JP5789192B2 - ヒト化抗il−6抗体 - Google Patents
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Description
本出願は、米国以外のすべての国を指定国とする場合の出願人を米国企業Femta Pharmaceuticals,Inc.とし、米国のみを指定国とする場合の出願人をドイツ国国民フライ、ゲルハルト(Gerhard Frey)、アメリカ合衆国国民チャン、ホワイ ウェン(Hwai Wen Chang)、およびアメリカ合衆国ショート、ジェイ(Jay Short)としたPCT国際特許出願として2009年11月13日に出願されたものであり、2008年11月13日に出願された米国特許仮出願第61/114,295号の優先権を主張する。
BA939の1またはそれ以上の可変領域に由来する重鎖および軽鎖相補性決定領域(CDR)と、1またはそれ以上のヒト抗体に由来する定常領域とを有する、ヒトIL−6に結合する単離抗体または抗体フラグメントを提供する。もう1つの態様では、本開示は、前記抗体またはフラグメントが、インビボで抗IL−6マウス抗体のヒトIL−6への結合を競合的に阻害する、請求項1に記載の抗体またはフラグメントを提供する。
に特異的に結合する。
IL−6タンパク質の少なくとも1つの活性を実質的に中和する。好ましい実施形態では、抗体は、少なくとも5×10-10M、好ましくは5×10-11M、より好ましくは5×10-12Mの親和性(Kd)L−6に結合し、ヒトIL−6を中和する。
は接触もしくは投与の後に、検出可能な標識またはレポーター、TNFアンタゴニスト、抗リウマチ薬、筋弛緩薬、麻酔薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗菌薬、乾癬治療薬、コルチコステロイド、タンパク質同化ステロイド、エリスロポエチン、免疫、免疫グロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン補充薬、放射性医薬品、抗うつ薬、抗精神病薬、興奮薬、喘息治療薬、βアゴニスト、吸入ステロイド、エピネフリンまたはその類似体、細胞傷害性または他の抗癌薬、メトトレキサートなどの代謝拮抗薬、抗増殖薬、サイトカイン、サイトカインアンタゴニスト、および抗TNFαまたはIL−12/IL−23モノクローナル抗体の少なくとも1つから選択される少なくとも1つの化合物またはタンパク質の有効量を含有する少なくとも1つの組成物を投与することをさらに含み得る。
また、少なくとも1つの単離ヒト化抗IL−6抗体および少なくとも1つの医薬的に許容される担体または希釈剤を含有する組成物も提供される。組成物は、場合により、検出可能な標識またはレポーター、細胞傷害性または他の抗癌薬、メトトレキサートなどの代謝拮抗薬、抗増殖薬、サイトカインまたはサイトカインアンタゴニスト、TNFアンタゴニスト、抗リウマチ薬、筋弛緩薬、麻酔薬、非ステロイド性抗炎症薬(NTHE)、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗菌薬、乾癬治療薬、コルチコステロイド、タンパク質同化ステロイド、エリスロポエチン、免疫、免疫グロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン補充薬、放射性医薬品、抗うつ薬、抗精神病薬、興奮薬、喘息治療薬、βアゴニスト、吸入ステロイド、エピネフリンまたは類似体の少なくとも1つから選択される少なくとも1つの化合物またはタンパク質の有効量をさらに含有し得る。
法を提供する。
本明細書中で引用するすべての公表文献または特許は、それらが本発明の時点での技術水準を示すので、および/または本発明の記載および実施可能性を提供するために、全体が参照により本明細書に組み込まれる。公表文献は、任意の学術公表文献もしくは特許公開公報、またはすべての記録、電子または印刷形式を含む、任意のメディア形式で利用可能な任意の他の情報を指す。以下の参考文献は、全体が参照により本明細書に組み込まれる:Ausubel, et al., ed., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., NY, N.Y. (1987−2001); Sambrook,
et al., Molecular Cloning: A Laboratory
Manual, 2.sup.nd Edition, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989); Harlow and Lane, Antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989); Colligan, et al.,
eds., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Inc., NY (1994−2001);
Colligan et al., Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, N. Y., (1997−2001)。
本発明の抗IL−6抗体を構成するアミノ酸はしばしば略記される。アミノ酸の特定は、当技術分野で広く理解されているように、その1文字コード、3文字コード、名称または3つのヌクレオチドコドンによってアミノ酸を特定することにより指示され得る(Alberts, B., et al., Molecular Biology of The Cell, Third Ed., Garland Publishing,
Inc., New York, 1994参照)。
本明細書で使用される、「抗インターロイキン6抗体」、「抗IL−6抗体」、「抗IL−6抗体部分」、または「抗IL−6抗体フラグメント」および/または「抗IL−6抗体変異体」等は、本発明の抗体に組み込むことができる、非マウス起源、好ましくはヒト起源の重鎖または軽鎖可変領域、重鎖または軽鎖定常領域、フレームワーク領域またはその任意の部分と組み合わせた、BA399、BA436、BA802、BA808、BA840、BA848、BA890またはBA939ヒト化モノクローナル抗体の少なくとも1つに由来する重鎖もしくは軽鎖の少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)またはそのリガンド結合部分を含む、免疫グロブリン分子の少なくとも一部を含む任意のタンパク質またはペプチド含有分子を包含する。あるいは、「抗IL−6抗体」という用語は、ヒト化モノクローナル抗体BA399、BA436、BA802、BA808、BA840、BA848、BA890およびBA939を集合的にまたは個別に指す。そのような抗体は、インビトロ、インサイチューおよび/またはインビボで、少なくとも1つのIL−6活性もしくは結合、またはIL−6受容体活性もしくは結合を調節する、低下させる、拮抗する、軽減する、緩和する、ブロックする、阻害する、排除するおよび/または妨げることができる。非限定的な例として、本発明の適切な抗IL−6抗体、特定部分または変異体は、BA399、BA436、BA802、BA808、BA840、BA848、BA890またはBA939モノクローナル抗体の少なくとも1つによって認識されるヒトIL−6の阻害および/または中和エピトープに高い親和性で結合することができる。適切な抗IL−6抗体、特定部分または変異体はまた、場合により、RNA、DNAまたはタンパク質合成、IL−6放出、IL−6受容体シグナル伝達、膜IL−6切断、IL−6活性、IL−6産生および/または合成などの、しかしこれらに限定されない
IL−6の活性または機能の少なくとも1つに影響を及ぼし得る。
トリアルライブラリーを、次に、対象とする抗原への結合に関してスクリーニングすることができる。このアプローチは、親抗体への結合活性を維持するという観点から完全なヒトフレームワークの最も好ましい組合せの選択を可能にし得る。その後、ヒト化抗体を様々な技術によってさらに最適化することができる。
本発明に従って、抗IL−6抗体は、BA399、BA436、BA802、BA808、BA840、BA848、BA890もしくはBA939抗体の任意の1つ、または可変領域もしくはCDRがBA399、BA436、BA802、BA808、BA840、BA848、BA890もしくはBA939抗体の任意の1つに由来し、且つ抗体のフレームワークおよび定常領域が1もしくはそれ以上のヒト抗体に由来する抗体を含む。抗体に由来する可変領域またはCDRは、好ましくはBA399、BA436、BA802、BA808、BA840、BA848、BA890またはBA939抗体の任意の1つの可変領域またはCDRと約90%〜約100%の同一性を有するが、キメラ抗体が、IL−6に結合してIL−6を阻害する能力を維持する限り、置換、挿入および欠失を含むありとあらゆる修飾が企図される。ヒト抗体に由来するキメラ、ヒト化またはCDR移植抗体の領域は、ヒト抗体と100%の同一性を有する必要はない。好ましい実施形態では、免疫原性が無視し得る程度であるためにできるだけ多くのヒトアミノ酸残基が保持されるが、ヒト残基、特にフレームワーク領域の残基は、必要に応じておよび本発明に従って本明細書中以下で教示するように置換される。本明細書で開示するそのような修飾は、同時に抗体のヒト化を最大化しつつ、CDRによって形成される抗原結合部位を支持するために必要である。
of Immunological Interest, 4th ed., United States Department of Health and Human Services, U.S. Government Printing Office, Washington, D.C.によるコンピュータ援用アラインメントによって、または可変領域の分子モデリングによって、たとえばLevitt (1983
) J. Mol. Biol. 168:595によって述べられたようなENCADプログラムを利用して同定できる。
ヒト免疫グロブリンC領域をコードする遺伝子は、標準的なクローニング技術(Sambrook, et al. (Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring
Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989) and Ausubel et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology (1987−1993))によってヒト細胞から得られる。ヒトC領域遺伝子は、L鎖の2つのクラス、H鎖の5つのクラスおよびそれらのサブクラスを代表する遺伝子を含む公知のクローンから容易に入手可能である。F(ab1)2およびFabなどのキメラ抗体フラグメントは、適切にトランケートされたキメラH鎖遺伝子を設計することによって調製できる。たとえば、F(ab1)2フラグメントのH鎖部分をコードするキメラ遺伝子は、H鎖のCH1ドメインおよびヒンジ領域をコードするDNA配列、続いてトランケート分子を生成するための翻訳終止コドンを含む。
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi;
www.atcc.org/phage/hdb.html;
www.sciquest.com/;www.abcam.com/;
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Kabat et al.Sequences of Proteins of Immunological Interest,U.S.Dept.Health(1983)
に開示されている。
IL−6タンパク質またはフラグメントの少なくとも1つの生物活性を部分的にまたは好ましくは実質的に中和し、それによりIL−6のIL−6受容体への結合を介してまたは他のIL−6依存性または媒介性機構を介して媒介される活性を阻害する。本明細書で使用される、「中和抗体」という用語は、IL−6依存性活性を、アッセイに依存して約20〜120%、好ましくは少なくとも約10、20、30、40、50、55、60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100%またはそれ以上阻害することができる抗体を指す。IL−6依存性活性を阻害する抗IL−6抗体の能力は、本明細書で述べるようにおよび/または当技術分野で公知のように、好ましくは少なくとも1つの適切なIL−6タンパク質または受容体アッセイによって評価される。
R grafting. Antibody Engineering, Methods and protocols. Edit by Benny K. C. Lo,
Methods in Molecular Biology, 248, 361−376; Bassette, P. H., et al., 2003, Construction of Designed Protein Libraries Using Gene Assembly Mutagenesis. Directed
Evolution Library Creation, Methods and
protocols. Edit. Arnold and Georgiou, Methods in Molecular Biology, 231, 29−37;
Chames, P., et al., 2001, Selections on
Biotinylated antigens. Antibody Engineering, Edit by R. Kontermann and S. Dubel, Springer Lab Manual, 149−166; O’Brien S., and Jones, T., 2001, Humanising antibodies by CDR grafting. Antibody Engineering, Edit by R. Kontermann and S. Dubel, Springer Lab Manual, 567−590。
Med, l(5):863−868 (1998))またはトランスジェニック動物を用いる方法などの、適切な方法を用いて作製できる。たとえば、抗体、特定部分または変異体は、コード核酸またはその部分を使用して適切な宿主細胞において発現させることができる。
and de Vos, et al., Science 255:306−312
(1992))。
、この連続するアミノ酸のサブ配列は、少なくとも約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250もしくはそれ以上のアミノ酸長、またはその中の任意の範囲もしくは値である。さらに、そのようなサブ配列の数は、1〜20から成る群から選択される任意の整数、たとえば少なくとも2、3、4または5であり得る。
肪酸は、たとえばn−ドデカノエート(C12、ラウレート)、n−テトラデノエート(C14、ミリステート)、n−オクタデカノエート(C18、ステアレート)、n−エイコサノエート(C20、アラキデート)、n−ドコサノエート(C22、ベヘネート)、n−トリアコンタノエート(C30)、n−テトラコンタノエート(C40)、シス−δ9−オクタデカノエート(C18、オレエート)、すべてのシス−δ5,8,11,14−エイコサテトラエノエート(C20、アラキドネート)、オクタン二酸、テトラデカン二酸、オクタデカン二酸、ドコサン二酸等を含む。適切な脂肪酸エステルは、直鎖または分枝鎖低級アルキル基を含むジカルボン酸のモノエステルを包含する。低級アルキル基は、1〜約12個、好ましくは1〜約6個の炭素原子を含み得る。
部分は、たとえばテトラエチレングリコール、−(CH2)3−、−NH−(CH2)6−NH−、−(CH2)2−NH−および−CH2−O−CH2−CH2−O−CH2−CH2−O
−CH−NH−を含む。リンカー部分を含む変性剤は、たとえばモノ−Boc−アルキルジアミン(たとえばモノ−Boc−エチレンジアミン、モノ−Boc−ジアミノヘキサン)を1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド(EDC)の存在下で脂肪酸と反応させて遊離アミンと脂肪酸カルボキシレートとの間でアミド結合を形成することによって生成できる。Boc保護基は、トリフルオロ酢酸(TFA)で処理して、前述したように別のカルボキシレートにカップリングさせ得る第一級アミンを露出させることによって生成物から除去できるか、またはマレイン酸無水物と反応させ、生じた生成物を環化して脂肪酸の活性化マレイミド誘導体を生成することができる。(たとえば、その教示全体が参照により本明細書に組み込まれる、Thompson, et al.,
国際公開公報第WO92/16221号参照)。
92); Werlen et al., Bioconjugate Chem., 5:411−417 (1994); Kumaran et al., Protein Sci. 6(10):2233− 2241 (1997); Itoh et al., Bioorg. Chem., 24(1): 59−68 (1996);
Capellas et al., Biotechnol. Bioeng., 56(4):456−463 (1997))、およびHermanson, G. T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, Calif. (1996)に記載されている方法などの、適切な方法を用いて調製できる。
好ましい実施形態では、本発明の少なくとも1つのヒトmAbは、場合により、高い親和性でヒトIL−6に結合し得る。たとえば、mAbは、0.1〜9.9(またはその中の任意の範囲もしくは値)×10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-12、10-13またはその中の任意の範囲もしくは値のような、しかしこれらに限定されない、約10-7Mまたはそれ以下のKDでヒトIL−6に結合することができる。
ental Immunology, Paul, W. E., Ed., Raven Press: New York, N. Y. (1984); Kuby, Janis Immunology, W. H. Freeman and Company: New York, N.Y. (1992);および本明細書で述べる方法参照。)特定の抗体−抗原相互作用の測定される親和性は、異なる条件(たとえば塩濃度、pH)下で測定した場合異なり得る。従って、親和性および他の抗原結合パラメータ(たとえば、KD、Ka、Kd)の測定は、好ましくは抗体および抗原の標準化溶液、ならびに本明細書で述べる緩衝液などの標準化緩衝液で行われる。
in and Cuello,Nature 305:537(1983))。免疫グロブリン重鎖と軽鎖のランダムな組合せのゆえに、これらのハイブリドーマ(クアドローマ)は10種の異なる抗体分子の潜在的混合物を産生し、そのうちの1つだけが正しい二重特異性構造を有する。通常はアフィニティークロマトグラフィー工程によって行われる、正しい分子の精製はかなり面倒であり、生成物の収率は低い。同様の手順は、たとえば、各々全体が参照により本明細書に組み込まれる、国際公開公報第WO93/08829号、米国特許第6,210,668号、同第6,193,967号、同第6,132,992号、同第6,106,833号、同第6,060,285号、同第6,037,453号、同第6,010,902号、同第5,989,530号、同第5,959,084号、同第5,959,083号、同第5,932,448号、同第5,833,985号、同第5,821,333号、同第5,807,706号、同第5,643,759号、同第5,601,819号、同第5,582,996号、同第5,496,549号、同第4,676,980号、国際公開公報第WO91/00360号、同第WO92/00373号、欧州特許第EP03089号、Traunecker et al.,EMBO
J.10:3655(1991),Suresh et al.,Methods in Enzymology 121:210(1986)に開示されている。
配列番号1、3、5、・・・31、68〜98または130〜160の少なくとも1つの連続するアミノ酸の少なくとも70〜100%をコードするヌクレオチド配列、その特定フラグメント、変異体もしくはコンセンサス配列、またはこれらの配列の少なくとも1つを含む寄託されたベクターなどの、本明細書で提供される情報を使用して、少なくとも1つの抗IL−6抗体をコードする本発明の核酸分子が、本明細書で述べるまたは当技術分野で公知の方法を用いて入手できる。
9を含む。
本発明は、本明細書で開示するポリヌクレオチドに選択的ハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズする単離核酸を提供する。従って、この実施形態のポリヌクレオチドは、そのようなポリヌクレオチドを含む核酸を単離する、検出するおよび/または定量するために使用できる。たとえば、本発明のポリヌクレオチドは、寄託されたライブラリー中の部分または完全長クローンを同定する、単離するまたは増幅するのに使用できる。一部の実施形態では、ポリヌクレオチドは、単離された、またはさもなければヒトもしくは哺乳動物核酸ライブラリーからのcDNAに相補的な、ゲノム配列またはcDNA配列である。
本発明の単離核酸は、当技術分野において周知のように、(a)組換え法、(b)合成技術、(c)精製技術、またはそれらの組合せを用いて作製することができる。
供する。コード配列を除く本発明の核酸は、場合により、本発明のポリヌクレオチドのクローニングおよび/または発現のためのベクター、アダプターまたはリンカーである。
RNA、cDNA、ゲノムDNAまたはそれらの任意の組合せなどの、本発明の単離核酸組成物は、当業者に公知の様々なクローニング方法を用いて生物学的ソースから入手できる。一部の実施形態では、ストリンジェントな条件下で、本発明のポリヌクレオチドに選択的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドプローブを、cDNAまたはゲノムDNAライブラリー中の所望配列を同定するのに使用する。RNAの単離ならびにcDNAおよびゲノムライブラリーの構築は当業者に周知である(たとえば、Ausubel、;またはSambrook、前出参照)。
cDNAまたゲノムライブラリーは、本明細書で開示するもののような、本発明のポリヌクレオチドの配列に基づくプローブを使用してスクリーニングできる。プローブを使用してゲノムDNAまたはcDNA配列とハイブリダイズし、同じかまたは異なる生物において相同な遺伝子を単離することができる。当業者は、ハイブリダイゼーションの様々な度合のストリンジェンシーがアッセイにおいて使用できること;およびハイブリダイゼーションまたは洗浄媒質のいずれかがストリンジェントであり得ることを認識する。ハイブリダイゼーションの条件がストリンジェントになると共に、二本鎖の形成が起こるためにはプローブと標的との間により大きな度合の相補性が存在しなければならない。ストリンジェンシーの程度は、温度、イオン強度、pH、およびホルムアミドなどの部分的に変性する溶媒の存在の1またはそれ以上によって制御され得る。たとえば、ハイブリダイゼーションのストリンジェンシーは、たとえば0%〜50%の範囲内のホルムアミドの濃度の操作を介して、反応物溶液の極性を変えることによって好都合に変化する。検出可能な結合のために必要とされる相補性(配列同一性)の程度は、ハイブリダイゼーション媒質および/または洗浄媒質のストリンジェンシーに従って異なる。相補性の程度は、最適には100%、または70〜100%、またはその中の任意の範囲もしくは値である。しかし、プローブおよびプライマーにおける小さな配列変異は、ハイブリダイゼーションおよび/または洗浄媒質のストリンジェンシーを低下させることによって相殺され得ることが理解されるべきである。
DNAまたはRNA増幅の公知の方法は、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)および関連増幅工程(たとえば、Mullis, et al.への米国特許第4,683,195号、同第4,683,202号、同第4,800,159号、同第4,965,188号;Tabor, et al.への米国特許第4,795,699号および同第4,921,794号;Innisへの米国特許第5,142,033号;Wilson, et
al.への米国特許第5,122,464号;Innisへの米国特許第5,091,310号;Gyllensten,et al. への米国特許第5,066,584号;Gelfand, et al. への米国特許第4,889,818号;Silver, et alへの米国特許第4,994,370号;Biswasへの米国特許第4,766,067号;Ringoldへの米国特許第4,656,134号参照)ならび
に二本鎖DNA合成の鋳型として標的配列に対するアンチセンスRNAを用いるRNA媒介増幅(Malek, et al.への米国特許第5,130,238号、商標名NASBA)を含むが、これらに限定されず、前記参考文献の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。(たとえば、Ausubel、前出;またはSambrook、前出参照)。
本発明の単離核酸はまた、公知の方法(たとえば、Ausubel,et al.、前出参照)による直接化学合成によって作製することもできる。化学合成は、一般に、一本鎖オリゴヌクレオチドを生成し、それを相補的配列とのハイブリダイゼーションによって、または一本鎖を鋳型として用いるDNAポリメラーゼでの重合によって、二本鎖DNAに変換することができる。当業者は、DNAの化学合成は約100塩基またはそれ以上の配列に限定され得るが、短い配列の連結によってより長い配列が得られることを認識する。
本発明はさらに、本発明の核酸を含む組換え発現カセットを提供する。本発明の核酸配列、たとえば本発明の抗体をコードするcDNAまたはゲノム配列は、少なくとも1つの所望宿主細胞に導入することができる組換え発現カセットを構築するために使用できる。組換え発現カセットは、典型的には、意図される宿主細胞においてポリヌクレオチドの転写を指令する転写開始調節配列に作動可能に連結された本発明のポリヌクレオチドを含む。異種および非異種(すなわち内因性)プロモーターの両方が、本発明の核酸の発現を指令するために使用できる。
本発明はまた、当技術分野において周知のように、本発明の単離核酸分子を含むベクター、組換えベクターで遺伝子操作される宿主細胞、および組換え技術による少なくとも1つの抗IL−6抗体の作製に関する。たとえば、各々全体が参照により本明細書に組み込
まれる、Sambrook、前出;Ausubel、前出参照。
16−18; Ausubel, supra, Chapters 1, 9, 13, 15, 16に記載されている。
supra, Chapters 16, 17 and 18などの多くの標準的な実験室マニュアルに記載されている。
あるいは、本発明の核酸は、本発明の抗体をコードする内因性DNAを含む宿主細胞中で作動させることによって(操作によって)宿主細胞において発現させ得る。そのような方法は、たとえば、全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第5,580,734号、同第5,641,670号、同第5,733,746号および同第5,733
,761号に記載されているように、当技術分野において周知である。
Catalogue of Cell Lines and Hybridomas(www.atcc.org)もしくは他の公知のまたは商業的ソースから入手可能である。
本発明の少なくとも1つの抗IL−6抗体は、当技術分野で周知のように、場合により細胞株、混合細胞株、不死化細胞または不死化細胞のクローン集団によって産生され得る。たとえば、各々全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ausubel, et al., ed., Current Protocols in Molecular
Biology, John Wiley & Sons, Inc., NY, N.Y. (1987−2001); Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2.sup
.nd Edition, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989); Harlow and Lane, antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, N.Y.
(1989). Colligan, et al., eds., Current
Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Inc., NY (1994−2001); Colligan et al., Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, N.Y., (1997−2001)参照。
定されることなく、タバコおよびトウモロコシ)を提供するように調製することができる。非限定的な例として、組換えタンパク質を発現するトランスジェニックタバコ葉は、たとえば誘導的プロモーターを用いて、大量の組換えタンパク質を提供するために成功裡に使用されてきた。たとえば、Cramer et al., Curr. Top. Microbol. Immunol. 240:95−118 (1999) およびその中で引用される参考文献参照。また、トランスジェニックトウモロコシは、他の組換え系において生産されるものまたは天然のソースから精製されたものと同等の生物活性で、哺乳動物タンパク質を商業生産レベルで発現するために使用されている。たとえば、Hood et al., Adv. Exp. Med. Biol. 464:127−147 (1999)およびその中で引用される参考文献参照。抗体はまた、タバコ種子およびジャガイモ塊茎を含む、一本鎖抗体(scFv)などの抗体フラグメントを含有するトランスジェニック植物種子から大量に生産されてきた。たとえば、Conrad et al.,Plant Mol.Biol.38:101−109(1998)およびその中で引用される参考文献参照。従って、本発明の抗体はまた、公知の方法に従って、トランスジェニック植物を用いて作製することもできる。たとえば、Fischer et al., Biotechnol. Appl. Biochem. 30:99−108 (October, 1999), Ma et al., Trends Biotechnol. 13:522−7 (1995); Ma et al., Plant Physiol. 109:341−6 (1995); Whitelam
et al., Biochem Soc. Trans. 22:940−944 (1994);およびその中で引用される参考文献も参照のこと。上記参考文献の各々は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
抗IL−6抗体は、プロテインA精製、プロテインG精製、硫酸アンモニウムまたはエタノール沈殿、酸抽出、陰イオンまたは陽イオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィーを含むがこれらに限定されない、周知の方法によって組換え細胞培養物から回収し、精製することができる。高速液体クロマトグラフィー(「HPLC」)も、精製のために使用できる。たとえば、各々全体が参照により本明細書に組み込まれる、Colligan,Current Protocols in Immunology,or Current Protocols in Protein Science, John Wiley&Sons,NY,N.Y.,(1997−2001),e.g.,chapters 1,4,6,8,9,and 10参照。
12−14などの多くの標準的な実験室マニュアルに記述されている。
る。
典型的な哺乳動物発現ベクターは、mRNAの転写の開始を媒介する少なくとも1つのプロモーターエレメント、抗体コード配列、ならびに転写の終結および転写産物のポリアデニル化に必要なシグナルを含有する。付加的なエレメントは、エンハンサー、コザック配列、ならびにRNAスプライシングのための供与および受容部位に隣接される介在配列を含む。高度に効率的な転写は、SV40からの初期および後期プロモーター、レトロウイルス、たとえばRSV、HTLVI、HIVIからのロングターミナルリピート(LTR)、ならびにサイトメガロウイルス(CMV)の初期プロモーターを用いて達成され得る。しかしながら、細胞エレメントも使用できる(たとえばヒトアクチンプロモーター)。本発明を実施する際に使用するための適切な発現ベクターには、たとえば、pIRES1neo、pRetro−Off、pRetro−On、PLXSNまたはpLNCX(Clontech Labs,Palo Alto,Calif.)、pcDNA3.1(+/−)、pcDNA/Zeo(+/−)またはpcDNA3.1/Hygro(+/−)(Invitrogen)、PSVLおよびPMSG(Pharmacia,Uppsala,Sweden)、pRSVcat(ATCC 37152)、pSV2dhfr(ATCC 37146)およびpBC12MI(ATCC 67109))などのベクターを含む。使用できる哺乳動物宿主細胞には、ヒトHela 293、H9およびJurkat細胞、マウスNIH3T3およびC127細胞、Cos1、Cos7およびCV1、ウズラQC1−3細胞、マウスL細胞ならびにチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を含む。
et al.,Bio/Technology 10:169−175(1992))である。これらのマーカーを使用して、哺乳動物細胞を選択培地において増殖させ、最も高い耐性を有する細胞を選択する。これらの細胞株は、染色体に組み込まれた増幅遺伝子(1または複数)を含有する。チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞およびNSO細胞が、抗体の作製のためにしばしば使用される。
単離された可変および定常領域をコードするDNAと脱リン酸化ベクターをT4 DNAリガーゼで連結する。次に、大腸菌HB101またはXL−1 Blue細胞を形質転換し、たとえば制限酵素分析を用いて、プラスミドpC4に挿入されたフラグメントを含有する細菌を同定する。
を添加したα−MEMに接種する。2日後、細胞をトリプシン処理し、10、25または50ng/mlのメトトレキサートおよび1μg/mlのG418を添加したα−MEMにおいてハイブリドーマクローニングプレート(Greiner,Germany)に接種する。約10〜14日後、単一クローンをトリプシン処理し、次に種々の濃度のメトトレキサート(50nM、100nM、200nM、400nM、800nM)を使用して6穴ペトリ皿または10mlフラスコに接種する。次に、最も高い濃度のメトトレキサートで増殖するクローンを、さらに高い濃度のメトトレキサート(1mM、2mM、5mM、10mM、20mM)を含有する新しい6穴プレートに移す。100〜200mMの濃度で増殖するクローンが得られるまで同じ手順を反復する。所望遺伝子産物の発現は、たとえばSDS−PAGEおよびウエスタンブロット法、ELISAによって、または逆相HPLC分析によって分析される。
本発明はまた、非天然に生じる組成物、混合物または形態で提供される、本明細書で述べるおよび/または当技術分野で公知の、その少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6またはそれ以上の抗IL−6抗体を含有する少なくとも1つの抗IL−6抗体組成物を提供する。そのような組成物は、本明細書で述べる抗体のCDR領域またはその特定フラグメント、ドメインもしくは変異体の連続するアミノ酸の70〜100%から成る群より選択される抗IL−6抗体アミノ酸配列の、少なくとも1つまたは2つの完全長、C末端および/またはN末端欠失変異体、ドメイン、フラグメントまたは特定変異体を含有する非天然に生じる組成物を含む。好ましい抗IL−6抗体組成物は、本明細書で述べる抗IL−6抗体配列の少なくとも1つのCDRまたはLBR含有部分として、少なくとも1つまたは2つの完全長、フラグメント、ドメインまたは変異体を含む。さらなる好ましい組成物は、本明細書で述べる抗IL−6 AbのCDR領域の70〜100%の少なくとも1つの40〜99%を含む。そのような組成物パーセンテージは、当技術分野で公知のようにまたは本明細書で述べるように、液体または乾燥溶液(dry solution)、混合物、懸濁液、乳濁液またはコロイドとしての重量、容量、濃度、モル濃度、または重量モル濃度比である。
、クロモリン、エピネフリンまたは類似体、ドルナーゼα(Pulmozyme)、サイトカインまたサイトカインアンタゴニストから選択される少なくとも1つをさらに含有し得る。そのようなサイトカインの非限定的な例は、IL−1〜IL−34のいずれかを含むが、これらに限定されない。適切な投与量は当技術分野において周知である。たとえば、各々全体が参照により本明細書に組み込まれる、Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket
Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)参照。
cholerae)、ビブリオ・パラヘモリチカス(Vibrios parahemolyticus))、クレブシエラ(Klebsiella)種、緑膿菌(Pseud
omonas aeruginosa)、および連鎖球菌(Streptococci)を含むが、これらに限定されない。たとえば、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、Stein,ed.,INTERNAL MEDICINE,3rd ed.,pp 1−13,Little,Brown and Co.,Boston,(1990);Evans et al.,eds.,Bacterial Infections of Humans:Epidemiology and Control,2d.Ed.,pp 239−254,Plenum Medical Book Co.,New York(1991);Mandell et al,Principles and Practice of Infectious Diseases,3d.Ed.,Churchill Livingstone,N.Y.(1990);Berkow et al,eds.,The Merck Manual,16th edition,Merck and Co.,Rahway,N.J.,1992;Wood et al,FEMS Microbiology Immunology,76:121−134(1991);Marrack et al,Science,248:705−711(1990)参照。
有機酸塩;トリス、トロメタミン塩酸塩またはリン酸緩衝液を含む。本発明における使用のための好ましい緩衝剤は、クエン酸塩などの有機酸塩である。
上記のように、本発明は、医薬的に許容される製剤中に少なくとも1つの抗IL−6抗体を含有する、好ましくは食塩水または選択された塩を含むリン酸緩衝液である安定な製剤、ならびに防腐剤を含有する保存溶液および製剤、ならびに医薬または獣医学的用途に適する多回使用保存製剤を提供する。保存製剤は、水性希釈剤中に、少なくとも1つの公知の防腐剤または場合により、少なくとも1つのフェノール、m−クレゾール、p−クレゾール、o−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、亜硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム(たとえば六水和物)、アルキルパラベン(メチル、エチル、プロピル、ブチル等)、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウムおよびチメロサール、もしくはそれらの混合物から成る群より選択される少なくとも1つの防腐剤を含有する。たとえば0.001〜5%、またはその中の任意の範囲もしくは値などの、たとえば0.001、0.003、0.005、0.009、0.01、0.02、0.03、0.05、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.3、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、またはその中の任意の範囲もしくは値などの、しかしこれらに限定されない、任意の適切な濃度または混合物が当技術分野で公知のように使用できる。非限定的な例は、防腐剤なし、0.1〜2%m−クレゾール(たとえば0.2、0.3、0.4、0.5、0.9、1.0%)、0.1〜3%ベンジルアルコール(たとえば0.5、0.9、1.1、1.5、1.9、2.0、2.5%)、0.001〜0.5%のチメロサール(たとえば0.005、0.01)、0.001〜2.0%フェノール(たとえば0.05、0.25、0.28、0.5、0.9、1.0%)、0.0005〜1.0%アルキルパラベン(1または複数)(たとえば0.00075、0.0009、0.001、0.002、0.005、0.0075、0.009、0.01、0.02、0.05、0.075、0.09、0.1、0.2、0.3、0.5、0.75、0.9、1.0%)等を含む。
れ得る、大きな容器を提供することができる。
複数回再使用でき、単回または複数サイクルの患者治療のために十分であり得、従って、現在使用可能なものよりも好都合な治療レジメンを提供する。
、経粘膜、移植、浸透圧ポンプ、カートリッジ、マイクロポンプ、または当業者によって認識される他の手段を含む様々な送達方法を介して、本発明に従って患者に投与することができる。
本発明の1つの実施形態では、本開示の抗IL−6抗体を含有する医薬組成物は、生物、好ましくは動物、好ましくは哺乳動物へのヒト化抗体の投与を容易にする。特定の哺乳動物は、ウシ、イヌ、ウマ、ネコ、ヒツジおよびブタ動物、非ヒト霊長動物、ならびにヒトを含む。ヒトが特に好ましい。
ancer Res 61:8851−8858,2001)。(Conze et al,Autocrine Production of Interleukin 6 Causes Multidrug Resistance in Breast Cancer Cells.Caner Res 61:8851−8858,2001)。
autocrine growth promotion in human glioblastoma multiforme cell line U87MG.J Neurochem 71:1837−1845,1998)。同じアプローチを使用して、マウスCLB8抗IL−6抗体の注入はヒト腫瘍を担持するマウスの生存を延長させることが示された(Mauray et al.,Epstein−Barr virus−dependent lymphoproliferative disease:critical role of IL−6.Eur J Immunol;30(7):2065−73, 2000)。また、mCLB8抗IL−6抗体は、ヌードマウスにおいてヒト腎癌腫瘍の増殖を後退させ、血清カルシウム濃度を低下させることも報告された(Weisglass et al.,The role of interleukin−6 in the induction of hypercalcemia in renal cell carcinoma transplanted into
nude mice.Endocrinology 138(5):1879−8.,1995)。CLB−8抗体はまた、マウスにおける樹立したヒトホルモン不応性前立腺腫瘍異種移植片も退縮させた (Smith et al.2001)。抗インターロイキン−6モノクローナル抗体は、ヌードマウスにおけるヒト前立腺癌異種移植片の退縮を誘導する(Smith and Keller,Prostate;48(l):47−53)。
、悪液質、嚢胞性線維症、新生児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、家族性血球貪食性リンパ組織球症、皮膚疾患、乾癬、脱毛、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、血液透析、***、毒性、子癇前症、okt3療法、抗cd3療法、サイトカイン療法、化学療法、放射線療法(たとえば無力症、貧血、悪液質等を含むが、これらに限定されない)、慢性サリチル酸中毒、睡眠時無呼吸、肥満症、心不全、副鼻腔炎、炎症性腸疾患等の少なくとも1つを含むが、これらに限定されない、細胞、組織、器官、動物または患者における少なくとも1つのIL−6媒介性免疫関連疾患を調節するまたは治療するための方法も提供する。たとえば、各々全体が参照により本明細書に組み込まれる、the Merck Manual,12th−17th Editions,Merck&Company,Rahway,NJ.(1972,1977,1982,1987,1992,1999),Pharmacotherapy Handbook,Wells et al.,eds.,Second Edition,Appleton
and Lange,Stamford,Conn.(1998,2000)参照。
組成物の有効量を、そのような調節、治療または療法を必要とする細胞、組織、器官、動物または患者に投与することを含み得る。そのような方法は、場合により、そのような免疫疾患もしくは悪性疾患を治療するための同時投与または併用療法をさらに含むことができ、前記の少なくとも1つの抗IL−6抗体、その特定部分または変異体の投与は、前、同時および/または後に、少なくとも1つのTNFアンタゴニスト(たとえば、限定されることなく、TNF抗体またはフラグメント、可溶性TNF受容体またはフラグメント、それらの融合タンパク質、または低分子TNFアンタゴニスト)、IL−18抗体またはフラグメント、低分子IL−18アンタゴニストまたはIL−18受容体結合タンパク質、IL−1抗体(IL−1αおよびIL−1βの両方を含む)またはフラグメント、可溶性IL−1受容体アンタゴニスト、抗リウマチ薬(たとえばメトトレキサート、オーラノフィン、金チオグルコース、アザチオプリン、エタネルセプト、金チオリンゴ酸ナトリウム、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、スルファサラジン、放射線療法、抗血管新生薬、化学療法剤、サリドマイド、筋弛緩薬、麻酔薬、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗菌薬(たとえばアミノグリコシド、抗真菌薬、駆虫薬、抗ウイルス薬、カルバペネム、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、別の抗菌薬)、乾癬治療薬、コルチコステロイド、タンパク質同化ステロイド、糖尿病関連薬、無機物、栄養素、甲状腺薬、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、エリスロポエチン(たとえばエポエチンα)、フィルグラスチム(たとえばG−CSF、Neupogen)、サルグラモスチム(GM−CSF、Leukine)、免疫、免疫グロブリン、免疫抑制薬(たとえばバシリキシマブ、サイクロスポリン、ダクリズマブ)、成長ホルモン、ホルモン補充薬、エストロゲン受容体調節剤、散瞳薬、毛様体筋麻痺薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、有糸***阻害剤、放射性医薬品、抗うつ薬、抗躁病薬、抗精神病薬、抗不安薬、催眠薬、交感神経様作用薬、興奮薬、ドネペジル、タクリン、喘息治療薬、βアゴニスト、吸入ステロイド、ロイコトリエン阻害剤、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリンまたは類似体、ドルナーゼα(Pulmozyme)、サイトカインまたサイトカインアンタゴニストから選択される少なくとも1つを投与することをさらに含む。適切な投与量は当技術分野において周知である。たとえば、各々全体が参照により本明細書に組み込まれる、Wells et al.,eds.,Pharmacotherapy Handbook,2nd Edition,Appleton and Lange,Stamford, Conn.(2000);PDR Pharmacopoeia,Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000,Deluxe
Edition,Tarascon Publishing,Loma Linda,Calif.(2000)参照。
本発明の任意の方法は、少なくとも1つの抗IL−6抗体を含有する組成物または医薬組成物の有効量を、そのような調節、治療または療法を必要とする細胞、組織、器官、動物または患者に投与することを含む、IL−6媒介性疾患を治療するための方法を含み得る。そのような方法は、場合により、そのような免疫疾患を治療するための同時投与または併用療法をさらに含むことができ、前記の少なくとも1つの抗IL−6抗体、その特定部分または変異体の投与は、上述した少なくとも1つの作用物質を前に、同時におよび/または後に投与することをさらに含む。
非経口投与のために、抗体は、医薬的に許容される非経口ビヒクルと結合してまたは別途に提供される、溶液、懸濁液、乳剤または凍結乾燥粉末として製剤され得る。そのようなビヒクルの例は、水、食塩水、リンガー液、デキストロース溶液、および1〜10%ヒト血清アルブミンである。リポソームおよび不揮発性油などの非水性ビヒクルも使用できる。ビヒクルまたは凍結乾燥粉末は、等張性(たとえば塩化ナトリウム、マンニトール)および化学的安定性(たとえば緩衝剤および防腐剤)を維持する添加剤を含有し得る。製剤は、公知のまたは適切な技術によって滅菌される。
本発明はさらに、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、嚢内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、髄腔内、滑液包内、胸腔内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣、直腸、口腔、舌下、鼻腔内または経皮手段による少なくとも1つの抗IL−6抗体の投与に関する。少なくとも1つの抗IL−6抗体組成物は、特に液体溶液または懸濁液の形態で非経口(皮下、筋肉内もしくは静脈内)または任意の他の投与に使用するため;クリームおよび坐薬などの、しかしこれらに限定されない、特に半固体形態で膣または直腸投与において使用するため;錠剤またはカプセル剤の形態などの、しかしこれらに限定されない口腔内または舌下投与のため;または粉末、点鼻薬またはエアロゾルまたは特定作用物質の形態などの、しかしこれらに限定されない鼻腔内投与のため;または皮膚構造を改変するためもしくは経皮パッチにおける薬剤濃度を高めるためのジメチルスルホキシド(全体が参照により本明細書に組み込まれる、Junginger,et al.In“Drug Permeation Enhancement煤GHsieh,D.S.,Eds.,pp.59−90,Marcel
Dekker,Inc.New York 1994)などの化学増強剤を含む、またはタンパク質およびペプチドを含有する製剤の皮膚への適用(国際公開公報第WO98/53847号)、または電気穿孔などの一時的輸送経路を作り出すためもしくはイオン導入などの皮膚を通しての荷電薬剤の移動性を高めるための電場の適用、または超音波導入(米国特許第4,309,989号および同第4,767,402号)などの超音波の適用を可能にする酸化剤を含む、ゲル、軟膏、ローション、懸濁液またはパッチ送達システムなどの、しかしこれらに限定されない経皮的投与のために調製され得る(上記の特許公開および特許は全体が参照により本明細書に組み込まれる)。
経肺投与は、好ましくは、少なくとも1つの抗IL−6抗体組成物が肺または洞の下気道に達するために有効な粒径で送達される。本発明によれば、少なくとも1つの抗IL−6抗体は、吸入による治療薬の投与のための当技術分野において公知の様々な吸入または点鼻装置のいずれかによって送達され得る。エアロゾル化された製剤を患者の洞腔(sinus cavity)または肺胞に沈着させることができるこれらの装置は、定量吸入器、ネブライザー、ドライパウダー発生器、噴霧器等を含む。抗体の経肺または経鼻投与を導くのに適する他の装置も当技術分野において公知である。すべてのそのような装置は、抗体をエアロゾルで配薬する投与に適した製剤を使用することができる。そのようなエアロゾルは、溶液(水性および非水性の両方)または固体粒子のいずれかで構成され得る。Ventolin(登録商標)定量吸入器のような定量吸入器は、典型的には推進剤ガスを使用し、吸気時の作動を必要とする(たとえば国際公開公報第WO94/16970号、同第WO98/35888号参照)。Turbuhaler(商標)(Astra)、Rotahaler(登録商標)(Glaxo)、Diskus(登録商標)(Glaxo)、Spiros(商標)吸入器(Dura)、Inhale Therapeuticsによって市販されている装置、およびSpinhaler(登録商標)パウダー吸入器(Fisons)のようなドライパウダー吸入器は、混合パウダーの呼吸作動を用いる(全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第4,668,218号、Astra、欧州特許第EP 237507号、Astra、国際公開公報第WO97/25086号、Glaxo、国際公開公報第WO94/08552号、Dura、米国特許第5,458,135号、Inhale、国際公開公報第WO94/06498号、Fisons)。AERx(商標)(Aradigm)、Ultravent(登録商標)ネブライザー(Mallinckrodt)、およびAcorn II(登録商標)ネブライザー(Marquest Medical Products)(米国特許第5,404,871号、Aradigm、国際公開公報第WO97/22376号)(上記の参考文献は全体が参照により本明細書に組み込まれる)のようなネブライザーは溶液からエアロゾルを生成し、一方定量吸入器、ドライパウダー吸入器等は小さな粒子エアロゾルを生成
する。市販の吸入装置のこれらの特定例は、本発明の実施に適する特定装置を代表することが意図されており、本発明の範囲を限定するものではない。好ましくは、少なくとも1つの抗IL−6抗体を含有する組成物は、ドライパウダー吸入器または噴霧器によって送達される。本発明の少なくとも1つの抗体を投与するための吸入装置のいくつかの望ましい特徴がある。たとえば、吸入装置による送達は、好都合には信頼性があり、再現可能且つ正確である。吸入装置は、場合により、良好な呼吸適用性のために、小さな乾燥粒子、たとえば約10μm未満、好ましくは約1〜5μmの乾燥粒子を送達することができる。
IL−6抗体組成物タンパク質を含むスプレーは、少なくとも1つの抗IL−6抗体の懸濁液または溶液を加圧下でノズルを通して押し出すことによって生成され得る。ノズルの大きさおよび形状、適用圧、ならびに液体供給速度は、所望出力および粒径を達成するように選択され得る。エレクトロスプレーは、たとえば毛管またはノズル供給口と接続した電場によって生成され得る。好都合には、噴霧器によって送達される少なくとも1つのIL−6抗体組成物タンパク質の粒子は、約10μm未満、好ましくは約1μm〜約5μmの範囲、最も好ましくは約2μm〜約3μmの粒径を有する。
抗体組成物タンパク質は、ジェットネブライザーまたは超音波ネブライザーなどのネブライザーによって投与することができる。典型的には、ジェットネブライザーでは、開口部を通して高速空気ジェットを作り出すために圧縮空気源を使用する。気体がノズルを越えて広がると共に、低圧領域が作られ、それが液体レザーバに接続された毛管を通して抗体組成物タンパク質の溶液を引き込む。毛管からの液体流は、管から出て行くときに不安定なフィラメントおよび小滴へと剪断され、エアロゾルを作り出す。所与のジェットネブライザーから所望性能特性を達成するために一連の形状、流速、およびバッフル型が使用できる。超音波ネブライザーでは、高周波電気エネルギーを使用して振動機械エネルギーを作り出し、典型的には圧電変換器を用いる。このエネルギーは、直接またはカップリン
グ流体を介して抗体組成物タンパク質の製剤に伝達され、抗体組成物タンパク質を含むエアロゾルを作り出す。好都合には、ネブライザーによって送達される抗体組成物タンパク質の粒子は、約10μm未満、好ましくは約1μm〜約5μmの範囲、最も好ましくは約2μm〜約3μmの粒径を有する。
定量吸入器(MDI)では、噴射剤、少なくとも1つの抗IL−6抗体、および任意の賦形剤または他の添加剤を、液化圧縮ガスを含む混合物として容器中に含む。定量バルブが作動すると、好ましくは、約10μm未満、好ましくは約1μm〜約5μm、最も好ましくは約2μm〜約3μmのサイズ範囲の粒子を含有する、エアロゾルとしてダイ混合物(die mixture)を放出する。所望エアロゾル粒径は、ジェットミル処理、噴霧乾燥、臨界点凝縮などを含む、当業者に公知の様々な方法によって生成される抗体組成物タンパク質の製剤を使用することによって得られる。好ましい定量吸入器は、3MまたはGlaxoによって製造される、ハイドロフルオロカーボン噴射剤を用いるものを含む。
経口製剤および投与
経口投与用の製剤は、腸壁の透過性を人工的に高めるためのアジュバント(たとえばレゾルシノールならびにポリオキシエチレンオレイルエーテルおよびn−ヘキサデシルポリエチレンエーテルなどの非イオン性界面活性剤)の同時投与、ならびに酵素分解を阻害するための酵素阻害剤(膵臓トリプシン阻害剤、ジイソプロピルフルオロホスフェート(DFF)およびトラジロール)の同時投与に基づく。経口投与用の固体型剤形の有効成分化合物は、スクロース、ラクトース、セルロース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、マルチトール、デキストラン、デンプン、寒天、アルギネート、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成または半合成のポリマー、およびグリセリドを含む少なくとも1つの添加剤と混合することができる。これらの剤形はまた、他のタイプ(1または複数)の添加剤、たとえば不活性希釈剤、ステアリン酸マグネシウム、パラベンなどの潤滑剤、ソルビン酸、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどの防腐剤、システインなどの抗酸化剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味料、着香料、香料等を含有し得る。
粘膜面を通しての吸収に関して、少なくとも1つの抗IL−6抗体を投与する組成物および方法は、乳剤粒子の粘膜接着を達成することによって粘膜表面を通しての吸収を促進する、複数のサブミクロン粒子、粘膜接着性高分子、生物活性ペプチド、および水性連続相を含有する乳剤を含む(米国特許第5,514,670号)。本発明の乳剤の適用に適する粘膜表面は、角膜、結膜、口腔、舌下、鼻、膣、肺、胃、腸、および直腸投与経路を含み得る。膣または直腸投与のための製剤、たとえば坐薬は、賦形剤として、たとえばポリアルキレングリコール、ワセリン、ココアバター等を含有し得る。鼻腔内投与用の製剤は、固体であって、たとえばラクトースを賦形剤として含有し得るか、または点鼻薬の水溶液または油性溶液であり得る。口腔内投与については、賦形剤は、糖類、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アルファ化デンプン等を含む(米国特許第5,849,695号)。
経皮投与のために、少なくとも1つの抗IL−6抗体は、リポソームまたはポリマーナノ粒子、マイクロ粒子、マイクロカプセル、またはミクロスフェア(特に明記しない限り集合的に微粒子と称する)などの送達装置に封入される。多くの適切な装置が公知であり、ポリ乳酸、ポリグリコール酸およびそのコポリマーなどのポリヒドロキシ酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、およびポリホスファゼンのような合成ポリマー、ならびにコラーゲン、ポリアミノ酸、アルブミンおよび他のタンパク質、アルギネートおよび他の多糖のような天然ポリマー、ならびにそれらの組合せで作られる微粒子を含む(米国特許第5,814,599号)。
時として、本発明の化合物を長期間にわたって、たとえば単回投与から1週間〜1年間の期間にわたって被験者に送達することが望ましいことがあり得る。様々な徐放性剤形、デポー剤または埋め込み剤形が利用できる。たとえば、剤形は、体液に低い溶解度を有する化合物の医薬的に許容される非毒性の塩、たとえば、(a)リン酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンモノスルホン酸もしくはジスルホン酸、ポリガラクツロン酸等のような多塩基酸との酸付加塩;(b)亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム等のような多価金属陽イオン、または、たとえばN,N’−ジベンジル−エチレンジアミンもしくはエチレンジアミンから形成される有機陽イオンとの塩;または(c)(a)と(b)の組合せ、たとえばタンニン酸亜鉛塩を含有し得る。加えて、本発明の化合物または、好ましくは上述したような比較的不溶性の塩は、注射に適する、ゲル、たとえばゴマ油を含むモノステアリン酸アルミニウムゲルに製剤することができる。特に好ましい塩は、亜鉛塩、タンニン酸亜鉛塩、パモ酸塩等である。注射用徐放性デポー剤のもう1つのタイプは、たとえば米国特許第3,773,919号に記載されているポリ乳酸/ポリグリコール酸ポリマーのような、緩やかに分解する非毒性の非抗原性ポリマーに封入するために分散された化合物または塩を含む。化合物または、好ましくは上述したような比較的不溶性の塩はまた、特に動物における使用のために、コレステロールマトリックスシラスティックペレットに製剤することもできる。さらなる除放性製剤、デポー剤または埋め込み製剤、たとえばガスまたは液体リポソームは、文献において公知である(米国特許第5,770,222号および“Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems”J.R.Robinson ed.,Marcel Dekker,Inc.,N.Y.,1978)。
BSA−ウシ血清アルブミン
EIA−酵素免疫検定法
FBS−ウシ胎仔血清
H2O2−過酸化水素
HRP−ホースラディッシュペルオキシダーゼ
Ig−免疫グロブリン
IL−6−インターロイキン6
IP−腹腔内
IV−静脈内
Mab−モノクローナル抗体
OD−光学密度
OPD−o−フェニレンジアミン二塩酸塩
PEG−ポリエチレングリコール
PSA−ペニシリン、ストレプトマイシン、アンホテリシン
RT−室温
SQ−皮下
v/v−容量/容量
w/v−重量/容量
IL−6によるアフィニティーELISA
Nunc−Immuno MaxiSorp 96穴プレートを、コーティング溶液中2μg/ml、0.2μg/ml、0.02μg/mlまたは0.002μg/mlの1
00μlのIL−6でコーティングし、プレートシーラーで覆って、4℃で一晩インキュベートした。プレートを空にし、軽くたたいて残留液をペーパータオル上に取り出した。洗浄液(PBS中0.05%Tween−20)200μlを添加し、200RPMにて室温で5分間振とうした。プレートを空にし、軽くたたいて残留液をペーパータオル上に取り出した。ブロッキング溶液(PBS中2%カーネーションミルク)200μlを添加し、200RPMにて室温で1時間振とうした。プレートを空にし、軽くたたいて残留液をペーパータオル上に取り出した。ELISA用の希釈試料100μlを使用した。試料を200RPMにて室温で1時間振とうした;プレートを空にし、軽くたたいて残留液をペーパータオル上に取り出した。洗浄液(PBS中0.05%Tween−20)200μlを添加し、200RPMにて室温で5分間振とうした;プレートを空にし、軽くたたいて残留液をペーパータオル上に取り出した。この工程を3回反復した。001試料については、ブロッキング溶液(PBS中2%カーネーションミルク)で希釈したHRPと結合した抗ヒトIgGの1:2500希釈液100μlを添加した。対照抗体については、ブロッキング溶液(PBS中2%カーネーションミルク)で希釈したHRPと結合した抗ウサギIgGの1:2500希釈液100μlを添加した。内容物を200RPMにて室温で1時間振とうし、プレートを空にして、軽くたたいて残留液をペーパータオル上に取り出した。洗浄液(PBS中0.05%Tween−20)200μlを添加し、200RPMにて室温で5分間振とうした;プレートを空にし、軽くたたいて残留液をペーパータオル上に取り出した。この工程を3回反復した。TMB基質溶液100μlを添加し、室温でインキュベートした。1N HClで反応を停止させ、プレートを450nmで読み取った。
Nunc−Immuno MaxiSorp 96穴プレートを、コーティング溶液中10μg/mlのアフィニティー精製した100μlのFc特異的ヤギ抗ヒトIgGでコーティングした。プレートをプレートシーラーで覆い、4℃で一晩インキュベートした。プレートを空にし、軽くたたいて残留液をペーパータオル上に取り出した。洗浄液(PBS中0.05%Tween−20)200μlを添加した。200RPMにて室温で5分間振とうした。プレートを空にし、軽くたたいて残留液をペーパータオル上に取り出した。ブロッキング溶液(PBS中2%カーネーションミルク)200μlを添加した。200RPMにて室温で1時間振とうした。プレートを空にし、軽くたたいて残留液をペーパータオル上に取り出した。ELISA用の希釈試料100μlを使用した。200RPMにて室温で1時間振とうした。プレートを空にし、軽くたたいて残留液をペーパータオル上に取り出した。洗浄液(PBS中0.05%Tween−20)200μlを添加した。200RPMにて室温で5分間振とうした。プレートを空にし、軽くたたいて留液をペーパータオル上に取り出した。3回反復した。PBSで希釈した、2μg/ml、0.2μg/ml、0.02μg/mlまたは0.002μg/mlの100μlのビオチニル化IL−6を添加した。200RPMにて室温で1時間振とうした。プレートを空にし、軽くたたいて残留液をペーパータオル上に取り出した。洗浄液(PBS中0.05%Tween−20)200μlを添加した。200RPMにて室温で5分間振とうした。プレートを空にし、軽くたたいて留液をペーパータオル上に取り出した。3回反復した。ブロッキング溶液(PBS中2%カーネーションミルク)で希釈したHRPと結合した抗ビオチン抗体の1:2000希釈液100μlを添加した。200RPMにて室温で1時間振とうした。プレートを空にし、軽くたたいて残留液をペーパータオル上に取り出した。TMB基質溶液100μlを添加した。室温でインキュベートした。1N HClで反応を停止させた。プレートを450nmで読み取った。
このELISAは、細胞培養上清中の抗体の発現レベルを測定するために使用した。Nunc−Immuno MaxiSorp 96穴プレート(Nalge Nunc)を
、コーティング溶液中10μg/mlのアフィニティー精製したFc特異的ヤギ抗ヒトIgG 100μlでコーティングした。プレートシーラーで覆い、4℃で一晩インキュベートした。プレートを空にし、残留液をペーパータオル上に取り出した。洗浄液(PBS中0.05%Tween−20)200μlを添加した。200RPMにて室温で5分間振とうした。プレートを空にし、軽くたたいて残留液をペーパータオル上に取り出した。ブロッキング溶液(PBS中2%カーネーションミルク)200μlを添加した。200RPMにて室温で1時間振とうした。プレートを空にし、軽くたたいて残留液をペーパータオル上に取り出した。ELISA用の希釈試料100μlを使用した。20ng/mlのヒトIgGおよびその後1:2希釈液を標準品として使用した。トランスフェクションからの上清(50ng〜200ng/ml)を、アッセイ用に未希釈から1:10まで希釈した。200RPMにて室温で1時間振とうした。プレートを空にし、軽くたたいて残留液をペーパータオル上に取り出した。洗浄液(PBS中0.05%Tween−20)200μlを添加した。200RPMにて室温で5分間振とうした。プレートを空にし、軽くたたいて留液をペーパータオル上に取り出した。3回反復した。ブロッキング溶液(PBS中2%カーネーションミルク)で希釈したHRPと結合したヤギ抗ヒトIgGの1:2500または1:5000希釈液100μlを添加した。200RPMにて室温で1時間振とうした。プレートを空にし、軽くたたいて残留液をペーパータオル上に取り出した。TMB基質溶液(Sigma)100μlを添加した。室温でインキュベートした。1N HClで反応を停止させた。プレートを450nmで読み取った。
各々の抗IL−6 MabについてのELISA比活性(specific ELISA activity)を、定量的ELISAの値で除したアフィニティーELISAの値として計算する。図29は、親和性成熟からの上位10のCPEヒットについての基準化した比活性を示す。図32は、上位10のCPSヒットについての基準化した比活性を示す。クローンのELISA比活性をクローンBA399の比活性で除する。BA399の基準化した比活性は、1(水平な黒い線)である。
このELISAは、細胞培養上清中の抗体の親和性を比較するために使用した。Nunc Immuno−MaxiSorp 96穴プレートを2μg/mlの001 IL−6抗原100μlでコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。プレートをデカンテーション(傾斜させて上澄みを移す)し、洗浄して(PBS中0.05%Tween−20)、PBS中2%カーネーション脱脂乳で室温にて1時間ブロックした。20ng/mlの抗001対照抗体およびその後1:2希釈液を標準品として使用した。2組のトランスフェクションからの上清100μlを、アッセイ用に未希釈から1:50まで希釈し(50ng〜200ng/ml)、室温で1時間プレートに添加した。プレートをデカンテーションし、3回洗浄した。各々のウエルに、ブロッキング溶液(PBS中2%カーネーションミルク)で希釈したHRPと結合したヤギ抗ヒトIgGの1:5000希釈液100μlを添加し、それを200RPMにて室温で1時間振とうした。プレートをデカンテーションし、洗浄した。TMB基質溶液(Sigma)100μlを添加し、2〜5分ごとに検査しながら、室温でインキュベートした。1N HClで反応を停止させた。プレートを450nmで読み取った。
Nunc Immuno−MaxiSorp 96穴プレートを、コーティング溶液中0.2μg/mlの100μlのIL−6でコーティングした(実験のために十分なウエルを調製した)。プレートシーラーで覆って、4℃で一晩インキュベートした。プレート
を空にし、軽くたたいて残留液をペーパータオル上に取り出した。洗浄液(PBS中0.05%Tween−20)200μlを添加した。プレートを200RPMにて室温で5分間振とうした。プレートを空にし、軽くたたいて残留液をペーパータオル上に取り出した。ブロッキング溶液(PBS中2%カーネーションミルク)200μlを添加した。プレートを200RPMにて室温で1時間振とうした。プレートを空にし、軽くたたいて残留液をペーパータオル上に取り出した。0μg/ml、0.005μg/ml、0.05μg/ml、0.5μg/ml、5μg/mlの精製001抗体(各々の精製001抗体量について2つの反応物を調製した)と共にPBSで希釈した0.05μg/mlのビオチニル化001 100μlを添加した。また、0μg/ml、0.005μg/ml、0.05μg/ml、0.5μg/ml、5μg/mlの非抗IL−6抗体(任意の抗マウスIgGまたは他の陰性対照対照抗体)(各々の精製001抗体量について2つの反応物を調製した)と共にPBSで希釈した0.05μg/mlの100μlのビオチニル化001を添加した。プレートを200RPMにて室温で1時間振とうした。プレートを空にし、軽くたたいて残留液をペーパータオル上に取り出した。洗浄液(PBS中0.05%Tween−20)200μlを添加した。プレートを200RPMにて室温で5分間振とうした。プレートを空にし、軽くたたいて残留液をペーパータオル上に取り出した。3回反復した。ブロッキング溶液(PBS中2%カーネーションミルク)で希釈したHRPと結合した抗ビオチン抗体の1:2000希釈液100μlを添加した。プレートを200RPMにて室温で1時間振とうした。プレートを空にし、軽くたたいて残留液をペーパータオル上に取り出した。TMB基質溶液100μlを添加した。室温でインキュベートした。1N HClで反応を停止させた。プレートを450nmで読み取った。結果を図10に示す。図に示すように、本発明の抗IL−6 Abのすべてが、ヒトIL−6へのBA001の結合を低減する。これは、新規ヒト化抗体がBA001と同じ領域に結合することを示す。
トランスフェクションの1週間前に、CHO−S細胞(Invitrogen)を、血清を添加したダルベッコ改変イーグル培地(D−MEM)(Invitrogen)中の単層培養に移した。トランスフェクションの1日前に、細胞を、96穴形式でトランスフェクション試料当たり100μLの血清添加D−MEM中0.4×105細胞で塗布する
。各トランスフェクション試料についてDNA−Lipofectamine複合体を調製した。0.25μgのDNAをOpti−MEM血清使用量低減培地25μLで希釈し、静かに混合して、室温で5分間インキュベートした。Lipofectamine 2000(Invitrogen)0.5μLをOpti−MEM血清使用量低減培地25μLで希釈した。静かに混合し、室温で5分間インキュベートした。希釈したDNAを希釈したLipofectamineと一緒にした。静かに混合し、室温で20分間インキュベートした。DNA−Lipofectamine複合体50μLを、細胞と培地を含む各々のウエルに添加した。プレートを揺り動かすことによって静かに混合した。細胞を5%CO2インキュベーターにおいて37℃で一晩インキュベートした。各ウエル中の培
地を吸引した。100μLの血清添加D−MEMを各ウエルに添加した。ELISAアッセイ用に上清を収集し、β−ガラクトシダーゼアッセイ用に細胞溶解産物を収集した。
以下の緩衝液を標準的な方法で調製した。結合緩衝液:10mM Na2HPO4/NaH2PO4、pH7.0。溶出緩衝液:12.5mMクエン酸、pH2.7(Na3−クエン酸塩を使用する)。中和緩衝液:0.5M Na2HPO4/NaH2PO4、pH8.0。20%エタノールおよび水。すべての緩衝液を使用前にろ過した(0.45μm)。HiTrap(商標)プロテインGセファロースHP(容量1mL)カラムに取り付けたA
KTA(商標)FPLC(商標)システムを使用して上清を精製した。試料を負荷するために、負荷チューブをエタノール(20mL、5mL/分)、次に結合緩衝液(20mL、5mL/分)で洗浄する。プロテインGカラムをシステムに取り付け、結合緩衝液(10mL、1mL/分)で洗浄する。試料を1mL/分またはより遅い速度で(一晩負荷のため)負荷する。負荷後、カラムを取り外し、負荷チューブを水(20mL、5mL/分)、次に20%エタノール(20mL、5mL/分)で洗浄する。抗体精製のために、AKTAシステムを結合緩衝液で洗浄した(ポンプAおよびすべてのチューブ類)。中和緩衝液50μlを各チューブに添加することによって画分収集用に収集チューブを調製した。プロテインGカラムをシステムに取り付けた。流速を1mL/分に設定し、基線が安定するまで作動させた。カラムの弁をポジション3に切り替えた。カラムを、基線に達するまで結合緩衝液(最小限10mL)で洗浄した。ポンプを停止させ、水、次に溶出緩衝液で洗浄した。流速を1mL/分に設定し、基線が安定するまで作動させた。カラムの弁をポジション3に切り替え、画分収集器を始動させた(画分0.5mL)。基線が、システムが停止する点に達するまで画分を収集した。溶出プロフィールをクリップボードにコピーし、WORDドキュメントへとコピーした。ポンプを水、次に結合緩衝液で洗浄した。プロテインGカラムを結合緩衝液(10mL)で洗浄した。ポンプを20%エタノールで洗浄した。カラムを20%エタノール(20mL)で洗浄し、冷蔵室で保存した。
Sapidyne KinExA(商標)反応速度排除アッセイ自動免疫検定システム(Sapidyne Instruments,Inc.,Boise,ID)を使用して、製造者のプロトコールに従って様々な抗体の平衡および速度定数を測定した。反応速度排除アッセイ(Kinetic Exclusion Assay)(KinExA)は、非修飾分子に関して、溶液相中で真の平衡結合親和性および反応速度を測定する方法である。たとえば、参照により本明細書に組み込まれる、Darling et al.,Kinetic Exclusion Assay Technology:Characterization of Molecular Interactions,ASSAY and Drug Dev.Technol.2(6):2004参照。簡単に述べると、KinExA(商標)システムは、ミクロ細孔性スクリーンを取り付けた毛管フロー/観察セル(内径=1.6mm)から成り、前記ミクロ細孔性スクリーンを通して様々な溶液が陰圧下で引き込まれる。スクリーンの平均細孔径(53mm)より大きい均一な粒子が抗原で前コーティングされ、充填床においてスクリーンの上に沈着した。平衡であるかまたは平衡に近い抗原と抗体の個々の溶液混合物を、次に、粒子の充填床を通して引き込んだ。占有されていない結合部位を有する各々の混合物中の抗体だけが、固相上にコーティングされた抗原に結合するために利用可能であった。このようにした捕捉された一次抗体の定量を、粒子を蛍光標識抗種二次抗体に短時間暴露し、続いて過剰の非結合試薬を除去した後、生じた粒子からの蛍光を測定することによって実施した。
BSA中で再構成した。抗原は、0.5mg、1mg、0.5mgおよび0.5mgの4つの別々のバイアルに入ったIL−6(21,000kDa)であり、これを滅菌1XPBS、pH7.4、0.02%アジ化ナトリウムで375μg/mL、1mg/mL、500μg/mLおよび500μg/mLに希釈した。標識、Cy5−結合AffmiPureヤギ抗ヒトIgG(H+L)、Cy5、1.5μg/mLは、Jackson ImmunoResearch(West Grove、PA)より購入した。標識を滅菌1XPBS、pH7.4、0.02%アジ化ナトリウム中で再構成し、0.500mg/mLに希釈した。ランニング緩衝液は、1XPBS、pH7.4、0.02%アジ化ナトリウムであった。試料緩衝液は、1XPBS、pH7.4、0.02%アジ化ナトリウム、1mg/mLのウシ血清アルブミン(BSA)であった。PMMAビーズ(Part番
号440197/Lot3257)は、Sapidyne Instruments、Inc.(Boise、ID)によって提供され、以下のようにして捕捉試薬でコーティングした。ビーズを乾燥して200mgずつのアリコートに分け、コーティング溶液(ランニング緩衝液中30μg/mL BAP001)1mL中で2時間揺動した。次にビーズをブロッキング溶液(ランニング緩衝液中10mg/mL BSA)中で1時間揺動し、4℃で保存した。
BIAcore 3000、GE Healthcareを使用して、結合曲線および反応速度パラメータを決定した。抗ヒトFc(1.8mg/ml)をNaOAc緩衝液(10mM、pH4.8)で50μg/mlの濃度に希釈し、BIAcoreシステムマニュアルに記載されているように製造者のアミンカップリング化学を用いてCM−5センサーチップのカルボキシメチル化デキストランマトリックスにカップリングした。10000RUを目標とする表面処理ウィザードを使用して、センサー表面上のカルボキシル基を最初にNHS/EDCで活性化し、続いて抗ヒトFcを添加した。残存する活性化基を1Mエタノールアミンの注入によってブロックした。フローセルの各々を個別に連結した。これらの条件を用いて、7554−9571RUの抗ヒトFcを含有する4つのフローセル表面を調製した。予備実験において、100mM H3PO4/0.05%CHAPSの3回の注入(30μl/分で15μl)が結合免疫グロブリンを効率的に除去し、固定化抗ヒトFcの結合能力を保存することが測定された。
ーカルフィットおよびグローバルフィットを解離(kd、[s−1]および結合(ka、[M−1s−1])の両方について実施し、解離定数(KD、[M])を計算した(kd/ka)。
Stat3転写因子は、多くのサイトカインおよび増殖因子受容体のための重要な細胞シグナル伝達分子である(Heim. The Jak−STAT pathway:cytokine signaling from the receptor to the nucleus.J.Recept.Signal Transduct.Res.1999.19(l−4):75−120)。 Stat3は多くのヒト腫瘍において構成的に活性化され、発癌能 (Bromberg et al.,Stat3 as an oncogene.Cell 1999 98(3):295−303)および抗アポトーシス活性を有する。Stat3はTyr705のリン酸化によって活性化され、二量体形成、核転座およびDNA結合を誘導する(IhIe,Cytokine receptor signaling.Nature 1995,377(6550):591−4)。転写活性化は、MAPKまたはmTOR経路を介したSer727のリン酸化によって調節されると考えられる(Yokogami et al.,Serine phosphorylation and maximal activation of
Stat3 during CNTF signaling is mediated
by rapamycin target mTOR. 2000 Curr Biol.10(l):47−50)。
含有した。IL−6、sIL−6Rおよび抗体を37℃で15分間インキュベートした。次に反応混合物をTHP−1細胞に添加した。37℃で15分間のインキュベーション後、細胞を冷PBSで洗浄し、直ちに検定した。Stat3のリン酸化レベルを、製造者のプロトコールに従って使用した細胞シグナル伝達ホスホ−Stat3サンドイッチELISAキット(たとえばPathScan(登録商標)ホスホ−Stat3(Tyr705)サンドイッチELISAキットNo.7300、Cell Signaling Technology,Inc)によって測定した。総Stat3の発現レベルは、ヒトStat 3(アミノ酸50〜240)に対するSanta Cruzウサギポリクローナル抗体(Santa Cruz Biotechnology,Inc.)によって測定した。THP−1リン酸化データを図35〜38に示す。各々図において、データを総Stat3についてのウエスタンブロットに基づいて基準化している。
血清アミロイドA(SAA)は、その産生がIL−6によって誘導される急性期タンパク質である。IL−6、IL−1およびTNFなどのサイトカインはSAAタンパク質合成のメディエイターとみなされる。それらは、肝細胞を刺激してSAAを産生させ、血流中に放出させる。急性および慢性炎症を有する患者において高いレベルのSAAが認められる。続発性アミロイドーシスは、SAAが高いままである長期または反復炎症状態の結果として発症し得る。この進行性の致死的疾患は器官機能の喪失を特徴とする。関節リウマチ、若年性関節炎、強直性脊椎炎、家族性地中海熱、進行性硬化症、ならびに結核および骨髄炎のような慢性感染症などの炎症性疾患は、アミロイドーシスを発症する素因となる(Reinhoff et al.,Molecular and cellular
biology of serum amyloid A.1990 MoI.Bio
.Med.7:287−298)。
ELISAプレートを抗サルIL−6抗体でコーティングした。300pg/mLのサルIL−6を添加した。陽性対照はビオチニル化抗サルIL−6から成った。陰性対照は緩衝液だけから成った。0.1mg/mLのビオチニル化001と5mg/mlの001、003、BA399、BA399−2およびBA399−9の各々との試験試料を、非特異的ヒトIgGと共に使用した。ストレプトアビジン−HRPでELISAを実施した。データを図41に示す。ビオチニル化抗IL−6 Mabは、サルIL−6とある程度の交差反応性を示し、これは抗IL−6ヒト化Mabの各々によって部分的にブロックされたが、非特異的ヒトIgGによってはブロックされなかった。
DS−1は、腸リンパ管拡張症およびリンパ腫を有する免疫不全患者に由来するB細胞株である。ヒトIL−6に応答して細胞増殖が増大するが、マウスIL−6では増殖は増大しない。構成的IL−6産生にもかかわらず、DS−1のインビトロ増殖は外因性IL−6に依存する。(Bock et al.,Characterization of
a new IL−6 dependent human B−lymphoma cell line in a long term culture.Cytokine
5(5):480−489 (1993)。
本発明の数多くの修正および変形が上記の教示に照らして可能であり、それ故、添付の特許請求の範囲内である。
Claims (36)
- ヒトIL−6に結合する単離抗体または抗体フラグメントであって、
1またはそれ以上のヒト抗体に由来する定常領域と、
配列番号153のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、および配列番号68のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域;
配列番号3のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、および配列番号1のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域;
配列番号134のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、および配列番号72のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域;
配列番号149のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、および配列番号71のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域;
配列番号141のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、および配列番号72のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域;
配列番号144のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、および配列番号76のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域;
配列番号152のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、および配列番号88のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域;
配列番号147のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、および配列番号80のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域;
配列番号140のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、および配列番号76のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域;
配列番号152のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、および配列番号75のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域;または、
配列番号156のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、および配列番号75のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、
を有する、抗体またはフラグメント。 - 前記抗体またはフラグメントが、インビボでの抗IL−6マウス抗体のヒトIL−6への結合を競合的に阻害する、請求項1に記載の抗体またはフラグメント。
- 少なくとも10−9Mの親和性(Kd)でIL−6に結合する、請求項1に記載の抗IL−6抗体またはフラグメント。
- 少なくとも10−11Mの親和性(Kd)でIL−6に結合する、請求項1に記載の抗IL−6抗体またはフラグメント。
- 少なくとも10−12Mの親和性(Kd)でIL−6に結合する、請求項1に記載の抗IL−6抗体またはフラグメント。
- 少なくとも1つのIL−6の少なくとも1つの活性を実質的に中和する、請求項1に記載の抗IL−6抗体またはフラグメント。
- 前記活性が、IL−6媒介性MCP−1産生の阻害、THP−1ヒト単球性白血病細胞におけるIL−6シグナル伝達の阻害、HepG2細胞からのIL−6誘導性血清アミロイドA産生の阻害、およびrhIL−6誘導性細胞増殖の阻害から成る群より選択される少なくとも1つである、請求項6に記載の抗IL−6抗体またはフラグメント。
- 請求項1に記載の単離抗IL−6抗体またはフラグメントと、担体または希釈剤とを含有する医薬組成物。
- TNFアンタゴニスト、抗リウマチ薬、筋弛緩薬、麻酔薬(narcotic)、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、鎮痛薬、麻酔薬(anesthetic)、鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗菌薬、抗乾癬薬、コルチコステロイド、タンパク質同化ステロイド、糖尿病関連薬、無機物、栄養素、甲状腺薬、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、下痢止め薬、鎮咳薬、鎮吐薬、抗潰瘍薬、緩下薬、抗凝固薬、エリスロポエチン、フィルグラスチム、サルグラモスチム、免疫、免疫グロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン補充薬、エストロゲン受容体調節剤、散瞳薬、毛様体筋麻痺薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、有糸***阻害剤、放射性医薬品、抗うつ薬、抗躁病薬、抗精神病薬、抗不安薬、催眠薬、交感神経様作用薬、興奮薬、ドネペジル、タクリン、喘息治療薬、βアゴニスト、吸入ステロイド、ロイコトリエン阻害剤、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリンまたは類似体、ドルナーゼα、サイトカイン、サイトカインアンタゴニスト、および抗TNFαまたはIL−12/IL−23モノクローナル抗体の少なくとも1つから選択される少なくとも1つの化合物またはタンパク質をさらに含有する、請求項8に記載の医薬組成物。
- 細胞、組織、器官または動物における免疫障害または疾患の治療用の医薬組成物であって、選択免疫調節に有効量の請求項1に記載の少なくとも1つの抗IL−6抗体またはフラグメントの少なくとも1つを含み、該医薬組成物は、前記細胞、組織、器官または動物に接触させられるまたは投与される、医薬組成物。
- 前記免疫障害または疾患が、関節リウマチ/血清反応陰性関節症、変形性関節症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、虹彩毛様体炎/ブドウ膜炎/視神経炎、特発性肺線維症、全身性脈管炎/ヴェーゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、精巣炎、アレルギー性疾患、アトピー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺炎、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、全身性炎症反応症候群、敗血症症候群、グラム陽性菌敗血症、グラム陰性菌敗血症、培養陰性敗血症、真菌敗血症、好中球減少性発熱、尿路性敗血症、髄膜炎菌血症、外傷/出血、熱傷、電離放射線への暴露、急性膵炎、成人呼吸窮迫症候群、全身性エリテマトーデスおよび関節リウマチ、アルコール性肝炎、慢性炎症性病変、サルコイドーシス、クローン病、鎌状赤血球貧血
、ネフローゼ、過敏症反応、枯草熱(花粉症)、通年性鼻炎、結膜炎、蕁麻疹、全身性アナフィラキシー、皮膚炎、悪性貧血、溶血性疾患、血小板減少症、何らかの器官または組織の移植片拒絶反応、腎移植拒絶反応、心移植拒絶反応、肝移植拒絶反応、膵移植拒絶反応、肺移植拒絶反応、骨髄移植(BMT)拒絶反応、皮膚同種移植片拒絶反応、軟骨移植拒絶反応、骨移植拒絶反応、小腸移植拒絶反応、胎児胸腺移植片拒絶反応、副甲状腺移植拒絶反応、何らかの器官または組織の異種移植拒絶反応、同種移植拒絶反応、抗受容体過敏症反応、グレーブス病、レイノー病、B型インスリン抵抗性糖尿病、重症筋無力症、抗体媒介性細胞傷害、III型過敏症反応、全身性エリテマトーデス、天疱瘡、強皮症、混合性結合組織病、特発性アジソン病、真性糖尿病、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、白斑、脈管炎、心筋梗塞(MI)後心臓切開術症候群、IV型過敏症、接触皮膚炎、過敏性肺炎、細胞内生物体に起因する肉芽腫、薬物感受性、代謝性/特発性ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、α1−アンチトリプシン欠損症、糖尿病、橋本甲状腺炎、骨粗しょう症、視床下部−下垂体−副腎軸評価、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、脳脊髄炎、悪液質、嚢胞性線維症、家族性血球貪食性リンパ組織球症、皮膚疾患、乾癬、脱毛、ネフローゼ症候群、腎炎、***、慢性サリチル酸中毒から選択される少なくとも1つである、請求項10に記載の医薬組成物。 - 前記有効量が、前記細胞、組織、器官または動物の1キログラム当たり0.0001〜50mgである、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記有効量が、前記細胞、組織、器官または動物の1キログラム当たり0.001〜50mgである、請求項12に記載の医薬組成物。
- 細胞、組織、器官または動物において癌障害または疾患を調節するために使用するための医薬組成物であって、医薬として有効量の請求項1に記載の少なくとも1つの抗IL−6抗体またはフラグメントを含み、
該医薬組成物は、前記細胞、組織、臓器もしくは動物に接触させられるまたは投与される、医薬組成物。 - 前記癌障害または疾患が、白血病、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、B細胞、T細胞またはFAB ALL、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、ヘアリーセル白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、リンパ腫、ホジキン病、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、結腸直腸癌、膵癌、腎細胞癌、前立腺細胞癌、鼻咽頭癌、悪性組織球増殖症、腫瘍随伴症候群/悪性高カルシウム血症、固形腫瘍、腺癌、肉腫、および悪性黒色腫から選択される少なくとも1つである、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記有効量が、前記細胞、組織、器官または動物の1キログラム当たり0.01〜100mgである、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記接触または前記投与が、静脈内、筋肉内、ボーラス、皮下、呼吸器、吸入、経膣、経直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、または経皮から選択される少なくとも1つの様式による、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記接触もしくは投与の前に、接触もしくは投与と同時に、または接触もしくは投与の後に、TNFアンタゴニスト、抗リウマチ薬、筋弛緩薬、麻酔薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗菌薬、乾癬治療薬、コルチコステロイド、タンパク質同化ステロイド、糖尿病関連薬、無機物、栄養素、甲状腺薬、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、下痢止め薬、鎮咳薬、鎮吐薬、抗潰
瘍薬、緩下薬、抗凝固薬、エリスロポエチン、フィルグラスチム、サルグラモスチム、免疫、免疫グロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン補充薬、エストロゲン受容体調節剤、散瞳薬、毛様体筋麻痺薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、有糸***阻害剤、放射性医薬品、抗うつ薬、抗躁病薬、抗精神病薬、抗不安薬、催眠薬、交感神経様作用薬、興奮薬、ドネペジル、タクリン、喘息治療薬、βアゴニスト、吸入ステロイド、ロイコトリエン阻害剤、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリンまたは類似体、ドルナーゼα、サイトカイン、サイトカインアンタゴニスト、および抗TNFαまたはIL−12/IL−23モノクローナル抗体の少なくとも1つから選択される治療に有効な量の少なくとも1つの化合物またはタンパク質を含有する少なくとも1つの組成物を投与することをさらに含む、請求項10に記載の医薬組成物。 - 請求項1に記載の少なくとも1つの抗IL−6抗体またはフラグメントを含む医療装置であって、前記少なくとも1つの抗IL−6抗体またはフラグメントを、静脈内、筋肉内、ボーラス、皮下、呼吸器、吸入、経膣、経直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、または経皮から選択される少なくとも1つの様式によって接触させるまたは投与するのに適する医療装置。
- 請求項1に記載の少なくとも1つの抗IL−6抗体またはフラグメントと、
滅菌水、滅菌緩衝水から選択される少なくとも1つの担体、または
フェノール、m−クレゾール、p−クレゾール、o−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、亜硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム、アルキルパラベン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウムおよびチメロサール、もしくはそれらの混合物から成る群より選択される少なくとも1つの防腐剤
を溶解させた水性希釈剤と、
を含有する医薬組成物。 - 抗IL−6抗体またはフラグメントの濃度が0.1mg/ml〜100mg/mlである、請求項20に記載の医薬組成物。
- 等張剤をさらに含有する、請求項20に記載の医薬組成物。
- 生理的に許容される緩衝液をさらに含有する、請求項20に記載の医薬組成物。
- 凍結乾燥形態の請求項1に記載の少なくとも1つの抗IL−6抗体またはフラグメントを入れた第1容器と、
滅菌水、滅菌緩衝水、または、フェノール、m−クレゾール、p−クレゾール、o−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、亜硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム、アルキルパラベン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウムおよびチメロサール、もしくはそれらの混合物から成る群より選択される少なくとも1つの防腐剤を溶解させた水性希釈剤を含有する任意の第2容器を含むキット。 - 抗IL−6抗体またはフラグメントの濃度が、0.1mg/ml〜500mg/mlの濃度に再構成される、請求項24に記載のキット。
- 等張剤をさらに含む、請求項24に記載のキット。
- 生理的に許容される緩衝液をさらに含む、請求項24に記載のキット。
- 少なくとも1つの抗IL−6媒介性疾患の治療に使用されるキットであって、
請求項24に記載の第1容器と第2容器とを含み、前記第1容器の内容物は前記第2容器の内容物で再構成され、該再構成された前記第1容器の内容物はその必要のある患者に投与される、キット。 - 包装材料と、請求項1に記載の少なくとも1つの抗IL−6抗体またはフラグメントの溶液または凍結乾燥形態を含有する容器とを含む、ヒト医薬用途のための製品。
- 前記容器が、複数回使用での投与のための栓を有するガラスまたはプラスチック容器である、請求項29に記載の製品。
- 請求項1に記載の抗IL−6抗体またはフラグメントを作製するための方法であって、
前記抗体もしくはフラグメントをコードするヌクレオチド配列で形質転換した、宿主細胞またはトランスジェニック動物またはトランスジェニック植物または植物細胞から、前記抗体またはフラグメントを発現させること、および
前記宿主細胞またはトランスジェニック動物またはトランスジェニック植物または植物細胞から、前記抗体またはフラグメントを回収すること、
を含み、
ただし、前記トランスジェニック動物は、トランスジェニックヒトを除く、方法。 - 前記宿主細胞が哺乳動物細胞、植物細胞または酵母細胞である、請求項31に記載の方法。
- 前記トランスジェニック動物が哺乳動物である、請求項31に記載の方法。
- 前記トランスジェニック哺乳動物が、ヤギ、ウシ、ヒツジ、ウマ、および非ヒト霊長動物から選択される、請求項33に記載の方法。
- 請求項1に記載の少なくとも1つの抗体を発現することができるトランスジェニック動物(ただし、ヒトを除く)または植物。
- 請求項31に記載の方法によって作製される少なくとも1つの抗IL−6抗体またはフラグメント。
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