CN102933214A - 可用作二肽基肽酶-1(dpp-1)抑制剂的4，4-二取代的哌啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及4,4-二取代的哌啶衍生物、含有它们的药物组合物以及它们在治疗由DPP-1调节的障碍和病症中的用途。

Description

可用作二肽基肽酶-1(DPP-1)抑制剂的4，4-二取代的哌啶衍生物
技术领域
本发明涉及4，4-二取代的哌啶衍生物、含有它们的药物组合物以及它们在治疗由DPP-1调节的疾病和病症中的用途。
背景技术
慢性阻塞性肺病(COPD)的特征在于不可逆性气流受限的进行性发展。COPD由慢性阻塞性支气管炎和肺气肿组成，其中慢性阻塞性支气管炎表现为小气道阻塞，而肺气肿表现为气腔扩大、肺实质破坏、肺弹性降低及小气道闭合。在COPD患者的支气管肺泡灌洗(BAL)气道和肺实质中，存在增加数量的中性粒细胞、细胞毒性T淋巴细胞和巨噬细胞。这些炎性细胞的存在与气道阻塞和肺泡壁破坏的严重程度密切相关。研究显示，中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶G和蛋白酶3可导致实验室动物患上肺气肿并造成粘液分泌过多。颗粒酶A和B是仅在活化细胞毒性T淋巴细胞的颗粒中表达的中性丝氨酸蛋白酶。在COPD中，由于多形核中性粒细胞(PMN)来源的蛋白酶、组织蛋白酶和基质金属蛋白酶(MMP)增加，蛋白酶-抗蛋白酶平衡似乎被偏向于增强蛋白水解作用。因此，能抑制全部或大多数上述相关蛋白酶的药物预期能有效治疗COPD。
二肽基肽酶-1(DPP-1，组织蛋白酶C)是溶酶体木瓜蛋白酶型半胱氨酸蛋白酶家族的成员，该蛋白酶家族还包括组织蛋白酶B、K、H、L、O和S。DPP-1(MW 200kd)由二硫键连接的重链和轻链的二聚体构成，重链和轻链二者均来自单个蛋白质前体。DPP-1 mRNA在组织如肺、脾、肾和肝脏中，在炎性细胞如PMN、细胞毒素T淋巴细胞、肺泡巨噬细胞和肥大细胞中高度表达。DPP-1的生物学功能是通过从N端去除二肽，从而将非活性酶原转化为活性酶。DPP-1所活化的酶原为PMN来源蛋白酶、颗粒酶A和B、糜酶及类胰蛋白酶。由于这些酶在COPD中起着重要的病理作用，因此用小分子抑制DDP-1将是针对COPD的合理治疗干预方式。DPP-1抑制剂的另外的治疗适应症是哮喘、鼻炎和类风湿性关节炎。
仍然需要DPP-1抑制剂用于治疗DPP-1介导的疾病和病症，所述疾病和病症包括但不限于类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、脓毒症、肠易激病、囊性纤维变性和腹主动脉瘤。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐：
Figure BDA00002379763200021
其中
R1选自C1-4烷基、C2-4炔基、-CH2-CN、-CH(OH)-CH3、-(C1-2烷基)-O-(C1-2烷基)、-(C1-2烷基)-S-(C1-2烷基)、-(C1-2烷基)-SO-(C1-2烷基)、-(C1-2烷基)-SO2-(C1-2烷基)、-CH2-苯基、-CH2-(5至6元杂芳基)和-CH(OH)-(5至6元杂芳基)；
其中所述5至6元杂芳基，无论是单独的或是作为取代基的一部分，均任选被卤素取代；
R2选自-O-Q1和-NRA-Q1；
RA选自氢和甲基；
Q1选自氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、-CH2-(C3-8环烷基)、杂环基和-CH2-(杂环基)；
其中所述C3-8环烷基或杂环基，无论是单独的或是作为取代基的一部分，任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、-CO2H和-C(O)-O-(C1-4烷基)；
作为另一种选择，(当R2为-NRA-Q1时)RA和Q1与它们键合的氮原子合在一起形成选自如下的环结构：哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂
Figure BDA00002379763200031
基、氮杂环丁基和十氢-异喹啉-2-基；
R3选自：
(a)苯基；其中苯基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、NRBRC、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基、-CO2H、-C(O)-NRDRE、-NH-C(O)-(C1-4烷基)、-NH-SO2-(C1-4烷基)、-NH-SO2-CF3和-NH-SO2-(吡啶基)；
其中RB和RC各自独立地选自氢和C1-4烷基；
并且其中RD选自氢和C1-4烷基；并且RE选自氢、C1-4烷基、C3-8环烷基和苯基；
(b)-(CH2)-R4；其中R4选自苯基、吡啶基、嘧啶基和噻唑基；
其中苯基、吡啶基、嘧啶基或噻唑基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、NRFRG、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基、-CO2H、-C(O)-NRHRJ、-NH-C(O)-(C1-4烷基)、-NH-SO2-(C1-4烷基)、-NH-SO2-CF3和-NH-SO2-(吡啶基)；
其中RF和RG各自独立地选自氢和C1-4烷基；
并且其中RH选自氢和C1-4烷基；并且RJ选自氢、C1-4烷基、C3-8环烷基和苯基；
作为另一种选择，RH和RJ与它们键合的氮原子合在一起形成选自如下的环结构：哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂
Figure BDA00002379763200032
基和氮杂环丁基；
和(c)-CH2-苯基-Q2；
其中Q2选自苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、***基、四唑基和苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基；
并且其中Q2苯基或吡啶基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基、-NRKRL、-NH-C(O)-(C1-4烷基)、-CO2H和-C(O)-O-(C1-4烷基)；并且其中RK和RL各自独立地选自氢和C1-4烷基；
(其中Q2基团在2-、3-或4-位与苯键合)；
前提条件是，当R1为-CH(OH)-CH3并且R3为苯基时，则R2不是乙氧基。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法。本发明还涉及根据本文所述的方法制备的产物。
本发明示出了一种药物组合物，该药物组合物包含药用载体和根据本文所述的方法制备的产物。本发明的一个示例是一种通过将根据本文所述的方法制备的产物与药用载体混合而制得的药物组合物。本发明的一个示例是一种制备药物组合物的方法，该方法包括将根据本文所述的方法制备的产物与药用载体混合。
本发明举例说明了给有需要的受试者治疗由DPP-1(组织蛋白酶C)介导的疾病(选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、脓毒症、肠易激病、囊性纤维变性和腹主动脉瘤)的方法，该方法包括给受试者施用治疗有效量的任何上述化合物或药物组合物。
本发明的另一个例子是任何本文所述的化合物用于制备在有需要的受试者体内治疗以下疾病的药物的用途：(a)类风湿性关节炎、(b)哮喘、(c)慢性阻塞性肺病、(d)脓毒症、(e)肠易激病、(f)囊性纤维变性或(g)腹主动脉瘤。
在另一个例子中，本发明涉及供在用于在有需要的受试者体内治疗选自以下的疾病的方法中使用的本文所述化合物：类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、脓毒症、肠易激病、囊性纤维变性和腹主动脉瘤。
具体实施方式
本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐的制备方法
Figure BDA00002379763200041
其中R1、R2和R3是如本文所定义的。本发明的式(I)化合物为DPP-1抑制剂，可用于治疗由DPP-1(组织蛋白酶C)介导的障碍、疾病和病症，所述障碍、疾病和病症包括但不限于类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、脓毒症、肠易激病、囊性纤维变性和腹主动脉瘤。
在本发明的一个实施例中，R1选自C1-4烷基、C2-4炔基、-CH2-CN、-CH(OH)-CH3、-(C1-2烷基)-O-(C1-2烷基)、-(C1-2烷基)-S-(C1-2烷基)、-(C1-2烷基)-SO-(C1-2烷基)、-(C1-2烷基)-SO2-(C1-2烷基)、-CH2-苯基、-CH2-(5至6元杂芳基)和-CH(OH)-(5至6元杂芳基)；其中5至6元杂芳基，无论是单独的或是作为取代基的一部分，任选被卤素取代。在本发明的另一个实施例中，R1选自C1-4烷基、C2-4炔基、-CH(OH)-CH3、-CH2-CN、-(C1-2烷基)-O-(C1-2烷基)、-(C1-2烷基)-S-(C1-2烷基)、-(C1-2烷基)-SO-(C1-2烷基)、-(C1-2烷基)-SO2-(C1-2烷基)、-CH2-苯基、-CH2-(5元杂芳基)和-CH(OH)-(5元杂芳基)；其中5元杂芳基任选被卤素取代。
在本发明的一个实施例中，R1选自乙基、正丙基、正丙炔-2-基、1R-羟基-乙基、-CH2-CN、-(甲基)-O-(甲基)、-(甲基)-S-(甲基)、-(乙基)-S-(甲基)、-(乙基)-S-(乙基)、-(乙基)-SO-(乙基)、-(乙基)-SO2-(乙基)、-CH2-苯基、-CH2-(呋喃-2-基)、-CH2-(噻吩-2-基)、-CH2-(4-溴-噻吩-2-基)、-CH2-(5-氯-噻吩-2-基)、-CH2-(咪唑基-4-基)、-CH2-(噻唑-2-基)、-CH2-(吡唑-1-基)、-CH2-(1，2，4-***-1-基)和-CH(OH)-(噻吩-2-基)。在本发明的另一个实施例中，R1选自-CH2-CN、-(甲基)-S-(甲基)、-(乙基)-S-(甲基)、-CH2-(呋喃-2-基)、-CH2-(噻吩-2-基)、-CH2-(咪唑基-4-基)、-CH2-(噻唑-2-基)和-CH(OH)-(噻吩-2-基)。在本发明的另一个实施例中，R1选自-(乙基)-S-(甲基)、-CH2-(呋喃-2-基)、-CH2-(噻吩-2-基)和-CH2-(噻唑-2-基)。在本发明的另一个实施例中，R1选自呋喃-2-基-甲基-和噻吩-2-基-甲基。在本发明的另一个实施例中，R1为-CH2-(噻吩-2-基)。
在本发明的一个实施例中，R1不是-CH(OH)-CH3。
在本发明的一个实施例中，R2选自-O-Q1和-NRA-Q1；其中RA选自氢和甲基；其中Q1选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、-CH2-(C3-6环烷基)、5至6元杂环基和-CH2-(5至6元杂环基)；其中C3-6环烷基或5至6元杂环基，无论是单独的或是作为取代基的一部分，任选被一个至两个独立选自如下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基、-CO2H和-C(O)-O-(C1-4烷基)；作为另一种选择，RA和Q1与它们键合的氮原子合在一起形成选自如下的环结构：哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基和十氢-异喹啉-2-基。
在本发明的另一个实施例中，R2选自-OH、-OCH3、-O-CH2-(C5-6环烷基)和-NRA-Q1；其中RA选自氢和甲基；其中Q1选自C5-6环烷基、-CH2-(C5-6环烷基)、5至6元饱和的杂环基和-CH2-(5至6元杂环基)；其中C5-6环烷基或5至6元杂环基，无论是单独的或是作为取代基的一部分，任选被选自如下的取代基取代：羟基、C1-2烷基、-CO2H和-C(O)-O-(C1-2烷基)；作为另一种选择，RA和Q1与它们键合的氮原子合在一起形成选自如下的环结构：哌啶-1基、吗啉-4-基和十氢-异喹啉-2-基。
在本发明的另一个实施例中，R2选自羟基、甲氧基、环己基-甲氧基-、吗啉-4-基、哌啶-1-基、十氢-异喹啉-2-基、环己基-氨基、环己基-甲基-氨基-、4-羟基-环己基-氨基-、反式-(1-(4-羟基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4-甲氧基羰基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4-甲氧基羰基-环己基)-甲基-氨基)-、反式-(1-(4-羧基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4-羧基-环己基)-甲基-氨基)-、反式-(1-(4-甲氧基羰基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4-羧基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4-羧基-环己基)-氨基)-、N-甲基-N-(环己基-甲基)-氨基-、四氢吡喃-4-基-氨基-、四氢吡喃-4-基-甲基-氨基-、1-甲基-哌啶-4-基-甲基-氨基-和4，5-二氢-噻唑-2-基-氨基-。
在本发明的另一个实施例中，R2选自环己基-甲氧基-、哌啶-1-基、环己基-氨基、环己基-甲基-氨基-、4-羟基-环己基-氨基-、反式-(1-(4-羟基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4-甲氧基羰基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4-甲氧基羰基-环己基)-甲基-氨基)-、反式-(1-(4-羧基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4-羧基-环己基)-甲基-氨基)-、反式-(1-(4-甲氧基羰基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4-羧基-环己基)-氨基)-、N-甲基-N-(环己基-甲基)-氨基-、四氢吡喃-4-基-氨基-、四氢吡喃-4-基-甲基-氨基-、1-甲基-哌啶-4-基-甲基-氨基-和4，5-二氢-噻唑-2-基-氨基-。在本发明的另一个实施例中，R2选自环己基-甲氧基-、环己基-氨基、环己基-甲基-氨基-、反式-(1-(4-甲氧基羰基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4-羧基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4-甲氧基羰基-环己基)-氨基)-、N-甲基-N-(环己基-甲基)-氨基-和四氢吡喃-4-基-甲基-氨基-。在本发明的另一个实施例中，R2选自环己基-氨基、环己基-甲基-氨基-、反式-(1-(4-甲氧基羰基-环己基)-氨基)-、N-甲基-N-(环己基-甲基)-氨基-和四氢吡喃-4-基-甲基-氨基-。在本发明的另一个实施例中，R2选自环己基-氨基、环己基-甲基-氨基-、反式-(1-(4-甲氧基羰基-环己基)-氨基)-和N-甲基-N-(环己基-甲基)-氨基-。在本发明的另一个实施例中，R2选自环己基-甲基-氨基和环己基-氨基-。
在本发明的一个实施例中，R2不是乙氧基。在本发明的另一个实施例中，R2不是-O-(C1-2烷基)。在本发明的另一个实施例中，R2不是-O-(C1-4烷基)。在本发明的另一个实施例中，R2不是-O-(C2-3烷基)。
在本发明的一个实施例中，R2为-O-Q1。在本发明的另一个实施例中，R2选自羟基、甲氧基和-O-CH2-(C5-6环烷基)。在本发明的另一个实施例中，R2选自羟基、甲氧基和-O-CH2-环己基。在本发明的另一个实施例中，R2为-O-CH2-环己基。
在本发明的另一个实施例中，R2为-NRA-Q1。在本发明的一个实施例中，RA选自氢和甲基。在本发明的另一实施例中，RA为氢。
在本发明的一个实施例中，R2为-NRA-Q1；其中RA选自氢和甲基；其中Q1选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、-CH2-(C3-6环烷基)、5至6元杂环基和-CH2-(5至6元杂环基)；其中C3-6环烷基或5至6元杂环基，无论是单独的或是作为取代基的一部分，任选被一个至两个独立选自如下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基、-CO2H和-C(O)-O-(C1-4烷基)；作为另一种选择，RA和Q1与它们键合的氮原子合在一起形成选自如下的环结构：哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基和十氢-异喹啉-2-基。
在本发明的另一个实施例中，R2为-NRA-Q1；其中RA选自氢和甲基；其中Q1选自C5-6环烷基、-CH2-(C5-6环烷基)、5至6元饱和的杂环基和-CH2-(5至6元杂环基)；其中C5-6环烷基或5至6元杂环基，无论是单独的或是作为取代基的一部分，任选被选自如下的取代基取代：羟基、C1-2烷基、-CO2H和-C(O)-O-(C1-2烷基)；作为另一种选择，RA和Q1与它们键合的氮原子合在一起形成选自如下的环结构：哌啶-1基、吗啉-4-基和十氢-异喹啉-2-基。
在本发明的另一个实施例中，R2选自吗啉-4-基、哌啶-1-基、十氢-异喹啉-2-基、环己基-氨基、环己基-甲基-氨基-、4-羟基-环己基-氨基-、反式-(1-(4-羟基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4-甲氧基羰基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4-甲氧基羰基-环己基)-甲基-氨基)-、反式-(1-(4-羧基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4-羧基-环己基)-甲基-氨基)-、反式-(1-(4-甲氧基羰基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4-羧基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4-羧基-环己基)-氨基)-、N-甲基-N-(环己基-甲基)-氨基-、四氢吡喃-4-基-氨基-、四氢吡喃-4-基-甲基-氨基-、1-甲基-哌啶-4-基-甲基-氨基-和4，5-二氢-噻唑-2-基-氨基-。在本发明的另一个实施例中，R2选自哌啶-1-基、环己基-氨基、环己基-甲基-氨基-、4-羟基-环己基-氨基-、反式-(1-(4-羟基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4-甲氧基羰基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4-甲氧基羰基-环己基)-甲基-氨基)-、反式-(1-(4-羧基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4-羧基-环己基)-甲基-氨基)-、反式-(1-(4-甲氧基羰基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4-羧基-环己基)-氨基)-、N-甲基-N-(环己基-甲基)-氨基-、四氢吡喃-4-基-氨基-、四氢吡喃-4-基-甲基-氨基-、1-甲基-哌啶-4-基-甲基-氨基-和4，5-二氢-噻唑-2-基-氨基-。在本发明的另一个实施例中，R2选自环己基-氨基、环己基-甲基-氨基-、反式-(1-(4-甲氧基羰基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4-羧基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4-甲氧基羰基-环己基)-氨基)-、N-甲基-N-(环己基-甲基)-氨基-和四氢吡喃-4-基-甲基-氨基-。
在本发明的一个实施例中，R2为-NRA-Q1；其中RA和Q1与它们键合的氮原子合在一起形成选自如下的环结构：哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基和十氢-异喹啉-2-基。在本发明的另一个实施例中，R2为-NRA-Q1；其中RA和Q1与它们键合的氮原子合在一起形成选自如下的环结构：哌啶-1基、吗啉-4-基和十氢-异喹啉-2-基。在本发明的另一个实施例中，R2为-NRA-Q1；其中RA和Q1与它们键合的氮原子合在一起形成哌啶-1基。
在本发明的一个实施例中，R3选自
(a)苯基；其中苯基任选被一个至两个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、NRBRC、C1-4烷基、三氟甲基、-CO2H和-C(O)-NRDRE；其中RB和RC各自独立地选自氢和C1-2烷基；并且其中RD选自氢和C1-4烷基；并且RE选自氢、C1-4烷基、C3-8环烷基和苯基；
(b)-(CH2)-R4；其中R4选自苯基和吡啶基；其中苯基或吡啶基任选被一个至两个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、NRFRG、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基、-CO2H、-C(O)-NRHRJ、-NH-C(O)-(C1-4烷基)、-NH-SO2-(C1-4烷基)、-NH-SO2-CF3和-NH-SO2-(吡啶基)；其中RF和RG各自独立地选自氢和C1-2烷基；其中RH选自氢和C1-4烷基；并且RJ选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基和苯基；作为另一种选择，RH和RJ与它们键合的氮原子合在一起形成选自如下的环结构：哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和吗啉基；
和(c)-CH2-苯基-Q2；其中Q2选自苯基、吡啶基、嘧啶基、四唑基和苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基；并且其中Q2苯基或吡啶基任选被一个至两个独立选自如下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、三氟甲基、C1-4烷氧基、-NRKRL、-NH-C(O)-(C1-4烷基)、-CO2H和-C(O)-O-(C1-4烷基)；并且其中RK和RL各自独立地选自氢和C1-4烷基。
在本发明的另一个实施例中，R3选自
(a)苯基；其中苯基任选被一个至两个独立选自如下的取代基取代：C1-2烷基和三氟甲基；
(b)-CH2-R4；其中R4选自苯基和吡啶基；其中苯基任选被一个至两个独立选自如下的取代基取代：卤素、三氟甲基、C1-2烷氧基、氰基、硝基、氨基、-CO2H、-C(O)-NRHRJ、-NH-C(O)-(C1-2烷基)、-NH-SO2-(C1-2烷基)、-NH-SO2-CF3和-NH-SO2-(吡啶基)；其中RH选自氢和C1-2烷基；并且RJ选自氢、C1-2烷基、C5-6环烷基和苯基；作为另一种选择，RH和RJ与它们键合的氮原子合在一起形成选自如下的环结构：吡咯烷基和吗啉基；
和(c)-CH2-(苯基)-Q2；其中Q2选自苯基、吡啶基、嘧啶基、四唑基和苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基；并且其中Q2苯基或吡啶基任选被选自如下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、三氟甲基、C1-2烷氧基、-NH-C(O)-(C1-2烷基)和CO2H。
在本发明的另一个实施例中，R3选自苯基、4-甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、-CH2-苯基、-CH2-(4-氯苯基)、-CH2-(3-碘苯基)、-CH2-(4-碘苯基)、-CH2-(2-氰基苯基)、-CH2-(4-氰基苯基)、-CH2-(4-硝基苯基)、-CH2-(4-氨基苯基)、-CH2-(4-三氟甲基苯基)、-CH2-(2-羧基苯基)、-CH2-(4-羧基苯基)、-CH2-(3-甲氧基苯基)、-CH2-(2，4-二氟苯基)、-CH2-(4-(氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(环己基-氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(苯基-氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(二甲基-氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(吗啉-4-基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(甲基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2-(4-(三氟甲基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-2-基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2-(4-(甲基-羰基-氨基)-苯基)、-CH2-(吡啶-3-基)、-CH2-(吡啶-4-基)、-CH2-(3-(苯基)-苯基)、-CH2-(4-(苯基)-苯基)、-CH2-(4-(4-氰基苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-甲氧基苯基)-苯基)、-CH2-(3-(3-羧基苯基)-苯基)、-CH2-(3-(4-羧基苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-羧基苯基)-苯基)、-CH2-(4-(4-羧基苯基)-苯基)、-CH2-(3-(4-三氟甲基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(4-三氟甲基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(2-甲基-羰基-氨基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-甲基-羰基-氨基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-4-基)-苯基)、-CH2-(4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(3-(6-羟基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-羟基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)、-CH2-(4-(嘧啶-5-基)-苯基)、-CH2-(4-(四唑-5-基)-苯基)和-CH2-(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-苯基)。
在本发明的另一个实施例中，R3选自苯基、4-甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、-CH2-苯基、-CH2-(4-氯苯基)、-CH2-(3-碘苯基)、-CH2-(4-碘苯基)、-CH2-(2-氰基苯基)、-CH2-(4-氰基苯基)、-CH2-(4-硝基苯基)、-CH2-(4-氨基苯基)、-CH2-(4-三氟甲基苯基)、-CH2-(2-羧基苯基)、-CH2-(4-羧基苯基)、-CH2-(3-甲氧基苯基)、-CH2-(2，4-二氟苯基)、-CH2-(4-(氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(环己基-氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(苯基-氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(二甲基-氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(吗啉-4-基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(甲基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2-(4-(三氟甲基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-2-基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2-(4-(甲基-羰基-氨基)-苯基)、-CH2-(吡啶-3-基)、-CH2-(吡啶-4-基)、-CH2-(3-(苯基)-苯基)、-CH2-(4-(苯基)-苯基)、-CH2-(4-(4-氰基苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-甲氧基苯基)-苯基)、-CH2-(3-(3-羧基苯基)-苯基)、-CH2-(3-(4-羧基苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-羧基苯基)-苯基)、-CH2-(4-(4-羧基苯基)-苯基)、-CH2-(3-(4-三氟甲基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(4-三氟甲基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(2-甲基-羰基-氨基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-甲基-羰基-氨基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-4-基)-苯基)、-CH2-(4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(3-(6-羟基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-羟基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)、-CH2-(4-(嘧啶-5-基)-苯基)、-CH2-(4-(四唑-5-基)-苯基)和-CH2-(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-苯基)。
在本发明的另一个实施例中，R3选自苯基、4-甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、-CH2-苯基、-CH2-(4-氯苯基)、-CH2-(3-碘苯基)、-CH2-(4-碘苯基)、-CH2-(2-氰基苯基)、-CH2-(4-氰基苯基)、-CH2-(4-硝基苯基)、-CH2-(4-氨基苯基)、-CH2-(4-三氟甲基苯基)、-CH2-(2-羧基苯基)、-CH2-(4-羧基苯基)、-CH2-(3-甲氧基苯基)、-CH2-(2，4-二氟苯基)、-CH2-(4-(氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(环己基-氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(苯基-氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(二甲基-氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(吗啉-4-基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(甲基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2-(4-(三氟甲基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-2-基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2-(4-(甲基-羰基-氨基)-苯基)、-CH2-(吡啶-3-基)、-CH2-(吡啶-4-基)、-CH2-(4-(苯基)-苯基)、-CH2-(4-(4-氰基苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-甲氧基苯基)-苯基)、-CH2-(3-(3-羧基苯基)-苯基)、-CH2-(3-(4-羧基苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-羧基苯基)-苯基)、-CH2-(4-(4-羧基苯基)-苯基)、-CH2-(3-(4-三氟甲基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(4-三氟甲基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(2-甲基-羰基-氨基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-甲基-羰基-氨基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-4-基)-苯基)、-CH2-(4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(3-(6-羟基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-羟基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)、-CH2-(4-(嘧啶-5-基)-苯基)、-CH2-(4-(四唑-5-基)-苯基)和-CH2-(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-苯基)。
在本发明的另一个实施例中，R3选自苯基、4-甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、-CH2-苯基、-CH2-(3-碘苯基)、-CH2-(4-碘苯基)、-CH2-(4-氰基苯基)、-CH2-(4-硝基苯基)、-CH2-(4-氨基苯基)、-CH2-(3-甲氧基苯基)、-CH2-(4-(氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(环己基-氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(苯基-氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(二甲基-氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(吗啉-4-基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(甲基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-2-基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2-(4-(甲基-羰基-氨基)-苯基)、-CH2-(吡啶-3-基)、-CH2-(吡啶-4-基)、-CH2-(4-(苯基)-苯基)、-CH2-(4-(4-氰基苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-甲氧基苯基)-苯基)、-CH2-(4-(2-甲基-羰基-氨基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-甲基-羰基-氨基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-4-基)-苯基)、-CH2-(4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(3-(6-羟基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-羟基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)、-CH2-(4-(嘧啶-5-基)-苯基)、-CH2-(4-(四唑-5-基)-苯基)和-CH2-(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-苯基)。
在本发明的另一个实施例中，R3选自苯基、4-甲基苯基、-CH2-苯基、-CH2-(4-碘苯基)、-CH2-(4-氰基苯基)、-CH2-(4-硝基苯基)、-CH2-(4-(氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(环己基-氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(苯基-氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(吗啉-4-基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(甲基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-2-基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2-(4-(甲基-羰基-氨基)-苯基)、-CH2-(吡啶-4-基)、-CH2-(4-(苯基)-苯基)、-CH2-(4-(4-氰基苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-甲氧基苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-甲基-羰基-氨基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-4-基)-苯基)、-CH2-(4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(3-(6-羟基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-羟基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)、-CH2-(4-(嘧啶-5-基)-苯基)和-CH2-(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-苯基)。
在本发明的另一个实施例中，R3选自-CH2-(吡啶-3-基)和-CH2-(4-(苯基)-苯基)。在本发明的另一个实施例中，R3选自苯基、4-甲基苯基、-CH2-(4-氰基苯基)、-CH2-(4-硝基苯基)、-CH2-(4-(吡啶-2-基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-4-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-羟基-吡啶-3-基)-苯基)和-CH2-(4-(嘧啶-5-基)-苯基)。
在本发明的一个实施例中，R3为苯基；其中苯基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、NRBRC、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基、-CO2H、-C(O)-NRDRE、-NH-C(O)-(C1-4烷基)、-NH-SO2-(C1-4烷基)、-NH-SO2-CF3和-NH-SO2-(吡啶基)；其中RB和RC各自独立地选自氢和C1-4烷基；并且其中RD选自氢和C1-4烷基；并且RE选自氢、C1-4烷基、C3-8环烷基和苯基。
在本发明的另一个实施例中，R3为苯基；其中苯基任选被一个至两个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、NRBRC、C1-4烷基、三氟甲基、-CO2H和-C(O)-NRDRE；其中RB和RC各自独立地选自氢和C1-2烷基；并且其中RD选自氢和C1-4烷基；并且RE选自氢、C1-4烷基、C3-8环烷基和苯基。在本发明的另一个实施例中，R3为(a)苯基；其中苯基任选被一个至两个独立选自如下的取代基取代：C1-2烷基和三氟甲基。在本发明的另一个实施例中，R3选自苯基、4-甲基苯基和3，5-二(三氟甲基)苯基。在本发明的另一个实施例中，R3选自苯基和4-甲基苯基。
在本发明的另一个实施例中，R3为-(CH2)-R4；其中R4选自苯基、吡啶基、嘧啶基和噻唑基；其中苯基、吡啶基、嘧啶基或噻唑基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、NRFRG、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基、-CO2H、-C(O)-NRHRJ、-NH-C(O)-(C1-4烷基)、-NH-SO2-(C1-4烷基)、-NH-SO2-CF3和-NH-SO2-(吡啶基)；其中RF和RG各自独立地选自氢和C1-4烷基；并且其中RH选自氢和C1-4烷基；并且RJ选自氢、C1-4烷基、C3-8环烷基和苯基；作为另一种选择，RH和RJ与它们键合的氮原子合在一起形成选自如下的环结构：哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂
Figure BDA00002379763200141
基和氮杂环丁基。
在本发明的另一个实施例中，R3为-CH2-R4；其中R4选自苯基和吡啶基；其中苯基或吡啶基任选被一个至两个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、NRFRG、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基、-CO2H、-C(O)-NRHRJ、-NH-C(O)-(C1-4烷基)、-NH-SO2-(C1-4烷基)、-NH-SO2-CF3和-NH-SO2-(吡啶基)；其中RF和RG各自独立地选自氢和C1-2烷基；其中RH选自氢和C1-4烷基；并且RJ选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基和苯基；作为另一种选择，RH和RJ与它们键合的氮原子合在一起形成选自如下的环结构：哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和吗啉基。
在本发明的另一个实施例中，R3为-CH2-R4；其中R4选自苯基和吡啶基；其中苯基任选被一个至两个独立选自如下的取代基取代：卤素、三氟甲基、C1-2烷氧基、氰基、硝基、氨基、-CO2H、-C(O)-NRHRJ、-NH-C(O)-(C1-2烷基)、-NH-SO2-(C1-2烷基)、-NH-SO2-CF3和-NH-SO2-(吡啶基)；其中RH选自氢和C1-2烷基；并且RJ选自氢、C1-2烷基、C5-6环烷基和苯基；作为另一种选择，RH和RJ与它们键合的氮原子合在一起形成选自如下的环结构：吡咯烷基和吗啉基。
在本发明的另一个实施例中，R3选自-CH2-苯基、-CH2-(4-氯苯基)、-CH2-(3-碘苯基)、-CH2-(4-碘苯基)、-CH2-(2-氰基苯基)、-CH2-(4-氰基苯基)、-CH2-(4-硝基苯基)、-CH2-(4-氨基苯基)、-CH2-(4-三氟甲基苯基)、-CH2-(2-羧基苯基)、-CH2-(4-羧基苯基)、-CH2-(3-甲氧基苯基)、-CH2-(2，4-二氟苯基)、-CH2-(4-(氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(环己基-氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(苯基-氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(二甲基-氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(吗啉-4-基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(甲基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2-(4-(三氟甲基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-2-基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2-(4-(甲基-羰基-氨基)-苯基)、-CH2-(吡啶-3-基)和-CH2-(吡啶-4-基)。
在本发明的另一个实施例中，R3选自-CH2-苯基、-CH2-(3-碘苯基)、-CH2-(4-碘苯基)、-CH2-(4-氰基苯基)、-CH2-(4-硝基苯基)、-CH2-(4-氨基苯基)、-CH2-(3-甲氧基苯基)、-CH2-(4-(氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(环己基-氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(苯基-氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(二甲基-氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(吗啉-4-基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(甲基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-2-基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2-(4-(甲基-羰基-氨基)-苯基)、-CH2-(吡啶-3-基)和-CH2-(吡啶-4-基)。在本发明的另一个实施例中，R3选自-CH2-苯基、-CH2-(4-碘苯基)、-CH2-(4-氰基苯基)、-CH2-(4-硝基苯基)、-CH2-(4-(氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(环己基-氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(苯基-氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(吗啉-4-基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(甲基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-2-基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2-(4-(甲基-羰基-氨基)-苯基)和-CH2-(吡啶-4-基)。在本发明的另一个实施例中，R3选自-CH2-(4-氰基苯基)、-CH2-(4-硝基苯基)和-CH2-(4-(吡啶-2-基-磺酰基-氨基)-苯基)。在本发明的另一个实施例中，R3为-CH2-(吡啶-3-基)。
在本发明的另一个实施例中，R3为-CH2-苯基-Q2；其中Q2选自苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、***基、四唑基和苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基；并且其中Q2苯基或吡啶基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基、-NRKRL、-NH-C(O)-(C1-4烷基)、-CO2H和-C(O)-O-(C1-4烷基)；并且其中RK和RL各自独立地选自氢和C1-4烷基。
在本发明的另一个实施例中，R3为-CH2-苯基-Q2；其中Q2选自苯基、吡啶基、嘧啶基、四唑基和苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基；并且其中Q2苯基或吡啶基任选被一个至两个独立选自如下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、三氟甲基、C1-4烷氧基、-NRKRL、-NH-C(O)-(C1-4烷基)、-CO2H和-C(O)-O-(C1-4烷基)；并且其中RK和RL各自独立地选自氢和C1-4烷基。在本发明的另一个实施例中，R3为-CH2-(苯基)-Q2；其中Q2选自苯基、吡啶基、嘧啶基、四唑基和苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基；并且其中Q2苯基或吡啶基任选被选自如下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、三氟甲基、C1-2烷氧基、-NH-C(O)-(C1-2烷基)和CO2H。
在本发明的另一个实施例中，R3选自-CH2-(3-(苯基)-苯基)、-CH2-(4-(苯基)-苯基)、-CH2-(4-(4-氰基苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-甲氧基苯基)-苯基)、-CH2-(3-(3-羧基苯基)-苯基)、-CH2-(3-(4-羧基苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-羧基苯基)-苯基)、-CH2-(4-(4-羧基苯基)-苯基)、-CH2-(3-(4-三氟甲基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(4-三氟甲基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(2-甲基-羰基-氨基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-甲基-羰基-氨基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-4-基)-苯基)、-CH2-(4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(3-(6-羟基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-羟基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)、-CH2-(4-(嘧啶-5-基)-苯基)、-CH2-(4-(四唑-5-基)-苯基)和-CH2-(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-苯基)。
在本发明的另一个实施例中，R3选自-CH2-(4-(苯基)-苯基)、-CH2-(4-(4-氰基苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-甲氧基苯基)-苯基)、-CH2-(3-(3-羧基苯基)-苯基)、-CH2-(3-(4-羧基苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-羧基苯基)-苯基)、-CH2-(4-(4-羧基苯基)-苯基)、-CH2-(3-(4-三氟甲基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(4-三氟甲基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(2-甲基-羰基-氨基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-甲基-羰基-氨基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-4-基)-苯基)、-CH2-(4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(3-(6-羟基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-羟基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)、-CH2-(4-(嘧啶-5-基)-苯基)、-CH2-(4-(四唑-5-基)-苯基)和-CH2-(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-苯基)。在本发明的另一个实施例中，R3选自-CH2-(4-(苯基)-苯基)、-CH2-(4-(4-氰基苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-甲氧基苯基)-苯基)、-CH2-(4-(2-甲基-羰基-氨基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-甲基-羰基-氨基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-4-基)-苯基)、-CH2-(4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(3-(6-羟基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-羟基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)、-CH2-(4-(嘧啶-5-基)-苯基)、-CH2-(4-(四唑-5-基)-苯基)和-CH2-(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-苯基)。
在本发明的另一个实施例中，R3选自-CH2-(4-(苯基)-苯基)、-CH2-(4-(4-氰基苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-甲氧基苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-甲基-羰基-氨基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-4-基)-苯基)、-CH2-(4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(3-(6-羟基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-羟基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)、-CH2-(4-(嘧啶-5-基)-苯基)和-CH2-(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-苯基)。在本发明的另一个实施例中，R3选自-CH2-(4-(吡啶-4-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-羟基-吡啶-3-基)-苯基)和-CH2-(4-(嘧啶-5-基)-苯基)。在本发明的另一个实施例中，R3为-CH2-(4-(苯基)-苯基)。
在本发明的一个实施例中，R3不是苯基。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)化合物，其中“*”符号标示的立体中心以(R)构型存在。优选地，式(I)化合物以大于或等于约80％的对映体过量、更优选大于或等于约90％的对映体过量、更优选大于或等于约95％的对映体过量、还更优选大于或等于约98％的对映体过量、最优选大于或等于约99％的对映体过量的(R)构型存在。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)化合物，其中“*”符号标示的立体中心以(S)构型存在。优选地，式(I)化合物以大于或等于约80％的对映体过量、更优选大于或等于约90％的对映体过量、更优选大于或等于约95％的对映体过量、还更优选大于或等于约98％的对映体过量、最优选大于或等于约99％的对映体过量的(S)构型存在。
本发明另外的实施例包括那些这样的实施例，其中为一个或多个本文所定义的变量(即R1、R2、R3等)被独立地选择为从本申请定义的完整列表中选出的任何单个取代基或任何取代基子集。本发明的另一个实施例是选自下表1至3中所列代表性化合物的任何单种化合物或这些化合物的子集。
代表性的本发明式(I)化合物如以下表1至3中所列。除非另有说明，否则下面表1至3中所列的本发明化合物以对映体过量的立体异构体制备，其中与-CH-R1键合的氨基以向下的取向存在。除非另有说明，否则所述立体异构体是对应的(S)-对映体。
表1：代表性的式(I)化合物
Figure BDA00002379763200181
Figure BDA00002379763200191
表2：代表性的式(I)化合物
Figure BDA00002379763200192
Figure BDA00002379763200211
表3：代表性的式(I)化合物
Figure BDA00002379763200212
Figure BDA00002379763200221
Figure BDA00002379763200231
b对于该化合物，与式(I)化合物的-CH-R1部分键合的胺基是如所绘出的，以“向下”取向呈现，然而由于R1取代基的性质和立体取向命名惯例，所述立构中心定义为以(R)构型存在。
另外，第118号化合物，其结构示出如下
Figure BDA00002379763200232
(第118号)，
其中R1为噻吩-2-基-甲基-且R3为3，5-二(三氟甲基)-苯基)，是在第120号化合物和第133号化合物的合成中作为中间体制备。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)化合物，其IC50(根据在生物实例1中描述的程序测量)小于或等于约10μM，优选小于或等于约5.0μM，更优选小于或等于约1.0μM，更优选小于或等于约0.5μM，更优选小于或等于约0.1μM。
如本文所用，“卤素”应意指氯、溴、氟和碘。
如本文所用，术语“C1-4烷基”无论单独使用还是作为取代基的一部分使用，均应包括一至四个碳原子的直链和支链的碳链组合物。例如，C1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。本领域技术人员将认识到，术语“-(C1-4烷基)-”应表示任何如本文所定义的C1-4烷基碳链，其中所述C1-4烷基链为二价的，并且进一步通过两个连接点、优选通过两个末端碳原子进行键合。
如本文所用，无论是单独使用还是作为取代基的一部分使用，术语“C2-4炔基”应包括具有2至4个碳原子并且还含有一个或多个(优选一个)不饱和三键的直链和支链的碳链组合物。例如，炔基包括乙炔基、正丙炔-2-基、正丁炔-2-基等。
如本文所用，术语“C1-4烷氧基”无论单独使用还是作为取代基的一部分使用，均应指具有1至4个碳原子的上述直链和支链的碳链组合物中的任何一者的氧醚基。例如，烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“C3-8环烷基”应意指任何稳定的3-6元单环的饱和环系，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。优选地，C3-8环烷基选自环戊基和环己基，更优选地，C3-8环烷基为环己基。
如本文所用，除非另有说明，否则“5至6元杂芳基”应指任何五或六元单环芳族环结构，其含有至少一个选自O、N和S的杂原子，任选含有一至三个另外的独立选自O、N和S的杂原子。该5至6元杂芳基可以在该环的任何杂原子或碳原子处被连接，使得结果为稳定的结构。合适的杂芳基的例子包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、 唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、异
Figure BDA00002379763200242
唑基、异噻唑基、***基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基等。优选的杂芳基包括但不限于呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和***基(例如1，2，4-***基)。
如本文所用，术语“杂环基”应指任何五至七元单环的、饱和的、部分不饱和的或芳族的环结构，其含有至少一个选自O、N和S的杂原子，任选含有一至三个另外的独立选自O、N和S的杂原子；或任何九至十元饱和的、部分不饱和的、部分芳族的(包括苯并稠合的)或芳族的双环环系，含有至少一个选自O、N和S的杂原子，任选含有一至四个另外的独立选自O、N和S的杂原子。杂环烷基可在环的任何杂原子或碳原子处被连接，使得结果为稳定的结构。合适的杂环基的例子包括但不限于：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯啉基、 唑基、噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、异
Figure BDA00002379763200252
唑基、异噻唑基、
Figure BDA00002379763200253
二唑基、***基、噻二唑基、四唑基、吡喃基、四氢吡喃基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、二氧杂环己基、吗啉基、硫代吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚啉基、吲哚啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑啉基(indazolinyl)、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹
Figure BDA00002379763200254
啉基、蝶啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，2，3，4-四氢喹啉基、4，5-二氢-噻唑基等。优选的杂环基包括但不限于：呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、***基、四唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、异喹啉基、吡啶基、嘧啶基和苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基，
当某特定基团被“取代”时，所述基团可具有一个或多个取代基、优选一个至五个取代基、更优选一个至三个取代基、最优选一个至两个取代基，所述取代基独立地选自取代基列表。
就取代基而言，术语“独立地”意指当可能有不止一个此类取代基时，此类取代基可以是彼此相同的或不同的。
本文所用的符号“*”应表示存在立体中心。如果根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，则它们可因此作为对映体存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们可另外还作为非对映体存在。应当理解，所有的这类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。优选地，如果所述化合物作为对映体存在，则对映体以大于或等于约80％的对映体过量存在，更优选地，以大于或等于约90％的对映体过量存在，更优选地，以大于或等于约95％的对映体过量存在，还更优选地，以大于或等于约98％的对映体过量存在，最优选地，以大于或等于约99％的对映体过量存在。类似地，如果化合物作为非对映体存在，则该非对映体以大于或等于约80％的非对映体过量存在，更优选，以大于或等于约90％的非对映体过量存在，还更优选地，以大于或等于约95％的非对映体过量存在，还更优选地，以大于或等于约98％的非对映体过量存在，最优选地，以大于或等于约99％的对映体过量存在。
此外，本发明化合物的一些晶体形式可以多晶型物存在，并且同样旨在包括于本发明中。此外，一些本发明的化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也旨在涵盖于本发明的范围中。
根据本公开通篇所用的标准命名法，首先描述所指定的侧链的末端部分，然后描述临近连接点的官能团。因此，例如，“苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基”取代基指下面化学式表示的基团：
Figure BDA00002379763200261
本说明书中，尤其是“方案”和“实例”中所用的缩写如下：
Figure BDA00002379763200262
Figure BDA00002379763200271
除非另有指明，否则本文所用的术语“分离的形式”应意指该化合物以与任何含有另外的化合物的固体混合物、与溶剂***或与生物环境分离的形式存在。在一个实施例中，式(I)化合物以分离的形式制备。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“基本上纯的化合物”应表示在分离的化合物中杂质的摩尔％小于约5摩尔％，优选小于约2摩尔％，更优选小于约0.5摩尔％，最优选小于约0.1摩尔％。在一个实施例中，式(I)化合物作为基本上纯的化合物存在。
如本文所用，除非另外指明，否则当用于描述式(I)化合物时，术语“基本上不含相应盐形式”应表示在分离的式(I)碱中相应盐形式的摩尔％小于约5摩尔％，优选小于约2摩尔％，更优选小于约0.5摩尔％，最优选小于约0.1摩尔％。在一个实施例中，式(I)化合物以基本上不含相应盐形式的形式存在。
除非另有说明，否则本申请所用的术语“治疗”等应包括出于抗击疾病、病症或障碍的目的对受试者或患者(优选哺乳动物，更优选人)进行管理和护理，还包括施用本发明的化合物以预防症状或并发症的发作、减轻症状或并发症或者消除该疾病、病症或障碍。
除非另有指明，否则本申请所用的术语“预防”应包括(a)减少一种或多种症状的频率；(b)降低一种或多种症状的严重程度；(c)延迟或避免额外症状的发展；和/或(d)延迟或避免障碍或病症的发展。
本领域技术人员会认识到，在其中本发明涉及预防方法的情况中，对其有需要的受试者(即需要进行预防的受试者)应包括任何已经历或表现出所要预防的障碍、疾病或病症的至少一种症状的受试者或患者(优选哺乳动物，更优选人)。此外，有需要的受试者还可以是没有表现出要预防的障碍、疾病或病症的任何症状，但被内科医生、临床医生或其他医学专业人士认为有发展所述障碍、疾病或病症的风险的受试者(优选哺乳动物，更优选人)。例如，由于该受试者的病史，包括但不限于家族史、易患病的体质、共存的障碍或病症(同时具有的病态)、遗传测试等，该受试者可被认为有发展障碍、疾病或病症的风险(并因此需要预防或预防性治疗)。
本文所用的术语“受试者”指已成为治疗、观察或实验的目标的动物，优选哺乳动物，最优选人。优选地，受试者已经历和/或表现出待治疗和/或预防的疾病或障碍的至少一种症状。
本文所用的术语“治疗有效量”意指能在组织***、动物或人中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物学或医学反应(包括所治疗的疾病或病症的症状的缓解)的活性化合物或药剂的量。
本文所用的术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及任何通过规定量的规定成分的组合直接或间接得到的产品。
本文所用的术语“DPP-1介导的疾病”应包括可通过抑制DPP-1活性而调节的任何病症、疾病或障碍。本领域技术人员会认识到DPP-1介导的疾病包括但不限于：
(a)呼吸道疾病：包括气道阻塞性疾病，所述气道阻塞性疾病包括哮喘，所述哮喘包括支气管哮喘、变应性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘、运动诱发哮喘、药物诱发(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘和尘埃性哮喘，这些疾病有间歇性和持续性两种，具有所有严重程度，并且还有引发气道高反应性的其他原因；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；支气管炎，所述支气管炎包括传染性支气管炎和嗜酸粒细胞性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维变性；结节病；农民肺及相关疾病；过敏性肺炎；肺纤维化，所述肺纤维化包括隐源性致纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤疗法并发的纤维变性，以及慢性感染，所述慢性感染包括肺结核、曲霉菌病和其他真菌感染；肺移植并发症；肺血管的血管炎和血栓性疾病，及肺动脉高压；镇咳活性，所述镇咳活性包括治疗与气道炎性和分泌性病症相关的慢性咳嗽、和医源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，所述急性和慢性鼻炎包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性和季节性过敏性鼻炎，所述常年性和季节性过敏性鼻炎包括神经性鼻炎(枯草热)；鼻息肉；急性病毒感染，所述急性病毒感染包括感冒，以及由呼吸道合胞病毒、流感病毒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引发的感染；
(b)皮肤疾病：银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎或其他湿疹性皮炎和迟发型超敏反应；植物性皮炎和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔藓、硬化萎缩性苔藓、坏疽性脓皮病、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解症、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸性粒细胞增多症、斑秃症、雄性秃、斯威特氏综合征、韦贝尔克里期琴综合征、多形性红斑；感染性和非感染性的蜂窝织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑瘤皮肤癌和其他异型增生病变；药物诱发疾病，所述药物诱发疾病包括固定性药疹；
(c)眼部疾病：眼睑炎、结膜炎，所述结膜炎包括常年性过敏性结膜炎和春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前葡萄膜炎和后葡萄膜炎；脉络膜炎；影响视网膜的自体免疫疾病、退行性疾病或炎性疾病；眼炎，所述眼炎包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒性、真菌性和细菌性感染；
(d)泌尿生殖***疾病：肾炎，所述肾炎包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，所述膀胱炎包括急性和慢性(间质性)膀胱炎以及杭纳氏溃疡；急性和慢性尿道炎、***炎、***、***和输卵管炎；外阴***炎；佩罗尼氏病；***功能障碍；
(e)同种异体移植排斥疾病：在例如移植肾、心脏、肝脏、肺、骨髓、皮肤或角膜后或者在输血后发生的急性和慢性排斥反应；或慢性移植物抗宿主病；
(f)自体免疫和变应性疾病，所述自体免疫和变应性疾病包括类风湿性关节炎、肠易激病、***性红斑狼疮、多发性硬化症、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、阿狄森氏病、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征和塞扎里综合征；
(g)癌症：包括治疗常见癌症，所述常见癌症包括发生在***、乳腺、肺、卵巢、胰腺、直肠和结肠、胃、皮肤和脑部的肿瘤和影响骨髓的恶性肿瘤(包括白血病)和影响淋巴组织增生性***的恶性肿瘤，例如霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；包括预防和治疗转移性疾病和肿瘤复发，以及副肿瘤综合征；以及
(h)感染性疾病：病毒性疾病，例如生殖器疣、寻常疣、跖疣、乙型肝炎、丙型肝炎、单纯疱疹病毒、***、天花、人类免疫缺陷病毒(HIV)、人类***瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、鼻病毒、腺病毒、冠状病毒、流感、副流感；细菌性疾病，例如结核分枝杆菌、麻风病；其他感染性疾病，例如真菌性疾病、衣原体、念珠菌、曲霉菌、隐球菌脑膜炎、卡氏肺囊虫、隐孢子虫病、组织胞浆菌病、弓形体病、锥体虫感染和利什曼病。
在另一个实施例中，本发明涉及治疗和/或预防DDP-1介导的疾病的方法，其中DPP-1介导的疾病选自慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、急性肺损伤、成人呼吸窘迫综合征、腹主动脉瘤或胸腔动脉瘤、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、脓毒症和弓形体病。
在另一个实施例中，本发明涉及治疗和/或预防DDP-1介导的疾病的方法，其中DPP-1介导的疾病选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、脓毒症、肠易激病、囊性纤维变性和腹主动脉瘤。
如本书面说明书所更广泛地提供的，本文所用的诸如“反应”和“使...反应”之类的术语是用于指以下任一者的化学实体：(a)此类化学实体的实际列举形式，和(b)此类化学实体在介质中的任何形式，在命名时即已考虑化合物处于该介质中。
本领域技术人员将认识到，如果不另外指明，则反应步骤是根据已知的方法在合适的条件下进行，以提供期望的产物。本领域技术人员还会认识到，在本文给出的说明书和权利要求书中，如果试剂或试剂类别/类型(如碱、溶剂等)在方法的不止一个步骤中叙及，则独立地选择各试剂用于每个反应步骤并且各试剂可以彼此相同或不同。例如，如果方法的两个步骤叙及有机或无机碱作为试剂，则选择用于第一个步骤的有机或无机碱可以与第二个步骤的有机或无机碱相同或不同。另外，本领域技术人员将认识到，如果本发明的反应步骤可在多种溶剂或溶剂体系中进行，则所述反应步骤也可在合适的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。
为了提供更准确的描述，本文给出的一些数量表述没有用术语“约”修饰。应当理解，无论是否明确使用术语“约”，本文所给出的每个量意在指实际的给定值，并且其还意在指根据本领域一般技术将可合理推理得到的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件所引起的近似值。
为了提供更精确的描述，本文的一些数量表述叙述为在约量X至约量Y的范围内。应当理解，当叙述一个范围时，该范围不限于所叙述的上限和下限，而是包括约量X至约量Y的全部范围，或其中的任何范围。
合适的溶剂、碱、反应温度及其他反应参数和组分的例子在下文的详细描述中给出。本领域技术人员将认识到，所述例子的列表无意于且不应理解为以任何方式限制下文所附权利要求中阐述的本发明。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“离去基团”应意指在取代或置换反应期间脱离的带电荷或不带电荷的原子或基团。合适的例子包括但不限于Br、Cl、I、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基等。
除非另外指明，否则本文所用的术语“氮保护基团”应意指可连接至氮原子以保护所述氮原子避免参与反应并且可在反应后容易除去的基团。合适的氮保护基团包括但不限于氨基甲酸酯基，即式-C(O)O-R的基团，其中R是例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH2＝CH-CH2-等；酰胺基，即式-C(O)-R’的基团，其中R’是例如甲基、苯基、三氟甲基等；N-磺酰衍生物，即式-SO2-R”的基团，其中R”是例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-基-、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯等。其他合适的氮保护基可见于诸如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(《有机合成中的保护基团》)，约翰·威利父子公司(John Wiley & Sons)，1991之类的文献。
除非另外指明，否则术语“氧保护基团”应意指可以连接到氧原子上以保护所述氧原子避免参与反应并且在反应后可容易除去的基团。合适的氧保护基包括但不限于乙酰基、苯甲酰基、叔丁基-二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基(TMS)、MOM、THP等。其它合适的氧保护基团可见于诸如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(《有机合成中的保护基团》)，约翰·威利父子公司(John Wiley & Sons)，1991之类的文献。
如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可以通过常规技术如制备色谱来分离。化合物可以外消旋形式制备，或者单独的对映体可通过对映体特异性合成或通过拆分制备。例如，可通过标准的技术，如通过与具有旋光活性的酸(如(-)-二对甲基苯甲酰基-D-酒石酸和/或(+)-二对甲基苯甲酰基-L-酒石酸)成盐来形成非对映体对，然后分级结晶并再生成游离的碱而将化合物拆分成它们的组分对映体。也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并移除手性助剂而拆分化合物。作为另一种选择，可用手性HPLC柱拆分化合物。
另外，手性HPLC与标准对比可用于确定对映体过量百分率(％ee)。对映体过量值可根据如下公式计算
[(R摩尔-S摩尔)/(R摩尔+S摩尔)]×100％
其中R摩尔和S摩尔是混合物中R和S对映体的摩尔分数，使得R摩尔+S摩尔＝1。作为另外一种选择，也可如下所述由所需的对映体和制备的混合物的比旋光度计算对映体过量：
ee＝([α-obs]/[α-max])×100。
在任何用于制备本发明化合物的方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子上的敏感或反应性基团。这可通过常规保护基来实现，如在以下文献中描述的那些保护基团：Protective Groups in Organic Chemistry(《有机化学中的保护基团》)，J.F.W.McOmie(编辑)，普莱南出版公司(Plenum Press)，1973；和T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，约翰·威利父子公司(John Wiley & Sons)，1991。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段移除保护基团。
对于医学中的使用，本发明化合物的盐是指无毒的“可药用盐”。然而，其他盐可用于制备根据本发明的化合物或它们可药用盐。化合物的合适的可药用盐包括酸加成盐，其可以(例如)通过将化合物的溶液与诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸之类的可药用酸的溶液混合而形成。此外，如果本发明的化合物携带酸性部分，则其合适的可药用盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，如季铵盐。因此，代表性的可药用盐包括但不限于：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基苯间二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。
可用于制备可药用盐的代表性酸包括但不限于如下：酸，包括乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对-甲苯磺酸和十一碳烯酸。
可用于制备可药用盐的代表性碱包括但不限于如下：碱，包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨丁三醇和氢氧化锌。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。一般来讲，这种前药会是所述化合物的功能衍生物，其可容易在体内转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵括用具体公开的化合物治疗所描述的各种疾病，或者用可能没有具体公开、但在施用给患者之后可在体内转化成指定化合物的化合物治疗所描述的各种疾病。例如，在“Design of Prodrugs(《前药设计》)”，H.Bundgaard(编辑)，爱思唯尔(Elsevier)，1985中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序。
其中R3选自-(CH2)-R4和-CH2-苯基-Q2并且其中R2为-NRA-Q1的式(I)化合物可根据下面方案1中概述的方法制备。
Figure BDA00002379763200351
方案1
因此，使其中PG1为适当选择的氮保护基团如Boc、CBz等，以及PG2为适当选择的羧酸保护基团如甲氧基、苯甲氧基等的适当取代的式(V)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)与其中LG1为适当选择的离去基团如溴、氯等的适当取代的式(VI)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)，在适当选择的碱如LDA、LHMDS等的存在下，在适当选择的有机溶剂如THF、二***、1，4-二
Figure BDA00002379763200361
烷等中反应，以生成相应的式(VII)化合物。
根据已知的方法使式(VII)化合物反应来移除氧保护基团PG2，以生成相应的式(VIII)化合物。例如，如果PG2为甲氧基，则式(VII)化合物可通过与适当选择的碱如NaOH，在适当选择的溶剂如THF等中反应来去保护。
使式(VIII)化合物与适当选择的胺(式(IX)化合物，已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)，在适当选择的偶联剂如HBTU、HATU等的存在下，在适当选择的碱如TEA、DIPEA、吡啶等的存在下，在适当选择的有机溶剂如DMF、THF等中反应，以生成相应的式(X)化合物。
根据已知的方法使式(X)化合物反应来移除氮保护基团PG1，以生成相应的式(XI)化合物。例如，如果PG1为Boc，则式(X)化合物可通过与适当选择的酸如HCl，在适当选择的溶剂如1，4-二
Figure BDA00002379763200362
烷等中反应而去保护。
使式(XI)化合物与其中PG3为适当选择的氮保护基团如Boc、CBz等的适当取代的式(XII)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)，在适当选择的偶联剂如HBTU、HATU等的存在下，在适当选择的碱如TEA、DIPEA、吡啶等的存在下，在适当选择的有机溶剂如DMF、THF等中反应，以生成相应的式(XIII)化合物。
根据已知的方法使式(XIII)化合物反应来移除氮保护基团PG3，以生成相应的式(Ia)化合物。例如，如果PG3为Boc，则式(X)化合物可例如通过与适当选择的酸如HCl，在适当选择的溶剂如1，4-二
Figure BDA00002379763200363
烷中反应，或作为另一种选择，通过与适当选择的酸如TFA在适当选择的溶剂如二氯甲烷中反应，来去保护。
作为另一种选择，其中R3选自-(CH2)-R4和-CH2-苯基-Q2并且其中R2为-NRA-Q1的式(I)化合物可根据下面方案2中概述的方法制备。
Figure BDA00002379763200371
方案2
因此，根据已知的方法，使适当取代的式(VII)化合物(例如如上面方案1中所述制备)反应来移除氮保护基团PG1，以生成相应的式(XIV)化合物。例如，如果PG1为Boc，则式(VII)化合物可例如通过与适当选择的酸如HCl，在适当选择的溶剂如1，4-二 烷中反应，或作为另一种选择，通过与适当选择的酸如TFA在适当选择的溶剂如二氯甲烷中反应，来去保护。
使式(XIV)化合物与其中PG3为适当选择的氮保护基团如Boc、CBz等的适当取代的式(XII)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)，在适当选择的偶联剂如HBTU、HATU等的存在下，在适当选择的碱如TEA、DIPEA、吡啶等的存在下，在适当选择的有机溶剂如DMF、THF等中反应，以生成相应的式(XV)化合物。
根据已知的方法使式(XV)化合物反应以移除氧保护基团PG2，以生成相应的式(XVI)化合物。例如，如果PG2为甲氧基，则式(XV)化合物可通过与适当选择的碱如NaOH，在适当选择的溶剂如THF等中反应来去保护。
使式(XVI)化合物与适当取代的式(IX)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)，在适当选择的偶联剂如HBTU、HATU等的存在下，在适当选择的碱如TEA、DIPEA、吡啶等的存在下，在适当选择的有机溶剂如DMF、THF等中反应，以生成相应的式(XVII)化合物。
根据已知的方法使式(XVII)化合物反应来移除氮保护基团PG3，以生成相应的式(Ia)化合物。例如，如果PG3为Boc，则式(XVII)化合物可例如通过与适当选择的酸如HCl，在适当选择的溶剂如1，4-二
Figure BDA00002379763200381
烷中反应，或作为另一种选择，通过与适当选择的酸如TFA在适当选择的溶剂如二氯甲烷中反应，来去保护。
其中R3选自-(CH2)-R4和-CH2-苯基-Q2并且其中R2为-O-Q1的式(I)化合物可根据下面方案3中概述的方法制备。
Figure BDA00002379763200382
Figure BDA00002379763200391
方案3
因此，使其中PG1为适当选择的氮保护基团如Boc、CBz等的适当取代的式(XVIII)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当取代的式(XIX)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)，在适当选择的偶联剂如DCC、BOP-Cl等的存在下，在DMAP的存在性，在适当选择的有机溶剂如DCM、二***等中反应，以生成相应的式(XX)化合物。
使式(XX)化合物与其中LG1为适当选择的离去基团如溴、氯等的适当取代的式(VI)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)，在适当选择的碱如LDA、LHMDS等的存在下，在适当选择的有机溶剂如THF、二***、1，4-二
Figure BDA00002379763200392
烷等的存在下反应，以生成相应的式(XXI)化合物。
根据已知的方法，使式(XXI)化合物反应来移除氮保护基团PG1，以生成相应的式(XXII)化合物。例如，如果PG1为Boc，则式(XXI)化合物可例如通过与适当选择的酸如HCl，在适当选择的溶剂如1，4-二
Figure BDA00002379763200393
烷中反应，或作为另一种选择，通过与适当选择的酸如TFA在适当选择的溶剂如二氯甲烷中反应，来去保护。
使式(XXII)化合物与其中PG3为适当选择的氮保护基团如Boc、CBz等的适当取代的式(XII)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)，在适当选择的偶联剂如HBTU、HATU等的存在下，在适当选择的碱如TEA、DIPEA、吡啶等的存在下，在适当选择的有机溶剂如DMF、THF等中反应，以生成相应的式(XXIII)化合物。
根据已知的方法，使式(XXIII)化合物反应来移除氮保护基团PG3，以生成相应的式(Ib)化合物。例如，如果PG3为Boc，则式(XXIII)化合物可例如通过与适当选择的酸如HCl，在适当选择的溶剂如1，4-二
Figure BDA00002379763200401
烷中反应，或作为另一种选择，通过与适当选择的酸如TFA在适当选择的溶剂如二氯甲烷中反应，来去保护。
其中R3为任选取代的苯基的式(I)化合物可根据下面方案4中所概述的方法制备。
Figure BDA00002379763200402
方案4
因此，使其中PG1为适当选择的氮保护基团如Boc、CBz等的适当取代的式(XXIV)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当取代的式(IX)化合物或适当取代的式(XIX)化合物反应，以生成相应的式(XXV)化合物。
更具体地讲，可以使式(XXIV)化合物与适当取代的式(IX)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)，在适当选择的偶联剂如HBTU、HATU等的存在下，在适当选择的碱如TEA、DIPEA、吡啶等的存在下，在适当选择的有机溶剂如DMF、THF等中反应，以生成其中R2为-NRA-Q1的相应式(XXV)化合物。
作为另一种选择，可使式(XXIV)化合物与适当取代的式(XIX)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)，在适当选择的偶联剂如DCC、BOP-Cl等的存在下，在DMAP的存在下，在适当选择的有机溶剂如DCM、THF等中反应，以生成其中R2为-O-Q1的相应式(XXV)化合物。
根据已知的方法，使式(XXV)化合物反应来移除氮保护基团PG1，以生成相应的式(XXVI)化合物。例如，如果PG1为Boc，则式(XXI)化合物可例如通过与适当选择的酸如HCl，在适当选择的溶剂如1，4-二
Figure BDA00002379763200411
烷中反应，或作为另一种选择，通过与适当选择的酸如TFA在适当选择的溶剂如二氯甲烷中反应，来去保护。
使式(XXVI)化合物与其中PG3为适当选择的氮保护基团如Boc、CBz等的适当取代的式(XII)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)，在适当选择的偶联剂如HBTU、HATU等的存在下，在适当选择的碱如TEA、DIPEA、吡啶等的存在下，在适当选择的有机溶剂如DMF、THF等中反应，以生成相应的式(XXVII)化合物。
根据已知的方法，使式(XXVII)化合物反应来移除氮保护基团PG3，以生成相应的式(Ic)化合物。例如，如果PG3为Boc，则式(XXVII)化合物可例如通过与适当选择的酸如HCl，在适当选择的溶剂如1，4-二
Figure BDA00002379763200412
烷中反应，或作为另一种选择，通过与适当选择的酸如TFA在适当选择的溶剂如二氯甲烷中反应，来去保护。
作为另一种选择，其中R3为任选取代的苯基的式(I)化合物可根据下面方案5中所概述的方法制备。
Figure BDA00002379763200421
方案5
因此，使适当取代的式(XXVIII)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)与其中PG4为适当选择的氮保护基团如Boc、CBz等的适当取代的式(XXIX)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)，在适当选择的试剂如NaH、叔丁醇钾等的存在下，在适当选择的有机溶剂如DMF、THF等中反应，以生成相应的式(XXX)化合物。
使式(XXX)化合物与适当选择的水解试剂如含水HCl等反应，不使用溶剂或使用适当选择的溶剂如1，4-二
Figure BDA00002379763200431
烷等，优选不使用溶剂，以生成相应的式(XXXI)化合物。本领域技术人员将认识到，在式(XXX)化合物的反应中，在所述水解条件下，PG4保护基团将会被移除。
根据已知的方法，使式(XXXI)化合物反应来保护哌啶基氮，以生成其中PG5为适当选择的保护基如Boc、CBz等的相应式(XXXII)化合物。例如，如果PG3为BOC，则式(XXXI)化合物上的哌啶基氮可通过与Boc酐，在适当选择的碱如含水NaOH等的存在下反应来保护。
使式(XXXII)化合物与适当取代的式(IX)化合物或适当取代的式(XIX)化合物反应，以生成相应的式(XXXIII)化合物。
更具体地讲，可以使式(XXXII)化合物与适当取代的式(IX)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)，在适当选择的偶联剂如HBTU、HATU等的存在下，在适当选择的碱如TEA、DIPEA、吡啶等的存在下，在适当选择的有机溶剂如DMF、THF等中反应，以生成其中R2为-NRA-Q1的相应式(XXXIII)化合物。
作为另一种选择，可使式(XXXII)化合物与适当取代的式(XIX)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)，在适当选择的偶联剂如DCC、BOP-Cl等的存在下，在DMAP的存在下，在适当选择的有机溶剂如DCM、THF等中反应，以生成其中R2为-O-Q1的相应式(XXXIII)化合物。
根据已知的方法，使式(XXXIII)化合物反应来移除氮保护基团PG5，以生成相应的式(XXXIV)化合物。例如，如果PG1为Boc，则式(XXXIII)化合物可例如通过与适当选择的酸如HCl，在适当选择的溶剂如1，4-二
Figure BDA00002379763200432
烷中反应，或作为另一种选择，通过与适当选择的酸如TFA在适当选择的溶剂如二氯甲烷中反应，来去保护。
使式(XXXIV)化合物与其中PG3为适当选择的氮保护基团如Boc、CBz等的适当取代的式(XII)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)，在适当选择的偶联剂如HBTU、HATU等的存在下，在适当选择的碱如TEA、DIPEA、吡啶等的存在下，在适当选择的有机溶剂如DMF、THF等中反应，以生成相应的式(XXXV)化合物。
根据已知的方法，使式(XXXV)化合物反应来移除氮保护基团PG3，以生成相应的式(Ic)化合物。例如，如果PG3为Boc，则式(XXXV)化合物可通过与适当选择的酸如HCl，在适当选择的溶剂如1，4-二 烷等中反应，来去保护。
本领域技术人员将认识到，作为另一种选择，其中R3为-CH2-苯基-Q2的式(I)化合物可如下面方案6中所述制备。
Figure BDA00002379763200442
方案6
因此，其中LG2为适当选择的离去基团如碘、溴等，并且其中PG3为适当选择的氮保护基团如Boc、CBz等的适当取代的式(XXXVI)化合物(例如如本文所述制备的化合物)与适当取代的硼酸(式(XXXVII)化合物，已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)，在适当选择的催化剂如Pd(dppf)2Cl2等的存在下，在适当选择的无机碱如Na2CO3、Cs2CO3等的存在下，在适当选择的溶剂如1，4-二 烷、水等中或在所述溶剂的混合物中反应，以生成相应的式(XXXVIII)化合物。
根据已知的方法，使式(XXXVIII)化合物反应来移除氮保护基团PG3，以生成相应的式(Id)化合物。例如，如果PG3为Boc，则式(XXXVIII)化合物可例如通过与适当选择的酸如HCl，在适当选择的溶剂如1，4-二
Figure BDA00002379763200452
烷中反应，或作为另一种选择，通过与适当选择的酸如TFA在适当选择的溶剂如二氯甲烷中反应，来去保护。
本领域技术人员将认识到，如果制备在R3取代基上具有末端羧基的式(I)化合物，则可使所述羧基与适当取代的胺(如NHRFRG)，在适当选择的偶联剂如HBTU的存在下，在适当选择的碱如DIPEA的存在下，在适当选择的有机溶剂如DMF中反应，以生成相应的化合物，其中羧基(-C(O)OH)被转化为相应的酰胺基团(-C(O)-NRFRG)。
本领域技术人员将认识到，如果制备在R3取代基上具有末端硝基的式(I)化合物，则可使所述硝基与氢，在适当选择的催化剂如Pd/C的存在下，在适当选择的溶剂如THF、乙醇等的存在下反应，以生成相应的化合物，其中硝基(-NO2)被转化为相应的氨基(-NH2)。可使所述氨基进一步与例如乙酸酐，在碱如DIPEA的存在下，在溶剂如DCE的存在下反应，以生成相应的化合物，其中氨基被转化为相应的甲基-羰基-氨基(-NH-C(O)-CH3)。作为另一种选择，可使所述氨基与适当取代的磺酰氯，在碱如DIPEA的存在下，在溶剂如DCE的存在下反应，以生成相应的化合物，其中氨基被转化为相应的磺酰胺基团(-NH-SO2-CH3)。
本领域技术人员将认识到，如果制备在R3取代基上具有末端氰基的式(I)化合物，则可使所述氰基与适当选择的碱如NaOH，在适当选择的溶剂如THF/甲醇的存在下反应，以生成相应的式(I)化合物，其中氰基(-CN)被转化为相应的酰胺基团(-C(O)-NH2)。作为另一种选择，可使氰基与适当选择的酸如HCl反应，以生成相应的式(I)化合物，其中氰基(-CN)被转化为相应的羧基(-C(O)OH)。作为另一种选择，可使氰基与叠氮基三甲基硅烷，在适当选择的催化剂如二丁基氧化锡的存在下，在适当选择的溶剂如DME中反应，以将氰基(-CN)转化为相应的1，2，3，4-四唑-2-基。
末端R3取代基上的另外的化学转化如上面描述的那些以及后面本文实例中描述的那些，可在适当取代的式(I)化合物或式(I)化合物合成中的中间体上进行，本领域技术人员将会很容易理解。本领域技术人员还将认识到，这种转化可在式(I)化合物合成中的任何点来实现，包括但不限于在连接R2取代基之前或之后，和/或在连接-C(O)-CH(NH2)-R1取代基之前和之后。
本发明还包括含有一种或多种式(I)化合物和可药用载体的药用组合物。可根据常规的药物配混技术，通过将化合物与药用载体紧密混合而制备含有一种或多种本文所述的本发明化合物作为活性成分的药物组合物。取决于期望的施用途径(如经口施用、肠胃外施用)，载体可采取多种形式。因而对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂之类的液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇、油脂、醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂还可涂覆有诸如糖之类的物质或包覆有肠溶衣，以便调节主要的吸收位点。对于肠胃外施用，载体将通常由无菌水组成并且可添加其他成分以增加溶解度或防腐。还可利用水性载体连同合适的添加剂来制备注射用混悬剂或溶液剂。
为了制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的一种或多种本发明化合物与药用载体紧密混合，所述载体取决于施用(如经口施用或诸如肌内施用之类的肠胃外施用)所期望的制剂形式可采取多种形式。在制备口服剂型的组合物时，可采用任何常用的药用介质。因而，对于液体口服制剂例如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油脂、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂例如散剂、胶囊剂、胶囊形片剂、软胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于其在给药方面的方便性，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在该情形中显然采用固体药用载体。如果需要，片剂可通过标准的技术包糖衣或包肠溶衣。对于肠胃外给药剂型，载体将通常包含无菌水，但还可包含其他成分，例如用于诸如帮助溶解或防腐之类的目的。还可以制备注射用混悬剂，在该情形中，可以采用合适的液态载体、助悬剂等。本文的药物组合物每剂量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每茶匙等)将含有为递送上述有效剂量所需的活性成分的量。本发明的药物组合物每单位剂量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每支栓剂、每茶匙等)将含有约0.01至约1,000mg或其中的任何量或范围，并且可以约0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天或其中的任何量或范围，优选约0.1至约50mg/kg/天或其中的任何量或范围，优选约0.1至约25mg/kg/天或其中的任何量或范围，优选约0.1至约15mg/kg/天或其中的任何量或范围，优选约0.1至约10mg/kg/天或其中的任何量或范围，优选约0.1至约5mg/kg/天或其中的任何量或范围的剂量给药。然而，取决于患者的要求、正在治疗的病症的严重性和所采用的化合物，剂量可以变化。可采用每日给药或周期后给药(post-periodic dosing)。
优选地，这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、粒剂、肠胃外用无菌溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于经口施用、肠胃外施用、鼻内施用、舌下或直肠施用，或用于通过吸入或吹入施用。或者，组合物可以适用于每周一次或每月一次施用的形式存在；例如所述活性化合物的不溶性盐，如癸酸盐，可适于提供用于肌内注射的贮库型制剂(depot preparation)。为制备诸如片剂之类的固体组合物，将主要的活性成分与药用载体(如常规的制片成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)以及其他药用稀释剂(如水)混合，以形成含有本发明化合物或其药用盐的均匀混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均匀时，其意指活性成分在整个组合物中均匀分散，使得该组合物可容易细分成诸如片剂、丸剂和胶囊剂之类的等效剂型。然后将该固体制剂组合物细分成含有0.01至约1,000mg或者其中的任何量或范围的本发明活性成分的上述类型的单位剂量形式。可将该新组合物的片剂或丸剂进行涂覆或以别的方式配混，以得到能提供长效优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者为覆盖前者的包层的形式。这两种组分可由肠溶层分开，该肠溶层起到防止在胃中崩解的作用，从而使内部组分完整地进入十二指肠或得以延迟释放。有多种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括与诸如紫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素之类的材料一起的多种高分子酸材料。
本发明的新型组合物可掺入其中以用于经口施用或通过注射施用的液体形式包括水溶液剂、适当调味的糖浆剂、水混悬剂或油混悬剂和用可食用油(如棉籽油、芝蔴油、椰子油或花生油)调味的乳剂，以及酏剂和类似药用溶媒。适用于水混悬剂的合适分散剂或助悬剂包括合成的或天然的胶，例如黄蓍胶、***树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
治疗本发明所述的疾病的方法也可用包含任何本文所定义的组合物和可药用载体的药物组合物来进行。药物组合物可含有约0.01mg至约1,000mg的化合物或其中的任何量或范围，优选约1.0至约500mg的化合物或其中的任何量或范围，且可构造成任何适于所选的施用方式的形式。载体包括必要且惰性的药用赋形剂，包括但不限于粘合剂、助悬剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣材料。适用于口服施用的组合物包括固体形式，如丸剂、片剂、胶囊形片剂、胶囊剂(各包括速释型、定时释放型和持续释放型制剂)、颗粒剂和散剂；以及液体形式，如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于肠胃外施用的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
有利的是，本发明的组合物可以单次日剂量施用，或总的日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量施用。此外，本发明的化合物可通过局部使用合适的鼻内溶媒以鼻内形式施用，或通过本领域普通技术人员所熟知的透皮药贴剂施用。以透皮递送体系的形式施用，在整个给药方案中剂量施用将当然是连续的而不是间断的。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服来说，可以将活性药物组分与口服、无毒性的药用惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)组合。此外，在希望或必要时，也可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的崩解剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然的和合成的胶(如***树胶、黄蓍胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
液体形式为经适当调味的助悬剂或分散剂，如合成和天然胶，例如黄蓍胶、***树胶、甲基纤维素等。对于肠胃外施用，无菌混悬剂和溶液剂是期望的。当需要进行静脉内施用时，采用通常含有合适的防腐剂的等渗制剂。
为了制备本发明的药用组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的式(I)化合物与药用载体紧密混合，根据施用(如口服或肠胃外施用)所需的制剂形式，该载体可采取多种的形式。合适的药用载体是本领域所熟知的。有关一些这些药用载体的描述可在美国药学协会和英国药学会出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients(《药用辅料手册》)中找到。
配制药物组合物的方法已在众多出版物中有描述如：由Lieberman等人编辑的Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Second Edition，Revised and Expanded(《药物剂型：片剂》，第二版，修订和增补版)，第1-3卷；由Avis等人编辑的Pharmaceutical Dosage Forms： Parenteral Medications(《药物剂型：注射药物》)，第1-2卷；和由Lieberman等人编辑的Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems(《药物剂型：分散体系》)，第1-2卷；由Marcel Dekker，Inc出版。
无论何时需要治疗DPP-1介导的疾病，均可以任何上述的组合物并根据本领域确立的剂量方案施用本发明的化合物。
产品的日剂量可以在每个成人每日0.1至约10,000mg的宽范围内变化，或在其中的任何量或范围内变化。对于口服，所述组合物优选以含有约0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、500和1,000毫克的活性成分的片剂的形式提供给待治疗的患者，以用于根据症状来调节剂量。有效量的药物通常以每天每千克体重约0.01mg至约100mg或其中的任何量或范围的剂量水平给药。优选地，该范围可为约0.1mg/kg至约50.0mg/kg体重/天或其中的任何量或范围。更优选地，该范围可为约0.1mg/kg至约25.0mg/kg体重/天或其中的任何量或范围。更优选地，该范围可为约0.1mg/kg至约15.0mg/kg体重/天或其中的任何量或范围。更优选地，该范围可为约0.1mg/kg至约10.0mg/kg体重/天或其中的任何量或范围。更优选地，该范围可为约0.1mg/kg至约5.0mg/kg体重/天或其中的任何量或范围。可以将化合物按每天1至4次的方案施用。
本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、施用方式、制剂强度、施用方式和疾病状况的进展而变化。此外，与正在治疗的具体患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食以及施用时间，将导致需要调节剂量。
本领域技术人员会认识到，使用合适的、已知的且公认的细胞和/或动物模型进行的体内试验和体外试验均能预测试验化合物治疗或预防给定病症的能力。例如，Methot，N.等人，“In Vivo Inhibition ofSerine Protease Processing Requires a High Fractional Inhibition ofCathepsin C(体内抑制丝氨酸蛋白酶加工需要组织蛋白酶C的高相对抑制率)”，Molecular Pharmacology(《分子药理学》)，(2008)，第73卷，第6期，第1857-1865页公开了在大鼠中进行的体内测定法，以测量组织蛋白酶C (DPP-1)的抑制。
本领域技术人员还将认识到，在健康患者和/或患有给定疾病的患者中进行的人体临床试验(包括人体首次使用试验、剂量探索试验和疗效试验)可以按照临床和医学领域熟知的方法来完成。
以下实例是为了帮助理解本发明而给出的，并无意于且不应该被解释为以任何方式限制实例后面的权利要求书中所列出的本发明。
在随后的实例中，列出了一些已经作为残余物分离出来的合成产物。本领域技术人员应该理解，“残余物”不限制产物被分离时的物理状态，并且可包括例如固体、油状物、泡沫、胶状物、浆状物等。
实例1：第3号化合物
(S)-1-(2-氨基-3-(噻吩-2-基)丙酰基)-4-(联苯-4-基甲基)-N-(环己基 甲基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA00002379763200511
步骤A：4-联苯-4-基甲基-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯：-78℃下在氩气下向哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯(13.19mmol；3.21g)在干THF(100mL)中的溶液滴加二异丙基氨基锂的2M溶液(庚烷/THF/乙基苯中的2M溶液；15.83mmol；7.92mL)。将所得的溶液在-78℃下搅拌2小时。添加4-联苯甲基溴(15.83mmol；3.91g)并将所得的溶液在-78℃下搅拌2小时，然后让其升温至室温过夜。添加乙酸乙酯(150mL)。将所得的溶液用1M盐酸水溶液(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，并用硫酸镁干燥。过滤并蒸发后，通过快速柱层析(洗脱液梯度：庚烷中的0至50％EtOAc)纯化残余物以得到4-联苯-4-基甲基-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯。MS (ESI)m/z 432.3[M+Na]+。
步骤B：4-联苯-4-基甲基-哌啶-1，4-二羧酸单叔丁酯：向4-联苯-4-基甲基-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯(11.4mmol；4.65g)在THF(30mL)和甲醇(20mL)中的溶液添加氢氧化钠的1M溶液(28.4mmol；28.4mL)并将所得的混合物加热至回流48小时。然后蒸发所得的混合物，将1N盐酸溶液(200mL)添加至残余物。形成了白色沉淀物，通过过滤分离该沉淀物以得到4-联苯-4-基甲基-哌啶-1，4-二羧酸单叔丁酯。MS(ESI)m/z 395.76[M+H]+。
步骤C：4-联苯-4-基甲基-哌啶-4-羧酸环己基甲基酰胺盐酸盐：向4-联苯-4-基甲基-哌啶-1，4-二羧酸单叔丁基酯(6.32mmol；2.5g)在DMF(50mL)中的溶液添加环己基甲胺(7.59mmol；0.99mL)、N，N-二异丙基-N-乙胺(15.8mmol；2.80mL)和HBTU(7.59mmol；2.88g)，将所得的混合物室温下搅拌过夜。添加乙酸乙酯(200mL)，将所得的溶液用1N盐酸溶液(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，用硫酸镁干燥。过滤并蒸发后，通过快速柱层析(洗脱液梯度：庚烷中的0至50％EtOAc)纯化残余物以在蒸发后得到4-联苯-4-基甲基-4-(环己基甲基-氨甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。将因而获得的物质溶解于THF (8mL)中，添加1，4-二
Figure BDA00002379763200521
烷(15mL)中的4N HCl溶液。将所得的混合物在室温下搅拌过夜并蒸发。用二***研磨残余物并干燥以得到4-联苯-4-基甲基-哌啶-4-羧酸环己基甲基酰胺的盐酸盐。MS(ESI)m/z 391.09[M+H]+。
步骤D：1-[2-(S)-氨基-3-噻吩-2-基-丙酰基]-4-联苯-4-基甲基-哌啶 -4-羧酸环己基甲基酰胺盐酸盐：向4-联苯-4-基甲基-哌啶-4-羧酸环己基甲基酰胺(3.98mmol；1.7g)在DMF(20mL)中的溶液添加(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-噻吩-2-基-丙酸(4.63mmol；1.26g)、N，N-二异丙基-N-乙胺(13.9mmol；2.46mL)和HBTU(6.02mmol；2.28g)，将所得的混合物室温下搅拌过夜。然后通过反相HPLC纯化所得的混合物，合并所需的级分并冻干。将残余物溶解于THF(5mL)中，添加1，4-二
Figure BDA00002379763200522
烷(15mL)中的4N HCl溶液。将所得的溶液室温下搅拌7小时并蒸发。将残余物用二***研磨并真空干燥以得到1-[2-(S)-氨基-3-噻吩-2-基-丙酰基]-4-联苯-4-基甲基-哌啶-4-羧酸环己基甲基酰胺的盐酸盐。
1H-NMR(CD3OD)：δ7.33-7.72(7H，m)，7.31(1H，dd)，7.11-7.29(2H，m)，7.11(1H，d)，6.96(1H，d)，4.65-4.68(1H，m)，4.24-4.32(1H，m)，3.57-3.74(2H，m)，3.20-3.40(4H，m)，2.65-3.10(4H，m)，0.6-2.20(15H，m)。MS(ESI) m/z 544.04[M+H]+。
实例2：第6号化合物
(S)-1-(2-氨基-3-(噻吩-2-基)丙酰基)-4-(联苯-4-基甲基)-N-((四氢 -2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA00002379763200531
步骤A：4-联苯-4-基甲基-哌啶-4-羧酸甲酯：0℃下向哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯(7.32mmol；3g)在二氯甲烷(10mL)中的溶液添加三氟乙酸(10mL)并将所得的混合物0℃下搅拌3小时。然后蒸发所得的混合物。将所得的残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中并用饱和的碳酸氢钠溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤。有机相用硫酸镁干燥、过滤并蒸发以得到4-联苯-4-基甲基-哌啶-4-羧酸甲酯。MS(ESI)m/z 310.28[M+H]+。
步骤B：4-联苯-4-基甲基-1-[2-(S)-叔丁氧羰基氨基-3-噻吩-2-基- 丙酰基]-哌啶-4-羧酸甲酯：向4-联苯-4-基甲基-哌啶-4-羧酸甲酯(8.73mmol；2.7g)在DMF(20mL)中的溶液添加(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-噻吩-2-基-丙酸(9.58mmol；2.60g)、N，N-二异丙基-N-乙胺(17.46mmol；3.1mL)和HBTU(10.48mmol；3.97g)，将所得的混合物室温下搅拌过夜。添加乙酸乙酯(200mL)，将所得的溶液用1N盐酸溶液(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥。过滤并蒸发后，通过快速柱层析(洗脱液梯度：庚烷中的0至60％EtOAc)纯化残余物以在蒸发后得到4-联苯-4-基甲基-1-[2-(S)-叔丁氧羰基氨基-3-噻吩-2-基-丙酰基]-哌啶-4-羧酸甲酯。MS(ESI) m/z 565.36 [M+H]+。
步骤C：4-联苯-4-基甲基-1-[2-(S)-叔丁氧羰基氨基-3-噻吩-2-基- 丙酰基]-哌啶-4-羧酸：向4-联苯-4-基甲基-1-[2-(S)-叔丁氧羰基氨基-3-噻吩-2-基-丙酰基]-哌啶-4-羧酸甲酯(5.63mmol；3.17g)在THF(30mL)和甲醇(20mL)中的溶液添加氢氧化钠的1M溶液(16.9mmol；16.9mL)，将所得的混合物加热至回流48小时。然后蒸发所得的混合物，将1N盐酸溶液(200mL)添加至残余物。形成了白色的沉淀物，将该沉淀物通过过滤分离以得到4-联苯-4-基甲基-1-[2-(S)-叔丁氧羰基氨基-3-噻吩-2-基-丙酰基]-哌啶-4-羧酸。MS(ESI) m/z 547.44[M+H]+。
步骤D：1-[2-(S)-氨基-3-噻吩-2-基-丙酰基]-4-联苯-4-基甲基-哌啶 -4-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺盐酸盐：向4-联苯-4-基甲基-1-[2-(S)-叔丁氧羰基氨基-3-噻吩-2-基-丙酰基]-哌啶-4-羧酸(0.24mmol；0.13g)在DMF(5mL)中的溶液添加C-(四氢-吡喃-4-基)-甲胺(0.28mmol；0.027g)、N，N-二异丙基-N-乙胺(0.48mmol；0.084mL)和HBTU(0.28mmol；0.108g)，将所得的混合物室温下搅拌过夜。然后通过反相HPLC纯化所得的混合物，合并所需的级分并冻干。将所得的残余物溶解于THF(5mL)中，添加1，4-二
Figure BDA00002379763200541
烷(15mL)中的4N HCl溶液。将所得的溶液室温下搅拌7小时并蒸发。将残余物用二***研磨并真空干燥以得到1-[2-(S)-氨基-3-噻吩-2-基-丙酰基]-4-联苯-4-基甲基-哌啶-4-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺的盐酸盐。
1H-NMR(CD3OD)：δ7.33-7.72(7H，m)，7.31(1H，dd)，7.11-7.29(2H，m)，7.11(1H，d)，6.96(1H，d)，4.65-4.68(1H，m)，4.24-4.32(1H，m)，3.80-4.00(4H，m)，3.50-3.70(2H，m)，3.20-3.50(4H，m)，2.65-3.20(4H，m)，0.70-2.30(9H，m)。MS(ESI)m/z 546.04[M+H]+。
实例3：第15号化合物
1-(2-氨基-3-(噻吩-2-基)丙酰基)-4-(4-氰基苄基)哌啶-4-羧基(S)-环 己基甲酯盐酸盐
Figure BDA00002379763200542
步骤A：哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-环己基甲酯：向哌啶-1，4-二羧酸单叔丁酯(66.94mmol；15.35g)在二氯甲烷(100mL)中的溶液添加环己基甲醇(55.79mmol；6.37g)、二甲基氨基吡啶(1.12mmol；0.14g)和二环己基碳二亚胺(66.94mmol；12.83g)，将所得的混合物室温下搅拌3小时。蒸发所得的溶液并将残余物溶解于乙酸乙酯(200mL)中。将所得的溶液用1N盐酸溶液(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥。过滤并蒸发后，通过快速柱层析(洗脱液梯度：庚烷中的0至5％EtOAc)纯化残余物以在蒸发后得到哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-环己基甲酯。MS(ESI) m/z 326.29[M+H]+。
步骤B：4-(4-氰基-苄基)-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-环己基甲酯：-78℃下在氩气下向哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-环己基甲酯(6.61mmol；2.15g)在干THF(30mL)中的溶液滴加二异丙基氨基锂的2M溶液(庚烷/THF/乙苯中的2M溶液；8.59mmol；4.29mL)。将所得的溶液在-78℃下搅拌2小时。添加4-溴甲基-苄腈(6.61mmol；1.30g)并将所得的溶液在-78℃下搅拌2小时，然后让其升温至室温过夜。添加乙酸乙酯(150mL)。将所得的溶液用1M盐酸水溶液(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，并用硫酸镁干燥。过滤并蒸发后，通过快速柱层析(洗脱液梯度：庚烷中的0至50％EtOAc)纯化残余物以得到4-(4-氰基-苄基)-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-环己基甲酯。MS(ESI) m/z 436.38[M+Na]+。
步骤C：4-(4-氰基-苄基)-哌啶-4-羧酸环己基甲酯：0℃下向4-(4-氰基-苄基)-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-环己基甲酯(3.90mmol；1.72g)在二氯甲烷(12mL)中的溶液添加三氟乙酸(12mL)，将所得的混合物室温下搅拌2小时。蒸发所得的混合物。将所得的残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中并用饱和的碳酸氢钠溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸发以得到4-(4-氰基-苄基)-哌啶-4-羧酸环己基甲酯。1H-NMR(CDCl3)：7.55(1H，d)，7.20(1H，d)，3.90(2H，dd)，3.35(2H，m)，2.70-3.10(3H，m)，2.60(1H，m)，2.25(1H，m)，0.70-2.20(15H，m)。
步骤D：1-[2-(S)-氨基-3-噻吩-2-基-丙酰基]-4-(4-氰基-苄基)-哌啶 -4-羧酸环己基甲酯盐酸盐：向4-(4-氰基-苄基)-哌啶-4-羧酸环己基甲酯(0.377mmol；0.128g)在DMF(2mL)中的溶液添加(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-噻吩-2-基-丙酸(0.377mmol；0.102g)、N，N-二异丙基-N-乙胺(0.755mmol；0.134mL)和HBTU(0.491mmol；0.186g)，将所得的混合物室温下搅拌过夜。通过反相HPLC纯化所得的混合物，合并所需的级分并冻干。将残余物溶解于1，4-二 烷(3mL)中的4M HCl溶液并将所得的溶液在室温下搅拌过夜。然后蒸发溶液，将残余物用二***研磨并真空干燥以得到1-[2-(S)-氨基-3-噻吩-2-基-丙酰基]-4-(4-氰基-苄基)-哌啶-4-羧酸环己基甲酯的盐酸盐。
1H-NMR(CD3OD)：δ7.64(2H，d)，7.46(1H，d)，7.33(1H，d)，7.23(2H，d)，7.10(1H，dd)，4.69(1H，m)，4.36(1H，m)，3.83(2H，d)，3.60-3.80(1H，m)，3.30-3.50(4H，m)，2.55-3.10(4H，m)，0.55-2.0(15H，m)。MS(ESI) m/z 494.27[M+H]+。
实例4：第47号化合物
(S)-1-(2-氨基-3-(噻吩-2-基)丙酰基)-N-环己基-4-((3′-甲氧基联苯 -4-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐
步骤A：1-(2-(S)-氨基-3-噻吩-2-基-丙酰基)-4-(3′-甲氧基-联苯-4- 基甲基)-哌啶-4-羧酸环己基酰胺盐酸盐：向(S)-{2-[4-环己基氨甲酰基-4-(4-碘-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-1-噻吩-2-基甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯1d(0.221mmol；0.15g)(如上面实例1中所述，用4-碘苄基溴代替4-联苯甲基溴并用环己胺代替环己基甲胺来制备)和3-甲氧基苯基硼酸(0.265mmol；0.04g)在二
Figure BDA00002379763200571
烷(2mL)中的溶液添加碳酸钠在水(0.53mL)中的10％溶液，然后添加1，1′-双-(二叔丁基膦)-二茂铁二氯合钯(0.011mmol；7.2mg)。将所得的混合物在密封管中100℃下加热3小时。让所得的混合物冷却至室温，然后通过反相HPLC纯化。搜集所需的级分并冻干。将所得的残余物溶解于1，4-二
Figure BDA00002379763200572
烷(3mL)中的4MHCl溶液并将所得的溶液在室温下搅拌过夜。然后蒸发所得的溶液，将残余物用二***研磨并真空干燥以得到1-(2-(S)-氨基-3-噻吩-2-基-丙酰基)-4-(3′-甲氧基-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-羧酸环己基酰胺的盐酸盐。
1H-NMR(CD3OD)：δ6.82-7.50(11H，m)，4.65(1H，m)，4.27(1H，m)，3.83(3H，s)，3.60-3.80(2H，m)，3.20-3.40(4H，m)，2.65-2.85(2H，m)，0.6-2.2(14H，m)。MS(ESI)m/z 560.17[M+H]+。
实例5：第59号化合物
(S)-1-(2-氨基-3-(噻吩-2-基)丙酰基)-N-环己基-4-(4-(二甲基氨甲 酰基)苄基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐
步骤A：哌啶-1，4-二羧酸4-苄酯1-叔丁酯：向哌啶-1，4-二羧酸单叔丁酯(35.94mmol；8.24g)在二氯甲烷(100mL)中的溶液添加苄醇(55.79mmol；4.73mL)、二甲基氨基吡啶(0.72mmol；0.08g)和二环己基碳二亚胺(43.13mmol；8.27g)，将所得的混合物室温下搅拌3小时。蒸发所得的溶液并将残余物溶解于乙酸乙酯(300mL)中。将所得的溶液用1N盐酸溶液(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥。过滤并蒸发后，通过快速柱层析(洗脱液梯度：庚烷中的0至50％EtOAc)纯化残余物以在蒸发后得到哌啶-1，4-二羧酸4-苄酯1-叔丁酯。MS(ESI)m/z 320.19[M+H]+。
步骤B：4-(4-甲氧基羰基-苄基)-哌啶-1，4-二羧酸4-苄酯1-叔丁酯：-78℃下在氩气下向哌啶-1，4-二羧酸4-苄酯1-叔丁酯(30.12mmol；9.62g)在干THF(100mL)中的溶液滴加二异丙基氨基锂的2M溶液(庚烷/THF/乙苯中的2M溶液；39.16mmol；19.58mL)。将所得的溶液在-78℃下搅拌2小时。添加4-溴甲基苯甲酸甲酯(30.12mmol；6.90g)并将所得的溶液在-78℃下搅拌2小时，让其升温至室温过夜。添加乙酸乙酯(150mL)。将所得的溶液用1M盐酸水溶液(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，并用硫酸镁干燥。过滤并蒸发后，通过快速柱层析(洗脱液梯度：庚烷中的0至50％ EtOAc)纯化残余物以得到4-(4-甲氧基羰基-苄基)-哌啶-1，4-二羧酸4-苄酯1-叔丁酯。MS(ESI)m/z 468.20[M+H]+。
步骤C：4-(4-甲氧基羰基-苄基)-哌啶-1，4-二羧酸单叔丁酯：向4-(4-甲氧基羰基-苄基)-哌啶-1，4-二羧酸4-苄酯1-叔丁酯(10.65mmol；4.98g)在四氢呋喃(20mL)和乙醇(40mL)中的溶液添加10％钯炭(3g)，将所得的混合物在50psi氢气压下室温下氢化5小时。过滤移除催化剂，蒸发滤液以得到4-(4-甲氧基羰基-苄基)-哌啶-1，4-二羧酸单叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)：7.95(2H，d)，7.19(2H，d)，3.90(3H，s)，2.92(4H，m)，2.05(2H，s)，1.40-1.70(4H，m)，1.45(9H，s)。
步骤D：4-(4-环己基氨甲酰基-哌啶-4-基甲基)-苯甲酸甲酯：向4-(4-甲氧基羰基-苄基)-哌啶-1，4-二羧酸4-苄酯1-叔丁酯(9.35mmol；3.53g)在DMF(40mL)中的溶液添加环己胺(11.22mmol；1.28mL)、N，N-二异丙基-N-乙胺(23.38mmol；4.14mL)和HBTU(11.22mmol；4.26g)，将所得的混合物室温下搅拌过夜。添加乙酸乙酯(200mL)，将所得的溶液用1N盐酸溶液(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，用硫酸镁干燥。过滤并蒸发后，通过快速柱层析(洗脱液梯度：庚烷中的0至70％EtOAc)纯化以在蒸发后得到4-环己基氨甲酰基-4-(4-甲氧基羰基-苄基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。将因而获得的物质溶解于二氯甲烷(25mL)中，添加三氟乙酸(25mL)。将所得的混合物室温下搅拌2小时并蒸发。将残余物溶解于二氯甲烷(300mL)中并用饱和的碳酸氢钠溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸发以得到4-(4-环己基氨甲酰基-哌啶-4-基甲基)-苯甲酸甲酯。MS(ESI)m/z 459.30[M+H]+。
步骤E：4-[1-(2-(S)-叔丁氧羰基氨基-3-噻吩-2-基-丙酰基)-4-环己 基氨甲酰基-哌啶-4-基甲基]-苯甲酸甲酯：向4-(4-环己基氨甲酰基-哌啶-4-基甲基)-苯甲酸甲酯(3.32mmol；1.19g)在DMF(50mL)中的溶液添加(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-噻吩-2-基-丙酸(3.32mmol；0.90g)、N，N-二异丙基-N-乙胺(6.64mmol；1.18mL)和HBTU(4.32mmol；1.64g)，将所得的混合物室温下搅拌过夜。添加乙酸乙酯(150mL)，将所得的溶液用1H盐酸溶液(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过快速柱层析(洗脱液梯度：二氯甲烷中的0至10％甲醇)纯化残余物，合并所需的级分并蒸发以得到4-[1-(2-(S)-叔丁氧羰基氨基-3-噻吩-2-基-丙酰基)-4-环己基氨甲酰基-哌啶-4-基甲基]-苯甲酸甲酯。MS(ESI)m/z 612.13[M+H]+。
步骤F：4-[1-(2-(S)-叔丁氧羰基氨基-3-噻吩-2-基-丙酰基)-4-环己 基氨甲酰基-哌啶-4-基甲基]-苯甲酸：向4-[1-(2-叔丁氧羰基氨基-3-噻吩-2-基-丙酰基)-4-环己基氨甲酰基-哌啶-4-基甲基]-苯甲酸甲酯(4.46mmol；2.73g)在THF(30mL)和甲醇(10mL)中的溶液添加氢氧化钠的1M溶液(6.69mmol；6.69mL)，将所得的混合物室温下搅拌过夜。然后蒸发所得的混合物并添加水(20mL)。滴加1N盐酸溶液(10mL)。形成了沉淀物，将该沉淀物通过过滤分离以在干燥后得到4-[1-(2-(S)-叔丁氧羰基氨基-3-噻吩-2-基-丙酰基)-4-环己基氨甲酰基-哌啶-4-基甲基]-苯甲酸。MS(ESI)m/z 598.23[M+H]+。
步骤G：1-(2-(S)-氨基-3-噻吩-2-基-丙酰基)-4-(4-二甲基氨甲酰基- 苄基)-哌啶-4-羧酸环己基酰胺盐酸盐：向4-[1-(2-叔丁氧羰基氨基-3-噻吩-2-基-丙酰基)-4-环己基氨甲酰基-哌啶-4-基甲基]-苯甲酸(0.201mmol；0.12g)在DMF(1.5mL)中的溶液添加N，N-二甲胺盐酸盐(0.241mmol；0.02g)、N，N-二异丙基-N-乙胺(0.502mmol；0.089mL)和HBTU(0.241mmol；0.091g)，将所得的混合物室温下搅拌过夜。然后通过反相HPLC纯化该混合物，合并所需的级分并冻干。将所得的残余物溶解于1，4-二
Figure BDA00002379763200601
烷(3mL)中的4N HCl溶液，将所得的溶液室温下搅拌5小时并蒸发。将残余物用二***研磨并真空干燥以得到1-(2-(S)-氨基-3-噻吩-2-基-丙酰基)-4-(4-二甲基氨甲酰基-苄基)-哌啶-4-羧酸环己基酰胺的盐酸盐。
1H-NMR(CD3OD)：δ7.43(1H，d)，7.35(2H，dd)，7.16(2H，dd)，7.05(1H，dd)，6.96(1H，d)，4.58(1H，m)，4.31(1H，m)，3.65(2H，s)，3.31(4H，m)，3.10(3H，s)，2.99(3H，s)，2.70-2.87(2H，m)，1.10-2.20(14H，m)。MS(ESI)m/z 525.30[M+H]+。
实例6：第90号化合物
(S)-4-(4-乙酰胺基苄基)-1-(2-氨基-3-(噻吩-2-基)丙酰基)-N-环己 基哌啶-4-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA00002379763200602
步骤A：(S)-{2-[4-(4-氨基苄基)-4-环己基氨甲酰基-哌啶-1-基]-2- 氧代-1-噻吩-2-基甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯：向{2-[4-环己基氨甲酰基-4-(4-硝基-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-1-噻吩-2-基甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(9.77mmol；5.85g)(如实例1中所述，用4-硝基苄基溴代替4-联苯甲基溴并用环己胺代替环己基甲胺来制备)在四氢呋喃(20mL)和乙醇(40mL)中的溶液添加10％钯炭(2g)，将所得的混合物在50psi的氢气压下室温下氢化过夜。过滤移除催化剂，蒸发滤液以得到(S)-{2-[4-(4-氨基苄基)-4-环己基氨甲酰基-哌啶-1-基]-2-氧代-1-噻吩-2-基甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 569.40[M+H]+。
步骤B：4-(4-乙酰基氨基苄基)-1-(2-(S)-氨基-3-噻吩-2-基-丙酰基)- 哌啶-4-羧酸环己基酰胺盐酸盐：向{2-[4-(4-氨基苄基)-4-环己基氨甲酰基-哌啶-1-基]-2-氧代-1-噻吩-2-基甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.352mmol；0.2g)在1，2-二氯乙烷(5mL)中的溶液添加乙酸酐(0.422mmol；0.043g)和N，N-二异丙基-N-乙胺(0.703mmol；0.123mL)，将所得的溶液室温下搅拌3小时。然后蒸发所得的混合物，通过反相HPLC纯化残余物。合并所需的级分并冻干。将所得的残余物溶解于四氢呋喃(10mL)和1，4-二
Figure BDA00002379763200611
烷溶液中的4N HCl(15mL)中，然后将混合物室温下搅拌6小时并蒸发。将残余物用二***研磨并真空干燥以得到4-(4-乙酰基氨基苄基)-1-(2-(S)-氨基-3-噻吩-2-基-丙酰基)-哌啶-4-羧酸环己基酰胺的盐酸盐。
1H-NMR(CD3OD)：δ7.43(1H，d)，7.35(2H，dd)，7.16(2H，dd)，7.05(1H，dd)，6.96(1H，d)，4.70(1H，m)，4.31(1H，m)，3.5-3.7(2H，m)，3.30(4H，m)，2.65-2.78(2H，m)，2.10(3H，s)，1.1-1.90(14H，m)。MS(ESI)m/z 510.94[M+H]+。
实例7：第87号化合物
(S)-1-(2-氨基-3-(噻吩-2-基)丙酰基)-N-环己基-4-(4-(吡啶-2-磺酰 胺基)苄基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA00002379763200621
步骤A：1-(2-氨基-3-噻吩-2-基-丙酰基)-4-[4-(吡啶-2-磺酰基氨 基)-苄基]-哌啶-4-羧酸环己基酰胺盐酸盐：向{2-[4-(4-氨基苄基)-4-环己基氨甲酰基-哌啶-1-基]-2-氧代-1-噻吩-2-基甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.352mmol；0.2g)在1，2-二氯乙烷(5mL)中的溶液添加吡啶-2-磺酰氯(0.422mmol；0.075g)和N，N-二异丙基-N-乙胺(0.703mmol；0.123mL)，将所得的溶液室温下搅拌3小时。蒸发所得的混合物，通过反相HPLC纯化残余物。合并所需的级分并冻干。将残余物溶解于四氢呋喃(10mL)和1，4-二
Figure BDA00002379763200622
烷溶液(15mL)中的4N HCl中，将所得的混合物室温下搅拌6小时并蒸发。将残余物用二***研磨并真空干燥以得到4-(4-乙酰基氨基苄基)-1-(2-氨基-3-噻吩-2-基-丙酰基)-哌啶-4-羧酸环己基酰胺的盐酸盐。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.65(1H，d)，7.94(2H，m)，7.56(1H，m)，7.3(1H，m)，6.87-7.10(6H，m)，4.62(1H，m)，4.20(1H，m)，3.60(2H，m)，3.30(4H，m)，2.60-2.80(2H，m)，1.10-2.10(14H，m)。MS(ESI)m/z609.87[M+H]+。
实例8：第116号化合物
(S)-1-(2-氨基-3-(噻吩-2-基)丙酰基)-4-(4-氨甲酰基苄基)-N-(环己 基甲基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA00002379763200631
步骤A：4-(4-氨甲酰基苄基)-哌啶-1，4-二羧酸单叔丁酯：向4-(4-氰基苄基)-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯(23.04mmol；8.26g)(如实例1中所述，用4-氰基苄基溴代替4-联苯甲基溴来制备)在四氢呋喃(50mL)和甲醇(50mL)中的溶液添加1M NaOH水溶液(46.1mmol；46.1mL)，将所得的溶液加热至回流48小时。然后蒸发该混合物，添加1N HCl水溶液(50mL)，从而得导致形成沉淀物。过滤分离固体并真空干燥以得到4-(4-氨甲酰基苄基)-哌啶-1，4-二羧酸单叔丁酯。MS(ESI)m/z 384.89[M+Na]+。
步骤B：4-(4-氨甲酰基苄基)-哌啶-4-羧酸环己基甲基酰胺盐酸盐：向4-(4-氨甲酰基苄基)-哌啶-1，4-二羧酸单叔丁酯(1.38mmol；0.5g)在DMF(5mL)中的溶液添加环己基甲胺(1.18mmol；0.154mL)、N，N-二异丙基-N-乙胺(2.81mmol；0.50mL)和HBTU(1.38mmol；0.51g)，将所得的混合物室温下搅拌过夜。通过反相HPLC纯化该混合物。合并所需的级分并冻干。将残余物溶解于四氢呋喃(2mL)和1，4-二 烷溶液(3mL)中的4N HCl中，将所得的混合物室温下搅拌4小时并蒸发。将残余物用二***研磨并真空干燥以得到4-(4-氨甲酰基苄基)-哌啶-4-羧酸环己基甲基酰胺的盐酸盐。MS(ESI)m/z 358.40[M+H]+。
步骤C：1-(2-(S)-氨基-3-噻吩-2-基-丙酰基)-4-(4-氨甲酰基苄基)- 哌啶-4-羧酸环己基甲基酰胺盐酸盐：向4-(4-氨甲酰基苄基)-哌啶-4-羧酸环己基甲基酰胺盐酸盐(0.584mmol；0.23g)在DMF(5mL)中的溶液添加(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-噻吩-2-基-丙酸(0.642mmol；0.174g)、N，N-二异丙基-N-乙胺(2.335mmol；0.413mL)和HBTU(0.701mmol；0.266g)，将所得的混合物室温下搅拌过夜。然后通过反相HPLC纯化该混合物，合并所需的级分并冻干。将所得的残余物溶解于THF(5mL)中，添加1，4-二
Figure BDA00002379763200641
烷(10mL)中的4N HCl溶液。将所得的溶液室温下搅拌5小时并蒸发。将残余物用二***研磨并真空干燥以得到1-(2-(S)-氨基-3-噻吩-2-基-丙酰基)-4-(4-氨甲酰基苄基)-哌啶-4-羧酸环己基甲基酰胺的盐酸盐。
1H-NMR(CD3OD)：7.80(2H，m)，7.35(1H，m)，7.14(2H，m)，7.00(1H，m)，6.92(1H，m)，4.66(1H，m)，4.21(1H，m)，3.55-3.70(2H，m)，3.20-3.40(6H，m)，2.65-3.00(2H，m)，0.60-2.15(15H，m)。MS(ESI)m/z510.98[M+H]+。
实例9：第126号化合物
(S)-4-(4-(1H-四唑-5-基)苄基)-1-(2-氨基-3-(噻吩-2-基)丙酰基)-N- 环己基哌啶-4-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA00002379763200642
步骤A：1-(2-(S)-氨基-3-噻吩-2-基-丙酰基)-4-[4-(1H-四唑-5-基)- 苄基]-哌啶-4-羧酸环己基酰胺盐酸盐：向{2-[4-(4-氰基苄基)-4-环己基氨甲酰基-哌啶-1-基]-2-氧代-1-噻吩-2-基甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(9.77mmol；5.85g)(如实例1中所述，用4-氰基苄基溴代替4-联苯甲基溴并用环己胺代替环己基甲胺来制备)在二甲氧基乙烷(3mL)中的溶液添加叠氮基三甲基硅烷(0.67mmol；0.088mL)和二丁基氧化锡(0.201mmol；53.15mg)。将所得的混合物在100℃下加热18小时，然后通过反相HPLC纯化。搜集所需的级分并冻干，将残余物溶解于THF(2mL)中并添加1，4-二
Figure BDA00002379763200651
烷中的4N HCl溶液(4mL)。将所得的溶液室温下搅拌5小时并蒸发。将残余物用二***研磨并真空干燥以得到1-(2-(S)-氨基-3-噻吩-2-基-丙酰基)-4-[4-(1H-四唑-5-基)-苄基]-哌啶-4-羧酸环己基酰胺的盐酸盐。
1H-NMR(CD3OD)：δ7.91(2H，m)，7.40(1H，d)，7.30(2H，m)，7.01(1H，m)，6.92(1H，d)，4.30(1H，m)，3.65(2H，m)，3.00-3.40(5H，m)，2.60-2.90(2H，m)，0.60-2.20(14H，m)。MS(ESI)m/z 522.13[M+H]+。
实例10：第80号化合物
2-[1-(2-(S)-氨基-3-噻吩-2-基-丙酰基)-4-环己基氨甲酰基-哌啶-4- 基甲基]-苯甲酸盐酸盐
Figure BDA00002379763200652
步骤A：2-[1-(2-(S)-氨基-3-噻吩-2-基-丙酰基)-4-环己基氨甲酰基- 哌啶-4-基甲基]-苯甲酸盐酸盐：将{2-[4-(2-氰基-苄基)-4-环己基氨甲酰基-哌啶-1-基]-2-氧代-1-噻吩-2-基甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.346mmol；200mg)(如实例1中所述，用2-氰基苄基溴代替4-联苯甲基溴并用环己胺代替环己基甲胺来制备)在12N盐酸(2mL)中的溶液加热至回流3小时以得到2-[1-(2-(S)-氨基-3-噻吩-2-基-丙酰基)-4-环己基氨甲酰基-哌啶-4-基甲基]-苯甲酸的盐酸盐。
1H-NMR(CD3OD)：δ6.90-7.90(7H，m)，4.60(1H，m)，4.20(1H，m)，3.40-3.70(2H，m)，3.20-3.40(4H，m)，2.60-3.10(2H，m)，1.00-2.50(14H，m)。MS(ESI)m/z 496.70[M+H]+。
实例11：第111号化合物
4-{[1-(2-(S)-氨基-3-噻吩-2-基-丙酰基)-4-苯基-哌啶-4-羰基]-氨 基}-反式-环己烷羧酸
Figure BDA00002379763200661
步骤A：4-{[1-(2-(S)-氨基-3-噻吩-2-基-丙酰基)-4-苯基-哌啶-4-羰 基]-氨基}-反式-环己烷羧酸：向(S)-{2-[4-(2-氰基苄基)-4-环己基氨甲酰基-哌啶-1-基]-2-氧代-1-噻吩-2-基甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.346mmol；200mg)(通过使反式-4-氨基-环己烷羧酸甲酯与(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-噻吩-2-基-丙酸反应制备)在四氢呋喃(1mL)和甲醇(1mL)中的溶液添加1M NaOH溶液(0.376mmol；0.376mL)。在室温下，将所得的混合物搅拌过夜。然后通过反相HPLC纯化该混合物。合并所需的级分并冻干。将所得的残余物溶解于四氢呋喃(3mL)中并添加二
Figure BDA00002379763200662
烷溶液(4mL)中的4N HCl。将所得的混合物室温下搅拌4小时并蒸发。将残余物用二***研磨以得到4-{[1-(2-(S)-氨基-3-噻吩-2-基-丙酰基)-4-苯基-哌啶-4-羰基]-氨基}-反式-环己烷羧酸的盐酸盐。
1H-NMR(CD3OD)：δ7.20-7.40(6H，m)，6.90-7.04(2H，m)，7.70(1H，m)，4.20(1H，m)，3.57-3.70(2H，m)，320-3.40(4H，m)，2.90-3.10(1H，m)，1.00-2.50(12H，m)。MS(ESI)m/z 484.29[M+H]+。
实例12：第133号化合物
1-(2-(S)-氨基-3-噻吩-2-基-丙酰基)-4-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-哌 啶-4-羧酸环己基甲基酰胺盐酸盐
Figure BDA00002379763200671
步骤A：4-(3，5-双-三氟甲基苯基)-哌啶-4-甲腈盐酸盐：用时30分钟在氩气下向(3，5-双-三氟甲基苯基)-乙腈(25mmol；6.33g)和双-(2-氯乙基)-氨基甲酸叔丁酯(28mmol；6.73g)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的溶液以小份添加氢化钠(75mmol；1.90g)。当添加完成时，将所得的混合物在70℃下加热1小时，然后室温下搅拌21/2天。添加二***(250mL)，然后添加水(20mL)。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将所得的残余物溶解于4N盐酸溶液(20mL)并将混合物在室温下搅拌1小时。蒸发所得的混合物并用二***(50mL)研磨。离心分离固体并通过反相HPLC纯化。合并所需的级分并冻干。将所得的残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中并用1N氢氧化钠溶液(20mL)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物溶解于二***中，滴加二***(10mL)中的1N HCl溶液。形成了白色的沉淀物，将其通过离心进行分离并真空干燥以得到4-(3，5-双-三氟甲基苯基)-哌啶-4-甲腈的盐酸盐。MS(ESI)m/z 323.1[M+H]+。
步骤B：4-(3，5-双-三氟甲基苯基)-哌啶-1，4-二羧酸单叔丁酯：将4-(3，5-双-三氟甲基苯基)-哌啶-4-甲腈盐酸盐(1.617mmol；580mg)的溶液溶解于12N盐酸溶液(25mL)中，将所得的混合物加热至回流31/2天。然后让该混合物冷却至室温并蒸发至干燥。将残余物溶解于3M氢氧化钠溶液(5mL)中并添加Boc酐(3.234mmol；706mg)。将所得的混合物在室温下搅拌1小时。然后用2N HCl溶液(10mL)酸化该混合物并用二***(2×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到4-(3，5-双-三氟甲基苯基)-哌啶-1，4-二羧酸单叔丁酯。MS(ESI)m/z 464.1[M+Na]+。
步骤C：4-(3，5-双-三氟甲基苯基)-哌啶-4-羧酸环己基甲基酰胺盐 酸盐：向4-(3，5-双-三氟甲基苯基)-哌啶-1，4-二羧酸单叔丁酯(0.5mmol；220.7mg)在DMF(2mL)中的溶液添加环己基甲胺(0.6mmol；0.078mL)、N，N-二异丙基-N-乙胺(1mmol；0.174mL)和HBTU(0.6mmol；228mg)，将所得的混合物室温下搅拌过夜。然后通过反相HPLC纯化该混合物。合并所需的级分并冻干。将所得的残余物溶解于1，4-二
Figure BDA00002379763200681
烷(3mL)中并添加1，4-二
Figure BDA00002379763200682
烷(3mL)中的4N HCl溶液。将所得的混合物室温下搅拌2小时，然后蒸发以得到4-(3，5-双-三氟甲基苯基)-哌啶-4-羧酸环己基甲基酰胺的盐酸盐。MS(ESI)m/z 437.3[M+H]+。
步骤D：1-(2-(S)-氨基-3-噻吩-2-基-丙酰基)-4-(3，5-双-三氟甲基苯 基)-哌啶-4-羧酸环己基甲基酰胺盐酸盐：向4-(3，5-双-三氟甲基苯基)-哌啶-4-羧酸环己基甲基酰胺盐酸盐(0.169mmol；0.08g)在DMF(3mL)中的溶液添加(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-噻吩-2-基-丙酸(0.203mmol；55.1mg)、N，N-二异丙基-N-乙胺(0.338mmol；0.059mL)和HBTU(0.203mmol；77mg)，将所得的混合物室温下搅拌20分钟。然后通过反相HPLC纯化该混合物，合并所需的级分并冻干。将所得的残余物溶解于1，4-二
Figure BDA00002379763200683
烷(3mL)中并添加1，4-二
Figure BDA00002379763200684
烷中的4N HCl溶液(3mL)。将所得的溶液室温下搅拌2小时并蒸发。将残余物用二***研磨以得到1-(2-(S)-氨基-3-噻吩-2-基-丙酰基)-4-(3，5-双-三氟甲基苯基)-哌啶-4-羧酸环己基甲基酰胺的盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.3(3H，b)，8.0(1H，s)，7.7-7.8(2H，s)，7.25(1H，m)，6.85(2H，m)，4.7(1H，m)，4.25(1H，m)，2.2-3.8(8H，m)，2.3-3.0(4H，m)，0.6-2.0(10H，m)。MS(ESI)m/z 590.2[M+H]+。
根据如上面方案以及实例中描述的方法制备另外的本发明化合物。如果制备了足够的材料，则通过1HNMR和/或MS确认所述化合物的结构。如果可供使用且得到确认，则测量的和计算的分子量值在下面的表4中列出。
表4：分子量
化合物编号 测量值(M+H) 计算值
1 463.3 462.62
2 449.1 448.59
3 544.4 543.78
4 516.4 515.72
5 476.4 475.68
6 546.3 545.75
7 566.4 569.82
8 530.4 529.75
9 528.4 527.72
10 400.57
11 469.3 452.66
12 452.6
13 435.3 435.01
14 503.2 50.311
15 494.3 493.67
16 478.3 477.61
17 426.3 425.58
18 468.56
19 537.3 536.66
20 521.3 520.60
21 401.55
22 470.3 469.65
23 401.55
24 470.3 469.65
25 454.3 453.59
26 436.55
27 505.2 504.64
28 489.3 488.58
29 476.66
30 545.3 544.76
31 528.7
32 514.68
33 531.3 530.74
34 514.12 513.69
35 472.0 471.65
36 473.1 472.64
37 514.3 513.69
38 494.1 493.72
39 478.2 477.65
40 574.2 573.76
41 580.0 579.55
42 531.2 530.74
43 532.2 531.73
44 561.2 560.76
45 587.2 586.80
46 561.2 560.76
47 560.2 559.78
48 565.1 565.18
49 547.2 546.74
50 531.2 530.74
51 555.3 554.76
52 574.3 573.76
53 598.3 597.75
54 587.3 589.8
55 574.3 573.76
56 579.3 578.82
57 567.3 566.77
58 551.3 550.77
59 525.3 524.73
60 573.3 572.78
61 497.3 496.68
62 498.2 497.66
66 455.2 454.64
67 386.54
68 439.3 438.58
69 440.3 439.62
70 371.53
71 455.2 454.64
72 386.54
73 558.2 557.54
74 590.1 589.51
75 424.2 423.56
77 512.1 511.45
78 564.2 564.2
79 483.0 482.59
80 496.7 497.66
81 499.5 498.65
82 479.0 478.66
83 416.2 415.58
84 484.1 483.68
85 456.3 455.62
86 454.0 453.65
87 609.9 609.82
88 547.0 546.76
89 600.7 600.73
90 510.9 510.7
91 454.4 453.65
92 658.2 658.44
95 468.7 468.67
96 580.2 579.55
97 532.3 531.73
98 547.3 546.74
99 555.3 554.76
100 598.3 597.75
101 574.2 573.76
102 574.4 573.76
103 442.1 441.6
104 456.1 455.62
106 536.2 535.8
107 552.3 551.8
108 538.3 537.75
109 498.1 497.66
110 512.1 511.69
111 484.2 483.63
112 498.1 497.66
113 498.0 497.66
114 443.2 442.61
115 484.4 48363
116 511.0 510.7
117 512.9 512.68
118 476.2 475.46
120 592.2 591.62
121 471.3 470.64
122 443.9 442.58
123 560.4 559.78
124 492.5 492.69
125 494.8 494.66
126 522.1 521.69
127 536.1 535.72
128 538.1 537.69
129 468.2 467.68
130 470.4 469.65
131 470.4 469.65
133 590.2 589.65
134 468.3 467.68
136 415.2 414.6
138 386.2 385.55
139 402.3 401.55
152 469.1 468.67
生物学实例1：DPP-1抑制测定法(体外)
使用荧光底物GR-AMC(甘氨酸-精氨酸-氨基-4-甲基香豆素，Bachem，I-1215)评估测试化合物的DPP-1(组织蛋白酶C)抑制活性。氨基-甲基香豆素的释放量与DPP-1活性成比例，使用带黑色96孔板的Molecular Devices读板机对反应进行动力学监测。
所有化合物均在室温条件下测试。测定缓冲液由50mM HEPES(pH 7.0)、100mM NaCl、2mM谷胱甘肽(GSH)和0.002％ TWEEN 20组成。每天在缓冲液中新添加GSH和TWEEN 20。在要使用之前，将自有的重组人DPP-1制品(240μM储液，分子量49.6kD)在装含新鲜的2mM二硫苏糖醇(DTT)的测定缓冲液中稀释600倍以使该酶活化，然后在测定缓冲液(不含DTT)中稀释133倍，得到3nM的DPP-1工作溶液。将测试化合物在DMSO中稀释到其最终测定浓度的20倍。
添加到96孔黑色Costar 3915板上的物质如下：90μL 11μMGR-AMC、5μL测试化合物(接着混合)，然后是5μL 3nM DPP-1以引发反应。在Molecular Devices Spectramax XPS读板机上在360nm激发波长、440nm发射波长处对荧光反应进行动力学监测。读板机的Softmax Pro软件确定所选数据(反应的前3-5分钟)的初始速度以及初始动力学数据的最佳线性回归拟合。最终测定条件为0.15nMDPP-1、10μM GR-AMC、50mM HEPES(pH 7.0)、100mM NaCl、2mMGSH、0.002％TWEEN 20、1μM DTT、5.0％DMSO。使用GraphPad
Figure BDA00002379763200741
软件，通过四参数逻辑斯蒂方程(非线性回归、S形剂量-响应(变斜率))和固定的希尔系数(1.0)，绘制初始速率与测试化合物浓度的关系图，以便确定DPP-1IC50。批内检测变异系数(CV)通常为＜10％；批间CV为＜20％。
根据上述程序测试了本发明的代表性化合物，结果列于下表5中。如果根据上述程序对化合物测试了多次，则在下表5中列出平均值。
表5：DPP-1抑制
化合物编号 IC50(μM)
1 1.8
2 ＞10d
3 0.084
4 0.43
5 3.0
6 0.074
7 1.3
8 0.035
9 0.93
10 约5
11 0.22
12 约5
13 4.3
14 0.35
15 0.083
16 1.2
17 4.4
18 5.4
19 0.4
20 3.1
21 7.4
22 0.093
23 8.2
24 0.099
25 1.8
26 6.1
27 0.22
28 1.7
29 9.5
30 0.88
31 5.8
32 约20
33 0.23
35 ＞20d
36 0.6
37 0.23
38 0.75
39 18
40 0.035
41 0.037
42 0.029
43 0.029
44 0.029
45 0.052
46 0.038
47 0.034
48 0.039
49 0.024
50 0.035
51 0.035
52 0.1
53 0.14
54 0.031
55 0.1
56 0.049
57 0.0363
58 0.073
59 0.086
60 0.033
61 0.047
62 0.36
66 0.054
67 9.1
68 0.91
69 0.073
70 9.4
71 0.037
72 5.0
73 0.25
74 ＞20d
75 2.8
77 2.3
78 5.6
79 0.62
80 0.22
81 0.024
82 0.11
83 9.5
84 0.056
85 0.11
86 0.04
87 0.02
88 0.031
89 0.15
90 0.049
91 0.023
92 5.6
95 0.063
96 0.084
97 0.039
98 0.045
99 0.046
100 0.12
101 0.14
102 0.19
103 0.31
104 0.076
106 5.6
107 ＞20d
108 约4
109 0.025
110 0.17
111 0.089
112 0.2
113 0.07
114 0.22
115 0.2
116 0.05
117 0.33
118 3.4
120 0.23
121 0.13
122 1.3
123 0.82
124 0.027
125 0.16
126 0.17
127 0.083
128 0.69
129 0.017
130 0.041
131 0.14
133 0.067
134 0.016
136 6.5
138 1.7
139 2.6
152 0.82
d对于这些化合物，所测试的不同浓度的数目不足以计算超出如上所述的大于约10μM或大于约20μM的测定值的IC50值。
固体口服制剂-预言性实例
作为口服组合物的一个具体实施例，将100mg的在实例1中制备的第3号化合物与充分细分的乳糖一起配制，以提供580-590mg的总量来填充O号硬胶囊。
尽管上述说明书教导了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但应该理解本发明的实施涵盖落入所附的权利要求及它们的等同形式的范围内的所有通常的变型形式、改变形式和/或修改形式。

Claims (20)

1. 一种式(I)化合物或其可药用盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
(I)，
其中
R1选自C1-4烷基、C2-4炔基、-CH2-CN、-CH(OH)-CH3、-(C1-2烷基)-O-(C1-2烷基)、-(C1-2烷基)-S-(C1-2烷基)、-(C1-2烷基)-SO-(C1-2烷基)、-(C1-2烷基)-SO2-(C1-2烷基)、-CH2-苯基、-CH2-(5至6元杂芳基)和-CH(OH)-(5至6元杂芳基)；
其中所述5至6元杂芳基，无论是单独的或是作为取代基的一部分，均任选被卤素取代；
R2选自–O-Q1和-NRA-Q1；
RA选自氢和甲基；
Q1选自氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、–CH2-(C3-8环烷基)、杂环基和-CH2-(杂环基)；
其中所述C3-8环烷基或杂环基，无论是单独的或是作为取代基的一部分，均任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、-CO2H和-C(O)-O-(C1-4烷基)；
作为另一种选择，RA和Q1与它们键合的氮原子合在一起形成选自如下的环结构：哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂䓬基、氮杂环丁基和十氢-异喹啉-2-基；
R3选自
(a) 苯基；其中所述苯基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、NRBRC、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基、-CO2H、-C(O)-NRDRE、-NH-C(O)-(C1-4烷基)、-NH-SO2-(C1-4烷基)、-NH-SO2-CF3和-NH-SO2-(吡啶基)；
其中RB和RC各自独立地选自氢和C1-4烷基；
并且其中RD选自氢和C1-4烷基；并且RE选自氢、C1-4烷基、C3-8环烷基和苯基；
(b) –(CH2)-R4；其中R4选自苯基、吡啶基、嘧啶基和噻唑基；
其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基或噻唑基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、NRFRG、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基、-CO2H、-C(O)-NRHRJ、-NH-C(O)-(C1-4烷基)、-NH-SO2-(C1-4烷基)、-NH-SO2-CF3和-NH-SO2-(吡啶基)；
其中RF和RG各自独立地选自氢和C1-4烷基；
并且其中RH选自氢和C1-4烷基；并且RJ选自氢、C1-4烷基、C3-8环烷基和苯基；
作为另一种选择，RH和RJ与它们键合的氮原子合在一起形成选自如下的环结构：哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂䓬基和氮杂环丁基；
和(c) –CH2-苯基-Q2；
其中Q2选自苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、***基、四唑基和苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基；
并且其中所述Q2苯基或吡啶基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基、-NRKRL、-NH-C(O)-(C1-4烷基)、-CO2H和-C(O)-O-(C1-4烷基)；并且其中RK和RL各自独立地选自氢和C1-4烷基；
前提条件是，当R1是–CH(OH)-CH3并且R3是苯基时，则R2不是乙氧基。
2. 根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中
R1选自C1-4烷基、C2-4炔基、-CH2-CN、-CH(OH)-CH3、-(C1-2烷基)-O-(C1-2烷基)、-(C1-2烷基)-S-(C1-2烷基)、-(C1-2烷基)-SO-(C1-2烷基)、-(C1-2烷基)-SO2-(C1-2烷基)、-CH2-苯基、-CH2-(5至6元杂芳基)和-CH(OH)-(5至6元杂芳基)；
其中所述5至6元杂芳基，无论是单独的或是作为取代基的一部分，均任选被卤素取代；
R2选自–O-Q1和-NRA-Q1；
RA选自氢和甲基；
Q1选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、–CH2-(C3-6环烷基)、5至6元杂环基和-CH2-(5至6元杂环基)；
其中所述C3-6环烷基或5至6元杂环基，无论是单独的或是作为取代基的一部分，均任选被一个至两个独立选自如下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基、-CO2H和-C(O)-O-(C1-4烷基)；
作为另一种选择，RA和Q1与它们键合的氮原子合在一起形成选自如下的环结构：哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基和十氢-异喹啉-2-基；
R3选自
(a) 苯基；其中所述苯基任选被一个至两个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、NRBRC、C1-4烷基、三氟甲基、-CO2H和-C(O)-NRDRE；
其中RB和RC各自独立地选自氢和C1-2烷基；
并且其中RD选自氢和C1-4烷基；并且RE选自氢、C1-4烷基、C3-8环烷基和苯基；
(b) –(CH2)-R4；其中R4选自苯基和吡啶基；
其中所述苯基或吡啶基任选被一个至两个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、NRFRG、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基、-CO2H、-C(O)-NRHRJ、-NH-C(O)-(C1-4烷基)、-NH-SO2-(C1-4烷基)、-NH-SO2-CF3和-NH-SO2-(吡啶基)；
其中RF和RG各自独立地选自氢和C1-2烷基；
其中RH选自氢和C1-4烷基；并且RJ选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基和苯基；作为另一种选择，RH和RJ与它们键合的氮原子合在一起形成选自如下的环结构：哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和吗啉基；
和(c) –CH2-苯基-Q2；其中Q2选自苯基、吡啶基、嘧啶基、四唑基和苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基；
并且其中所述Q2苯基或吡啶基任选被一个至两个独立选自如下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、三氟甲基、C1-4烷氧基、-NRKRL、-NH-C(O)-(C1-4烷基)、-CO2H和-C(O)-O-(C1-4烷基)；并且其中RK和RL各自独立地选自氢和C1-4烷基；
前提条件是，当R1是–CH(OH)-CH3并且R3是苯基时，则R2不是乙氧基。
3. 根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中
R1选自C1-4烷基、C2-4炔基、-CH(OH)-CH3、–CH2-CN、-(C1-2烷基)-O-(C1-2烷基)、-(C1-2烷基)-S-(C1-2烷基)、-(C1-2烷基)-SO-(C1-2烷基)、-(C1-2烷基)-SO2-(C1-2烷基)、-CH2-苯基、-CH2-(5元杂芳基)和–CH(OH)-(5元杂芳基)；其中所述5元杂芳基任选被卤素取代；
R2选自–OH、-OCH3、-O-CH2-(C5-6环烷基)和–NRA-Q1；
RA选自氢和甲基；
Q1选自C5-6环烷基、-CH2-(C5-6环烷基)、5至6元饱和的杂环基和–CH2-(5至6元杂环基)；其中C5-6环烷基或5至6元杂环基，无论是单独的或是作为取代基的一部分，均任选被选自如下的取代基取代：羟基、C1-2烷基、-CO2H和-C(O)-O-(C1-2烷基)
作为另一种选择，RA和Q1与它们键合的氮原子合在一起形成选自如下的环结构：哌啶-1基、吗啉-4-基和十氢-异喹啉-2-基；
R3选自
(a) 苯基；其中所述苯基任选被一个至两个独立选自如下的取代基取代：C1-2烷基和三氟甲基；
(b) –CH2-R4；其中R4选自苯基和吡啶基；
其中所述苯基任选被一个至两个独立选自如下的取代基取代：卤素、三氟甲基、C1-2烷氧基、氰基、硝基、氨基、-CO2H、-C(O)-NRHRJ、-NH-C(O)-(C1-2烷基)、-NH-SO2-(C1-2烷基)、-NH-SO2-CF3和–NH-SO2-(吡啶基)；
其中RH选自氢和C1-2烷基；并且RJ选自氢、C1-2烷基、C5-6环烷基和苯基；作为另一种选择，RH和RJ与它们键合的氮原子合在一起形成选自如下的环结构：吡咯烷基和吗啉基；
和(c) –CH2-(苯基)-Q2；其中Q2选自苯基、吡啶基、嘧啶基、四唑基和苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基；
并且其中Q2苯基或吡啶基任选被选自如下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、三氟甲基、C1-2烷氧基、-NH-C(O)-(C1-2烷基)和CO2H。
4. 根据权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其中
R1选自乙基、正丙基、正丙炔-2-基、1R-羟基-乙基、–CH2-CN、-(甲基)-O-(甲基)、-(甲基)-S-(甲基)、-(乙基)-S-(甲基)、-(乙基)-S-(乙基)、-(乙基)-SO-(乙基)、-(乙基)-SO2-(乙基)、-CH2-苯基、-CH2-(呋喃-2-基)、-CH2-(噻吩-2-基)、-CH2-(4-溴-噻吩-2-基)、-CH2-(5-氯-噻吩-2-基)、-CH2-(咪唑基-4-基)、-CH2-(噻唑-2-基)、-CH2-(吡唑-1-基)、-CH2-(1,2,4-***-1-基)和–CH(OH)-(噻吩-2-基)；
R2选自羟基、甲氧基、环己基-甲氧基-、吗啉-4-基、哌啶-1-基、十氢-异喹啉-2-基、环己基-氨基、环己基-甲基-氨基-、4-羟基-环己基-氨基-、反式-(1-(4-羟基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4-甲氧基羰基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4-甲氧基羰基-环己基)-甲基-氨基)-、反式-(1-(4-羧基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4-羧基-环己基)-甲基-氨基)-、反式-(1-(4-甲氧基羰基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4-羧基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4-羧基-环己基)-氨基)-、N-甲基-N-(环己基-甲基)-氨基-、四氢吡喃-4-基-氨基-、四氢吡喃-4-基-甲基-氨基-、1-甲基-哌啶-4-基-甲基-氨基-和4,5-二氢-噻唑-2-基-氨基-；
R3选自苯基、4-甲基苯基、3,5-二(三氟甲基)苯基、-CH2-苯基、-CH2-(4-氯苯基)、-CH2-(3-碘苯基)、-CH2-(4-碘苯基)、-CH2-(2-氰基苯基)、-CH2-(4-氰基苯基)、-CH2-(4-硝基苯基)、-CH2-(4-氨基苯基)、-CH2-(4-三氟甲基苯基)、-CH2-(2-羧基苯基)、-CH2-(4-羧基苯基)、-CH2-(3-甲氧基苯基)、-CH2-(2,4-二氟苯基)、-CH2-(4-(氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(环己基-氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(苯基-氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(二甲基-氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(吗啉-4-基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(甲基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2-(4-(三氟甲基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-2-基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2-(4-(甲基-羰基-氨基)-苯基)、-CH2-(吡啶-3-基)、-CH2-(吡啶-4-基)、–CH2-(3-(苯基)-苯基)、-CH2-(4-(苯基)-苯基)、-CH2-(4-(4-氰基苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-甲氧基苯基)-苯基)、-CH2-(3-(3-羧基苯基)-苯基)、-CH2-(3-(4-羧基苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-羧基苯基)-苯基)、-CH2-(4-(4-羧基苯基)-苯基)、-CH2-(3-(4-三氟甲基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(4-三氟甲基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(2-甲基-羰基-氨基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-甲基-羰基-氨基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-4-基)-苯基)、-CH2-(4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(3-(6-羟基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-羟基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)、-CH2-(4-(嘧啶-5-基)-苯基)、–CH2-(4-(四唑-5-基)-苯基)和-CH2-(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-苯基)。
5. 根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中
R1选自–CH2-CN、-(甲基)-S-(甲基)、-(乙基)-S-(甲基)、-CH2-(呋喃-2-基)、-CH2-(噻吩-2-基)、-CH2-(咪唑基-4-基)、-CH2-(噻唑-2-基)和–CH(OH)-(噻吩-2-基)；
R2选自环己基-甲氧基-、哌啶-1-基、环己基-氨基、环己基-甲基-氨基-、4-羟基-环己基-氨基-、反式-(1-(4-羟基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4-甲氧基羰基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4-甲氧基羰基-环己基)-甲基-氨基)-、反式-(1-(4-羧基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4-羧基-环己基)-甲基-氨基)-、反式-(1-(4-甲氧基羰基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4-羧基-环己基)-氨基)-、N-甲基-N-(环己基-甲基)-氨基-、四氢吡喃-4-基-氨基-、四氢吡喃-4-基-甲基-氨基-、1-甲基-哌啶-4-基-甲基-氨基-和4,5-二氢-噻唑-2-基-氨基-；
R3选自苯基、4-甲基苯基、3,5-二(三氟甲基)苯基、-CH2-苯基、-CH2-(4-氯苯基)、-CH2-(3-碘苯基)、-CH2-(4-碘苯基)、-CH2-(2-氰基苯基)、-CH2-(4-氰基苯基)、-CH2-(4-硝基苯基)、-CH2-(4-氨基苯基)、-CH2-(4-三氟甲基苯基)、-CH2-(2-羧基苯基)、-CH2-(4-羧基苯基)、-CH2-(3-甲氧基苯基)、-CH2-(2,4-二氟苯基)、-CH2-(4-(氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(环己基-氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(苯基-氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(二甲基-氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(吗啉-4-基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(甲基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2-(4-(三氟甲基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-2-基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2-(4-(甲基-羰基-氨基)-苯基)、-CH2-(吡啶-3-基)、-CH2-(吡啶-4-基)、–CH2-(3-(苯基)-苯基)、-CH2-(4-(苯基)-苯基)、-CH2-(4-(4-氰基苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-甲氧基苯基)-苯基)、-CH2-(3-(3-羧基苯基)-苯基)、-CH2-(3-(4-羧基苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-羧基苯基)-苯基)、-CH2-(4-(4-羧基苯基)-苯基)、-CH2-(3-(4-三氟甲基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(4-三氟甲基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(2-甲基-羰基-氨基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-甲基-羰基-氨基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-4-基)-苯基)、-CH2-(4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(3-(6-羟基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-羟基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)、-CH2-(4-(嘧啶-5-基)-苯基)、–CH2-(4-(四唑-5-基)-苯基)和-CH2-(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-苯基)；
并且其中星号标示的立构中心以对映体过量的立体构型存在，其中所述氨基为向下的取向。
6. 根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中
R1选自-(乙基)-S-(甲基)、-CH2-(呋喃-2-基)、-CH2-(噻吩-2-基)和-CH2-(噻唑-2-基)；
R2选自环己基-甲氧基-、哌啶-1-基、环己基-氨基、环己基-甲基-氨基-、4-羟基-环己基-氨基-、反式-(1-(4-羟基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4-甲氧基羰基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4-甲氧基羰基-环己基)-甲基-氨基)-、反式-(1-(4-羧基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4-羧基-环己基)-甲基-氨基)-、反式-(1-(4-甲氧基羰基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4-羧基-环己基)-氨基)-、N-甲基-N-(环己基-甲基)-氨基-、四氢吡喃-4-基-氨基-、四氢吡喃-4-基-甲基-氨基-和4,5-二氢-噻唑-2-基-氨基-；
R3选自苯基、4-甲基苯基、3,5-二(三氟甲基)苯基、-CH2-苯基、-CH2-(4-氯苯基)、-CH2-(3-碘苯基)、-CH2-(4-碘苯基)、-CH2-(2-氰基苯基)、-CH2-(4-氰基苯基)、-CH2-(4-硝基苯基)、-CH2-(4-氨基苯基)、-CH2-(4-三氟甲基苯基)、-CH2-(2-羧基苯基)、-CH2-(4-羧基苯基)、-CH2-(3-甲氧基苯基)、-CH2-(2,4-二氟苯基)、-CH2-(4-(氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(环己基-氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(苯基-氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(二甲基-氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(吗啉-4-基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(甲基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2-(4-(三氟甲基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-2-基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2-(4-(甲基-羰基-氨基)-苯基)、-CH2-(吡啶-3-基)、-CH2-(吡啶-4-基)、-CH2-(4-(苯基)-苯基)、-CH2-(4-(4-氰基苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-甲氧基苯基)-苯基)、-CH2-(3-(3-羧基苯基)-苯基)、-CH2-(3-(4-羧基苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-羧基苯基)-苯基)、-CH2-(4-(4-羧基苯基)-苯基)、-CH2-(3-(4-三氟甲基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(4-三氟甲基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(2-甲基-羰基-氨基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-甲基-羰基-氨基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-4-基)-苯基)、-CH2-(4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(3-(6-羟基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-羟基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)、-CH2-(4-(嘧啶-5-基)-苯基)、–CH2-(4-(四唑-5-基)-苯基)和-CH2-(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-苯基)；
并且其中星号标示的立构中心以对映体过量的(S)-立体构型存在。
7. 根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中
R1为-CH2-(噻吩-2-基)；
R2选自环己基-甲氧基-、环己基-氨基、环己基-甲基-氨基-、反式-(1-4-甲氧基羰基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4-羧基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4-甲氧基羰基-环己基)-氨基)-、N-甲基-N-(环己基-甲基)-氨基-和四氢吡喃-4-基-甲基-氨基-；
R3选自苯基、4-甲基苯基、3,5-二(三氟甲基)苯基、-CH2-苯基、-CH2-(3-碘苯基)、-CH2-(4-碘苯基)、-CH2-(4-氰基苯基)、-CH2-(4-硝基苯基)、-CH2-(4-氨基苯基)、-CH2-(3-甲氧基苯基)、-CH2-(4-(氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(环己基-氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(苯基-氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(二甲基-氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(吗啉-4-基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(甲基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-2-基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2-(4-(甲基-羰基-氨基)-苯基)、-CH2-(吡啶-3-基)、-CH2-(吡啶-4-基)、-CH2-(4-(苯基)-苯基)、-CH2-(4-(4-氰基苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-甲氧基苯基)-苯基)、-CH2-(4-(2-甲基-羰基-氨基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-甲基-羰基-氨基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-4-基)-苯基)、-CH2-(4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(3-(6-羟基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-羟基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)、-CH2-(4-(嘧啶-5-基)-苯基)、–CH2-(4-(四唑-5-基)-苯基)和-CH2-(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-苯基)；
以及其中星号标示的立构中心以对映体过量的(S)-立体构型存在。
8. 根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中
R1为-CH2-(噻吩-2-基)；
R2选自环己基-氨基、环己基-甲基-氨基-、反式-(1-(4-甲氧基羰基-环己基)-氨基)-、N-甲基-N-(环己基-甲基)-氨基-和四氢吡喃-4-基-甲基-氨基-；
R3选自苯基、4-甲基苯基、-CH2-苯基、-CH2-(4-碘苯基)、-CH2-(4-氰基苯基)、-CH2-(4-硝基苯基)、-CH2-(4-(氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(环己基-氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(苯基-氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(吗啉-4-基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(甲基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-2-基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2-(4-(甲基-羰基-氨基)-苯基)、-CH2-(吡啶-4-基)、-CH2-(4-(苯基)-苯基)、-CH2-(4-(4-氰基苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-甲氧基苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-甲基-羰基-氨基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-4-基)-苯基)、-CH2-(4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(3-(6-羟基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-羟基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)、-CH2-(4-(嘧啶-5-基)-苯基)和-CH2-(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-苯基)；
以及其中星号标示的立构中心以对映体过量的(S)-立体构型存在。
9. 根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中
R1选自呋喃-2-基-甲基-和噻吩-2-基-甲基；
R2选自环己基-甲基-氨基-和环己基-氨基-；
R3选自–CH2-(吡啶-3-基)和–CH2-(4-(苯基)-苯基)；
并且其中标星号的立构中心以对映体过量的(S)-立体构型存在。
10. 根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中R1为-CH2-(噻吩-2-基)；R2选自环己基-氨基、环己基-甲基-氨基-、反式-(1-(4-甲氧基羰基-环己基)-氨基)-和N-甲基-N-(环己基-甲基)-氨基-；R3选自苯基、4-甲基苯基、-CH2-(4-氰基苯基)、-CH2-(4-硝基苯基)、-CH2-(4-(吡啶-2-基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2-(4-(吡啶-4-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-羟基-吡啶-3-基)-苯基)和-CH2-(4-(嘧啶-5-基)-苯基)；并且其中星号标示的立构中心以对映体过量的(S)-立体构型存在。
11. 根据权利要求1所述的化合物，其中所述以星号标示的立体中心以对映体过量的(S)-立体构型存在。
12. 一种药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体和根据权利要求1所述的化合物。
13. 一种药物组合物，所述药物组合物通过将根据权利要求1所述的化合物与可药用载体混合来制备。
14. 一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将根据权利要求1所述的化合物与可药用载体混合。
15. 一种治疗由DPP-1介导的疾病的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。
16. 根据权利要求15所述的方法，其中所述由DPP-1介导的疾病选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、脓毒症、肠易激病、囊性纤维变性和腹主动脉瘤。
17. 一种在有需要的受试者体内治疗类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、脓毒症、肠易激病、囊性纤维变性或腹主动脉瘤的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求12所述的组合物。
18. 一种治疗选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、脓毒症、肠易激病、囊性纤维变性和腹主动脉瘤的疾病的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。
19. 权利要求1中的化合物在制备在有需要的受试者体内治疗以下疾病的药物中的用途：(a)类风湿性关节炎、(b)哮喘、(c)慢性阻塞性肺疾病、(d)脓毒症、(e)肠易激病、(f)囊性纤维变性或(g)腹主动脉瘤。
20. 根据权利要求1所述的化合物在用来在有需要的受试者体内治疗选自以下的疾病的方法中的用途：类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、脓毒症、肠易激病、囊性纤维变性和腹主动脉瘤。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105601495A (zh) * 2016-02-24 2016-05-25 合肥利夫生物科技有限公司 一种奈妥吡坦中间体的合成方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012119941A1 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Prozymex A/S Peptidyl nitrilcompounds as peptidase inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2851494A (en) * 1955-03-04 1958-09-09 Hoechst Ag New alpha-amino-beta-hydroxycarboxylic acid amides and a process of preparing them
WO2005121090A1 (en) * 2004-06-02 2005-12-22 Abbott Laboratories Substituted piperidines that have antiangiogenic activity
CN101600691A (zh) * 2006-01-27 2009-12-09 百时美施贵宝公司 作为趋化因子受体活性调节剂的哌啶基衍生物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1255162A (zh) * 1997-05-08 2000-05-31 史密丝克莱恩比彻姆公司 蛋白酶抑制剂
JP4712387B2 (ja) * 2002-09-19 2011-06-29 アボット・ラボラトリーズ ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ（ｄｐｐ−ｉｖ）阻害薬としての医薬組成物
JP2005170792A (ja) * 2002-11-22 2005-06-30 Mitsubishi Pharma Corp Ｌ−プロリン誘導体およびその医薬としての用途。
US7601844B2 (en) * 2006-01-27 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
EA201000958A1 (ru) * 2007-12-12 2010-12-30 Астразенека Аб Пептидилнитрилы и их применение в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы i

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2851494A (en) * 1955-03-04 1958-09-09 Hoechst Ag New alpha-amino-beta-hydroxycarboxylic acid amides and a process of preparing them
WO2005121090A1 (en) * 2004-06-02 2005-12-22 Abbott Laboratories Substituted piperidines that have antiangiogenic activity
CN101600691A (zh) * 2006-01-27 2009-12-09 百时美施贵宝公司 作为趋化因子受体活性调节剂的哌啶基衍生物

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105601495A (zh) * 2016-02-24 2016-05-25 合肥利夫生物科技有限公司 一种奈妥吡坦中间体的合成方法
CN105601495B (zh) * 2016-02-24 2018-05-29 合肥利夫生物科技有限公司 一种奈妥吡坦中间体的合成方法

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