JP5826262B2 - ソリフェナシン塩 - Google Patents
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Description
a)ソリフェナシン塩基をフマル酸と反応させてそのフマル酸塩を生成させる工程;ならびに
b)工程d)で得られたフマル酸塩をソリフェナシン塩基および/または薬学的に許容されるソリフェナシンの別種の塩に任意に変換する工程を含む、ソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩を調製する方法に関する。
別の態様において、本発明のソリフェナシンフマル酸塩は、好ましくは、薬学的に許容される担体または賦形剤を含有する組成物として投与される。「薬学的に許容される」という用語は、担体または賦形剤が投与対象の患者において不利な効果を一切引き起こさないことを意味する。このような薬学的に許容される担体および賦形剤は、当分野において周知である(Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th edition,A.R.Gennaro,Ed.,Mack Publishing Company[1990];Pharmaceutical Formulation Development of Peptides and Proteins,S.Frokjaer and L.Hovgaard,Eds.,Taylor & Francis[2000];およびHandbook of Pharmaceutical Excipients,3rd edition,A.Kibbe,Ed.,Pharmaceutical Press[2000])。
経口投与用として、本発明の医薬組成物は固体形態または液体形態、たとえばカプセル剤、錠剤、懸濁剤、エマルション剤または液剤の形であり得る。医薬組成物は、好ましくは所与の量の活性成分を含有する単位用量形態に製剤化される。ヒトまたは他の哺乳動物に対する好適な1日用量は、患者の状態および他の要因により広範に変化し得るが、当業者であれば常法を使用して決定することができる。
本発明の化合物および組成物は、コハク酸塩の場合と同様に、過活動膀胱を治療する医薬として有用である。したがって、本発明の一態様は、医薬として使用するための本発明の化合物または組成物である。本発明の別の一態様は、過活動膀胱の治療に使用するための本発明の化合物または組成物である。
本発明のまた別の一態様は、ソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
a)ソリフェナシン塩基をフマル酸と反応させてそのフマル酸塩を生成させる工程;ならびに
b)工程d)で得られたフマル酸塩をソリフェナシン塩基および/または薬学的に許容されるソリフェナシンの別種の塩に任意に変換する工程を含む方法に関する。
a’)1(S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンをエチルクロロホルメートなどのC1−6アルキルクロロホルメートと反応させて対応するカルバメートを生成させる工程;
b’)工程a)から生じたカルバメートをナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムイソプロポキシドもしくはカリウムイソプロポキシド、ナトリウムアミドもしくはリチウムアミド、または水素化ナトリウム、好ましくは水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下で3R−キヌクリジノールと反応させてソリフェナシン塩基を生成する工程;ならびに
c’)ソリフェナシン塩基を任意に単離する工程;が、工程a)およびb)に先行し、
工程a)で使用されるソリフェナシン塩基は、工程b’)または工程c’)で得られる塩基である。
上述した通り、ソリフェナシンおよびその塩を製造するための方法で使用される過剰量の3R−キヌクリジノールは、回収してもよい。一実施形態において、本発明の方法の工程b’)の結果生じる過剰量の3R−キヌクリジノールは、前記工程b’)からの混合物を15℃以下の温度、たとえば10℃以下、好ましくは5℃以下に冷却し、少なくとも20分間、たとえば30分間その温度で撹拌し、生成した沈殿をたとえばフィルタを用いて集めることによって回収される。
本発明者らは、本発明の方法による生成物が、最初に生成物をソリフェナシンのフマル酸塩に変換することによってさらに精製され得ることを見出した。これはソリフェナシンにもその塩にも当てはまり、最終生成物としてのフマル酸塩も該塩に含まれる。
上述のように、当分野におけるコハク酸ソリフェナシンの安定性についての問題は、湿式造粒中にコハク酸ソリフェナシンの結晶形が非晶形へと変換されることにある。コハク酸ソリフェナシンの非晶形は、所望の安定性基準を満たさない。
カラム:キラルパックIA−3、150mm×4.6mm 3μm
注入体積:10μl
検出装置:UV 220nm
流量 1.0ml/分
実行時間:15分間
温度:27℃
移動相:イソプロピルアルコール(IPA) 15/溶液A 85
溶液A:ヘキサン 900/エタノール 100/エチレンジアミン 1
−カラム:C18、150×4.6mm、5μm
−流量:1.0mL/分
−検出、λ:210nm
−温度:30℃
−注入体積:10μl
−移動相:勾配溶液A/ACN
溶液A:1−オクタンスルホン酸ナトリウム塩(HPLCグレード)約1.2gを秤量し、水1リットルに溶解させる。
ソリフェナシン塩基の生成
1(S)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(30g、0.143mol)をトルエン(300mL)に溶解させ、次いで炭酸カリウム(23.7g、0.171mol)水溶液(60mL)を加える。次に混合物を0℃まで冷却し、クロロギ酸エチル(16ml、0.168mol)を徐々に添加する。試薬をすべて加えた後に温度を22℃に調整し、40分間または反応が終了するまで撹拌を続ける。
上記過程を停止させた後、溶液を0/5℃まで冷却し、窒素気流下で水(3mL)を添加し、温度が10℃を超えないように抑える。混合物を5/10℃にて30分間撹拌し、次いで0/5℃までさらに冷却して濾過する。濾液はソリフェナシン塩基を含有しているが、フィルタの固体を「回収した3R−キヌクリジノール」(32.4g)と呼ぶこととする。回収した3R−キヌクリジノールの収率は、1(S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンとの反応完了後に残存する3R−キヌクリジノールの約85%である。
濾液に水(60mL)を添加し、合わせたものを分液漏斗に移す。水相を分離し、水(150mL)を有機相に添加して、混合物を20分間撹拌する。生じた相を再度分離させる。水相を分離し、水(150mL)を有機相に添加する。混合物を20分間撹拌し、水相を再度放出する。得られた有機相を回収し、「ソリフェナシン塩基のトルエン溶液」と呼ぶこととする。
アセトン(390mL)、水(20mL)およびフマル酸(18.3g、0.157mol)をフラスコ内で合わせる。固体が全部溶解するまで、混合物を還流させる。次いで、還流を維持しながら「ソリフェナシン塩基のトルエン溶液」を添加する。混合物の還流を15分間維持し、次いで最終体積約270mlに達するまで蒸留する。
最終体積に達した後、これを12℃まで徐々に冷却する。12℃に達した後、懸濁液を濾過する。濾過した固体を酢酸エチル(30mL)で洗浄し、60℃の真空オーブン内で乾燥させ、白色固体(「粗フマル酸ソリフェナシン」)を、1(S)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン出発原料に対して93%の収率で得る(HPLC−UV、方法1、RR(2.71%)、SS(0.71%)およびRS(検出せず))。
「粗フマル酸ソリフェナシン」(63g)、酢酸エチル(1008ml)およびエタノール(95ml)を合わせる。温度を22℃に調整し、混合物をこの条件下で2時間撹拌する。その後、懸濁液を濾過し、酢酸エチル(60ml)で洗浄し、白色固体を92%の収率で得る(HPLC−UV、方法1、RR(0.18%)、SS(0.03%)およびRS(検出せず))。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ1.50−2.1(2H,H5’,2H,H8’);2,17(1H,H4’);2.7−3.5(2H,H4,2H,H7’,2H,H6’,2H,H2’,1H,H3);3.84(1H,H3);4.88(1H,H3’);6.28(1H,H1);6.51(2H,HOOC−CH=CH−COOH);7,20−7,31(9H,HAr);13.09(2H,HOOC−CH=CH−COOH)ppm.
13C NMR(100MHz;DMSO):δ17.37(CH2,C5’);20.81(CH2,C8’);24.26(CH,C4’);27.68(CH2,C4);38.88(CH2,C3);44.29(CH2,C7’);45.11(CH2,C6’);52.77(CH2,C2’);57.20(CH,C1);68.89(CH,C3’);128.36−128.62(9CH,CAr);134.96(2CH,HOOC−CH=CH−COOH);135.33(C,C5);142.05(C,C6);145.29(C,CAr);155.65(C,C7),168.05(2C,HOOC−CH=CH−COOH);ppm.
MS:(+MS)(m/z):363.4(M+1).
αD[c=1,DMSO]=60.7°、波長=589nm、T=20℃。
実施例1で得られたフマル酸ソリフェナシン(52g)、酢酸エチル(260ml)、炭酸カリウム(104.0g)、および水(260ml)を、フラスコに入れ、合わせる。温度を42℃に設定し、固体が完全に溶解するまで混合物を撹拌する。水相を放出した後、水(260ml)を有機相に加える。混合物42℃で15分間撹拌し、次いで42℃で20分間静置して分離させる。水相を放出し、水(260ml)を有機相に加える。この手順を2回繰り返す。得られた有機相を(「ソリフェナシン塩基の溶液」)とする。
コハク酸ソリフェナシン10g(実施例2)を水15mLに溶解させた。溶液を液体窒素によって凍結させ、真空下の−60℃の凍結乾燥装置に入れた。試料を最終温度25℃まで15時間かけて徐々に加熱したところ、白色の水を含まない非晶形コハク酸ソリフェナシン9gが得られた。この非晶形コハク酸ソリフェナシンについてPXRDによる特性解析を行った(図2)。3日後、白色固体は褐色に変化しており、10日後にHPLC(方法2)で分析した試料には、相対保持時間が0.93である新たな不純物が0.14%の量で見られた。
実施例1で得られた「ソリフェナシン塩基のトルエン溶液」120ml(ソリフェナシン塩基約8.9gに相当)を真空下で蒸留する。得られた粗ソリフェナシン塩基を酢酸エチル50mlに溶解させる。一方、フマル酸3.2gをアセトン/水98:2の混合物64mlに溶解させる。この溶液をソリフェナシン塩基溶液に加える。混合物を還流に設定し、体積が50mlになるまで15分間蒸留する。次いでこれを最終温度12℃まで徐々に冷却し、生じた懸濁液を濾過する。固体を酢酸エチルで洗浄し、60℃の真空オーブンで乾燥させて、粗フマル酸ソリフェナシンの白色固体11.6gを得る(HPLC−UV、方法1、RR(2.45%)、SS(0.81%)およびRS(検出せず))。
フマル酸ソリフェナシン10g(実施例1)を60℃の水600mlに溶解させる。溶液を液体窒素によって凍結させ、−60℃、真空条件下にある凍結乾燥装置に入れた。15時間後(実施例3に記載した方法を実施した後)、白色フマル酸ソリフェナシン10g(結晶形)を得た。フマル酸ソリフェナシンの結晶形をPXRDおよびDSC分析で確認した。
フマル酸ソリフェナシン5g(実施例1)をメタノール50ml(水の1%)に溶解させ、真空下50℃にて蒸発させた。フラスコ内でフマル酸ソリフェナシンの結晶形に相当する固体が生成される。
実施例1で得られたソリフェナシン塩基6gをイソプロピルアセテート60mlに溶解させた。マレイン酸1.92gを添加し、混合物を15分間かけて45℃まで加熱した。混合物を終夜室温に置く。これらの条件では、無色の油が得られる。
ヒプロメロース(ファーマコート603)25重量部を精製水130部に溶解させ、エアモータ撹拌機(IMA)によって撹拌し、バインダー溶液(濃度20.0%(w/v))を調製する。次いで、ソリフェナシン塩50部、ラクトースモノハイドレート(Granulac)389部、およびコーンスターチ(C*PharmGel 03406)128部をシングルポット造粒機(IMA Zanchetta、容量3L)内で混ぜ合わせる(プレミックス)。
コハク酸ソリフェナシンおよびフマル酸ソリフェナシンを用いてそれぞれ製剤した錠剤の安定性について、対照比較による試験を実施した。実施例8の調製方法により、2種類の塩の結晶形を用いて錠剤の製造を行った。両塩について、0ヶ月、3ヶ月、および6ヶ月後のソリフェナシン量を、HPLCにより分析し、「F1不純物」の量も測定した。結果を以下の表および図9、図10に示す。
Claims (15)
- ソリフェナシンのフマル酸塩。
- 前記フマル酸塩がフマル酸水素(1:1)塩である、請求項1に記載の塩。
- 前記塩が実質的に結晶形のみである、請求項1または2に記載の塩。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の塩および薬学的に許容される1以上の担体を含み、かつ固体製剤である医薬組成物。
- 経口投与用に製剤化されている、請求項4に記載の組成物。
- 錠剤、カプセル剤、ジェルカプセル剤、顆粒剤、サシェ剤または丸剤の形態にある、請求項4に記載の組成物。
- ソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
a)ソリフェナシン塩基をフマル酸と反応させてそのフマル酸塩を生成させる工程;ならびに
b)工程a)で得られたフマル酸塩をソリフェナシン塩基および/または薬学的に許容されるソリフェナシンの別種の塩に任意に変換する工程を含む、方法。 - a’)1(S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンをエチルクロロホルメートなどのC1−6アルキルクロロホルメートと反応させて対応するカルバメートを生成させる工程;
b’)工程a)から生じたカルバメートをナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムイソプロポキシドもしくはカリウムイソプロポキシド、ナトリウムアミドもしくはリチウムアミド、または水素化ナトリウム、好ましくは水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下で3R−キヌクリジノールと反応させてソリフェナシン塩基を生成する工程;ならびに
c’)ソリフェナシン塩基を任意に単離する工程;が、工程a)に先行し、
工程a)で使用されるソリフェナシン塩基が工程b’)または工程c’)で得られる塩基である、請求項7に記載の方法。 - 工程b’)における溶媒が、非極性溶媒と極性溶媒との混合物である、請求項8に記載の方法。
- 極性溶媒が、合わせた溶媒の体積の1〜20%(v/v)の量で存在する、請求項9に記載の方法。
- 工程b’)の結果生じる過剰量の3R−キヌクリジノールが、混合物を15℃以下の温度に冷却し、少なくとも20分間その温度で撹拌し、生成した沈殿を集めることによって回収される、請求項8〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 混合物の冷却時に、非極性溶媒の20%(v/v)までの量の水が添加される、請求項11に記載の方法。
- 前記フマル酸塩を酢酸エチルやエタノールなどの極性溶媒の混合物に懸濁させ、(R,R)−エナンチオマー、(R,S)−エナンチオマー、および(S,R)エナンチオマーそれぞれの量がフマル酸ソリフェナシン総量の0.2%以下となるような光学純度を持つ(S,S)−フマル酸ソリフェナシンを得るのに十分な時間にわたって撹拌することによって前記フマル酸塩がさらに精製される、請求項7に記載の方法。
- 医薬で使用するための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物または請求項4〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 過活動膀胱の治療で使用するための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物または請求項4〜6のいずれか一項に記載の組成物。
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