JP5787899B2 - アミノアルコール誘導体およびそれらの治療活性 - Google Patents
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Description
酸化損傷が、老化、炎症性障害、糖尿病、心血管系疾患および神経変性過程を含む、多様な生理病理過程の誘発に影響を与えることは、異論なく認識されている。酸化損傷、例えば、ラジカル反応性酸素種によってもたらされるタンパク質、脂質および核酸の構造損傷、および変化させられた細胞の酸化還元状態に関与する主要な分子メカニズムもまた、よく知られている[Halliwell B、Gutteridge JM.、Free Radicals in Biology and Medicine(2001)Oxford Science Publications、第3編]。
本発明は、窒素複素環残基を含むアミノアルコール誘導体に関し、このようなアミノアルコール誘導体は、神経変性障害、慢性炎症性障害、心血管系疾患、および糖尿病と白内障との合併症などのかなりの数の慢性障害の発症への寄与が知られている、酸化脂質ストレスの二次生成物、特にマロンジアルデヒドおよびヒドロキシノネナールなどの不飽和アルデヒドの二次生成物を阻害する興味深い活性を示した。ある種のヒト体組織の中に存在して、インビトロでの不飽和カルボニル化合物を消失させるその活性がよく知られている、内在性のジペプチドL−カルノシンの構造に由来するものとして研究された、本発明による化合物は、モデルカルボニル化合物の消失においてジペプチドより驚くほど大きな活性を示し、モデル化合物と比較した場合に極めて高い代謝の安定性を示し、そのため、本発明による化合物は、反応性カルボニル化合物の存在に相関する全ての障害における治療的使用に適切である。
R1は、1または複数の窒素原子を含み、その窒素原子の少なくとも1つが−NH−基である、任意選択で縮合され、任意選択で置換されている窒素複素環であり、
R2は、水素、直鎖状、分枝状若しくは環状のC1〜C10アルキル基、直鎖状、分枝状若しくは環状のC1〜C8アルキルカルボニル基、任意選択で置換されているアリールカルボニルまたはアリールアルキルカルボニル基であり、
R3は、式II
R4およびR5は、同一でもまたは異なっていてもよく、水素、直鎖状若しくは分枝状のC1〜C8アルキルまたは環状のC3〜C7アルキル基、アリール−C1〜C5アルキルまたはヘテロアリール−C1〜C5−アルキル基、アリールまたはヘテロアリール基であり、
R6およびR7は、同一でもまたは異なっていてもよく、水素、直鎖状、分枝状若しくは環状C1〜C8アルキル基、1または複数の二重結合を任意選択で含む直鎖状若しくは分枝状C1〜C20アルキルカルボニルまたは環状C3〜C7アルキルカルボニル基、アリールカルボニルまたはアリールアルキルカルボニル基、1または複数の二重結合を任意選択で含む直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルオキシカルボニルまたは環状C3〜C7アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニルまたはアリールアルキルオキシカルボニル基、アミノ基、または一般式III
の基である]の基である]を有する。
R4およびR5は、同一または異なることもあり、水素、直鎖状若しくは分枝状C1〜C8アルキルまたは環状C3〜C7アルキル、アリール−C1〜C5アルキルまたはヘテロアリール−C1〜C5−アルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、
R6およびR7は、同一でもまたは異なっていてもよく、水素、1または複数の二重結合を任意選択で含む直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルカルボニルまたは環状C3〜C7アルキルカルボニル基、アリールカルボニルまたはアリールアルキルカルボニル基、1または複数の二重結合を任意選択で含む直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルオキシカルボニルまたは環状C3〜C7アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニルまたはアリールアルキルオキシカルボニル基、またはアミノ基である]
の基である。
R4およびR5は、好ましくは水素である。
R6およびR7は、好ましくは、互いに独立して、水素、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル基である。
より好ましくは、R4、R5、R6、R7は水素である。
・ 3−アミノ−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−(1H−ベンゾイミダゾール−4−イル−メチル)−エチル]プロパンアミド
・ 3−アミノ−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−(1H−ピロール−2−イル−メチル)エチル]−プロパンアミド
・ 3−アミノ−N−[(1S)−2−メトキシ−1−(1H−イミダゾール−5−イル−メチル)エチル]−プロパンアミド
・ 3−(アセチルアミノ)−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−5−イル−メチル)−エチル]プロパンアミド
・ 3−アミノ−N−[(1S)−2−(アセチルオキシ)−1−(1H−イミダゾール−5−イル−メチル)エチル]−プロパンアミド
・ 3−アミノ−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−5−イル−メチル)エチル]−プロパンアミド
・ 3−(プロピオニルアミノ)−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−5−イル−メチル)エチル]プロパンアミド
・ 3−アミノ−N−[2−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−5−イル−メチル)エチル]−プロパンアミド
・ 3−アミノ−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−5−イル−メチル)エチル]−プロパンアミド
・ 3−メチルアミノ−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−5−イル−メチル)−エチル]プロパンアミド
・ 3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−5−イル−メチル)−エチル]プロパンアミド
・ 3−アミノ−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル−メチル)エチル]プロパンアミド
・ 3−アミノ−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−(4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル−メチル)−エチル]−プロパンアミド
である。
0.5L丸底フラスコに、3−アミノプロピオニル−ヒスチジン22.6g、水150mlおよびアセトン30mlを入れる。30%水酸化ナトリウムによって溶液をpH13.00に調整し、次に0〜5℃に冷却し、その温度で、水酸化ナトリウムによってpHを12〜13の維持しながら、クロロギ酸ベンジル18.7gを、約1時間で滴加する。その後、混合物を20〜25℃で15時間攪拌し、37%塩酸によってpH2.0〜2.5に酸性化し、次に、白色固体残留物となるまでイソプロパノールによって繰り返し蒸発を実施しながら、最高50℃で真空濃縮する。残留物40gを得る。
1H−NMR(300MHz,D2O)ppm:8.38(s 1H);7.32(m 5H);7.08(s 1H);5.05(m 2H);4.40(m 1H);3.30(m 2H);3.10(dd 1H);2.95(dd 1H);2.41(m 2H)。
1L丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオニル−L−ヒスチジン40g、無水エタノール200gおよび8M HClエタノール溶液80gを入れる。
1L丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、例2からの油性残留物80g、メタノール100gおよび水300gを入れる。混合物を20〜30℃で15分間攪拌して、溶解を完了させる。次に塩化リチウム4.24gおよび引き続きNaBH413gを、30分間の間に少しずつ入れる。その後、混合物を20〜25℃で15時間攪拌し、40℃で真空濃縮して、出発重量の80%まで還元し、最終的にイソブタノール(4×50g)によって取り除く。残留物をメタノール100gおよびMTBE200gに溶解する。混合物を20〜25℃で2時間攪拌する。塩をセライトで濾過して、メタノール/MTBE(1:2v/v)で洗浄する。濾過物を最高50℃で一定重量まで真空濃縮する。油性残留物52gを得る。試料を、シリカカラムクロマトグラフィー(溶出剤、CH2Cl280:MeOH20)によって精製する。
1H−NMR:(300MHz,DMSO D6)ppm:7.78(d,1H);7.60(s 1H);7.35(m 5H);6.78(s 1H);5.02(s 2H);3.92(m 1H);3.35(m 2H);3.15(m 2H);2.75(dd 1H);2.60(dd 1H);2.24(m 2H)。
丸底フラスコに、不活性雰囲気下で、例3からの油性生成物26gおよび1:1のメタノール/水混合物100gを入れる。混合物を攪拌して、溶解を完了し、次に10%のPd/C2.6gを加える。洗浄サイクルを窒素−真空下で実施し、次に混合物を40℃まで加熱し、出発生成物の完全な消滅まで、水素をそこでゆっくり泡立てる。混合物を30℃まで冷却し、触媒をセライトパッドで濾過し、メタノール−水混合物によって2回洗浄する。溶媒を蒸発させて除去し、残留物をイソブタノールによって繰り返し溶解し、蒸発させて、白い固体9gを得る。
1H−NMR:(300MHz,D2O)ppm:7.55(s 1H);6.80(s 1H);4.05(m 1H);3.55(dd 1H);3.45(dd 1H);2.80〜2.50(mm 4H);2.24(m 2H)。
本特許が関係する選択した一連の化合物のカルボニル消失活性を、37℃においてリン酸塩緩衝液(pH7.4)(10mM)中でHNE(50μM)を研究対象の分子(1mM)とともにインキュベートすることによって、インビトロで実証した。インキュベーションの1、2および3時間後に、Aldini G.ら[Biochem Biophys Res Commun. 2002 11月15日、298(5):699〜706頁]によって以前に記載されたような逆相クロマトグラフィーによって残留HNE含有量を測定して、活性を評価した。カルボニル消失活性は、被験分子の非在下でのHNE含有量と比較して、反応させたHNEのパーセンテージに基づいて評価する。一例として、化合物3−アミノ−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−5−イル−メチル)エチル]プロパンアミドの活性は、標準物質としたβ−アラニルヒスチジンの活性より1.66倍高いことがわかった。
Claims (10)
- 一般式I
R1は、1または複数の窒素原子を含み、その窒素原子の少なくとも1つが−NH−基である、任意選択で縮合され、任意選択で置換されている窒素複素環であり、
R2は、水素、直鎖状または分枝状のC1〜C10アルキル基、環状のC 3 〜C 10 アルキル基、直鎖状または分枝状のC1〜C8アルキルカルボニル基、環状のC 3 〜C 8 アルキルカルボニル基、任意選択で置換されているアリールカルボニルまたはアリールアルキルカルボニル基であり、
R3は、式II
R4およびR5は、同一でもまたは異なっていてもよく、水素、直鎖状若しくは分枝状のC1〜C8アルキルまたは環状のC3〜C7アルキル基、アリール−C1〜C5アルキルまたはヘテロアリール−C1〜C5−アルキル基、アリールまたはヘテロアリール基であり、
R6およびR7は、同一でもまたは異なっていてもよく、水素、直鎖状または分枝状C1〜C8アルキル基、環状C 3 〜C 8 アルキル基、1または複数の二重結合を任意選択で含む直鎖状若しくは分枝状のC1〜C20アルキルカルボニルまたは環状C3〜C7アルキルカルボニル基、アリールカルボニルまたはアリールアルキルカルボニル基、1または複数の二重結合を任意選択で含む直鎖状若しくは分枝状のC1〜C10アルキルオキシカルボニルまたは環状C3〜C7アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニルまたはアリールアルキルオキシカルボニル基、アミノ基、または一般式III
の基である]
の基である]の化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはそれらの混合物。 - R1が、任意選択で置換されているイミダゾール、ピロール、ピラゾール、インドール、イソインドール、インダゾール、およびベンズイミダゾールから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2が、それぞれ請求項2および請求項1において定義された通りであるが、R3が一般式II
R4、R5は、請求項1に定義された通りであり、
R6およびR7は、同一でもまたは異なっていてもよく、水素、1または複数の二重結合を任意選択で含む直鎖状若しくは分枝状のC1〜C10アルキルカルボニルまたは環状C3〜C7アルキルカルボニル基、アリールカルボニルまたはアリールアルキルカルボニル基、1または複数の二重結合を任意選択で含む直鎖状若しくは分枝状のC1〜C10アルキルオキシカルボニルまたは環状C3〜C7アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニルまたはアリールアルキルオキシカルボニル基、またはアミノ基である]
の基である、請求項2に記載の化合物。 - R4およびR5が水素である、請求項3に記載の化合物。
- R1が2位または4位で、直鎖状若しくは分枝状のC1〜C6アルキル基、環状のC 3 〜C 6 アルキル基、またはハロゲン原子によって任意選択で置換されているイミダゾール環である、請求項4に記載の化合物。
- R2が、水素、直鎖状または分枝状のC1〜C8アルキルカルボニル、環状のC 3 〜C 8 アルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはアリールアルキルカルボニル基であり、
R3が、式II[式中、R4およびR5は、水素であり、R6およびR7は、独立して水素、またはアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル基である]の基である、
請求項5に記載の化合物。 - R2が水素である、請求項6に記載の化合物。
- R3が、式II[式中、R4、R5、R6、R7は水素である]の基である、請求項6に記載の化合物。
- ・ 3−アミノ−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−(1H−ベンゾイミダゾール−4−イル−メチル)−エチル]プロパンアミド
・ 3−アミノ−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−(1H−ピロール−2−イル−メチル)エチル]−プロパンアミド
・ 3−アミノ−N−[(1S)−2−メトキシ−1−(1H−イミダゾール−5−イル−メチル)エチル]−プロパンアミド
・ 3−(アセチルアミノ)−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−5−イル−メチル)−エチル]プロパンアミド
・ 3−アミノ−N−[(1S)−2−(アセチルオキシ)−1−(1H−イミダゾール−5−イル−メチル)エチル]−プロパンアミド
・ 3−アミノ−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−5−イル−メチル)エチル]−プロパンアミド
・ 3−(プロピオニルアミノ)−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−5−イル−メチル)エチル]プロパンアミド
・ 3−アミノ−N−[2−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−5−イル−メチル)エチル]−プロパンアミド
・ 3−アミノ−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−5−イル−メチル)エチル]−プロパンアミド
・ 3−メチルアミノ−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−5−イル−メチル)−エチル]プロパンアミド
・ 3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−5−イル−メチル)エチル]プロパンアミド
・ 3−アミノ−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル−メチル)エチル]プロパンアミド
・ 3−アミノ−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−(4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル−メチル)エチル]プロパンアミド
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1から9に記載の1つまたは複数の化合物の有効量を、適切な賦形剤と組み合わせて含む組成物。
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