JP5747024B2 - 多方向マイクロ流体装置および方法 - Google Patents
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Description
米国特許法§119(e)によって、本願は、参照によりその全体が本願に組み込まれる、2009年5月19日出願の米国特許仮出願第61/179,649号、および2009年11月2日出願の米国特許仮出願第61/257,361号の出願日の優先権を主張する。
本発明は、認可番号NIDCR 5U01DE014961で、国立衛生研究所の認可の下、部分的に政府の援助を受けてなされた。政府は、本発明において特定の権利を有する。
本開示の実施形態は、多方向マイクロ流体装置を含む。「多方向」とは、2つ以上の方向、3つ以上の方向、4つ以上の方向など、1つより多い方向を意味する。特定の実施形態において、2つ以上の方向が共平面となるように、2つ以上の方向は1つの平面に含まれる。場合により、2つの方向が、異なる、交差する平面に含まれるように、2つ以上の方向は共平面ではない。これらの場合、2つ以上の方向は、多次元であってもよい。「多次元」とは、二次元、三次元など、1つより多い次元を意味する。多次元である方向は、三次元空間の領域を占有してもよい。たとえば、共平面ではない2つの方向は、2つの方向を含む交差する平面が三次元空間の領域を占有するように、異なった、交差する平面にそれぞれ含まれてもよい。
方法の実施形態は、たとえば試料中の1つ以上の被検体の存在または不存在を判定するなど、被検体が試料中に存在するか否かを判定することを、対象にしている。方法の特定の実施形態において、試料中の1つ以上の被検体の存在は、定質的にまたは定量的に判定されてもよい。定質的判定は、試料中の被検体の存在に関して単純なイエス/ノーの結果がユーザに提供される判定を含む。定量的判定は、試料中の被検体の量に関してたとえば低、中、高などのおおまかな結果がユーザに提供される準定量的判定、および被検体の濃度の正確な測定値がユーザに提供される詳細な結果の両方を含む。
特定の実施形態の態様は、試料中の被検体を検出するシステムを含む。場合により、システムは、本明細書に記載されるようなマイクロ流体装置を含む。システムはまた、検出器も含んでもよい。場合により、検出器は、検出可能標識を検出するように構成された検出器である。上述のように、検出可能標識は蛍光標識であってもよい。たとえば、蛍光標識は、蛍光標識を励起して蛍光標識に検出可能な電磁放射線(たとえば、可視光線など)を放出させる、電磁放射線(たとえば、可視、紫外、X線など)に接触することが可能である。放出された電磁放射線は、結合メンバーに結合された被検体の存在を判定するために、適切な検出器を用いて検出されてもよい。
対象の装置、システム、および方法は、試料中の1つ以上の被検体の存在または不存在、および/または定量化の判定が望まれる、様々な異なる用途における利用を見出す。特定の実施形態において、方法は、試料中の核酸、タンパク質、またはその他の生体分子の検出を対象としている。方法は、試料中の、たとえば2つ以上の明確なタンパク質バイオマーカーなど、一組のバイオマーカーの検出を、含んでもよい。たとえば、方法は、たとえば被験者の病状の診断において、被験者の病状の現在進行している管理または治療などにおいて、採用されるような、生体試料中の2つ以上の疾患バイオマーカーの迅速な臨床検出において、使用されてもよい。これに加えて、対象の装置、システム、および方法は、ウェスタンブロット法、サザンブロット法、ノーザンブロット法、イースタン、ファーウェスタンブロット法、サウスウェスタンブロット法など、ただしこれらに限定されない、試料中の被検体の検出のためのプロトコルにおける利用を見出してもよい。
本開示の態様は付加的に、本明細書に詳細に記載されるマイクロ流体装置を有するキットを、含む。キットは、緩衝液をさらに含んでもよい。たとえば、キットは、電気泳動緩衝液、試料緩衝液などの緩衝液を含んでもよい。キットは、解放剤、変性剤、リフォールディング剤、洗剤、検出可能標識(たとえば、蛍光標識、比色標識、化学発光標識、多色試薬、酵素結合試薬、アビジン−ストレプトアビジン会合検出試薬、放射標識、金粒子、磁気標識など)などの、ただしこれらに限定されない、付加的な試薬をさらに含んでもよい。
材料および方法
別途記載のない限り、以下のプロトコルを使用して、マイクロ流体装置が用意されて実験が行われた。
水溶性光開始剤2,2−アゾビス[2−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)プロピオンアミド](VA−086)が、Wako Chemicals(バージニア州リッチモンド)から購入された。3−(トリメトキシシリル)−プロピルメタクリレート(98%)、氷酢酸(ACSグレード)、メタノール(ACSグレード、および30%(29:1)アクリルアミド/ビス−アクリルアミドが、Sigma(ミズーリ州セントルイス)から購入された。ストレプトアビジン−アクリルアミド(SA)が、Invitrogen(カリフォルニア州カールスバッド)から購入された。予備混合された10×トリスグリシンネイティブ電気泳動緩衝液(25mMトリス、pH8.3、192mMグリシン)が、Bio−Rad(カリフォルニア州ハーキュリーズ)から購入された。Alexa Fluor 488で共役されたウシ血清アルブミン(BSA)およびFITC−ビオチンが、それぞれ陰性および陽性対照として使用された(ミズーリ州セントルイス、Sigma Aldrich)。α−アクチニンおよびビオチンで共役された抗アクチニンが、Cytoskeleton,Inc.(コロラド州デンバー)から購入された。フリーPSA(前立腺特異抗原)およびビオチン標識されたモノクローナル抗PSAが、EXBIO(チェコ共和国、プラハ)から購入された。タンパク質は、供給元(カリフォルニア州カールスバッド、Invitrogen)の指示に従って、Alexa Fluor 488タンパク質標識キットを使用して、研究室内で蛍光標識された。標識されたタンパク質は、使用されるまで暗所において4℃で保管された。
ガラスマイクロ流体チップは、研究室内で設計され、Caliper Life Sciences(マサチューセッツ州ホプキントン)による標準ウェット・エッチ・プロセスを用いて製造された。3−(トリメトキシシリル)プロピルメタクリレート、氷酢酸、脱イオン水、およびメタノール2:3:2:3の比率の混合物を用いて、ポリアクリルアミド(PA)ゲルとの共有結合のために、表面がまず官能化された。20分間静置培養の後、メタノールは30分間マイクロ流体装置内を流され、その後乾燥窒素パージされた。
フィルムマスクおよび顕微鏡システム(IX−70、ニューヨーク州メルビル、オリンパス)と組み合わせた紫外線対物レンズ(UPLANS−APO、4倍、オリンパス)を用いたマスクベースのリソグラフィは、励起をもたらし、その結果、架橋結合および結合媒体(ストレプトアビジン−アクリルアミドを含む8%T)の形成をもたらした。ゲルマトリクスにおいて共有結合されたストレプトアビジンは、免疫ブロット法のためにビオチン標識された抗体を固定するために使用された。水銀球は、励起源(330〜375nm)として使用され、チップに対するマスクアライメントは、顕微鏡(ニューヨーク州メルビル、オリンパス)の手動調整x−y並進ステージを用いて実行された。アクリルアミドおよびビスを含む、最終的な前駆体体積は、0.2%(w/v)VA−086光開始剤を含むトリスグリシン・ネイティブ・ランニング緩衝液を用いて調整された。ゲル前駆体溶液は、実質的に気泡のない最終ゲルを確保するために、マイクロ流体装置への装荷の直前に、脱気された(撹拌とともに超音波分解されながら、真空下に5分間)。製造を開始するため、PAゲル前駆体溶液は、マイクロ流体装置内に逃がされるか、またはゆっくりと圧力装荷された(シリンジを通じて)。マイクロ流体装置が装荷された後、高粘度の5%2−ヒドロキシエチルセルロース溶液(Sigma、平均分子量〜720,000)が、ピペットによって各リザーバ上にゆっくりと導入された。冷却ファンを備えて15cm離れて位置する、フィルタを通した水銀ランプ(300〜380nm)(100W、カリフォルニア州アップランド、UVP B100−AP)へのチップの投光照明照射を用いて、より大きい孔径の試料装荷ゲルが形成された。
アッセイ操作はプログラム可能であり、白金電極を備える高圧電源(カリフォルニア州リバモア、Labsmith HVS448)を用いて制御された。試料排液リザーバで+800Vの電位を印加し、〜2分間試料リザーバを接地することによって、試料が装荷された。画像は、10倍対物レンズ(開口数0.3)、GFP検出に最適化されたフィルタキューブ、およびx−y並進ステージを備える、反転落射蛍光顕微鏡(IX−70、ニューヨーク州メルビル、オリンパス)を用いて収集された。タンパク質移動および10MHz周波数での結合を監視するために、1392×1040ペルチェ冷却インターラインCCDカメラ(CoolSNAP(商標)HQ2、ニュージャージー州トレントン、Roper Scientific)が使用された。別途記載のない限り、CCD露光時間は300ミリ秒であった。画像解析は、ImageJ(メリーランド州ベセスダ、国立衛生研究所)を使用して完成された。
図2は、分離試料を結合媒体に移送する前(図2A)および後(図2B)の、タンパク質の電気泳動図を示す。標的タンパク質(α−アクチニンおよび前立腺特異抗原、PSA)および陰性対照(BSA)のネイティブPAGE、ならびにその後の結合媒体への電気泳動移送が、実行された。分離されたタンパク質バンドは、30秒以内に85%の捕捉効率で、結合媒体に移送された。特異的標的タンパク質(最も遅いピーク、α−アクチニン)が、結合媒体に結合し、検出可能な蛍光シグナルを産み出した(図2B、挿入画、反転グレースケール)。
Claims (18)
- 流体試料中の被検体を検出するマイクロ流体装置であって、
前記被検体を分離するための分離媒体であって、第一方向軸を備える分離流路を有する分離媒体と、
前記被検体に結合し、これを保持するための結合媒体であって、第二方向軸を備える標識流路を有すると共に、前記分離媒体と流体連絡している結合媒体と、を含み、
前記被検体の部分が同じ方向に沿って所定領域を横断するための領域である流動場であって、2つ以上の方向的に異なる流動場に、前記流体試料を配置し、
前記分離媒体は、ポリマーゲルを含み、
前記結合媒体は、前記被検体と結合させるための結合メンバーであって、担体と会合した結合メンバーを含み、
前記2つ以上の方向的に異なる流動場は、2つ以上の方向的に異なる電場を含む、
マイクロ流体装置。 - 前記担体は膜を含む、請求項1に記載のマイクロ流体装置。
- 前記担体はポリマーゲルを含む、請求項1に記載のマイクロ流体装置。
- 前記結合メンバーは、タンパク質またはその結合断片を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載のマイクロ流体装置。
- 前記タンパク質は抗体である、請求項4に記載のマイクロ流体装置。
- 前記被検体は蛍光標識を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載のマイクロ流体装置。
- 前記第二方向軸は前記第一方向軸に対して直交している、請求項1から6のいずれか一項に記載のマイクロ流体装置。
- 前記マイクロ流体装置は、前記分離媒体および前記結合媒体を収容するチャンバを含む、請求項1から7のいずれか一項に記載のマイクロ流体装置。
- 流体試料中の被検体を検出する方法において、
(a)マイクロ流体装置内における2つ以上の方向的に異なる流動場であって、前記被検体の部分が同じ方向に沿って所定領域を横断するための領域である流動場に、前記流体試料を導入するステップであって、前記マイクロ流体装置は、
(i)前記被検体を分離するための分離媒体であって、第一方向軸を備える分離流路を有する分離媒体と、
(ii)前記被検体に結合し、これを保持するための結合媒体であって、第二方向軸を備える標識流路を有すると共に、前記結合媒体は前記分離媒体と流体連絡している、前記結合媒体とを含む、ステップと、
(b)分離試料を生成するために、前記分離媒体を通るように、前記流体試料を配向するステップと、
(c)前記分離試料中の前記被検体を検出するステップと、を含み、
前記分離媒体は、ポリマーゲルを含み、
前記結合媒体は、前記被検体と結合させるための結合メンバーであって、担体と会合した結合メンバーを含み、
前記2つ以上の方向的に異なる流動場は、2つ以上の方向的に異なる電場を含む、方法。 - 前記方法は前記分離試料を前記結合媒体に移送するステップを含む、請求項9に記載の方法。
- 前記方法は、前記結合メンバーを前記分離試料に移送するステップを含む、請求項9又は10に記載の方法。
- 前記流体試料を配向するステップに先立って、前記流体試料を濃縮するステップをさらに含む、請求項9から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法は診断方法である、請求項9から12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法は検証方法である、請求項9から13のいずれか一項に記載の方法。
- 流体試料中の被検体を検出するシステムにおいて、
(a)前記被検体の部分が同じ方向に沿って所定領域を横断するための領域である流動場であって、2つ以上の方向的に異なる流動場に、前記流体試料が配置されたマイクロ流体装置であって、
(i)前記被検体を分離するための分離媒体であって、第一方向軸を備える分離流路を有する分離媒体と、
(ii)前記被検体に結合し、これを保持するための結合媒体であって、第二方向軸を備える標識流路を有すると共に、前記結合媒体は前記分離媒体と流体連絡している、結合媒体と、を含むマイクロ流体装置と、
(b)検出器と、を含み、
前記分離媒体は、ポリマーゲルを含み、
前記結合媒体は、前記被検体と結合させるための結合メンバーであって、担体と会合した結合メンバーを含み、
前記2つ以上の方向的に異なる流動場は、2つ以上の方向的に異なる電場を含む、システム。 - 前記検出器は、光電子増倍管、電荷結合素子、強化電荷結合素子、相補型金属酸化物半導体センサー、視感色彩読み取り、またはフォトダイオードである、請求項15に記載のシステム。
- 前記マイクロ流体装置を通じて流体を配向するためのマイクロ流体処理素子をさらに含む、請求項15又は16に記載のシステム。
- 流体試料中の被検体を検出するキットにおいて、
(a)前記被検体の部分が同じ方向に沿って所定領域を横断するための領域である流動場であって、2つ以上の方向的に異なる流動場に、前記流体試料が配置されたマイクロ流体装置であって、
(i)前記被検体を分離するための分離媒体であって、第一方向軸を備える分離流路を有する分離媒体と、
(ii)前記被検体に結合し、これを保持するための結合媒体であって、第二方向軸を備える標識流路を有すると共に、前記結合媒体は前記分離媒体と流体連絡している、結合媒体と、を含むマイクロ流体装置と、
(b)緩衝液と、を含み、
前記分離媒体は、ポリマーゲルを含み、
前記結合媒体は、前記被検体と結合させるための結合メンバーであって、担体と会合した結合メンバーを含み、
前記2つ以上の方向的に異なる流動場は、2つ以上の方向的に異なる電場を含む、キット。
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