JP2019509314A - Dppiv阻害剤の塩形態およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
そのため、本分野では、より優れた性能を有する薬物活性成分を得るには、効率的で、毒性が低く、長期的に有効な(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸の新規な塩形態の開発が切望されている。
本発明の第一の側面では、塩酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩およびグリコール酸塩からなる群から選ばれる、式Iで表される化合物の塩形態を提供する。
もう一つの好適な例において、前記塩酸塩は結晶である。
もう一つの好適な例において、前記塩酸塩結晶の粉末X線回折スペクトルは、7.43±0.2°、11.06±0.2°、11.70±0.2°、13.46±0.2°、15.03±0.2°、15.34±0.2°、18.32±0.2°、21.96±0.2°、24.01±0.2°、27.20±0.2°、29.32±0.2°、30.26±0.2°からなる群から選ばれる3つ以上の2θ値を含む。
もう一つの好適な例において、前記塩酸塩結晶の粉末X線回折スペクトルは、7.43±0.2°、11.06±0.2°、11.70±0.2°、13.46±0.2°、15.03±0.2°、15.34±0.2°、15.84±0.2°、16.35±0.2°、17.59±0.2°、18.32±0.2°、19.54±0.2°、20.13±0.2°、21.24±0.2°、21.96±0.2°、22.46±0.2°、22.74±0.2°、23.67±0.2°、24.01±0.2°、24.83±0.2°、25.19±0.2°、26.63±0.2°、27.20±0.2°、29.32±0.2°、30.26±0.2°、32.15±0.2°からなる群から選ばれる3つ以上の2θ値を含む。
もう一つの好適な例において、前記塩酸塩結晶の粉末X線回折スペクトルは、2θ値で表される特徴吸収ピークに±0.5°の偏差、好ましくは±0.3°の偏差、より好ましくは±0.1°の偏差が存在する。
もう一つの好適な例において、前記塩酸塩結晶の示差走査熱量分析チャート(DSCチャート)は分解前に溶融ピークがない。
もう一つの好適な例において、前記塩酸塩結晶のTGグラフは、272±2℃に特徴吸収ピークが存在する。
もう一つの好適な例において、前記塩酸塩結晶のTGグラフは、272.6℃に特徴吸収ピークが存在する。
もう一つの好適な例において、前記塩酸塩結晶の熱重量分析グラフ(TGグラフ)は基本的に図2で特徴付けられた通りである。
もう一つの好適な例において、前記塩酸塩結晶を湿度が50%の乾燥器で24時間置いた後、取り出して計算したところ、増量が≦3%、好ましくは≦1%、より好ましくは≦0.3%である。
もう一つの好適な例において、前記塩酸塩結晶は基本的に図4で示されるようなDVSグラフを有する。
もう一つの好適な例において、前記塩酸塩結晶は基本的に図5で示されるようなIRスペクトルを有する。
もう一つの好適な例において、前記塩酸塩結晶は基本的に図6で示されるようなラマン(Raman)スペクトルを有する。
もう一つの好適な例において、前記マレイン酸塩結晶の粉末X線回折スペクトルは、7.55±0.2°、12.41±0.2°、15.45±0.2°、17.50±0.2°、20.89±0.2°、26.59±0.2°、26.93±0.2°からなる群から選ばれる3つ以上の2θ値を含む。
もう一つの好適な例において、前記マレイン酸塩結晶の粉末X線回折スペクトルは、7.55±0.2°、12.41±0.2°、15.45±0.2°、17.50±0.2°、20.89±0.2°、26.59±0.2°、26.93±0.2°、27.10±0.2°、28.21±0.2°、30.53±0.2°、32.96±0.2°からなる群から選ばれる3つ以上の2θ値を含む。
もう一つの好適な例において、前記マレイン酸塩結晶の粉末X線回折スペクトルは基本的に図7で特徴付けられた通りである。
もう一つの好適な例において、前記マレイン酸塩結晶の示差走査熱量分析チャート(DSCチャート)は113±5℃に特徴吸収ピークが存在する。
もう一つの好適な例において、前記マレイン酸塩結晶の示差走査熱量分析チャート(DSCチャート)は113.8℃に特徴吸収ピークが存在する。
もう一つの好適な例において、前記マレイン酸塩結晶は基本的に図9で示されるようなDSCチャートを有する。
もう一つの好適な例において、前記マレイン酸塩結晶のTGグラフは、77.3℃、179.6℃、283.6℃からなる群から選ばれる特徴吸収ピークを含む。
もう一つの好適な例において、前記マレイン酸塩結晶の熱重量分析グラフ(TGグラフ)は基本的に図8で特徴付けられた通りである。
もう一つの好適な例において、前記マレイン酸塩結晶の吸熱転移温度の開始値は110±2℃、好ましくは110.37℃である。
もう一つの好適な例において、前記マレイン酸塩結晶を湿度が50%の乾燥器で24時間置いた後、取り出して計算したところ、増量が≦3%、好ましくは≦1%、より好ましくは≦0.3%である。
もう一つの好適な例において、前記マレイン酸塩結晶は基本的に図10で示されるようなDVSグラフを有する。
もう一つの好適な例において、前記マレイン酸塩結晶は基本的に図11で示されるようなIRスペクトルを有する。
もう一つの好適な例において、前記マレイン酸塩結晶は基本的に図12で示されるようなラマンスペクトルを有する。
もう一つの好適な例において、前記リン酸塩結晶の粉末X線回折スペクトルは、11.99±0.2°、12.20±0.2°、14.80±0.2°、20.11±0.2°、20.46±0.2°、24.18±0.2°、24.68±0.2°からなる群から選ばれる3つ以上の2θ値を含む。
もう一つの好適な例において、前記リン酸塩結晶の粉末X線回折スペクトルは、11.99±0.2°、12.20±0.2°、14.80±0.2°、20.11±0.2°、20.46±0.2°、23.15±0.2°、24.18±0.2°、24.68±0.2°、25.63±0.2°、26.15±0.2°からなる群から選ばれる3つ以上の2θ値を含む。
もう一つの好適な例において、前記リン酸塩結晶の粉末X線回折スペクトルは基本的に図13で特徴付けられた通りである。
もう一つの好適な例において、前記リン酸塩結晶の示差走査熱量分析チャート(DSCチャート)は155±5℃、好ましくは154.8℃に特徴吸収ピークが存在する。
もう一つの好適な例において、前記リン酸塩結晶は基本的に図15で示されるようなDSCチャートを有する。
もう一つの好適な例において、前記リン酸塩結晶の400℃における熱重量減少は47〜48wt%、好ましくは47.57wt%である。
もう一つの好適な例において、前記リン酸塩結晶の熱重量分析グラフ(TGグラフ)は基本的に図14で特徴付けられた通りである。
もう一つの好適な例において、前記リン酸塩結晶を湿度が50%の乾燥器で24時間置いた後、取り出して計算したところ、増量が≦3%、好ましくは≦1%、より好ましくは≦0.3%である。
もう一つの好適な例において、前記リン酸塩結晶は基本的に図16で示されるようなDVSグラフを有する。
もう一つの好適な例において、前記リン酸塩結晶は基本的に図17で示されるようなIRスペクトルを有する。
もう一つの好適な例において、前記リン酸塩結晶は基本的に図18で示されるようなラマンスペクトルを有する。
もう一つの好適な例において、前記グリコール酸塩結晶の粉末X線回折スペクトルは、8.92±0.2°、10.20±0.2°、13.35±0.2°、16.89±0.2°、19.37±0.2°からなる群から選ばれる3つ以上の2θ値を含む。
もう一つの好適な例において、前記グリコール酸塩結晶の粉末X線回折スペクトルは、8.92±0.2°、10.20±0.2°、13.35±0.2°、16.89±0.2°、19.37±0.2°、20.51±0.2°、21.22±0.2°、21.78±0.2°、23.00±0.2°からなる群から選ばれる3つ以上の2θ値を含む。
もう一つの好適な例において、前記グリコール酸塩結晶の粉末X線回折スペクトルは、6.66±0.2°、8.92±0.2°、9.91±0.2°、10.20±0.2°、13.35±0.2°、13.92±0.2°、15.78±0.2°、16.71±0.2°、16.89±0.2°、17.41±0.2°、18.70±0.2°、19.37±0.2°、20.12±0.2°、20.51±0.2°、21.22±0.2°、21.78±0.2°、22.75±0.2°、23.00±0.2°、23.87±0.2°、24.08±0.2°、24.37±0.2°、25.52±0.2°、26.44±0.2°、27.02±0.2°、27.48±0.2°、28.23±0.2°、28.63±0.2°、28.84±0.2°、29.68±0.2°、30.14±0.2°、30.51±0.2°、31.41±0.2°、31.76±0.2°、33.00±0.2°、33.81±0.2°、34.13±0.2°、35.21±0.2°、25.83±0.2°、36.37±0.2°、37.70±0.2°、37.93±0.2°からなる群から選ばれる3つ以上の2θ値を含む。
もう一つの好適な例において、前記グリコール酸塩結晶の粉末X線回折スペクトルは基本的に図19で特徴付けられた通りである。
もう一つの好適な例において、前記グリコール酸塩結晶の示差走査熱量分析チャート(DSCチャート)は189±5℃に特徴吸収ピークが存在する。
もう一つの好適な例において、前記グリコール酸塩結晶は基本的に図21で示されるようなDSCチャートを有する。
もう一つの好適な例において、前記グリコール酸塩結晶のTGグラフは、192±2℃、268±2℃、好ましくは192.5℃、268.0℃に特徴吸収ピークが存在する。
もう一つの好適な例において、前記グリコール酸塩結晶は基本的に図20で示されるようなTGグラフを有する。
もう一つの好適な例において、前記グリコール酸塩結晶を湿度が50%の乾燥器で24時間置いた後、取り出して計算したところ、増量が≦3%、好ましくは≦1%、より好ましくは≦0.3%である。
もう一つの好適な例において、前記グリコール酸塩結晶は基本的に図22で示されるようなDVSグラフを有する。
もう一つの好適な例において、前記グリコール酸塩は基本的に図23で示されるようなIRスペクトルを有する。
もう一つの好適な例において、前記グリコール酸塩は基本的に図24で示されるようなラマンスペクトルを有する。
もう一つの好適な例において、前記塩形態組成物の全重量で計算すると、塩酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、グリコール酸塩の全重量の百分率含有量は60〜99.999%、好ましくは80〜99.999%、より好ましくは90〜99.999%である。
(1) 式I化合物の遊離塩基を溶媒に溶解させ、一定量の酸を入れる工程と、
(2) 工程(1)で得られた溶液を一定の温度で一定の時間で置いて反応させ、撹拌しながら結晶を析出させ、固体を得る工程と、
(3) 工程(2)で得られた固体をろ過および/または乾燥し、本発明の第一の側面に記載の塩形態を調製する工程と、
を含む方法を提供する。
もう一つの好適な例において、前記アルコール類はC1-C10のアルコール、好ましくはC1-C8のアルコール、より好ましくはC1-C5のアルコールである。
もう一つの好適な例において、前記アルコール類はメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、ネオペンチルアルコール、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記エーテル類はC2-C8のエーテル、好ましくはC2-C5のエーテルである。
もう一つの好適な例において、前記エステル類はC1-C10のエステル、好ましくはC1-C7のエステル、より好ましくはC1-C5のエステルである。
もう一つの好適な例において、前記エステル類は、ギ酸メチル、酢酸エチル、ギ酸イソブチル、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記工程(1)では、前記温度範囲は10〜80℃、好ましくは30〜50℃である。
もう一つの好適な例において、前記工程(1)では、前記反応時間は0.1〜10 h、好ましくは0.5〜6 hである。
もう一つの好適な例において、前記工程(2)では、乾燥の圧力は0〜20 kPa、好ましくは0〜10 kPa、より好ましくは5〜10 kPaである。
もう一つの好適な例において、前記工程(2)では、乾燥の時間は5〜150時間、好ましくは30〜100時間、より好ましくは60〜80時間である。
もう一つの好適な例において、前記工程(2)では、前記結晶析出は0〜50℃、好ましくは0〜40℃、より好ましくは20〜30℃で行われる。
もう一つの好適な例において、前記工程(3)では、前記方法の収率は50%〜99.9%、好ましくは75%〜99.9%、より好ましくは85%〜99.9%である。
(1) 本発明の第一の側面に記載の式I化合物の塩酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、グリコール酸塩、またはこれらの組み合わせと、
(2) 薬学的に許容される賦形剤と、
を含む薬物組成物を提供する。
もう一つの好適な例において、前記賦形剤は充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記崩壊剤はカルボキシメチルセルロースおよびその塩、クロスカルメロースおよびその塩、クロスポビドン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記2型糖尿病の合併症は、冠状動脈性疾患、卒中、高血圧、腎臓病、末梢血管性疾患、神経系疾患、網膜症からなる群から選ばれる。
本発明に記載の式I化合物は、(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸である。
本発明において、特許出願番号CN201210262331.3に記載の製造方法によって遊離塩基の(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸を製造した。1H NMR(CDCl3): δ 7.76(s, 1H), 7.610 (d, 1H), 7.493 (t, 1H), 7.320 (t, 1H), 7.180 (d, 1H), 5.500 (quartet, 2H), 3.895 (s, 3H), 3.680 (d, 2H), 3.355 (m, 1H), 3.010 (m, 2H), 2.150 (m, 1H), 1.894 (m, 2H), 1.644 (m, 1H) ; LC-MS m/z 424.1 [M+H]+。
本発明は、式Iで表される化合物の塩酸塩を提供する。
もう一つの好適な例において、前記の塩酸塩は結晶である。
もう一つの好適な例において、前記塩酸塩結晶の粉末X線回折スペクトルは、7.43±0.2°、11.06±0.2°、11.70±0.2°、13.46±0.2°、15.03±0.2°、15.34±0.2°、18.32±0.2°、21.96±0.2°、24.01±0.2°、27.20±0.2°、29.32±0.2°、30.26±0.2°からなる群から選ばれる3つ以上の2θ値を含む。
もう一つの好適な例において、前記塩酸塩結晶の粉末X線回折スペクトルは、7.43°、11.06°、11.70°、18.32°、21.96°、24.01°、27.20°、29.32°、30.26°からなる群から選ばれる3つ以上の2θ値を含む。
もう一つの好適な例において、前記塩酸塩結晶の粉末X線回折スペクトルは基本的に図1で特徴付けられた通りである。
もう一つの好適な例において、前記塩酸塩結晶の示差走査熱量分析チャート(DSCチャート)は分解前に溶融ピークがない。
もう一つの好適な例において、前記塩酸塩結晶は基本的に図3で示されるようなDSCチャートを有する。
もう一つの好適な例において、前記塩酸塩結晶のTGグラフは、272.6℃に特徴吸収ピークが存在する。
もう一つの好適な例において、前記塩酸塩結晶の熱重量分析グラフ(TGグラフ)は基本的に図2で特徴付けられた通りである。
もう一つの好適な例において、前記塩酸塩結晶を湿度が50%の乾燥器で24時間置いた後、取り出して計算したところ、増量が≦3%、好ましくは≦1%、より好ましくは≦0.3%である。
もう一つの好適な例において、前記塩酸塩結晶は基本的に図4で示されるようなDVSグラフを有する。
もう一つの好適な例において、前記塩酸塩結晶は基本的に図5で示されるようなIRスペクトルを有する。
もう一つの好適な例において、前記塩酸塩結晶は基本的に図6で示されるようなラマン(Raman)スペクトルを有する。
本発明は、式Iで表される化合物のマレイン酸塩を提供する。
もう一つの好適な例において、前記のマレイン酸塩は結晶である。
もう一つの好適な例において、前記マレイン酸塩結晶の粉末X線回折スペクトルは、7.55±0.2°、12.41±0.2°、15.45±0.2°、17.50±0.2°、20.89±0.2°、26.59±0.2°、26.93±0.2°からなる群から選ばれる3つ以上の2θ値を含む。
もう一つの好適な例において、前記マレイン酸塩結晶の粉末X線回折スペクトルは、7.55±0.2°、12.41±0.2°、15.45±0.2°、17.50±0.2°、20.89±0.2°、26.59±0.2°、26.93±0.2°、27.10±0.2°、28.21±0.2°、30.53±0.2°、32.96±0.2°からなる群から選ばれる3つ以上の2θ値を含む。
もう一つの好適な例において、前記マレイン酸塩結晶の粉末X線回折スペクトルは基本的に図7で特徴付けられた通りである。
もう一つの好適な例において、前記マレイン酸塩結晶の示差走査熱量分析チャート(DSCチャート)は113±5℃に特徴吸収ピークが存在する。
もう一つの好適な例において、前記マレイン酸塩結晶は基本的に図9で示されるようなDSCチャートを有する。
もう一つの好適な例において、前記マレイン酸塩結晶のTGグラフは、77.3℃、179.6℃、283.6℃からなる群から選ばれる特徴吸収ピークを含む。
もう一つの好適な例において、前記マレイン酸塩結晶の熱重量分析グラフ(TGグラフ)は基本的に図8で特徴付けられた通りである。
もう一つの好適な例において、前記マレイン酸塩結晶の吸熱転移温度の開始値は110±2℃、好ましくは110.37℃である。
もう一つの好適な例において、前記マレイン酸塩結晶を湿度が50%の乾燥器で24時間置いた後、取り出して計算したところ、増量が≦3%、好ましくは≦1%、より好ましくは≦0.3%である。
もう一つの好適な例において、前記マレイン酸塩結晶は基本的に図10で示されるようなDVSグラフを有する。
もう一つの好適な例において、前記マレイン酸塩結晶は基本的に図11で示されるようなIRスペクトルを有する。
もう一つの好適な例において、前記マレイン酸塩結晶は基本的に図12で示されるようなラマンスペクトルを有する。
本発明は、式I化合物のリン酸塩を提供する。
もう一つの好適な例において、前記のリン酸塩は結晶である。
もう一つの好適な例において、前記リン酸塩結晶の粉末X線回折スペクトルは、11.99±0.2°、12.20±0.2°、14.80±0.2°、20.11±0.2°、20.46±0.2°、24.18±0.2°、24.68±0.2°からなる群から選ばれる3つ以上の2θ値を含む。
もう一つの好適な例において、前記リン酸塩結晶の粉末X線回折スペクトルは、11.99±0.2°、12.20±0.2°、14.80±0.2°、20.11±0.2°、20.46±0.2°、23.15±0.2°、24.18±0.2°、24.68±0.2°、25.63±0.2°、26.15±0.2°からなる群から選ばれる3つ以上の2θ値を含む。
もう一つの好適な例において、前記リン酸塩結晶の粉末X線回折スペクトルは基本的に図13で特徴付けられた通りである。
もう一つの好適な例において、前記リン酸塩結晶の示差走査熱量分析チャート(DSCチャート)は155±5℃、好ましくは154.8℃に特徴吸収ピークが存在する。
もう一つの好適な例において、前記リン酸塩結晶は基本的に図15で示されるようなDSCチャートを有する。
もう一つの好適な例において、前記リン酸塩結晶の400℃における熱重量減少は47〜48wt%、好ましくは47.57wt%である。
もう一つの好適な例において、前記リン酸塩結晶の熱重量分析グラフ(TGグラフ)は基本的に図14で特徴付けられた通りである。
もう一つの好適な例において、前記リン酸塩結晶を湿度が50%の乾燥器で24時間置いた後、取り出して計算したところ、増量が≦3%、好ましくは≦1%、より好ましくは≦0.3%である。
もう一つの好適な例において、前記リン酸塩結晶は基本的に図16で示されるようなDVSグラフを有する。
もう一つの好適な例において、前記リン酸塩結晶は基本的に図17で示されるようなIRスペクトルを有する。
もう一つの好適な例において、前記リン酸塩結晶は基本的に図18で示されるようなラマンスペクトルを有する。
本発明は、式I化合物のグリコール酸塩を提供する。
もう一つの好適な例において、前記グリコール酸塩は結晶である。
もう一つの好適な例において、前記グリコール酸塩結晶の粉末X線回折スペクトルは、8.92±0.2°、10.20±0.2°、13.35±0.2°、16.89±0.2°、19.37±0.2°からなる群から選ばれる3つ以上の2θ値を含む。
もう一つの好適な例において、前記グリコール酸塩結晶の粉末X線回折スペクトルは、8.92±0.2°、10.20±0.2°、13.35±0.2°、16.89±0.2°、19.37±0.2°、20.51±0.2°、21.22±0.2°、21.78±0.2°、23.00±0.2°、23.87±0.2°、24.08±0.2°、24.37±0.2°、25.52±0.2°、33.81±0.2°からなる群から選ばれる3つ以上の2θ値を含む。
もう一つの好適な例において、前記グリコール酸塩結晶の粉末X線回折スペクトルは基本的に図19で特徴付けられた通りである。
もう一つの好適な例において、前記グリコール酸塩結晶の示差走査熱量分析チャート(DSCチャート)は189±5℃に特徴吸収ピークが存在する。
もう一つの好適な例において、前記グリコール酸塩結晶は基本的に図21で示されるようなDSCチャートを有する。
もう一つの好適な例において、前記グリコール酸塩結晶のTGグラフは、192±2℃、268±2℃、好ましくは192.5℃、268.0℃に特徴吸収ピークが存在する。
もう一つの好適な例において、前記グリコール酸塩結晶は基本的に図20で示されるようなTGグラフを有する。
もう一つの好適な例において、前記グリコール酸塩結晶を湿度が50%の乾燥器で24時間置いた後、取り出して計算したところ、増量が≦3%、好ましくは≦1%、より好ましくは≦0.3%である。
もう一つの好適な例において、前記グリコール酸塩結晶は基本的に図22で示されるようなDVSグラフを有する。
もう一つの好適な例において、前記グリコール酸塩は基本的に図23で示されるようなIRスペクトルを有する。
もう一つの好適な例において、前記グリコール酸塩は基本的に図24で示されるようなラマンスペクトルを有する。
本発明において、前記結晶組成物は前記の塩酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、グリコール酸塩を含むか、または前記の塩酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、グリコール酸塩から製造される。
もう一つの好適な例において、前記結晶組成物の全重量で計算すると、塩酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、グリコール酸塩の重量百分率含有量は60〜99.999%、好ましくは80〜99.999%、より好ましくは90〜99.999%である。
もう一つの好適な例において、前記結晶組成物は、さらに、(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸の塩酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、グリコール酸塩、遊離塩基の(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸を含む。
本発明において、前記式I化合物の塩形態の製造方法であって、
(1) 式I化合物の遊離塩基を溶媒に溶解させ、一定量の酸を入れる工程と、
(2) 工程(1)で得られた溶液を一定の温度で一定の時間で置いて反応させ、撹拌しながら結晶を析出させ、固体を得る工程と、
(3) 工程(2)で得られた固体をろ過および/または乾燥し、本発明の第一の側面に記載の塩形態を調製する工程と、
を含む方法を提供する。
もう一つの好適な例において、前記アルコール類はC1-C10のアルコール、好ましくはC1-C8のアルコール、より好ましくはC1-C5のアルコールである。
もう一つの好適な例において、前記アルコール系はメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、ネオペンチルアルコール、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記エーテル類は、エチルエーテル、テトラヒドロフランまたはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記エステル類はC1-C10のエステル、好ましくはC1-C7のエステル、より好ましくはC1-C5のエステルである。
もう一つの好適な例において、前記エステル類は、ギ酸メチル、酢酸エチル、ギ酸イソブチル、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記工程(1)では、前記温度範囲は10〜80℃、好ましくは30〜50℃である。
もう一つの好適な例において、前記工程(1)では、前記反応時間は0.1〜10 h、好ましくは0.5〜6 hである。
もう一つの好適な例において、前記工程(2)では、乾燥の圧力は0〜20 kPa、好ましくは0〜10 kPa、より好ましくは5〜10 kPaである。
もう一つの好適な例において、前記工程(2)では、乾燥の時間は5〜150時間、好ましくは30〜100時間、より好ましくは60〜80時間である。
もう一つの好適な例において、前記工程(2)では、前記結晶析出は0〜50℃、好ましくは0〜40℃、より好ましくは20〜30℃で行われる。
もう一つの好適な例において、前記工程(3)では、前記方法の収率は50%〜99.9%、好ましくは75%〜99.9%、より好ましくは85%〜99.9%である。
本発明は、
(1) 本発明の第一の側面に記載の式I化合物の塩酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、グリコール酸塩、またはこれらの組み合わせと、
(2) 薬学的に許容される賦形剤と、
を含む薬物組成物を提供する。
代表的に、前記賦形剤は充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、またはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
代表的に、前記充填剤はデンプン、乳糖、微晶質セルロース、デキストリン、マンニトール、酸化マグネシウム、硫酸カルシウム、またはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
代表的に、前記結合剤はポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプンペースト、またはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
代表的に、前記潤滑剤はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
また、本発明において、前記の(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸の塩酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩およびグリコール酸塩または前記の塩形態組成物または前記の薬物組成物の使用であって、2型糖尿病および/または2型糖尿病の合併症を予防または治療する薬物の製造における使用を提供する。
代表的に、前記2型糖尿病の合併症は、冠状動脈性疾患、卒中、高血圧、腎臓病、末梢血管性疾患、神経系疾患、網膜症を含むが、これらに限定されない。
本発明の塩酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩およびグリコール酸塩またはその薬物組成物の投与量は、患者の年齢、性別、種族、病態などによる。
本発明において、本発明の結晶形または薬物組成物の施用様態は特に限定されない。通常の(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸と同様または類似の投与形態を使用してもよいが、経口投与、経皮、静脈内、筋肉内、局部投与などを含むが、これらに限定されない。
(1) 本発明の塩酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩およびグリコール酸塩はより高い純度を有する。
(2) 本発明の塩酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩およびグリコール酸塩はより優れた安定性を有し、特に水における安定性は、経口吸収能を増強させ、生物利用能を向上させることができる。
(3) 本発明の塩酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩およびグリコール酸塩の結晶形はより低い吸湿性を有し、相対湿度が50%未満の場合、前記塩酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩およびグリコール酸塩の吸湿性は≦0.3%である。
(5)本発明の塩酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩およびグリコール酸塩の製造方法は操作が簡単で、制御しやすく、再現性が良く、工業化生産に適する。
(6) 本発明の塩形態化合物は2型糖尿病の予防または治療の面においてより優れた経口血糖低下活性を有する。
別途に定義しない限り、本文に用いられるすべての専門用語と科学用語は、当業者に熟知される意味と同様である。また、記載の内容と類似あるいは同等の方法および材料は、いずれも本発明の方法に用いることができる。ここで記載の好ましい実施方法及び材料は例示のためだけである。
本発明において、前記結晶に対して一連の共通の測定を行った。
粉末X線回折分析(X-ray Diffraction、XRD)は結晶によるX線回折を利用し、物質に対して内部の原子の空間における分布状況の構造分析を行う方法である。所定波長を持つX線を結晶性物質に照射させると、X線は結晶内で規則的に配列する原子またはイオンに当たって散乱し、散乱したX線はある方向で位相が強くなることで、結晶の構造に相応する特有の回折現象を示す。
本発明において、XRDの測定パラメーターは以下の通りである。装置型式:Bruker D8advance、ターゲット:Cu-Kα (40 kV, 40 mA)、サンプルから検出器までの距離:30 cm、走査範囲:3o〜40o(2θ値)、走査ステップ:0.1 s。
本発明において、TGAの測定パラメーターは以下の通りである。装置型式:Netzsch TG 209F3、坩堝:酸化アルミニウム坩堝、温度範囲:30〜400℃、走査速度:10 K/min、吹付ガス:25 mL/min、保護ガス:15 mL/min。
本発明において、DSCの測定パラメーターは以下の通りである。装置型式:Perkin Elmer DSC 8500、坩堝:アルミニウム坩堝。窒素ガスで振り付けながら10℃/minの昇温速度で、50℃から280℃まで走査した。
本発明において、DVSの測定パラメーターは以下の通りである。装置型式:SMS DVS Intrinsic、無水和物:0〜95%〜0% RH、温度:25 ℃、水和物:40〜95%〜0% RH、温度:25 ℃。
本発明において、IRの測定パラメーターは以下の通りである。装置型式:Nicolet 6700型フーリエ変換赤外分光計、単点ATR法、分離度4.0cm-1。
本発明において、RMの測定パラメーターは以下の通りである。装置型式:Thermo DXR Raman Microscope共焦点顕微ラマン分光計、レーザー波長:532 nm、露出時間:1.0 sec、露出回数:10。
200 mgの(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸を溶媒のTHF-MeOH(1:1, v/v)に溶解あせ、等当量の塩酸[(濃度0.02 M、溶媒THF-MeOH(1:1, v/v)]を入れ、上記で得られた溶液を40℃の条件において1 h反応させ、撹拌しながら結晶が析出し、ろ過して塩酸塩を得、さらに塩酸塩をアセトン-水(1:1, v/v)に入れて再結晶させ、得られた固体物質を真空乾燥器に置き、50℃、5 kPaの条件において70時間真空乾燥し、(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸塩酸塩を150 mg得た。
実施例1で得られた塩酸塩に対してXRD、TGA、DSC、DVS、IRやRamanなどの測定を行った。
図1は実施例1の塩酸塩のXRDスペクトルで、図1から塩酸塩は7.43°、11.06°、11.70°、13.46°、15.03°、15.34°、15.84°、16.35°、17.59°、18.32°、19.54°、20.13°、21.24°、21.96°、22.46°、22.74°、23.67°、24.01°、24.83°、25.19°、26.63°、27.20°、29.32°、30.26°、32.15°に吸収ピークがあることがわかる。
図2は実施例1の塩酸塩のTGグラフで、図2から塩酸塩は210〜400℃に64.33%の重量減少があったことがわかる。
図4は実施例1の塩酸塩の吸湿性分析(DVS)グラフで、図4から塩酸塩はやや吸湿性があり、通常の保存の湿度範囲内で、湿度の変化の幅が小さく、3.0%未満であったことがわかる。80%RHでは、吸收水分は2.54%であった。
図5は実施例1の塩酸塩の赤外(IR)スペクトルで、図5から塩酸塩は3429、2951、2827、2225、1720、1687、1560、1533、1446、1385、1261、1064、771 cm-1に特徴吸収ピークがあることがわかる。
200 mgの(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸を溶媒のTHF-MeOH(1:1, v/v)に溶解あせ、等当量のマレイン酸[(濃度0.02 M、溶媒THF-MeOH(1:1, v/v)]を入れ、上記で得られた溶液を40℃の条件において1 h反応させ、撹拌しながら結晶が析出し、ろ過してマレイン酸塩を得、さらにマレイン酸塩をアセトン-水(1:1, v/v)に入れて再結晶させ、得られた固体物質を真空乾燥器に置き、50℃、5 kPaの条件において70時間真空乾燥し、(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸マレイン酸塩を170 mg得た。
実施例2で得られたマレイン酸塩に対してXRD、TGA、DSC、DVS、IRやRamanなどの測定を行った。
図7は実施例2のマレイン酸塩のXRDスペクトルで、図7からマレイン酸塩は7.55°、10.83°、12.41°、13.22°、14.38°、14.75°、15.45°、15.80°、17.50°、18.30°、19.40°、20.43°、20.89°、21.85°、22.87°、23.25°、25.04°、26.59°、26.93°、27.10°、28.21°、30.53°、32.96°に吸収ピークがあることがわかる。
図8は実施例2のマレイン酸塩のTGグラフで、図8からマレイン酸塩は210〜400℃に42.56%の重量減少があったことがわかる。
図10は実施例2のマレイン酸塩の吸湿性分析(DVS)グラフで、図10からマレイン酸塩はやや吸湿性があり、通常の保存の湿度範囲内で、湿度の変化の幅が小さく、2.0%未満であったことがわかる。80%RHでは、吸收水分は1.57%であった。
図11は実施例2のマレイン酸塩の赤外(IR)スペクトルで、図11からマレイン酸塩は3429、3062、2954、2862、2224、1720、1676、1558、1531、1469、1354、1290、1219、1063、864、775、654 cm-1に特徴吸収ピークがあることがわかる。
200 mgの(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸を溶媒のTHF-MeOH(1:1, v/v)に溶解あせ、等当量のリン酸[(濃度0.02 M、溶媒THF-MeOH(1:1, v/v)]を入れ、上記で得られた溶液を40℃の条件において1 h反応させ、撹拌しながら結晶が析出し、ろ過してリン酸塩を得、さらにリン酸塩をアセトン-水(1:1, v/v)に入れて再結晶させ、得られた固体物質を真空乾燥器に置き、50℃、5 kPaの条件において70時間真空乾燥し、(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸リン酸塩を152 mg得た。
実施例3で得られたリン酸塩に対してXRD、TGA、DSC、DVS、IRやRamanなどの測定を行った。
図13は実施例3のリン酸塩のXRDスペクトルで、図13からリン酸塩は6.23°、11.99°、12.20°、14.80°、15.16°、16.04°、16.56°、17.90°、20.11°、20.46°、22.74°、23.15°、24.18°、24.68°、25.63°、26.15°に吸収ピークがあることがわかる。
図14は実施例3のリン酸塩のTGグラフで、図14からリン酸塩は210〜400℃に47.57%の重量減少があったことがわかる。
図16は実施例3のリン酸塩の吸湿性分析(DVS)グラフで、図16からリン酸塩はやや吸湿性があり、通常の保存の湿度範囲内で、湿度の変化の幅が小さかったことがわかる。
図17は実施例3のリン酸塩の赤外(IR)スペクトルで、図17からリン酸塩は3408、2951、2860、2225、1716、1684、1601、1556、1531、1450、1379、1282、1238、1124、1064、947、868、758、521 cm-1に特徴吸収ピークがあることがわかる。
200 mgの(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸を溶媒のTHF-MeOH(1:1, v/v)に溶解あせ、等当量のグリコール酸[(濃度0.02 M、溶媒THF-MeOH(1:1, v/v)]を入れ、上記で得られた溶液を40℃の条件において1 h反応させ、撹拌しながら結晶が析出し、ろ過してグリコール酸塩を得、さらにグリコール酸塩をアセトン-水(1:1, v/v)に入れて再結晶させ、得られた固体物質を真空乾燥器に置き、50℃、5 kPaの条件において70時間真空乾燥し、(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸グリコール酸塩を165 mg得た。
実施例4で得られたグリコール酸塩に対してXRD、TGA、DSC、DVS、IRやRamanなどの測定を行った。
図19は実施例4のグリコール酸塩のXRDスペクトルで、図19からグリコール酸塩は6.66°、8.92°、9.91°、10.20°、13.35°、13.92°、15.78°、16.71°、16.89°、17.41°、18.70°、19.37°、20.12°、20.51°、21.22°、21.78°、22.75°、23.00°、23.87°、24.08°、24.37°、25.52°、26.55°、27.02°、27.48°、28.23°、28.63°、28.84°、29.68°、30.14°、30.51°、31.41°、31.76°、33.00°、33.81°、34.13°、35.21°、35.83°、36.37°、37.70°、37.93°に吸収ピークがあることがわかる。
図20は実施例4のグリコール酸塩のTGグラフで、図20からグリコール酸塩は210〜400℃に53.41%の重量減少があったことがわかる。
図22は実施例4のグリコール酸塩の吸湿性分析(DVS)グラフで、図22からグリコール酸塩はやや吸湿性があり、通常の保存の湿度範囲内で、湿度の変化の幅が小さく、2.0%未満であったことがわかる。80%RHでは、吸收水分は1.23%であった。
図23は実施例4のグリコール酸塩の赤外(IR)スペクトルで、図23からグリコール酸塩は3462、2958、2837、2227、1720、1674、1558、1533、1450、1350、1282、1223、1072、928、760、692 cm-1に特徴吸収ピークがあることがわかる。
Claims (10)
- 塩酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩およびグリコール酸塩からなる群から選ばれることを特徴とする式Iで表される化合物の塩形態。
- 前記塩形態は結晶であることを特徴とする請求項1に記載の塩形態。
- 前記塩酸塩は以下の群から選ばれる一つまたは複数の特徴を有することを特徴とする請求項1に記載の塩形態:
(1) 前記塩酸塩は結晶である;および/または
(2) 前記塩酸塩結晶の粉末X線回折スペクトルは、7.43±0.2°、11.06±0.2°、11.70±0.2°、13.46±0.2°、15.03±0.2°、15.34±0.2°、18.32±0.2°、21.96±0.2°、24.01±0.2°、27.20±0.2°、29.32±0.2°、30.26±0.2°からなる群から選ばれる3つ以上の2θ値を含む;および/または
(3) 前記塩酸塩結晶の示差走査熱量分析チャート(DSCチャート)は分解前に溶融ピークがない;および/または
(4) 前記塩酸塩結晶のTGグラフは、272±2℃に特徴吸収ピークが存在する;および/または
(5) 前記塩酸塩結晶の400℃における熱重量減少は64〜65wt%である;および/または
(6) 前記塩酸塩結晶を湿度が50%の乾燥器で24時間置いた後、取り出して計算したところ、増量が≦3%、好ましくは≦1%、より好ましくは≦0.3%である;および/または
(7) 前記塩酸塩結晶のIRスペクトルは、波長λ表示で、3429±2 cm-1、2951±2 cm-1、2827±2 cm-1、2225±2 cm-1、1720±2 cm-1、1687±2 cm-1、1560±2 cm-1、1533±2 cm-1、1446±2 cm-1、1385±2 cm-1、1261±2 cm-1、1064±2 cm-1、771±2 cm-1からなる群から選ばれる3つ以上の特徴吸収ピークを含む。 - 前記マレイン酸塩は以下の群から選ばれる一つまたは複数の特徴を有することを特徴とする請求項1に記載の塩形態:
(1) 前記マレイン酸塩は結晶である;および/または
(2) 前記マレイン酸塩結晶の粉末X線回折スペクトルは、7.55±0.2°、12.41±0.2°、15.45±0.2°、17.50±0.2°、20.89±0.2°、26.59±0.2°、26.93±0.2°からなる群から選ばれる3つ以上の2θ値を含む;および/または
(3) 前記マレイン酸塩結晶の示差走査熱量分析チャート(DSCチャート)は113±5℃に特徴吸収ピークが存在する;および/または
(4) 前記マレイン酸塩結晶のTGグラフは、77±2℃、180±5℃、284±5℃からなる群から選ばれる特徴吸収ピークを含む;および/または
(5) 前記マレイン酸塩結晶の400℃における熱重量減少は42〜43wt%である;および/または
(6) 前記マレイン酸塩結晶の吸熱転移温度の開始値は110±2℃である;および/または
(7) 前記マレイン酸塩結晶を湿度が50%の乾燥器で24時間置いた後、取り出して計算したところ、増量が≦3%、好ましくは≦1%、より好ましくは≦0.3%である;および/または
(8) 前記マレイン酸塩結晶のIRスペクトルは、波長λ表示で、3429±2 cm-1、3062±2 cm-1、2954±2 cm-1、2862±2 cm-1、2224±2 cm-1、1720±2 cm-1、1676±2 cm-1、1558±2 cm-1、1531±2 cm-1、1469±2 cm-1、1354±2 cm-1、1290±2 cm-1、1219±2 cm-1、1063±2 cm-1、864±2 cm-1、775±2 cm-1、654±2 cm-1からなる群から選ばれる3つ以上の特徴吸収ピークを含む。 - 前記リン酸塩は以下の群から選ばれる一つまたは複数の特徴を有することを特徴とする請求項1に記載の塩形態:
(1) 前記リン酸塩は結晶である;および/または
(2) 前記リン酸塩結晶の粉末X線回折スペクトルは、11.99±0.2°、12.20±0.2°、14.80±0.2°、20.11±0.2°、20.46±0.2°、24.18±0.2°、24.68±0.2°からなる群から選ばれる3つ以上の2θ値を含む;および/または
(3) 前記リン酸塩結晶の示差走査熱量分析チャート(DSCチャート)は155±5℃に特徴吸収ピークが存在する;および/または
(4) 前記リン酸塩結晶のTGグラフは、361±2℃に特徴吸収ピークが存在する;および/または
(5) 前記リン酸塩結晶の400℃における熱重量減少は47〜48wt%である;および/または
(6) 前記リン酸塩結晶の吸熱転移温度の開始値は148±2℃である;および/または
(7) 前記リン酸塩結晶を湿度が50%の乾燥器で24時間置いた後、取り出して計算したところ、増量が≦3%、好ましくは≦1%、より好ましくは≦0.3%である;および/または
(8) 前記リン酸塩結晶のIRスペクトルは、波長λ表示で、3408±2 cm-1、2951±2 cm-1、2860±2 cm-1、2225±2 cm-1、1716±2 cm-1、1684±2 cm-1、1601±2 cm-1、1556±2 cm-1、1531±2 cm-1、1450±2 cm-1、1379±2 cm-1、1282±2 cm-1、1238±2 cm-1、1124±2 cm-1、1064±2 cm-1、947±2 cm-1、868±2 cm-1、758 ±2 cm-1 、521±2 cm-1からなる群から選ばれる3つ以上の特徴吸収ピークを含む。 - 前記グリコール酸塩は以下の群から選ばれる一つまたは複数の特徴を有することを特徴とする請求項1に記載の塩形態:
(1) 前記グリコール酸塩は結晶である;および/または
(2) 前記グリコール酸塩結晶の粉末X線回折スペクトルは、8.92±0.2°、10.20±0.2°、13.35±0.2°、16.89±0.2°、19.37±0.2°からなる群から選ばれる3つ以上の2θ値を含む;および/または
(3) 前記グリコール酸塩結晶の示差走査熱量分析チャート(DSCチャート)は189±5℃に特徴吸収ピークが存在する;および/または
(4) 前記グリコール酸塩結晶の吸熱転移温度の開始値は148±2℃である;および/または
(5) 前記グリコール酸塩結晶のTGグラフは、192±2℃、268±2℃に特徴吸収ピークが存在する;および/または
(6) 前記グリコール酸塩結晶の400℃における熱重量減少は53〜54wt%である;および/または
(7) 前記グリコール酸塩結晶を湿度が50%の乾燥器で24時間置いた後、取り出して計算したところ、増量が≦3%、好ましくは≦1%、より好ましくは≦0.3%である;および/または
(8) 前記グリコール酸塩結晶のIRスペクトルは、波長λ表示で、3462±2 cm-1、2958±2 cm-1、2837±2 cm-1、2227±2 cm-1、1720±2 cm-1、1674±2 cm-1、1558±2 cm-1、1533±2 cm-1、1450±2 cm-1、1350±2 cm-1、1282±2 cm-1、1223±2 cm-1、1072±2 cm-1、928±2 cm-1、760±2 cm-1、692±2 cm-1からなる群から選ばれる3つ以上の特徴吸収ピークを含む。 - 請求項1に記載の式I化合物の塩形態を製造する方法であって、
(1) 式I化合物の遊離塩基を溶媒に溶解させ、一定量の酸を入れる工程と、
(2) 工程(1)で得られた溶液を一定の温度で一定の時間で置いて反応させ、撹拌しながら結晶を析出させ、固体を得る工程と、
(3) 工程(2)で得られた固体をろ過および/または乾燥し、請求項1に記載の塩形態を調製する工程と、
を含むことを特徴とする方法。 - 前記アルコール類はC1-C10のアルコールであることを特徴とする請求項7に記載の方法。
- (1) 請求項1に記載の式I化合物の塩酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、グリコール酸塩、またはこれらの組み合わせと、
(2) 薬学的に許容される賦形剤と、
を含むことを特徴とする薬物組成物。 - 請求項1に記載の塩形態または請求項9に記載の薬物組成物の使用であって、2型糖尿病および/または2型糖尿病の合併症を予防または治療する薬物の製造に使用されることを特徴とする使用。
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