイクルを反復することにより混合した。活性対照では、試験化合物溶液の代わりに対照リン酸緩衝液を添加した。ＮＡＤＰＨ溶液添加前約２分間、反応混合物を３７℃で平衡化させて反応を開始し、続いて反応混合物をピペット混合した。ＮＡＤＰＨ添加から１０分後、反応混合物を冷アセトニトリルで急冷した。試料を環状撹拌により約１分間混合し、１０分間２９００ＲＣＦ遠心した。上清部分を、陽性イオンモードの電気スプレーイオン化三重四重極質量分析によって検出し、勾配逆相ＨＰＬＣによって分析した。
データをＳ字形用量反応曲線にあてはめ、各試験化合物の阻害効能をＩＣ５０値として決定した。
Figure 0005828343
 ＊ＣＹＰ ＩＣ５０値はμＭで表す。
参照による組み込み
本願全体に引用したすべての引例（参考文献、交付済み特許、公開特許出願、および共係属特許出願等）の内容は、本明細書において参照することによりそれらの全体が本明細書に明示的に組み込まれる。
均等物
当業者は、通例の実験を用いるのみで、本明細書に記載の本発明の具体的な実施形態の多くの均等物を認識するか、または確認することが可能であろう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されるものとする。

Claims (13)

  1. 式（ＩＩＩ）
    Figure 0005828343
     （式中、ＸはＣＨまたはＮであり、ＹはＣＨまたはＮであり、Ｒ ２ はアルキルであり、Ｒ ３ はＯＨであり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、１〜５個のフッ素を含むフルオロアルコキシ、シアノ、カルボキサミド、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、
    前記「置換された」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、オキソ（すなわち、カルボニル）、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオ、メルカプト、メルカプトアルキル、アリールスルホニル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルカルボニル、またはアリールアミノ置換アリール；アリールアルキルアミノ、アラルキルアミノカルボニル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、イミノ、カルバミド、カルバミル、チオウレイド、チオシアニン酸、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、メルカプトアルコキシ、Ｎ−ヒドロキシアミジニル、またはＮ’−アリール、Ｎ’’−ヒドロキシアミジニル、チオアルコキシ、シクロアルコキシ、１〜５個のフッ素を含むフルオロアルコキシ、またはカルボキサミドによる置換を意味する）の構造を有する、化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  2. ＸはＣＨであり、ＹはＣＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. ＸはＣＨであり、ＹはＮである、請求項１に記載の化合物。
  4. ＸはＮであり、ＹはＣＨである、請求項１に記載の化合物。
  5. 以下：
    １−（６，７−ジメトキシナフタレン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（１）；
    １−（６，７−ジメトキシイソキノリン−３−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（２）；
    １−（６，７−ビス（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（３）；
    ２−メチル−１−（６−（オキサゾール−５−イル）ナフタレン−２−イル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（４）；もしくは
    １−（６，７−ジクロロキノリン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（５）；
    １−（６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（６）；
    ２−メチル−１−（６−（メチルチオ）キノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（７）；
    １−（６−シクロプロポキシキノリン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（８）；
    １−（７−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（９）；
    １−（６−（ジフルオロメトキシ）−５−（チオフェン−２−イル）キノリン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（１０）；
    ２−メチル−１−（５−（チオフェン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）プロパン−１−オール（１１）；
    ２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ナフタレン−２−イル）プロパン−１−オール（１２）
    １−（６−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（１３）
    １−（６−メトキシキノリン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（１４）
    ２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−２−イル）プロパン−１−オール（１５）
    １−（６，７−ジフルオロキノリン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（１６）
    ２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）プロパン−１−オール（１７）
    １−（５，６−ジクロロキノリン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（１８）
    １−（５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（１９）
    １−（６，７−ビス（ジフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（２０）
    １−（５−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（２１）
    １−（６−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（２２）
    ２−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル）−５−（トリフルオロメチル）キノリン−６−カルボニトリル（２３）；
    またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物である、請求項１に記載の化合物。
  6. 金属酵素活性を阻害するための薬品製造における使用のための、請求項１乃至請求項５の任意の一項に記載の化合物。
  7. 金属酵素関連障害または疾患を呈している対象を治療するための薬品製造における使用であって、
    前記疾患または障害が、癌、心血管疾患、炎症疾患、感染疾患、代謝疾患、眼疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患、または胃腸疾患である、使用のための、請求項１に記載の有効量の化合物。
  8. 前記疾患または障害が、前立腺癌、乳癌、アンドロゲン依存性癌、エストロゲン依存性癌、副腎皮質過形成症、前立腺肥大、男性化、多毛、男性型脱毛症、性的早熟、子宮内膜症、子宮筋腫（ｕｔｅｒｕｓ ｍｙｏｍａ）、子宮癌、乳腺症、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症、座瘡、機能的アンドロゲン過剰、慢性無***を伴うアンドロゲン過剰、高アンドロゲン血症、早発性副腎皮質性思春期徴候、副腎もしくはアンドロゲン過剰、子宮筋腫（ｕｔｅｒｉｎｅ ｆｉｂｒｏｉｄ）、炎症性腸疾患、乾癬、全身性真菌感染症、爪甲真菌症、または心血管疾患である、請求項７に記載の化合物。
  9. 請求項１に記載の化合物および農業的に許容される担体を含む組成物。
  10. 植物中または植物上の真菌増殖の治療または予防する薬品製造における使用のための、請求項１乃至５の任意の一項に記載の化合物。
  11. 請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
  12. さらに、追加治療薬を含む、請求項１１に記載の組成物。
  13. さらに、抗癌剤、抗真菌剤、心血管剤、抗炎症性剤、化学治療薬、抗血管形成剤、細胞障害性剤、抗増殖剤、代謝疾患剤、眼疾患剤、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患剤、泌尿器疾患剤、または胃腸疾患剤である追加治療薬を含む、請求項１１に記載の組成物。
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