JP5797756B2 - ベータ−セクレターゼ(BACE)の阻害剤として有用な4,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イルアミン誘導体 - Google Patents
ベータ−セクレターゼ(BACE)の阻害剤として有用な4,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イルアミン誘導体 Download PDFInfo
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Description
本発明は、式(I)
R1およびR2は、独立して、水素、フルオロ、シアノ、C1−3アルキル、モノ−およびポリハロ−C1−3アルキルおよびC3−6シクロアルキルから成る群より選択されるか、或はR1とR2がこれらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルカンジイル環を形成していてもよく、
R3は、水素、C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、モノ−およびポリハロ−C1−3アルキル、ホモアリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、
X1、X2、X3、X4は、独立して、C(R4)またはNであるが、但しNを表すのはそれらの中の2つ以下であることを条件とし、各R4は、水素、ハロ、C1−3アルキル、モノ−およびポリハロ−C1−3アルキル、シアノ、C1−3アルキルオキシ、モノ−およびポリハロ−C1−3アルキルオキシから成る群より選択され、
Lは、結合または−N(R5)CO−であり、かつR5は水素またはC1−3アルキルであり、
R6は、水素またはトリフルオロメチルであり、
Arは、ホモアリールまたはヘテロアリールであり、
ホモアリールは、フェニル、またはハロ、シアノ、C1−3アルキル、C1−3アルキルオキシ、モノ−およびポリハロ−C1−3アルキルおよびモノ−およびポリハロ−C1−3アルキルオキシから成る群より選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルであり、
ヘテロアリールは、各々が場合によりハロ、シアノ、C1−3アルキル、C1−3アルキルオキシ、モノ−およびポリハロ−C1−3アルキルおよびモノ−およびポリハロ−C1−3アルキルオキシから成る群より選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリルおよびオキサジアゾリルから成る群より選択される]
で表される化合物またはこれの互変異性体もしくは立体異性形態物、またはこれの付加塩もしくは溶媒和物に向けたものである。
は、それを必要としている被験体にこの上に記述した化合物または製薬学的組成物のいずれかを治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
本発明は、本明細書の上で定義した如き式(I)で表される化合物およびこれらの製薬学的に許容される塩および溶媒和物に向けたものである。前記式(I)で表される化合物はベータ−セクレターゼ酵素(またベータ−サイト開裂酵素、BACE、BACE1、Asp2またはメマプシン2としても知られる)の阻害剤であり、アルツハイマー病、軽度認知障害、老衰、認知症、卒中に関連した認知症、レビー小体認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に関連した認知症またはベータアミロイドに関連した認知症、好適にはアルツハイマー病、軽度認知障害または認知症、より好適にはアルツハイマー病の治療で用いるに有用である。
R1およびR2が独立して水素およびC1−3アルキルから選択され、
X1、X2、X3、X4が独立してC(R4)でありかつ各R4が水素およびハロから選択され、
Lが結合または−N(R5)CO−であり、かつR5が水素であり、
Arがホモアリールまたはヘテロアリールであり、
ホモアリールがフェニル、またはハロ、シアノ、C1−3アルキルおよびC1−3アルキルオキシから成る群より選択される1または2個の置換基で置換されているフェニルであり、
ヘテロアリールが各々が場合によりハロ、シアノ、C1−3アルキルおよびC1−3アルキルオキシから成る群より選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいピリジル、ピリミジルおよびピラジルから成る群より選択される。
X1、X2、X3、X4がCHであり、
Lが結合または−N(R5)CO−であり、かつR5が水素であり、
Arがホモアリールまたはヘテロアリールであり、
ホモアリールがクロロで置換されているフェニルであり、
ヘテロアリールが各々が場合によりクロロ、フルオロ、シアノ、メチルおよびメトキシから成る群より選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいピリジルおよびピリミジルから成る群より選択される。
X1がCHまたはCFでありそしてX2、X3、X4がCHであり、
Lが−N(R5)CO−であり、かつR5が水素であり、
Arが1または2個のハロ原子で置換されているピリジニルまたはメトキシで置換されているピラジニルである。
「ハロ」はフルオロ、クロロおよびブロモを表し、「C1−3アルキル」は炭素原子数が1、2または3の直鎖もしくは分枝飽和アルキル基、例えばメチル、エチル、1−プロピルおよび2−プロピルなどを表し、「C1−3アルキルオキシ」はC1−3アルキルがこの上で定義した通りであるエーテル基を表し、「モノ−およびポリハロC1−3アルキル」は1、2、3または可能ならばそれ以上のハロ原子(この上で定義した如き)で置換されているこの上で定義した如きC1−3アルキルを表し、「モノ−およびポリハロC1−3アルキルオキシ」はモノ−およびポリハロC1−3アルキルがこの上で定義した通りであるエーテル基を表し、「C3−6シクロアルキル」はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを表し、「C3−6シクロアルカンジイル」はシクロプロパンジイル、シクロブタンジイル、シクロペンタンジイルおよびシクロヘキサンジイルなどの如き二価基を表す。
に等しいか或はそれ以上、より好適には鏡像異性体過剰度が約90%に等しいか或はそれ以上、更により好適には鏡像異性体過剰度が約95%に等しいか或はそれ以上、更により好適には鏡像異性体過剰度が約98%に等しいか或はそれ以上、最も好適には鏡像異性体過剰度が約99%に等しいか或はそれ以上の状態で存在する。同様に、本化合物がジアステレオマーとして存在する場合、そのジアステレオマーはジアステレオマー過剰度が約80%に等しいか或はそれ以上、より好適にはジアステレオマー過剰度が約90%に等しいか或はそれ以上、更により好適にはジアステレオマー過剰度が約95%に等しいか或はそれ以上、更により好適にはジアステレオマー過剰度が約98%に等しいか或はそれ以上、最も好適にはジアステレオマー過剰度が約99%に等しいか或はそれ以上の状態で存在する。
ルアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛。
実験手順1
式(I)に従う最終的化合物の調製は、式(II)で表される中間体化合物と適切なアンモニア源、例えば塩化アンモニウムまたはアンモニア水溶液などを反応スキーム(1)に従って反応させることで実施可能であり、反応を反応に不活性な適切な溶媒、例えば水またはメタノールなど中で熱条件、例えば反応混合物を60℃に例えば6時間加熱することなどで実施する。反応スキーム(1)に示す変項は全部式(I)で定義した通りである。
Lが−N(R5)CO−である式(I−a)に従う最終的化合物の調製は、式(III−a)で表される中間体化合物と式(IV)で表される中間体を反応スキーム(2)に従って反応させることで実施可能であり、反応を反応に不活性な適切な溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミドなど中で適切な塩基、例えばK3PO4など、銅触媒、例えばCuIなどおよびジアミン、例えば(1R,2R)−(−)−1,2−ジアミノシクロヘキサンなどを存在させて熱条件、例えば反応混合物をマイクロ波照射下で180℃に例えば135分間加熱することなどで実施する。反応スキーム(2)に示す変項は全部式(I)で定義した通りでありそしてWはハロである。
加うるに、式(I−a)に従う最終的化合物の調製は、式(III−b)で表される中
間体化合物と式(V)で表される中間体を反応スキーム(3)に従って反応させることで実施可能であり、反応を反応に不活性な適切な溶媒、例えばジクロロメタンなど中で適切な塩基、例えばトリエチルアミンなどを存在させ、縮合剤、例えばヘキサフルオロ燐酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム[HATU、CAS 148893−10−1]などを存在させて熱条件、例えば反応混合物を25℃に例えば2時間加熱することなどで実施する。反応スキーム(3)に示す変項は全部式(I)で定義した通りである。
加うるに、式(I−a)に従う最終的化合物の調製は、式(III−b)で表される中間体化合物と式(VI)で表される中間体を反応スキーム(4)に従って反応させることで実施可能であり、反応を反応に不活性な適切な溶媒、例えばジクロロメタンなど中で適切な塩基、例えばピリジンなどを存在させて熱条件、例えば反応混合物を25℃に例えば2時間加熱することなどで実施する。反応スキーム(4)に示す変項は全部式(I)で定義した通りでありそしてYはハロである。
Lが結合である式(I−b)に従う最終的化合物の調製は、式(III−a)で表される中間体化合物と式(VII)で表される中間体を反応スキーム(5)に従って反応させることで実施可能であり、反応を反応に不活性な適切な溶媒、例えば不活性溶媒の混合物、例えば1,4−ジオキサン/エタノールなど中で適切な塩基、例えばK3CO3水溶液など、Pd錯体触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)[CAS 14221−01−3]などを存在させて熱条件、例えば反応混合物を80℃に例えば20時間加熱するか或は例えば反応混合物をマイクロ波照射下で150℃に10分から30分間加熱することなどで実施する。反応スキーム(5)に示す変項は全部式(I)で定義した通りでありそしてWはハロである。R7およびR8は水素またはアルキルであってもよいか或は一緒になって例えば式−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−ま
たは−C(CH3)2C(CH3)2−などで表される二価基を形成していてもよい。
実験手順6
式(II)に従う中間体の調製は、式(VIII)で表される中間体化合物とチオアミドの合成に適した硫黄供与反応体、例えば五硫化燐または2,4−ビス−(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジフォスフェタン2,4−ジスルフィド[Lawesson試薬、CAS 19172−47−5]などを反応スキーム(6)に従って反応させることで実施可能であり、反応を反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはトルエンなど中で適切な塩基、例えばピリジンなどを存在させて熱条件、例えば反応混合物を90℃に例えば18時間加熱することなどで実施する。反応スキーム(6)に示す変項は全部式(I)で定義した通りである。
Lが結合である式(VIII)に従う中間体の調製は、式(IX−a)で表される中間体化合物と式(VII)で表される中間体を反応スキーム(7)に従って反応させることで実施可能であり、反応を不活性な溶媒の適切な混合物、例えば1,4−ジオキサン/水など中で適切な塩基、例えばNa2CO3水溶液など、Pd錯体触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)[CAS 14221−01−3]などを存在させて熱条件、例えば反応混合物を80℃に例えば20時間加熱するか或は例えば反応混合物をマイクロ波照射下で150℃に15分間加熱することなどで実施する。反応ス
キーム(7)に示す変項は全部式(I)で定義した通りでありそしてWはハロである。R7およびR8は水素またはアルキルであってもよいか或は一緒になって例えば式−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−または−C(CH3)2C(CH3)2−などで表される二価基を形成していてもよい。
式(III−b)に従う中間体の調製は、式(III−a)で表される相当する中間体化合物を用いて反応スキーム(8)に従って当該技術分野で公知のBuchwald−Hartwig型カップリング手順に従うことで実施可能である。前記カップリングは式(III−a)で表される中間体化合物に式(X)で表される中間体を用いた処理を反応に不活性な適切な溶媒、例えばエタノールまたは不活性溶媒の混合物、例えばエタノールまたは不活性溶媒の混合物、例えば1,2−ジメトキシエタン/水/エタノールなど中で適切な塩基、例えばK3PO4水溶液またはCs2CO3など、Pd錯体触媒、例えば[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)[CAS 72287−26−4]または二酢酸トランス−ビス(ジシクロヘキシルアミン)パラジウム[DAPCy、CAS 628339−96−8]などを存在させて熱条件、例えば反応混合物を80℃に例えば20時間加熱するか或は例えば反応混合物をマイクロ波照射下で130℃に例えば10時間加熱することなどで実施可能である。反応スキーム(8)に示す変項は全部式(I)で定義した通りでありそしてWはハロである。R5は水素またはC1−3アルキルである。
加うるに、R5が水素である式(III−b)に従う中間体の調製は、式(III−c)で表される相当する中間体を用いて反応スキーム(9)に従って当該技術分野で公知のニトロからアミノを生じさせる還元手順に従うことで実施可能である。前記還元は便利に当該技術分野で公知の接触水添手順に従って実施可能である。例えば、前記還元は反応体を水素雰囲気下で適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウム、炭に担持されてい
る白金、ラネーニッケルなどの触媒を存在させて撹拌することで実施可能である。適切な溶媒は、例えば水、アルカノール、例えばメタノール、エタノールなど、エステル、例えば酢酸エチルなどである。前記還元反応速度を速めようとする場合には、反応混合物の温度を高くしそして/または圧力を高くするのが有利であり得る。反応体および反応生成物が有する特定の官能基の好ましくないさらなる水添を防止しようとする場合には、触媒毒、例えばチオフェンなどを反応混合物に添加することでそれを行うことができる。反応スキーム(9)に示す変項は全部式(I)で定義した通りである。
式(III−a)および(III−c)で表される中間体化合物の調製は一般に以下の反応スキーム(10)、(11)、(12)および(13)に示す反応段階に従って実施可能である。
ら100時間、好適には1時間から24時間受けさせることで実施可能である。
で表される中間体化合物に式(XIV)で表される中間体化合物を用いた処理を塩基、例えば重炭酸ナトリウムなど、または塩基混合物、例えば重炭酸ナトリウム/N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどを存在させて反応に不活性な適切な溶媒、例えばエタノールまたは不活性溶媒混合物、例えばエタノール/ジクロロメタンなど中で−80℃から100℃、好適には−15℃から25℃で30分から100時間、好適には1時間から24時間受けさせることで実施可能である。
酸触媒、例えばチタン(IV)イソプロポキサイドなどを存在させて反応に不活性な適切な溶媒、例えばトルエンなど中で熱条件、例えば反応混合物を110℃に例えば24時間加熱することなどで受けさせることで実施可能である。
応体、例えばエチニルマグネシウムブロマイドなどを用いた処理を反応に不活性な適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなど中で低温、例えば0℃で例えば10分間に続いて中程度に高い温度、例えば25℃で例えば30分間受けさせることで実施可能である。
本発明は、また、ベータ−セルレターゼの阻害が有益である病気、例えばアルツハイマー病(AD)、軽度認知障害、老衰、認知症、レビー小体認知症、ダウン症候群、卒中に関連した認知症、パーキンソン病に関連した認知症およびベータアミロイドに関連した認知症などを予防または治療するための組成物も提供する。前記組成物は治療的に有効な量の式(I)に従う化合物および製薬学的に許容される担体または希釈剤を含有して成る。
、中断、調整または終える方法および時を認識するであろうことを特記する。
本明細書の以下に示す「m.p.」は融点を意味し、「aq.」は水溶液を意味し、「r.m.」は反応混合物を意味し、「r.t.」は室温を意味し、「DIPEA」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「DIPE」はジイソプロピルエーテルを意味し、「Et2O」はジエチルエーテルを意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「DMF」はジメチルホルムアミドを意味し、「DCM」はジクロロメタンを意味し、「AcOEt」は酢酸エチルを意味し、「AcOH」は酢酸を意味し、「MeOH」はメタノールを意味し、「EtOH」はエタノールを意味し、「rac」はラセミを意味し、「sat.」は飽和を意味し、「SFC」は超臨界液クロを意味し、「SFC−MS」は超臨界液クロ/質量分析を意味し、「LCMS」は液クロ/質量分析を意味し、「HPLC」は高性能液クロを意味し、「DMTMM」は4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロライドを意味し、「HATU」はヘキサフルオロ燐酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニイウムを意味する。
実施例A1
中間体1:ラセミ−2−アミノ−2−(3−ブロモフェニル)−プロパンニトリルの製造
中間体2:ラセミ−2−アミノ−2−(3−ブロモフェニル)プロピオン酸メチルの製造
中間体3:ラセミ−2−アミノ−2−(3−ブロモフェニル)プロパン−1−オールの製造
中間体4:(R)−2−アミノ−2−(3−ブロモフェニル)プロパン−1−オールの製造
αD:−14.9゜(589nm、c 0.2946%(重量/体積)、MeOH、20
℃)
中間体5:ラセミ−N−[1−(3−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]カルバミン酸t−ブチルの製造
中間体6:ラセミ−N−[1−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−2−オキソ−エチル]カルバミン酸t−ブチルの製造
中間体7:ラセミ−[1−(3−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチル−ブト−3−イニル]カルバミン酸t−ブチルの製造
中間体8:ラセミ−N−[1−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−2−オキソ−ブト−3−イニル]カルバミン酸t−ブチルの製造
中間体9:ラセミ−N−[1−(3−ブロモフェニル)−1−(1H−ピラゾール−3−
イル)エチル]カルバミン酸t−ブチルの製造
中間体10:ラセミ−1−(3−ブロモフェニル)−1−(1H−ピラゾール−3−イル)エタンアミンの製造
中間体11:ラセミ−N−[1−(3−ブロモフェニル)−1−(1H−ピラゾール−3−イル)エチル]2−クロロ−アセトアミドの製造
中間体12:ラセミ−4−(3−ブロモフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−オンの製造
中間体13:ラセミ−4−(3−ブロモフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−チオンの製造
中間体14:ラセミ−4−(3−ブロモフェニル)−4−メチル−4,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−アミンの製造
中間体15:ラセミ−4−[3−(ベンゾヒドリリデンアミノ)−フェニル]−4−メチル−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−アミンの製造
中間体16:ラセミ−4−(3−アミノフェニル)−4−メチル−4,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−アミンの製造
中間体17:1H−ピラゾール−3−カルボン酸の製造
中間体18:1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルの製造
中間体19:1−(ジメチルスルファモイル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルの製造
蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;AcOEtをDCMに0/100から10/90)で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することで1−ジメチルスルファモイル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(4.8g、75%の収率)を無色の油として得た。
中間体20:1−(ジメチルスルファモイル)−N−メトキシ−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートの製造
中間体21:3−(3−クロロフェニル)カルボニル]−N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−1−スルホンアミドの製造
)−1H−ピラゾール−1−スルホン酸ジメチルアミド(1.68g、88%の収率)を淡黄色の固体として得た。
中間体22:3−{[(t−ブチルスルフィニル)イミノ](3−クロロフェニル)メチル}−N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−1−スルホンアミドの製造
中間体23:3−[1−(t−ブチルスルフィニルアミノ)−1−(3−クロロフェニル)エチル]−N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−1−スルホンアミドの製造
DCMに0/100から100/0)で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することで3−[1−(3−クロロ−フェニル)−1−(2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−エチル]−ピラゾール−1−スルホン酸ジメチルアミド(2.28g、99%の収率)を無色の油として得たが、これを放置すると固化した。
中間体24:ラセミ−1−(3−クロロフェニル)−1−(1H−ピラゾール−3−イル)エタンアミンの製造
中間体25:ラセミ−2−クロロ−N−[1−(3−クロロフェニル)−1−(1H−ピラゾール−3−イル)エチル]−アセトアミドの製造
中間体26:ラセミ−4−(3−クロロフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−オンの製造
中間体27:ラセミ−4−メチル−4−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−オンの製造
中間体28:ラセミ−4−メチル−4−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−チオンの製造
中間体29:ラセミ−4−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−4−メチル−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−オンの製造
中間体30:ラセミ−4−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−4−メチル−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−チオンの製造
モル)と五硫化燐(0.07g、0.31ミリモル)の混合物にピリジン(3mL)を加えた後、その混合物を80℃に5時間加熱した。次に、更に五硫化燐(0.07g、0.31ミリモル)を加えた後の混合物を100℃に18時間加熱した。次に、溶媒を真空下で蒸発させた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOHをDCMに0/100から3/97)で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することでラセミ−4−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−4−メチル−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−チオン(0.1g、93%の収率)を白色の固体として得た。
中間体31:ラセミ−4−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−チオンの製造
中間体32:ラセミ−4−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−アミンの製造
して水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;メタノール中7Mのアンモニア溶液をAcOEtに0/100から20/80)で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することでラセミ−4−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イルアミン(1.8g、78%の収率)を黄色の固体として得た。
中間体33:(R)−N−[1−(3−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]カルバミン酸t−ブチルの製造
中間体34:(R)−N−[1−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−2−オキソ−エチル]カルバミン酸t−ブチルの製造
中間体35:(1R,2R)と(1R,2S)−N−[1−(3−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチル−ブト−3−ニイル]カルバミン酸t−ブチルのジアステレオ異性体混合物の製造
中間体36:(R)−N−[1−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−2−オキソ−ブト−3−イニル]カルバミン酸t−ブチルの製造
中間体37:(R)−N−[1−(3−ブロモフェニル)−1−(1H−ピラゾール−3−イル)エチル]カルバミン酸t−ブチルの製造
中間体38:(R)−1−(3−ブロモフェニル)−1−(1H−ピラゾール−3−イル)エタンアミンの製造
37(5g、13.65ミリモル)を用いて出発することで中間体38を白色の固体(3.5g、96%の収率)として得て、これをさらなる精製なしに次の段階で用いた。
中間体39:(R)−N−[1−(3−ブロモフェニル)−1−(1H−ピラゾール−3−イル)−エチル]−2−クロロ−アセトアミドの製造
中間体40:(R)−4−(3−ブロモフェニル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−オンの製造
中間体41:(R)−4−(3−ブロモフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−チオンの製造
中間体42:(R)−4−(3−ブロモフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−アミンの製造
中間体43:N,N−ジメチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−スルホンアミドの製造
中間体44:5−[(3−ブロモフェニル)(ヒドロキシル)メチル]−N,N−ジメチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−スルホンアミドの製造
中間体45:5−[(3−ブロモフェニル)カルボニル]−N,N−ジメチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−スルホンアミドの製造
中間体46:5−[(3−ブロモフェニル)[(t−ブチルスルフィニル)イミノ]メチル]−N,N−ジメチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−スルホンアミドの製造
中間体47:ラセミ−5−[1−(3−ブロモフェニル)−1−[(t−ブチルスルフィニル)アミノ]エチル]−N,N−ジメチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−スルホンアミドの製造
中間体48:ラセミ−5−[1−アミノ−1−(3−ブロモフェニル)エチル]−N,N
−ジメチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−スルホンアミドの製造
中間体49:ラセミ−N−{1−(3−ブロモフェニル)−1−[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]エチル}−2−クロロアセトアミドの製造
中間体50:ラセミ−4−(3−ブロモフェニル)−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−オンの製造
中間体51:ラセミ−4−(3−ブロモフェニル)−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−チオンの製造
中間体52:ラセミ−4−(3−ブロモフェニル)−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−アミンの製造
中間体53:ラセミ−5−[(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−N,N−ジメチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−スルホンアミドの製造
中間体54:ラセミ−5−[(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルボニル]−N,N−ジメチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−スルホンアミドの製造
中間体55:ラセミ−5−[(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)[(t−ブチルスルフィニル)イミノ]メチル]−N,N−ジメチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−スルホンアミドの製造
中間体56:ラセミ−5−[1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−[(t−ブチルスルフィニル)アミノ]エチル]−N,N−ジメチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−スルホンアミドの製造
中間体57:ラセミ−1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]エタンアミンの製造
中間体58:ラセミ−N−{1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]エチル}−2−クロロアセトアミドの製造
中間体59:ラセミ−4−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−オンの製造
中間体60:ラセミ−4−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−チオンの製造
中間体61:ラセミ−4−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−アミンの製造
中間体62:ラセミ−4−[5−(ベンズヒドリリデンアミノ)−2−フルオロフェニル]−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−アミンの製造
体(0.53g、67%の収率)として得た。
中間体63:ラセミ−4−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−アミンの製造
中間体64:(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)(オキソ)酢酸の製造
中間体65:(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)(オキソ)酢酸t−ブチルの製造
中間体66:(S)−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)[(t−ブチルスルフィニル)イミノ]酢酸1−メチルエチルの製造
中間体67:(2R)−2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−[[(S)−t−ブチルスルフィニル]アミノ]−2−シクロプロピル酢酸イソプロピルの製造
モル)を滴下した。その混合物を前記温度で30分間撹拌した後、飽和NH4Cl溶液に続いて水を添加することで反応を消滅させた。その混合物にDCMを用いた抽出を受けさせた。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで中間体67(26.4g、98%の収率)を黄色がかった油として得て、それをそのまま次の段階で用いた。
中間体68:(2R)−2−アミノ−2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−シクロプロピル酢酸イソプロピルの製造
中間体69:(2R)−2−アミノ−2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−シクロプロピル−エタノールの製造
中間体70:[(1R)−1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル]カルバミン酸t−ブチルの製造
中間体71:[(1R)−1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピル−2−オキソエチル]カルバミン酸t−ブチルの製造
中間体72:[(1R)−1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシブト−3−イン−1−イル]カルバミン酸t−ブチルの製造
中間体73:[(1R)−1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピル−2−オキソブト−3−イン−1−イル]カルバミン酸t−ブチルの製造
中間体74:N−[(R)−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−シクロプロピル−(1H−ピラゾール−3−イル)メチル]カルバミン酸t−ブチルの製造
中間体75:(R)−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−シクロプロピル−(1H−ピラゾール−3−イル)メタンアミンの製造
中間体76:N−[(R)−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−シクロプロピル−(1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−2−クロロ−アセトアミドの製造
中間体77:(R)−4−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−シクロプロピル−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−オンの製造
中間体78:(R)−4−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−シクロプロピル−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−チオンの製造
中間体79:(R)−4−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−シクロプロピル−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−アミンの製造
中間体80:(R)−4−[5−(ベンズヒドリリデンアミノ)−2−フルオロフェニル]−4−シクロプロピル−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−アミンの製造
中間体81:(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−4−シクロプロピル−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−アミンの製造
実施例B1
化合物1:ラセミ−4−メチル−4−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−アミンの製造
化合物2:ラセミ−4−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−アミンの製造
化合物3:ラセミ−N−[3−(6−アミノ−4−メチル−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)フェニル]−5−クロロピリジン−2−カルボキサミドの製造
化合物4:ラセミ−4−(2,4−ジフルオロ−5−ピリミジン−5−イル−フェニル)−4−メチル−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−アミンの製造
化合物7:(R)−4−(3’−メトキシビフェニル−3−イル)−4−メチル−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−アミンの製造
化合物10:(S * )−N−[3−(6−アミノ−4−メチル−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)−4−フルオロフェニル]−5−クロロピリジン−2−カルボキサミドと化合物11:(R * )−N−[3−(6−アミノ−4−メチル−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)−4−フルオロフェニル]−5−クロロピリジン−2−カルボキサミドアミンの製造
化合物21:ラセミ−4−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−アミンと化合物22:(R * )−4−[3−(5−メトキシピリジン−3−イ
ル)−フェニル]−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−アミンと化合物23:(S * )−4−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−アミンの製造
化合物24:ラセミ−4−[5−(5−クロロピリジン−3−イル)−フルオロフェニル]−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−アミンと化合物25:(R * )−4−[5−(5−クロロピリジン−3−イル)−フルオロフェニル]−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−アミンと化合物26:(S * )−4−[5−(5−クロロピリジン−3−イル)−フルオロフェニル]−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−アミンの製造
化合物27:ラセミ−N−{3−[6−アミノ−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル]−4−フルオロフェニル}−3,5−ジクロロピリジン−2−カルボキサミドと化合物28:(R * )−N−{3−[6−アミノ−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル]−4−フルオロフェニル}−3,5−ジクロロピリジン−2−カルボキサミドと化合物29:(S * )−N−{3−[6−アミノ−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル]−4−フルオロフェニル}−3,5−ジクロロピリジン−2−カルボキサミドの製造
化合物33:(R)−N−{3−[6−アミノ−4−シクロプロピル−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル]−4−フルオロフェニル}−5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−カルボキサミドの製造
LCMS
本発明の化合物が示す(LC)MS特徴付けに関しては下記の方法を用いた。
脱気装置付きポンプ(4式または2式)、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器(DAD)および個々の方法に指定する如きカラムを含有して成るHP
1100(Agilent Technologies)装置を用いてHPLC測定を実施した。MS検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。源の温度を140℃または100℃のいずれかに維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をMassLynx−Openlynxソフトウエア(Waters)を用いて実施した。
サンプラーオーガナイザー、脱気装置付き2式ポンプ、4個のカラム用のオーブン、ダイオードアレイ検出器(DAD)および個々の方法に指定する如きカラムを含有して成るAcquity UPLC(Waters)装置を用いてUPLC(超性能液クロ)測定を実施した。MS検出器にはESCI二重イオン化源(大気圧化学イオン化と組み合わされたエレクトロスプレー)が備わっていた。窒素をネブライザーガスとして用いた。源の温度を140℃に維持した。データの取得をMassLynx−Openlynxソフトウエア(Waters)を用いて実施した。
脱気装置付き2式ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器(DAD)および以下の個々の方法に指定する如きカラム(カラムを40℃の温度に保持)を含有して成るUPLC(超性能液クロ)Acquity (Waters)装置を用いてLC測定を実施した。カラムから出てきた流れをMS検出器に送った。MS検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。毛細管針の電圧を3kVにしそしてQuattro(Watersの三連四重極質量分析計)の源の温度を130℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をMassLynx−Openlynxソフトウエア(Waters)を用いて実施した。
一般的手順Aに加えて、逆相HPLCをAgilentのEclipse Plus−
C18カラム(3.5μm、2.1x30mm)を用いて流量を1.0ml/分にして60℃で実施した。用いた勾配条件は下記である:A(0.5g/lの酢酸アンモニウム溶液+5%のアセトニトリル)が95%でB(アセトニトリル)が5%から5.0分かけてBが100%にして5.15分間維持しそして5.3分の時に初期条件に平衡状態にして7.0分間置く。注入体積2μl。0.3秒の滞留時間を用いて100から750まで0.5秒で走査することによって高解像度質量スペクトル(飛行時間、TOF検出器)を取得した。毛細管針の電圧を正イオン化モードの場合には2.5kVにしそして負イオン化モードの場合には2.9kVにした。コーン電圧を正および負両方のイオン化モードで20Vにした。ロイシン−エンケファリンがロック質量校正で用いた標準物質であった。
0.1秒の滞留時間を用いて100から750まで0.5秒で走査することによって高解像度質量スペクトル(飛行時間、TOF検出器)を正イオン化モードでのみ取得した。毛細管針の電圧を正イオン化モードの場合には2.5kVにしそしてコーン電圧を20Vにした。ロイシン−エンケファリンがロック質量校正で用いた標準物質であった。
一般的手順Aに加えて、逆相HPLCをAgilentのEclipse Plus−C18カラム(3.5μm、2.1x30mm)を用いて流量を1.0ml/分にして60℃で実施したが、MS検出器への分割を行わなかった。用いた勾配条件は下記である:A(0.5g/lの酢酸アンモニウム溶液+5%のアセトニトリル)が95%でB(アセトニトリル/メタノールが1/1の混合物)が5%を2分間維持し、3.0分かけてBが100%にして3.15分間維持しそして3.30分の時に初期条件に平衡状態にして5.0分間置く。注入体積2μl。0.08秒のチャンネル間遅延を用いて100から1000まで0.1秒で走査することによって低解像度質量スペクトル(単一四重極、SQD検出器)を取得した。毛細管針の電圧を3kVにした。コーン電圧を正イオン化モードの場合には20Vと50Vにしそして負イオン化モードの場合には30Vにした。
一般的手順Bに加えて、逆相UPLCをAgilentのRRHD Eclipse Plus−C18カラム(1.8μm、2.1x50mm)を用いて流量を1.0ml/分にして50℃で実施したが、MS検出器への分割を行わなかった。用いた勾配条件は下記である:A(0.5g/lの酢酸アンモニウム溶液+5%のアセトニトリル)が95%でB(アセトニトリル)が5%を3.8分かけてAが40%でBが60%にし、4.6分かけてAが5%でBが95%にして5分間維持した。注入体積2μl。0.08秒のチャンネル間遅延を用いて100から1000まで0.1秒で走査することによって低解像度質量スペクトル(単一四重極、SQD検出器)を取得した。毛細管針の電圧を3kVにした。コーン電圧を正イオン化モードの場合には25Vにしそして負イオン化モードの場合には30Vにした。
一般的手順Cに加えて、逆相UPLCをWaters Acquity BEH(橋状エチルシロキサン/シリカハイブリッド)Phenyl−Hexylカラム(1.7μm、2.1x100mm)を用いて流量を0.343ml/分にして実施した。2種類の可動相(可動相A:7mMの酢酸アンモニウムが95%/アセトニトリルが5%;可動相B:アセトニトリルが100%)を用いてAが84.2%でBが15.8%(0.49分間維持)から2.18分かけてAが10.5%でBが89.5%にして1.94分間維持し
そして0.73分かけて初期条件に戻して0.73分間維持する勾配条件で流した。2mlの注入体積を用いた。コーン電圧を正および負イオン化モードで20Vにした。0.1秒の走査間遅延を用いて100から1000まで0.2秒で走査することで質量スペクトルを取得した。
一般的手順Aに加えて、逆相HPLCをAgilentのEclipse Plus−C18カラム(3.5μm、2.1x30mm)を用いて流量を1.0ml/分にして60℃で実施したが、MS検出器への分割を行わなかった。用いた勾配条件は下記である:A(0.5g/lの酢酸アンモニウム溶液+5%のアセトニトリル)が95%でB(アセトニトリル/メタノールが1/1の混合物)が5%から5.0分かけてBが100%にして5.15分間維持しそして5.30分の時に初期条件に平衡状態にして7.0分間置く。注入体積2μl。0.08秒のチャンネル間遅延を用いて100から1000まで0.1秒で走査することによって低解像度質量スペクトル(単一四重極、SQD検出器)を取得した。毛細管針の電圧を3kVにした。コーン電圧を正イオン化モードの場合には20Vにしそして負イオン化モードの場合には30Vにした。
値はピーク値または溶融範囲のいずれかであり、そして得る値はこの分析方法に通常関連した実験不確かさを伴う。
いろいろな化合物が示す融点の測定をMettler FP81HT/FP90装置に備わっている開放毛細管内で実施した。融点の測定を1、3、5または10℃/分の温度勾配で実施した。最大温度を300℃にした。融点をデジタルディスプレーで読み取った。
旋光の測定をナトリウムランプが備わっているPerkin−Elmer 341偏光計を用いて実施した。
SFC−MS方法の一般的手順
SFC測定をBerger Instruments(Newark、DE、USA)のAnalytical SFC装置を用いて実施したが、それには、二酸化炭素(CO2)および修飾剤を送るためのFCM−12002式ポンプ流体制御モジュール、CTC
Analytics自動液体サンプラー、カラムを室温から80℃にまで加熱するためのTCM−20000熱制御モジュールが備わっていた。400バールまで耐える高圧フローセルが備わっているAgilent 1100 UV光ダイオードアレー検出器を用いた。カラムから出る流れを分割してMS分光計に送った。MS検出器には大気圧イオン化源が備わっていた。Waters ZQ質量分光光度計では下記のイオン化パラメーターを用いる:コロナ:9μa、源の温度:140℃、コーン:30V、プローブの温度:450℃、抽出器:3V、脱溶媒和ガス:400L/時、コーンガス:70L/時。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて実施した。
一般的手順に加えて、SFCにおけるキラル分離をCHIRALPAK AD DAICELカラム(10μm、4.6x250mm)を用いて流量を3.0ml/分にして35℃で実施した。可動相はCO2であり、エタノールが50%でEtOH(iPrNH2を0.3%含有)が50%を7分間保持。
一般的手順Aに加えて、SFCにおけるキラル分離をCHIRALPAK AD DAICELカラム(10μm、4.6x250mm)を用いて流量を3.0ml/分にして35℃で実施した。可動相はCO2であり、メタノール(iPrNH2を0.3%含有)が20%を7分間保持。
一般的手順Aに加えて、SFCにおけるキラル分離をCHIRALPAK AD DAICELカラム(10μm、4.6x250mm)を用いて流量を3.0ml/分にして35℃で実施した。可動相はCO2であり、イソプロパノール(iPrNH2を0.3%含有)が25%を7分間保持。
一般的手順Aに加えて、SFCにおけるキラル分離をCHIRALPAK AD DAICELカラム(10μm、4.6x250mm)を用いて流量を3.0ml/分にして35℃で実施した。可動相はCO2であり、エタノール(iPrNH2を0.3%含有)が30%を7分間保持。
本発明に示す化合物はβ−サイトAPP開裂酵素1(BACE1)の阻害剤である。BACE1、即ちアスパラギン酸プロテアーゼの阻害はアルツハイマー病(AD)の治療に関係していると考えている。β−アミロイド前駆体蛋白質(APP)からβ−アミロイドペプチド(Aβ)が生成して蓄積すると、それはADの発症および進行で鍵となる役割を果たすと考えている。アミロイド前駆体蛋白質(APP)のAβドメインのN末端およびC末端のそれぞれがβ−セクレターゼおよびγ−セクレターゼによって逐次的に開裂するとAβが生じる。式(I)で表される化合物はその酵素の活性を阻害する能力を有するお陰で実質的にBACE1に影響を与えると予測している。生化学的蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)が基になった検定およびSKNBE2細胞を用いた細胞αlisa検定[以下に記述しかつそのような化合物、より特別には式(I)に従う化合物の同定で用いるに適切である]を用いてそのような阻害剤を試験した時の挙動を表1に示す。
この検定は蛍光共鳴エネルギー移動検定(FRET)が基になった検定である。この検定用の基質はAPPから誘導された13個のアミノ酸から成るペプチドであり、これはアミロイド前駆体蛋白質(APP)β−セクレターゼ開裂部位の「Swedish」Lys−Met/Asn−Leu変異を含有する。この基質はまた2個の蛍光団:(7−メトキシクマリン−4−イル)酢酸(Mca)[これは励起波長が320nmで発光波長が405nmの蛍光ドナーである]および2,4−ジニトロフェニル(Dnp)[これは特許で守られたクエンチャーアクセプターである]を含有する。これらの2つの基の間の距離を光で励起させた時にドナーの蛍光エネルギーが共鳴エネルギー移動でアクセプターによって有意に消光されるように選択した。蛍光団McaはBACE1で開裂を受けると消光基Dnpから分離することで、そのドナーの完全な蛍光収率が回復する。蛍光の増大は蛋白分解速度と直線関係にある(Koike H他、J Biochem.1999、126、235−42)。
用緩衝液(40mMのクエン酸塩緩衝剤、pH5.0、0.04%のPEG、4%のDMSO)中で化合物の存在有り無しで室温で120分間インキュベートする。次に、T=0およびT=120の時の蛋白分解の量を蛍光測定(320nmで励起させて405nmで発光)で直接測定する。結果をT120とT0の間の差としてRFUで表す。最小二乗和方法を用いて最良適合曲線を化合物の濃度と対比させたControlmin(%)のプロットに適合させる。これを用いてIC50値(活性の50%阻害を引き起こす阻害濃度)を得ることができる。
=低対照:酵素なし反応
HC=高対照値の中央値
=高対照:酵素あり反応
効果%=100−[(サンプル−LC)/(HC−LC)*100]
対照%=(サンプル/HC)*100
Controlmin%=(サンプル−LC)/(HC−LC)*100
2つのαlisa検定で、生じてヒト神経芽細胞腫SKNBE2細胞の培地の中に分泌されるAβtotalおよびAβ42の濃度を量化する。この検定は、野生型アミロイド前駆体蛋白質(hAPP695)を発現するヒト神経芽細胞腫SKNBE2が基になって
いる。当該化合物を希釈し、前記細胞に加え、18時間インキュベートした後、Aβ42およびAβtotalの測定値を得る。AβtotalおよびAβ42の測定をサンドイッチαlisaで実施する。αlisaはストレプトアビジン被覆ビードに結合させておいたビオチニル化抗体AbN/25およびそれぞれAβtotalおよびAβ42を検出するための抗体Ab4G8またはAb42/26と接合させておいた受容体ビードを用いたサンドイッチ検定である。AβtotalまたはAβ42を存在させると前記ビードが近くに寄ってくる。ドナービードを励起させると一重項酸素分子の放出が誘発され、それが受容体ビード内で起こるエネルギー移動のカスケードの引き金になり、その結果として発光が起こる。インキュベーションを1時間行った後に発光を測定する(650nmで励起させて615nmで発光)。
=低対照:αlisaで化合物もビオチニル化Abも用いないで予備インキュベートした細胞
HC=高対照値の中央値
=高対照:化合物なしに予備インキュベートした細胞
効果%=100−[(サンプル−LC)/(HC−LC)*100]
対照%=(サンプル/HC)*100
Controlmin%=(サンプル−LC)/(HC−LC)*100
本発明のAβペプチド減少剤を用いて哺乳動物、例えばヒトにおけるADを治療するこ
とができるか或はヒトモデル、例えばこれらに限定するものでないが、マウス、ラットまたはモルモットなどにおける効力を立証することができる。その哺乳動物がADにかかっていると診断することは不可能であり、またその哺乳動物にADの遺伝的素因を持たせることも不可能であるが、ADに感染したヒトに見られる様式と同様な様式でAβが過剰に生成して最終的に沈着するように遺伝子導入することは可能である。
緒にインキュベートしそしてAβtotal検出の場合にはビオチニル化中間ドメイン抗体4G8と一緒にインキュベートした。次に、抗体被覆プレートに接合体/サンプルまたは接合体/標準混合物を50μl加えた[捕捉用抗体は選択的にAβ42のC末端(Aβ42検出の場合には抗体JRF/cAβ42/26)およびAβのN末端(Aβtotal検出の場合には抗体JRF/rAβ/2)を認識する]。抗体−アミロイド複合体が生じるように前記プレートを4℃で一晩インキュベートした。このインキュベーションに続く洗浄段階の後にQuanta Blu蛍光性ペルオキシダーゼ基質を製造業者(Pierce Corp.、Rockford、Il)の指示に従って添加することでAβ42量化のためのELISAを終了した。10から15分後に読み取りを実施した(励起320nm/発光420nm)。
Claims (7)
- 式(I)
R1およびR2は、独立して、水素およびC1-3アルキルより選択され、
R3は、C 1-3アルキルおよびC3-6シクロアルキルより選択され、
X1、X2、X3、X4は、独立して、C(R4)であり、ここでR4 は水素およびハロより選択され、
Lは、結合または−N(R5)CO−であり、ここでR5は水素であり、
R6は、水素またはトリフルオロメチルであり、
Arは、ホモアリールまたはヘテロアリールであり、
ホモアリールは、フェニル、またはハロ、シアノ、C1-3アルキルおよびC1-3アルキルオキシから成る群より選択される1または2個の置換基で置換されているフェニルであり、
ヘテロアリールは、各々が場合によりハロ、シアノ、C1-3アルキルおよびC1-3アルキルオキシから成る群より選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいピリジル、ピリミジルおよびピラジルから成る群より選択される]
で表される化合物またはこれの互変異性体もしくは立体異性形態物、またはこれの付加塩もしくは溶媒和物。 - R1およびR2が水素であり、
X1、X2、X3、X4がCHであり、
Lが結合または−N(R5)CO−であり、かつR5が水素であり、
Arがホモアリールまたはヘテロアリールであり、
ホモアリールがクロロで置換されているフェニルであり、
ヘテロアリールが各々が場合によりクロロ、フルオロ、シアノ、メチルおよびメトキシから成る群より選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいピリジルおよびピリミジルから成る群より選択される、
請求項1記載の化合物またはこれの付加塩もしくは溶媒和物。 - R3で置換されている炭素原子がR配置を有する請求項1記載の化合物。
- 製薬学的に許容される担体および請求項1から3のいずれか1項記載の化合物を治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
- 請求項4記載の製薬学的組成物の製造方法であって、製薬学的に許容される担体を治療的に有効な量の請求項1から3のいずれか1項記載の化合物と混合することを特徴とする方法。
- アルツハイマー病(AD)、軽度認知障害、老衰、認知症、レビー小体認知症、ダウン症候群、卒中に関連した認知症、パーキンソン病に関連した認知症またはベータアミロイドに関連した認知症の治療または予防で用いるための請求項1から3のいずれか1項記載の化合物。
- アルツハイマー病、軽度認知障害、老衰、認知症、レビー小体認知症、ダウン症候群、卒中に関連した認知症、パーキンソン病に関連した認知症およびベータアミロイドに関連した認知症から成る群より選択される障害を治療するための、請求項1から3のいずれか1項記載の化合物を治療的に有効な量で含んで成る製薬学的組成物。
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