JP6282231B2 - 固化するデポー形成の注入可能な薬物製剤に懸濁される持続放出された生分解性または生体侵食性微小球または微小粒子 - Google Patents

Description

相互参照
本出願は、２０１２年１月２３日に出願の米国特許仮出願第６１／５８９，６８１号の利益を主張し、この全開示は、この具体的な参照により本明細書に組み込まれる。

ヒトおよび動物への薬物の改善された持続送達の方法に対する継続的な必要性がある。

注入可能な液体デポー形成材料は、身体を切開する必要なく、ヒトまたは動物において、固体持続的薬物送達デバイスをインプラントするために使用され得る。これは、切開が危険であり得る眼等の敏感な部分に対して有用であり得る。この材料は液体形態であってもよいため、デバイスの大きさは、針の直径によって制限され得ない。例えば、固体インプラントは、針を通過することが可能な断面積を有する場合のみ、注入され得る。従って、より小さい針サイズが、注入可能な液体デポー形成材料のために使用され得る。それはまた、投与されるデポー材料の量を容易に変化し得るため、固体インプラントよりもより柔軟性のある投与を提供し得る。

いくつかの実施形態には、媒体組成物中に分散される複数の微小粒子を含む、複合薬物送達材料が含まれる。微小粒子は、薬物と、生体侵食性材料または生分解性材料を含むコーティングとを含み得る。媒体組成物は、デポー形成材料中に分散される薬物を含み得る。媒体組成物は、投与前には液体形態であり得、注入後の媒体の形態が固体またはゲルになるように、哺乳動物の体内に注入中、または注入後、実質的に粘度が増加するように構成され得る。

また、本明細書に記載される複合薬物送達材料を、それを必要とする哺乳動物の眼に注入することを含む、眼疾患または外傷の治療方法も記載されている。

概して、本明細書に記載される複合薬物送達材料は、媒体組成物中に分散される複数の微小粒子を含む。所与の複合薬物送達材料において、薬物は、微小粒子および媒体組成物の両方に存在し得るか、または微小粒子のみに存在し得る。媒体組成物は、デポー形成材料と、デポー形成材料中に分散される薬物とを含み得る。微小粒子は、薬物を含んでもよく、生分解性ポリマーまたは生体侵食性ポリマー等の他の材料を任意に含んでもよく、生体侵食性または生分解性コーティングを含んでもよい。従って、複合薬物送達材料は、インビボのその場の薬物送達系であり得る。微小粒子は、薬物のみ、あるいはコーティングされた薬物粒子またはコーティングされた薬物ポリマー粒子もしくは微小球からなり得、このコーティングは、生体侵食性または生分解性材料を含む。

投与前、媒体は、低粘度液体等の液体であり得る。低粘度は、媒体が注入されるのを可能にし得る。媒体が哺乳動物の体内に注入されると、この媒体は、体内で媒体形態が固体またはゲルになるように、実質的に粘度が増加し得る。実質的な粘度の増加は、ほぼ少なくとも約１０００ｃＰ、少なくとも約１０，０００ｃＰ、少なくとも約１００，０００ｃＰ、少なくとも約５００，０００ｃＰ、または少なくとも約１，０００，０００ｃＰの増加等の、針を通して液体を注入する難しさを実質的に増加させるであろう粘度の任意の増加を含む。固体は、一定の形状を有する材料を含む。ゲルは、標準状態下で一定の形状を有する材料を含むが、重力よりも大きい外力の適用時、流れ得る。

媒体組成物は、デポー形成材料を含む任意の組成物を含む。デポー形成材料は、投与前には液体形態であり得、哺乳動物の体内に注入される間、またはその後、固体またはゲルを形成するために、実質的に粘度を増加させ得る材料を含む。デポー形成材料の例としては、ＲＥＧＥＬ（登録商標）、イソ酪酸酢酸スクロース複合体、有機溶液中のポリ−ラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、有機溶液中のポリラクチド（ＰＬＡ）等が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかのデポー形成材料は、水溶性有機溶媒等の有機溶媒中に溶解されるＰＬＧＡまたはＰＬＡを含み得る。媒体組成物が注入されると、溶媒が分散し、ＰＬＧＡまたはＰＬＡデポーは生理学的流体の水性環境中に浸漬した状態に残る。ＰＬＧＡまたはＰＬＡは、水媒体中に不溶性であるため、それが、生理学的流体との接触時、急速に沈殿して、固体を形成し得る。ＰＬＧＡまたはＰＬＡ媒体組成物のために好適な有機溶媒の例には、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トリアセチン、エチルベンゾエート、安息香酸ベンジル等が含まれ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、安息香酸ベンジル、またはこれらの組み合わせを含み得る。ＰＬＧＡ／Ｎ−メチル−２−ピロリドンのデポー形成材料は、ＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標）の商標名下で、Ａｔｒｉｘ Ｌａｂから入手可能である。ＰＬＧＡ／安息香酸ベンジルのデポー形成材料は、ＡＬＺＡＭＥＲ（登録商標）の商標名下で、Ａｌｚａから入手可能である。

いくつかのデポー形成材料は、エタノール、ベンジルアルコール等の水混和性有機溶媒中で溶解するイソ酪酸酢酸スクロースを含み得る。この溶液は、低粘度を有し、小ゲージ針を用いた投与の容易さを改善し得る。注入されると、イソ酪酸酢酸スクロースは、粘度が増加して、ゲルまたは固体を形成し得る。イソ酪酸酢酸スクロースのデポー形成材料は、ＳＡＢＥＲ（登録商標）の商標名下で、Ｄｕｒｅｃｔから入手可能である。

いくつかのデポー形成材料は、疎水性ＰＬＧＡブロック（Ａ）および親水性ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ブロック（Ｂ）をＡＢＡまたはＢＡＢブロック構成で含む感熱性生分解性トリブロックコポリマーを含み得る。ＭａｃｒｏＭｅｄによって開発されるＲＥＧＥＬ（登録商標）は、水溶性であるＡＢＡトリブロックコポリマーである。ＲＥＧＥＬ（登録商標）の水溶液は、１５℃で自由流動液体であり、注入されると体温でゲルに変化する。薬物放出速度は、トリブロックコポリマーの親水性／疎水性含量、ポリマー濃度、分子量、および／または多分散性を変動させることによって調整され得る。

いくつかのデポー形成材料は、２つのＰＥＧブロックによって配置されるポリプロピレングリコールの中枢性の疎水性ブロックを含むトリブロックコポリマーのＰｏｌｏｘａｍｅｒ４０７を含み得る。それは、逆熱的ゲル化特性を有する水溶液を形成する水溶性非イオン性界面活性剤である。２０％超のこのポリマーを有する溶液は、低温度で低粘度を示すが、体温で硬質な半固体のゲルネットワークを急速に形成する。

いくつかのデポー形成材料は、ＤｅｌＳｉｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．）から入手可能なＧＥＬＳＩＴＥ（登録商標）を含み得る。ＧＥＬＳＩＴＥ（登録商標）は、アロエ植物から抽出され、精製された天然の酸性多糖である。水溶液中のポリマーは、注入されるとカルシウムの存在下でゲルを形成し、そのため、薬物を封入し、持続放出を提供する。

複数の微小粒子が、媒体組成物中に分散される。「分散される」という用語は、少なくとも約５０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９９％等の相当な割合の微小粒子が、媒体組成物と接触するか、またはそれによって取り囲まれるように、媒体組成物中で微小粒子を混合することを含む。個々の微小粒子または微小粒子の集団は、媒体組成物中で分散され得る。微小粒子は、ほぼ均一な様式で分散され得るか、または不均一に分散され得る。

微小粒子には、公的な米国薬局方、公的な米国ホメオパシー薬局方（Ｈｏｍｏｅｏｐａｔｈｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ）、または公的な国民医薬品集、またはそれらのいずれかの任意の補遺において認識される任意の化合物または物質；人または他の動物における疾患の診断、治癒、緩和、治療、または予防における使用を目的とした任意の化合物または物質；ならびに人または他の動物の身体の構造もしくは任意の機能に影響を与えることを目的とした食物または水以外の任意の物質を含む、薬物が含まれる。

薬物のいくつかの例としては、ａｃｅ阻害剤、内因性サイトカイン、基底膜に影響を及ぼす薬剤、内皮細胞の増殖に影響を及ぼす薬剤、アドレナリン作動薬または遮断薬、コリン作動薬または遮断薬、アルドースレダクターゼ阻害剤、鎮痛剤、麻酔剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗高血圧剤、昇圧剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗原虫剤、抗感染剤、抗腫瘍剤、代謝拮抗剤、抗血管形成剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗生物質、例えばアミノグリコシド、例えば、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、およびバンコマイシン；アムフェニコール、例えばクロラムフェニコール；セファロスポリン、例えばセファゾリンＨＣｌ；ペニシリン、例えば、アンピシリン、ペニシリン、カルベニシリン、オキシリン、メチシリン；リンコサミド、例えばリンコマイシン；ポリペプチド抗生物質、例えば、ポリミキシンおよびバシトラシン；テトラサイクリン、例えばテトラサイクリン；キノロン、例えばシプロフラキシン等；スルホンアミド、例えばクロラミンＴ；およびスルホン、例えば親水性物質としてのスルファニル酸、抗ウイルス剤、例えば、アシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン、アジドチミジン、ジデオキシイノシン、ジデオキシシトシン、デキサメタゾン、シプロフラキシン、水溶性抗生物質、例えば、アシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン、アジドチミジン、ジデオキシイノシン、ジデオキシシトシン；エピネフリン；イソフルロフェート；アドリアミシン；ブレオマイシン；マイトマイシン；ａｒａ−Ｃ；アクチノマイシンＤ；スコポラミン等；鎮痛剤、例えば、コデイン、モルフィン、ケトロラック、ナプロキセン等、麻酔剤、例えばリドカイン；アドレナリン作動薬、例えば、α−アドレナリン遮断薬、β−アドレナリン遮断薬、α−アドレナリン作動薬、例えば、アルファ−２アドレナリン受容体作動薬、β−アドレナリン作動薬、例えば、エピドリン、エピネフリン、チモロール、ブリモニジン等；アルドースレダクターゼ阻害剤、例えば、エパルレスタット、ポナルレスタット、ソルビニル、トルレスタット；抗アレルギー剤、例えば、クロモリン、ベクロメタゾン、デキサメタゾン、およびフルニソリド；コルヒチン、抗蠕虫剤、例えば、イベルメクチンおよびスラミンナトリウム；抗アメーバ剤、例えばクロロキンおよびクロルテトラサイクリン；および抗真菌剤、例えば、アンホテリシン等；抗血管新生化合物、例えば、アネコルターブアセテート、レチノイド、例えばＴａｚａｒｏｔｅｎｅ；抗緑内障剤、例えば、ブリモニジン（ＡＬＰＨＡＧＡＮ（登録商標）およびＡＬＰＨＡＧＡＮ Ｐ（登録商標））、アセトゾラミド、ビマトプロスト（ＬＵＭＩＧＡＮ（登録商標））、チモロール、メベフノロール；メマンチン；２ＭＥ２；抗腫瘍剤、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、インターフェロン；α、β、およびγ、代謝拮抗剤、例えば、葉酸類似体、プリン類似体、およびピリミジン類似体；免疫抑制剤、例えば、アザチプリン、シクロスポリン、およびミゾリビン；縮瞳薬、例えばカルバコール、散瞳薬、例えばアトロピン等、ラニビズマブ、ベバシズマブ、プロテアーゼ阻害剤、例えば、アプロチニン、カモスタット、ガベキサート、血管拡張剤、例えばブラジキニン等、ならびに種々の増殖因子、例えば、上皮増殖因子、塩基性線維芽細胞増殖因子、神経成長因子等が含まれ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、薬物は、チモロール、ブリモニジン、ビマトプロスト、ケトロラック、デキサメタゾン、メマンチン、酢酸プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、ラニビズマブ、またはベバシズマブである。薬物への言及には、薬学的に許容される塩またはその薬物のプロドラッグが含まれる。

いくつかの実施形態において、２つ以上の異なる薬物が製剤中に使用され得る。薬物は、微小球のうちのいずれかの中で一緒に混合され得るか、または媒体組成物中で一緒に混合され得るか、または分離され得る。例えば、ある組の微小球は、１つの薬物を含有し得、別の組の微小球は、第２の薬物を含有し得る。いくつかの実施形態において、ラニビズマブまたはベバシズマブを含む第１の組の微小球と、異なる薬物を含む第２の組の微小球とを含む製剤を使用して、黄斑変性症または糖尿病性網膜症を治療することができる。

媒体材料は、粘度を増加させて、固体またはゲルを形成した後、微小粒子および微小粒子の一部ではない薬物（「媒体薬物」）は、生理学的流体と媒体薬物との間の接触が限定されるように、固体またはゲル中にカプセル化され得る。経時的に、水性生理学的流体がゆっくりと媒体材料に浸透し、媒体薬物を放出し得る。最終的には、生理学的流体はまた、薬物が微小粒子から放出し始めるように、微小粒子に浸透し始め得る。媒体薬物組成物は、注入後、最長１ヶ月、最長２ヶ月、最長３ヶ月、または場合によりそれ以上、放出され得る。

液体媒体組成物、例えば、低粘度の液体媒体組成物は、薬物が、約２５ゲージまたは約３０ゲージ等の非常に小さい針を通して送達するのを可能にし得る。小さい針の使用は、針により誘発される重篤な副作用の危険性を軽減し得る。小さい針の使用は、薬物を含む製剤の眼の硝子体液内への注入のために特に有益であり得る。硝子体液等の眼領域の背部への注入のために、より小さい針が、眼内炎、網膜剥離、硝子体剥離、激痛等の針により誘発される重篤な副作用の可能性を軽減する。

インビボで固化またはゲル化する低粘度の液体媒体組成物の注入は、固体デバイスをインプラントする他の方法を上回る非常に安全性のある利点を提供する。例えば、固体製剤への持続放出液体の注入は、眼への同様の大きさの固体デバイスの外科的インプラントを回避し得る。細いゲージ針は、外科的インプラントと比較して、眼への外傷を最小限に抑えることができ、そのため、硝子体液の喪失を最小限に抑えることができ、網膜および硝子体剥離の可能性を減少させることができ、眼内炎等の感染症の危険性を大いに軽減させることができる。

固化するまたはゲル化する媒体は、製剤が硝子体液に入ると微小粒子および薬物粒子を捕捉することができる。相を変化しない微小粒子または薬物粒子を含む液体製剤は、「プルームを形成する（ｐｌｕｍｅ）」および／または後部網膜上に沈殿する場合があり、これは一過性盲を引き起こす恐れがある。さらに、プルームを形成する製剤は、レンズ上に沈殿する場合があり、それらは、硝子体混濁または斑点が生じる恐れがある。小粒子はまた、細胞内に取り込まれる場合があり、それらは、急速に分解され、「廃棄され」、それによって、局所炎症性反応を開始する。

微小粒子の浸透は、相当量の薬物が媒体から放出された後、開始し得る。微小粒子コーティングの厚さが、複数の微小粒子内で変動する場合、より薄いコーティングを有する粒子は、より厚いコーティングを有する粒子の前に薬物を放出し始め得る。従って、様々な範囲のコーティングの厚さが、経時的に薬物放出を制御するのに役立ち得る。複数の微小球が、異なるコーティング材料が異なる放出特性をもたらすように、様々なコーティング材料を有し得る。従って、様々なコーティング材料が、経時的に薬物放出を制御するのに役立ち得る。

微小粒子は、ほぼミクロンまたはμｍの範囲、またはそれより小さいサイズを有する、例えば、約０．０１μｍ〜約１０００μｍ、約１μｍ〜約３００μｍ、約１０μｍ〜約１００μｍの、任意の粒子を含む。微小粒子は、ほぼ球体（例えば微小球）、球状、楕円体、円筒状、棒状等の任意の形状からなり得る。

微小粒子は非常に小さいため、それらは、例えば、約２５ゲージまたは約３０ゲージ等の非常に小さい針を通して送達され得る。小さい針の使用は、上で説明されたような、針により誘発される重篤な副作用の危険性を軽減し得る。

微小粒子は、上記の薬物と、コーティングとを含む。コーティングは、生体侵食性材料または生分解性材料を含む。

生体侵食性材料は、インビボで侵食する任意の材料を含む。生体侵食性材料は、インビボで必ずしも化学的に分解されないが、薬物の正常なインビボ寿命よりも著しく長い期間、治療上有効量の薬物を放出することができる様式において、インビボで分散または溶解し得る。生体侵食性材料の例としては、ポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリオルトエステル等が挙げられるが、これらに限定されない。

生分解性材料は、薬物の正常なインビボ寿命よりも著しく長い期間、治療上有効量の薬物を放出することができる様式において、インビボで化学的に分解する材料を含む。生分解性材料は、単一のポリマーもしくはコポリマー、またはポリマーの任意の組み合わせもしくは配合物であり得る。生分解性ポリマー材料の例には、エステル、エーテル、無水物、アミド、オルトエステル等のモノマーから作製されるポリマーが含まれ得るが、これらに限定されず、これらは、分解されると、生理的に許容される分解生成物をもたらす。ポリマー材料は、架橋または非架橋であり得る。架橋である場合、それらは、軽架橋であり得、例えば、５％または１％未満が架橋されている。

いくつかの生分解性ポリマー材料は、ヒドロキシ脂肪族カルボン酸のポリマー、ホモポリマーまたはコポリマー、および多糖を含み得る。対象となるポリエステルには、Ｄ−乳酸、Ｌ−乳酸、ラセミ乳酸、グリコール酸、カプロラクトン、およびこれらの組み合わせのホモポリマーまたはコポリマーが含まれる。グリコール酸および乳酸のいくつかのコポリマーについては、生分解が、グリコール酸の乳酸に対する比によって影響を及ぼされ得る。

いくつかの実施形態において、生分解性ポリマー材料は、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル（ＰＯＥ）等、またはこれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態において、ポリラクチドは、ポリマー材料の重量の約２％〜約１００％、約２％〜約２０％、約２０％〜約３０％、約３０％〜約４０％、約４０％〜約５０％、約５０％〜約６０％、約６０％〜約７０％、約７０％〜約８０％、約８０％〜約９０％、または約９０％〜約１００％であり得る。いくつかの実施形態において、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）は、ポリマー材料の重量の約２％〜約１００％、約２％〜約２０％、約２０％〜約３０％、約３０％〜約４０％、約４０％〜約５０％、約５０％〜約６０％、約６０％〜約７０％、約７０％〜約８０％、約８０％〜約９０％、または約９０％〜約１００％であり得る。

ポリラクチド、ポリ乳酸、またはＰＬＡは、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）を含み、また、ＣＡＳ番号２６６８０−１０−４によって特定され得、以下の式によって表され得る。

ポリ（ラクチック−コ−グリコール）酸、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、またはＰＬＧＡは、（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）を含み、また、ＣＡＳ番号２６７８０−５０−７によって特定され、以下の式によって表され得る。

従って、ＰＬＧＡは、Ｄ，Ｌ−ラクチド繰り返し単位の１つ以上のブロック、およびグリコリド繰り返し単位の１つ以上のブロックを含み、それぞれのブロックのサイズおよび数は、変動し得る。

ポリ（（ラクチック−コ−グリコール）酸（ＰＬＧＡ）コポリマー中のそれぞれのモノマーのモルパーセントは、０〜１００％、約１５〜８５％、約２５〜７５％、または約３５〜６５％であり得る。いくつかの実施形態において、Ｄ，Ｌ−ラクチドは、モル基準でＰＬＧＡポリマーの約５０％〜約７５％、約４８％〜約５２％、または約５０％、または約７３％〜約７７％、または約７５％であり得る。ポリマーのバランスは、実質的にグリコリド繰り返し単位であり得る。例えば、グリコリドは、モル基準でＰＬＧＡポリマーの約２５％〜約５０％、約２３％〜約２７％、または約２５％、または約４８％〜約５２％、または約５０％であり得る。末端基またはキャッピング基等のその他の基は、少量で存在し得る。いくつかの実施形態において、ＰＬＧＡコポリマーは、ポリラクチドポリマーとともに使用される。

いくつかの実施形態において、コーティングは、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、ＰＶＰ、ＣＭＣ、ＰＶＣ、ＨＰＭＣ、ポリオルトエステル、ＰＥＧ等を含み得る。

いくつかの実施形態において、複数の微小球は、ＰＬＧＡコーティングを有する第１の群、ＰＬＡコーティングを有する第２の群、およびＰＯＥコーティングを有する第３の群の３つの異なるコーティングを有する。

コーティングの厚さは、変動し得る。いくつかの実施形態において、コーティングは、約１μｍ〜約５μｍ、約１μｍ、約２μｍ、約３μｍ、約４μｍ、約５μｍの厚さ、またはこれらの値のうちのいずれかによって境界される範囲内、またはこれらの値のうちのいずれかの間の任意の厚さを有し得る。

いくつかの実施形態において、複数の微小粒子は、いくつかの異なるコーティングの厚さを有し得る。例えば、微小粒子は、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の異なるコーティングの厚さ、およびまたはコーティング材料のタイプを有し得る。いくつかの実施形態において、微小粒子は、
ａ）２つのコーティングの厚さ、例えば、約１μｍと約２μｍ、１μｍと３μｍ、１μｍと４μｍ、１μｍと５μｍ、２μｍと３μｍ、２μｍと４μｍ、２μｍと５μｍ、３μｍと４μｍ、３μｍと５μｍ、４μｍと５μｍ等、
ｂ）３つのコーティングの厚さ、例えば、１μｍ、２μｍ、および３μｍ；１μｍ、２μｍ、および４μｍ；１μｍ、３μｍ、および４μｍ；２μｍ、３μｍ、および４μｍ；１μｍ、２μｍ、および５μｍ；１μｍ、３μｍ、および５μｍ；２μｍ、３μｍ、および５μｍ；１μｍ、４μｍ、および５μｍ；２μｍ、４μｍ、および５μｍ；３μｍ、４μｍ、および５μｍ；１μｍ、２μｍ、３μｍ、４μｍ、および５μｍ等、
ｃ）４つのコーティングの厚さ、例えば、２μｍ、３μｍ、４μｍ、および５μｍ；１μｍ、３μｍ、４μｍ、および５μｍ；１μｍ、２μｍ、４μｍ、および５μｍ；１μｍ、２μｍ、３μｍ、および５μｍ；１μｍ、２μｍ、３μｍ、および４μｍ等、または
ｄ）５つのコーティングの厚さ、例えば、１μｍ、２μｍ、３μｍ、４μｍ、および５μｍ等、を有し得る。

いくつかの実施形態において、複数の微小球は、約１μｍの厚さを有するＰＬＡコーティングを含む第１の微小球型、約２μｍの厚さを有するＰＬＡコーティングを含む第２の微小球型、約３μｍの厚さを有するＰＬＡコーティングを含む第３の微小球型、約４μｍの厚さを有するＰＬＡコーティングを含む第４の微小球型、および約５μｍの厚さを有するＰＬＡコーティングを含む第５の微小球型を含み得る。

約１μｍのいくつかの例には、０．５μｍ、０．６μｍ、０．７μｍ、０．８μｍ、０．９μｍ、１．０μｍ、１．１μｍ、１．２μｍ、１．３μｍ、１．４μｍ等が含まれ得るが、これらに限定されない。

約２μｍのいくつかの例には、１．５μｍ、１．６μｍ、１．７μｍ、１．８μｍ、１．９μｍ、２．０μｍ、２．１μｍ、２．２μｍ、２．３μｍ、２．４μｍ等が含まれ得るが、これらに限定されない。

約３μｍのいくつかの例には、２．５μｍ、２．６μｍ、２．８μｍ、２．８μｍ、２．９μｍ、３．０μｍ、３．１μｍ、３．２μｍ、３．３μｍ、３．４μｍ等が含まれ得るが、これらに限定されない。

約４μｍのいくつかの例には、３．５μｍ、３．６μｍ、３．７μｍ、３．８μｍ、３．９μｍ、４．０μｍ、４．１μｍ、４．２μｍ、４．３μｍ、４．４μｍ等が含まれ得るが、これらに限定されない。

約５μｍのいくつかの例には、４．５μｍ、４．６μｍ、４．７μｍ、４．８μｍ、４．９μｍ、５．０μｍ、５．１μｍ、５．２μｍ、５．３μｍ、５．４μｍ等が含まれ得るが、これらに限定されない。

生体侵食性材料または生分解性材料でコーティングされたものに加えて、微小粒子は、薬物によるコーティングの内部に生体侵食性材料または生分解性材料を含み得、そのため、薬物の送達をさらに延在し得る。微小粒子の内部が生体侵食性材料または生分解性材料を含む場合、この量は、変動し得る。いくつかの実施形態において、生体侵食性材料または生分解性材料は、微小粒子の約１０重量％〜約９０重量％、約１０重量％〜約３０重量％、約３０重量％〜約７０重量％、約３０重量％〜約４０重量％、約４０重量％〜約５０重量％、約５０重量％〜約６０重量％、約７０重量％〜約９０重量％、または約５０重量％〜約８５重量％であり得る。

微小粒子中の薬物の量は、変動し得る。いくつかの実施形態において、薬物は、微小粒子の約１０重量％〜約９０重量％、約１０％重量％〜約３０重量％、約３０％重量％〜約７０重量％、約３０重量％〜約４０重量％、約４０重量％〜約５０重量％、約５０重量％〜約６０重量％、または約７０重量％〜約９０重量％であり得る。

いくつかの実施形態において、微小粒子は、治療上有効な薬剤とともに装填されるＰＬＧＡ、ＰＬＡ、またはこれらの組み合わせと、生分解性または生体侵食性コーティングとを含み得る。

いくつかの実施形態において、複合薬物送達材料は、媒体材料といかなる微小粒子も含まない同一量の薬物とを含む組成物および／またはいかなる媒体材料も伴わない同一量の薬物を含む複数の微小粒子よりも長期間、注入部位で有効量の薬物を送達し得る。

いくつかの実施形態において、複合薬物送達材料は、約１ヶ月〜約３年間、約２ヶ月〜約２年間、約３ヶ月〜約１２ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、約３ヶ月間、約６ヶ月間、約１２ヶ月間、またはそれ以上の期間にわたって薬物の持続放出を提供し得る。この持続放出は、注入回数を減らすことができるため、針により誘発される重篤な副作用の危険性を軽減することができる。眼への注入回数を減らすことは、針により誘発される重篤な副作用の危険性を軽減させることを可能にし、患者にとって好ましいことであり得る。従って、少なくとも約３ヶ月間隔で、約６ヶ月間隔で、約９ヶ月間隔で、約１２ヶ月間隔で、またはそれ以上の間隔で注入することができる薬物送達システムが所望であり得る。

いくつかの実施形態において、薬物の偽性のゼロ次送達は、（１）薬物が装填される微小粒子のコーティング厚さ、（２）薬物が装填される微小粒子上の異なるコーティング厚さの総数、（３）それぞれのコーティング群内の微小粒子の数、および／または（４）微小粒子を調製するために使用される生分解性もしくは生体侵食性ポリマー、を変動させることによって、長時間にわたって得られ得る。

複合薬物送達材料が、以下のものが含まれるが、これらに限定されない、任意の眼疾患または外傷を治療するために使用され得る。

黄斑変性症／網膜変性症：非滲出性加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、滲出性加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、急性黄斑神経網膜症、中心性漿液性脈絡網膜症、類嚢胞黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫。

ブドウ膜炎／網膜炎／脈絡膜炎：急性多発性小板状色素上皮症、ベーチェット病、バードショット網膜脈絡膜炎、感染症（梅毒、ライム病、結核、トキソプラズマ症）、中間部ブドウ膜炎（扁平部炎）、多発性脈絡膜炎、多発性一過性網膜白点症候群（ＭＥＷＤＳ）、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、蛇行性脈絡膜炎、網膜下線維症、およびブドウ膜炎症候群、Ｖｏｇｔ−小柳−原田症候群。

血管病／滲出性疾患 網膜動脈閉塞疾患、網膜中心静脈閉塞症、播種性血管内凝固障害、網膜静脈分枝閉塞症、高血圧性眼底変化、眼虚血症候群、網膜微細動脈瘤、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半側網膜静脈閉塞症（Ｈｅｍｉ−Ｒｅｔｉｎａｌ Ｖｅｉｎ Ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）、乳頭静脈炎、網膜中心動脈閉塞、網膜動脈分枝閉塞症、頸動脈疾患（ＣＡＤ）、霜状分岐血管炎（Ｆｒｏｓｔｅｄ Ｂｒａｎｃｈ Ａｎｇｉｉｔｉｓ）、鎌状赤血球網膜症、およびその他の異常ヘモグロビン症、網膜色素線条、家族性滲出性硝子体網膜症、イ−ルズ病。

外傷／外科手術：交感性眼炎、ブドウ膜炎性網膜疾患、網膜剥離、外傷、レーザー、ＰＤＴ、光凝固、外科手術中の低かん流、放射線網膜症、骨髄移植網膜症。

増殖性障害：増殖性硝子体網膜症および網膜上膜、増殖性糖尿病性網膜症、未熟児網膜症（後水晶体繊維増殖症）。

感染性障害：眼ヒストプラズマ症、眼トキソカラ症、推定眼ヒストプラズマ症候群（ＰＯＨＳ）、眼内炎、トキソプラズマ症、ＨＩＶ感染に関連する網膜疾患、ＨＩＶ感染に関連する脈絡膜疾患、ＨＩＶ感染に関連するブドウ膜疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外層壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核症、片側性瀰漫性亜急性視神経網膜炎（Ｄｉｆｆｕｓｅ Ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ Ｓｕｂａｃｕｔｅ Ｎｅｕｒｏｒｅｔｉｎｉｔｉｓ）、およびハエ幼虫症。

遺伝障害：網膜色素変性症、網膜ジストロフィーに関連する全身性疾患、先天停止性夜盲、錐体ジストロフィー、黄色斑眼底、ベスト病、網膜色素上皮の模様ジストロフィー、Ｘ連鎖性網膜分離症、ソースビー眼底変性症、良性中心性黄斑症（Ｂｅｎｉｇｎ Ｃｏｎｃｅｎｔｒｉｃ Ｍａｃｕｌｏｐａｔｈｙ）、ビエッティ結晶性ジストロフィー（Ｂｉｅｔｔｉ’ｓ Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ Ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、弾力線維性仮性黄色腫、オスラーウェバー症候群。

網膜裂孔／円孔：網膜剥離、黄斑円孔、巨大網膜裂孔。

腫瘍：腫瘍に関連する網膜疾患、固形腫瘍、腫瘍転移、良性腫瘍、例えば、血管腫、神経繊維腫、トラコーマ、および化膿性肉芽腫、ＲＰＥの先天性肥大、後部ブドウ膜黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜および網膜色素上皮の混合性過誤腫、網膜芽細胞腫、眼底の血管増殖性腫瘍（Ｖａｓｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ Ｔｕｍｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｏｃｕｌａｒ Ｆｕｎｄｕｓ）、網膜星状細胞腫、眼内リンパ系腫瘍。

その他：点状脈絡膜内層症、急性後部多発性小板状色素上皮症、近視性網膜変性症、急性網膜色素上皮炎、眼炎症性および免疫性疾患、眼血管機能不全、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障等。

実施例１
一組の薬物が装填される微小球を、３つの部分に分ける。第１の部分をＰＬＧＡでコーティングする。第２の部分を、第２の厚さを有するＰＬＡでコーティングする。第３の部分を、第３の厚さを有するポリオルトエステル［ＰＯＥ］でコーティングする。ＰＯＥは、３，９−ジエチリデン−２，４，８，１０−テトラオキサスピロ［５．５］ウンデカン（ＤＥＴＯＳＵ）、シクロヘキサンジメタノール（ＣＤＭ）、トリエチレングリコール（ＴＥＧ）、および１，１０−デカンジオール（ＤＤ）の縮合重合によって作製されたポリ（オルトエステル）ポリマーである。トリエチレングリコールグリコリド（ＴＥＧ−ＧＬ）を、潜伏性酸性触媒として添加して、ＰＯＥ主鎖の加水分解を開始する。ＰＯＥポリマーの分子量は、約３０，０００〜約３５，０００ダルトンである。３つの群からのコーティングされた微小球を、同じ薬物を含有する固化するデポー形成媒体で混合する。一旦、懸濁液が細いゲージ針を通して硝子体液内に注入されると、それは、ほぼ瞬間的に固化し、微小球を捕捉する。デポーがゆっくりと侵食すると、このデポーからの薬物が、まず、放出される。これに続いて、第１の群、第２の群、および第３の群において、それぞれ、微小球から放出される。

実施例２
１、２、３、４、および５μｍの厚さのＰＬＡコーティングを有する化合物１で装填されるＰＬＧＡ微小球はそれぞれ、ＲｅＧｅｌ中の化合物１の製剤中に懸濁し、粘度、ｐＨ、およびイオン強度において調節される。次いで、微小球の懸濁液を、安定性の目的のために凍結乾燥し、保存する（微小球はまた、必要に応じて、再構成および注入時、ボーラス投与を提供するために、「遊離」薬物の存在下で凍結乾燥させてもよい）。再構成後、５℃で維持された製剤は、動物の硝子体液内に３０ゲージ針を通して注入され、この製剤は、約３７℃の硝子体液の温度で瞬間的にゲル化し、微小球を捕捉する。

一旦、硝子体液中に入ると、ＲｅＧｅｌが化合物１の放出を開始する。ＲｅＧｅｌが生体侵食すると、さらなる薬物が放出され、コーティングされた微小球が、硝子体液内の水性の環境に曝露され始める。微小球が、３７℃で水性の環境に曝露されると、コーティングが生体侵食し始める。

１μｍのコーティング内の微小球は、まず、曝露されたその薬物を含有するＰＬＧＡマトリックスを有し、化合物１を放出し始める。その一方で、無傷コーティングを有する微小球は、依然として、薬物を放出しない。時間が継続すると、２μｍのコーティング内の微小球上のコーティングが侵食し、その薬物を含有するＰＬＧＡマトリックスを曝露し始め、薬物を放出し始める。ほぼ同時に、ＲｅＧｅｌ中および１μｍのコーティング中の微小球の薬物を、減損し始める。

それからしばらくして、より早期に放出する微小球（例えば、１μｍおよび２μｍのコーティングを有するもの）からの薬物放出が減損されるとき、微小球の第３の群における３μｍのコーティングがバイオ除去され、この群は、化合物１を放出し始める。これに続いて、それからしばらくして、最も厚くコーティングされた微小球からの４μｍおよび５μｍのコーティングが侵食し、その後、さらなる薬物が放出される。

別記されない限り、本明細書および特許請求の範囲で用いられる成分、特性、例えば、分子量、反応条件等の量を表す数値は全て、「約」という用語により全ての場合に修飾されていると理解されるべきである。従って、その反対に指示されていない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲で説明される数値パラメータは、得られるよう求められる所望の特性により変動し得る、近似値である。最低限でも、および特許請求の範囲の範囲への均等論の適用を限定する試みとしてではなく、それぞれの数値パラメータは、報告される有効数字の数を考慮して、および通常の丸め手法を適用することにより、少なくとも解釈されるべきである。

本発明を記載する文脈で（特に、以下の特許請求の範囲の文脈で）用いられる「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語、ならびに類似の指示用語は、本明細書中で別途指示されていない限り、または文脈により明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書中で記載される方法は全て、本明細書中で別途指示されていない限り、または文脈により明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施され得る。本明細書に提供される任意のおよび全ての例、または例示的言語（例えば「等」）の使用は、単に、本発明をより明らかにすることを意図し、あらゆる特許請求の範囲に制限を課すものではない。本明細書中のいかなる言語も、非特許請求要素を本発明の実践に不可欠であるとして示すものとは解釈されるべきでない。

本明細書中に開示される代替的要素または実施形態の群分けは、限定的であると解釈されるべきでない。それぞれの群の成員は、個別に、あるいはその群の他の成員または本明細書中に見出される他の要素との任意の組み合わせで、言及され、特許請求され得る。便宜上および／または特許性という理由のために、ある群の１つ以上の成員が、ある群に含まれるか、または削除され得ることが予測される。任意のこのような含入または削除が生じる場合、本明細書は、修正されたものとして群を含むとみなされ、従って、添付の特許請求の範囲において使用されている全てのマルクーシュ群の記載要件が満たされる。

ある特定の実施形態は、本発明を実行するために本発明者に知られている最良の方式を含めて、本明細書に記載されている。当然、これらの記載された実施形態に関する変形例は、前述の説明を読めば、当業者には明らかであろう。本発明者は、当業者が適切な場合はこのような変形例を用いることを予期するし、本発明者は、本発明が本明細書中に具体的に記載されたものとは別の方法で実行されることを意図する。従って、特許請求の範囲は、適用可能な規則により許される場合、特許請求の範囲に列挙される主題の全ての修正物および等価物を包含する。さらに、本明細書中に別記しない限り、あるいはそうでない場合は、文脈により明らかに矛盾しない限り、その全ての可能な変形例における上記の要素の任意の組み合わせが企図される。

最後に、本明細書に開示される実施形態は、特許請求の範囲の原理を示すことを理解されたい。採用され得る他の修正は、特許請求の範囲の範囲内である。従って、例として、しかし、限定ではないが、代替の実施形態が本明細書における教示に従って使用され得る。従って、特許請求の範囲は、明確に示され、記載される実施形態に限定されない。

Claims (12)

1. 媒体組成物を含む、複合薬物送達材料であって、
   前記媒体組成物が
   薬物と、
   デポー形成材料と、
   微小粒子とを含み、
   前記薬物は前記デポー形成材料と前記微小粒子に存在し、
   前記デポー形成材料に存在する前記薬物はデポー形成材料中に分散されており、
   媒体組成物中に分散された前記微小粒子は
   前記薬物と
   生体侵食性材料または生分解性材料を含むコーティングと、を含み、
   前記薬物は前記コーティングには存在せず、
   前記媒体組成物が、投与前には液体形態であり、注入後の前記媒体の形態が固体またはゲルになるように、哺乳動物の体内に注入中、または注入後、実質的に粘度が増加するように構成される、前記複合薬物送達材料。
2. 眼疾患または眼外傷の治療方法に使用する為の請求項１に記載の複合薬物送達材料であって、前記方法が前記複合薬物送達材料をそれを必要とする哺乳動物の眼に注入することを含む、前記複合薬物送達材料。
3. 前記眼疾患が、黄斑変性症または糖尿病性網膜症である、請求項２に記載の複合薬物送達材料。
4. 前記薬物が、チモロール、ブリモニジン、ビマトプロスト、ケトロラック、デキサメタゾン、メマンチン、酢酸プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、ラニビズマブ、またはベバシズマブである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の複合薬物送達材料。
5. 前記薬物が、ラニビズマブである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の複合薬物送達材料。
6. 前記コーティングが、ポリラクチド、ポリ−ラクチド−コ−グリコリド、ポリビニルピロリジン、カルボキシメチルセルロース、ＰＶＣ、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ポリオルトエステル、またはポリエチレングリコールを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の複合薬物送達材料。
7. 前記コーティングが、ポリラクチドを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の複合薬物送達材料。
8. 前記コーティングが、約１μｍ〜約５μｍの厚さを有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の複合薬物送達材料。
9. 前記複数の微小粒子が、
   約１μｍの厚さを有するポリマーコーティングを含む、第１の微小球型と、
   約２μｍの厚さを有するポリマーコーティングを含む、第２の微小球型と、
   約３μｍの厚さを有するポリマーコーティングを含む、第３の微小球型と、
   約４μｍの厚さを有するポリマーコーティングを含む、第４の微小球型と、
   約５μｍの厚さを有するポリマーコーティングを含む、第５の微小球型と、を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の複合薬物送達材料。
10. 前記微小粒子が、薬物とともに装填されるポリ−ラクチド−コ−グリコリド、ポリラクチド、またはそれらの組み合わせを更に含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の複合薬物送達材料。
11. 前記デポー形成材料が、ポリ−ラクチド−コ−グリコリドブロックおよびポリエチレングリコールブロックを含む生分解性コポリマー、イソ酪酸酢酸スクロース複合体、有機溶液中のポリ−ラクチド−コ−グリコリド、または有機溶液中のポリラクチドを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の複合薬物送達材料。
12. 前記コーティングが、ポリラクチドポリマーである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の複合薬物送達材料。