JP5791064B2 - 医薬用組成物 - Google Patents
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Description
インビボでの網膜血管新生疾患の病態モデルとして汎用されているマウス高酸素負荷網膜血管新生モデルにより、硝酸ナトリウムあるいは亜硝酸ナトリウムの網膜無血管野改善効果を評価した。
被験化合物として硝酸ナトリウムまたは亜硝酸ナトリウムを注射用生理食塩水に溶解し、3μmol/L〜15μmol/Lの被験化合物注射液を調製した。
実験動物はC57BL/6Jマウス(SLC)を使用した。マウス高酸素負荷網膜血管新生モデルはSmithらの手法(たとえば、Lois E. H. Smith et al., "Oxygen-Induced Retinopathy in theMouse", Invest Ophthalmol Vis Sci. Vol. 35, p.101-111(1994)(非特許文献8)を参照)に準じて行った。新生仔マウスを、生後7日目(P7)から12日目(P12)まで、親マウスと共に酸素制御装置(PRO−OX110、Reming Bioinstruments Co製)によって高酸素(75±1% O2)状態に制御されたケージ内で飼育した。生後12日目(P12)に新生仔マウスを大気圧条件下(21% O2)に戻し、生後17日目(P17)まで飼育することにより網膜血管新生を惹起させた。硝酸ナトリウムあるいは亜硝酸ナトリウムは、生後7日目(P7)〜16日目(P16)までの10日間、1日1回頚部皮下注射により15μmol/kgまたは75μmol/kgを投与した。また、コントロールとして、被験化合物の代わりに注射用生理食塩水を同様に皮下注射した。
網膜フラットマウント標本は蛍光倒立顕微鏡下(オリンパスIX71)高感度CCDカメラを使って撮影された。取得した画像について、Photoshop CS4 extendedを用いて網膜総面積および網膜無血管野面積を算出し、次式により網膜無血管野面積比を算出した。
(結果および効果)
図1は、実験例1の結果得られた網膜血管の蛍光造影写真であり、図1(a)は15μmol/kgの亜硝酸ナトリウムを投与した場合、図1(b)は75μmol/kgの亜硝酸ナトリウムを投与した場合、図1(c)は75μmol/kgの硝酸ナトリウムを投与した場合、図1(d)は生理食塩水を投与した場合をそれぞれ示している。また、それぞれの場合の網膜無血管野面積、網膜総面積および算出された網膜無血管野面積比の平均値を表1に示す。
マウス高酸素負荷網膜血管新生モデルにより、硝酸ナトリウムおよび亜硝酸ナトリウムの病的血管新生抑制効果を評価した。
被験化合物として硝酸ナトリウムまたは亜硝酸ナトリウムを注射用生理食塩水に溶解し、3μmol/L〜15μmol/Lの被験化合物注射液を調製した。
実験動物はC57BL/6Jマウス(SLC)を使用した。マウス高酸素負荷網膜血管新生モデルの作製は実験例1に準じて行った。硝酸ナトリウムまたは亜硝酸ナトリウムは、生後7日目(P7)〜16日目(P16)までの10日間、1日1回頚部皮下注射により15μmol/kgまたは75μmol/kgを投与した。また、コントロールとして、被験化合物の代わりに注射用生理食塩水を同様に皮下注射した。
図2は、生理食塩水、15μmol/kg硝酸ナトリウム、15μmol/kg亜硝酸ナトリウム、75μmol/kg亜硝酸ナトリウムを投与した場合に硝子体へ進入した異常血管数を比較して示すグラフであり、縦軸は異常血管数(個)である。また、図3は、コントロールとして生理食塩水を投与した場合の網膜断面を示す写真である。図3中、矢符で示された部分において、網膜内境界膜を破り、硝子体側に進入した異常血管が発生していることが分かる。図2に示すグラフから、網膜内境界膜を破り硝子体へ進入した病的血管数は、硝酸ナトリウムまたは亜硝酸ナトリウムの投与により減少した。さらに、病的血管数は、亜硝酸塩投与量の増加に伴い減少する傾向にあり、75μmol/kg亜硝酸塩投与群では、コントロール群に比して約30%の病的血管の減少が認められた。これらの結果から、硝酸塩および亜硝酸塩は正常な血管新生を阻害することなく、硝子体内への病的血管新生を抑制する効果を有することが明らかとなった。
マウス高酸素負荷網膜血管新生モデルでは、75%酸素投与後、生後12日目(P12)から新生仔マウスをルームエアに戻し、生後17日目(P17)まで飼育することにより網膜血管新生が惹起される。そこで網膜血管新生の開始時(P12)から硝酸ナトリウムまたは亜硝酸ナトリウムを投与することにより、本発明の血管新生制御効果をより明確に検討した。
被験化合物として硝酸ナトリウムまたは亜硝酸ナトリウムを注射用生理食塩水に溶解し、3μmol/mlの被験化合物注射液を調製した。
マウス高酸素負荷網膜血管新生モデルの作製、網膜血管蛍光造影法および網膜伸展標本の作製法は実験例1に準じて行った。ただし、硝酸ナトリウムまたは亜硝酸ナトリウムは、生後12日目(P12)〜16日目(P16)までの10日間、1日1回頚部皮下注射により15μmol/kgを投与した。また、コントロールとして、被験化合物の代わりに注射用生理食塩水を同様の期間皮下注射した。
実験例1に準じて算出した。
図4は、実験例3の結果得られた網膜血管の蛍光造影写真であり、図4(a)は15μmol/kgの硝酸ナトリウムを投与した場合、図4(b)は15μmol/kgの亜硝酸ナトリウムを投与した場合、図4(c)は生理食塩水を投与した場合をそれぞれ示している。また、それぞれの場合の網膜無血管野面積、網膜総面積および算出された網膜無血管野面積比の平均値を表2に示す。
マウス高酸素負荷網膜血管新生モデルを用いて、狭心症や血圧降下剤として汎用されている一酸化窒素ドナー薬について網膜無血管野改善効果の有無を調べ、本発明の効果の特異性を明らかにした。
被験化合物として亜硝酸ナトリウムを注射用生理食塩水に溶解し、3μmol/mlの被験化合物注射液を調製した。比較例として、非酵素的一酸化窒素ドナー薬であるニトロプルシドナトリウム(SNP)および酵素的一酸化窒素ドナー薬であるニトログリセリン(NTG)を選択した。SNP二水和物を注射用生理食塩水に溶解し、0.4μmol/mlの比較例注射液を調製した。また、NTGに関しては、ニトログリセリン注50mg「HK」(光製薬)を原液のまま比較例注射液として使用した。
マウス高酸素負荷網膜血管新生モデルの作製、網膜血管蛍光造影法および網膜伸展標本の作製は実験例1に準じて行った。亜硝酸ナトリウム、SNPおよびNTGは、生後7日目(P7)〜16日目(P16)までの10日間、1日1回頚部皮下注射により、それぞれ15μmol/kg、2μmol/kg、20μmol/kgを投与した。
実験例1に準じて算出した。
図5は、実験例4の結果得られた網膜血管の蛍光造影写真であり、図5(a)はニトロプルシドナトリウム(SNP)を投与した場合、図5(b)はニトログリセリン(NTG)を投与した場合、図5(c)は15μmol/kgの亜硝酸ナトリウムを投与した場合をそれぞれ示している。また、それぞれの場合の網膜無血管野面積、網膜総面積および算出された網膜無血管野面積比の平均値を表3に示す。
マウス高酸素負荷網膜血管新生モデルを用いて、亜硝酸塩と進行性大腸がんや加齢黄斑変性の治療に使用されているVEGF抗体の網膜症改善効果について比較した。
被験化合物として亜硝酸ナトリウムを注射用生理食塩水に溶解し、3μmol/mlの被験化合物注射液を調製した。比較例として、マウスモノクローナルVEGF抗体(SANTACRUZ BIOTECHNOLOGY,INC.製)を濃縮し、500μg IgG/mlの比較例注射液を調製した。
マウス高酸素負荷網膜血管新生モデルの作製、網膜血管蛍光造影法および網膜伸展標本の作製は実験例1に準じて行った。亜硝酸ナトリウムは、生後7日目(P7)〜16日目(P16)までの10日間、1日1回頚部皮下により、15μmol/kgを投与した。また、VEGF抗体は酸素投与終了時(生後12日目)にマウス瞼を切開し、33G注射針を装着したマイクロシリンジにより、角膜輪部から硝子体内へ注入した。
実験例1に準じて算出した。
図6は、実験例5の結果得られた網膜血管の蛍光造影写真であり、図6(a)はVEGF抗体を投与した場合、図6(b)は15μmol/kgの亜硝酸ナトリウムを投与した場合をそれぞれ示している。また、それぞれの場合の網膜無血管野面積、網膜総面積および算出された網膜無血管野面積比の平均値を表4に示す。
マウス高酸素負荷網膜血管新生モデルを用い、本発明の組成物投与により血管新生を伴う眼科疾患に対し著しい治療・予防効果が認められる場合の最適な血漿中硝酸イオン濃度を推定した。
被験化合物として硝酸ナトリウムまたは亜硝酸ナトリウムを注射用生理食塩水に溶解し、3μmol/L〜15μmol/Lの被験化合物注射液を調製した。
実験動物はC57BL/6Jマウス(SLC)を使用した。マウス高酸素負荷網膜血管新生モデルの作製は実験例1に準じて行った。硝酸ナトリウムまたは亜硝酸ナトリウムは、75%酸素投与終了時の生後12日目(P12)に頚部皮下注射により、本発明において著しい治療・予防効果が認められている投与量である15μmol/kg、75μmol/kg及び150μmol/kgを単回投与した。投与後、経時的に、イソフルラン麻酔下マウス腹部大動脈から血液を150μl採血した。血漿中硝酸イオン濃度の測定は、下記条件による順相カラムを使用したイオン交換クロマトグラフィーにより行った。
・分離カラム:Asahipak NH2P−50 4E(4.6mm×250mm)
・ガードカラム:Inertsil NH2(5μm)(4mm×10mm)
・移動相:10mM リン酸二水素ナトリウム、150mM 過塩素酸ナトリウム、pH5.0
・流速:0.7ml/min
・検出波長:210nm
(結果および効果)
図7は、実験例6の結果得られた15μmol/kgの亜硝酸ナトリウムをマウスの頚部に皮下投与した場合の血漿中硝酸イオン濃度の時間推移を示している。また、硝酸ナトリウム15μmol/kg、75μmol/kg及び150μmol/kgを頚部皮下投与した場合の最高血漿中硝酸イオン濃度の平均値を表5に示す。
Claims (4)
- 被検体における血管新生を伴う疾患を治療・予防するために用いられる血管新生を制御する組成物であって、硝酸塩および亜硝酸塩のうち少なくとも一つを有効量含有する、医薬用組成物。
- 被検体における硝酸イオン濃度を有効濃度域に維持することで血管新生を制御する、請求項1に記載の医薬用組成物。
- 被検体に投与した際に、8μmol/L〜1000μmol/Lの範囲内の血漿中硝酸イオン濃度を与える量で硝酸塩および亜硝酸塩のうち少なくとも一つを含有する、請求項1または2に記載の医薬用組成物。
- 血管新生を伴う疾患が、未熟児網膜症、糖尿病網膜症、加齢黄斑変性、血管新生緑内障から選ばれる少なくともいずれかの眼科疾患である、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬用組成物。
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