JP5688205B2 - 不快な味および臭いが低減された内服液剤 - Google Patents
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Description
本発明は、ビタミンＢ1に由来する不快な味および臭いが低減された内服液剤に関する。
薬物は、苦味、渋味やエグ味などの不快な味を呈する場合が多く、そのままでは服用することはできないことが多い。また、その薬物固有の不快な臭いがすることも多く、そのため服用時に不快を感じることが多い。そこで、服用時の口腔内での不快な味や臭いを低減する必要がある。
ビタミンＢ1は、食品、健康食品、特定栄養食品、医薬部外品、新医薬部外品、医薬品として内服液剤で多く用いられている有用な薬物である。しかしながら、ビタミンＢ1は、医薬部外品、新医薬部外品、医薬品などの医薬品製剤の活性物質として、高濃度で内服液剤として用いられる場合には、苦味、渋味、エグ味などの不快な味が強くなり、さらに、チアミン臭といわれる不快な臭いも発生することから、服用しにくいという欠点があった。
ビタミンＢ1の不快な味や臭いを低減し、服用し易くするために、従来から様々な方法が試みられており、例えば、グルコン酸塩および有機酸のカルシウム塩を配合する方法（特許文献１）、フルーツ系香料、アセスルファムカリウムおよびステビア抽出物を配合する方法（特許文献２）、電解質を電気分解して得られる電解還元水を用いる方法（特許文献３）、転化型液糖を添加して苦味を低減する方法（特許文献４）、メントール及びポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレン‐グリコールの少なくとも１種を含有させる方法（特許文献５）が知られている。
しかしながら、これまでのビタミンＢ1に由来する不快な味や臭いのマスキング方法では、低濃度のビタミンＢ1の不快な味のマスキングはできても、高濃度のビタミンＢ1の不快な味の低減作用は満足できるものではなかった。
また、特にビタミンＢ1を高濃度含有する内服液剤においては、不快な味が強いばかりでなく、剤形が液体であることによりビタミンＢ1由来のチアミン臭が強く感じられるため、内服液剤の服用感が極めて悪いという問題があった。
特許公開２００３−３３５６７９号公報
特許公開２００３−２３１６４７号公報
特許公開２００２−３３８４９８号公報
特許公開２００２−３２２０６２号公報
特許公開平１１−１３９９９２号公報
ビタミンＢ1の不快な味や臭いを低減し、服用し易くするために、従来から様々な方法が試みられており、例えば、グルコン酸塩および有機酸のカルシウム塩を配合する方法（特許文献１）、フルーツ系香料、アセスルファムカリウムおよびステビア抽出物を配合する方法（特許文献２）、電解質を電気分解して得られる電解還元水を用いる方法（特許文献３）、転化型液糖を添加して苦味を低減する方法（特許文献４）、メントール及びポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレン‐グリコールの少なくとも１種を含有させる方法（特許文献５）が知られている。
しかしながら、これまでのビタミンＢ1に由来する不快な味や臭いのマスキング方法では、低濃度のビタミンＢ1の不快な味のマスキングはできても、高濃度のビタミンＢ1の不快な味の低減作用は満足できるものではなかった。
また、特にビタミンＢ1を高濃度含有する内服液剤においては、不快な味が強いばかりでなく、剤形が液体であることによりビタミンＢ1由来のチアミン臭が強く感じられるため、内服液剤の服用感が極めて悪いという問題があった。
したがって、本発明の課題は、ビタミンＢ1に由来する不快な味および臭いが低減された、ビタミンＢ1を高濃度含有する内服液剤を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決するために種々検討した結果、特定量の二酸化炭素を内服液剤に配合させることにより、高濃度のビタミンＢ1に由来する不快な味と臭いを効果的に低減できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、ビタミンＢ1を１μｇ／ｍｌ以上、及び二酸化炭素をガス内圧で１．０〜４．０ｋｇ／ｃｍ ２ 含有するビタミンＢ1に由来する不快な味および臭いが低減された内服液剤を提供するものである。
また、本発明は、ビタミンＢ1を１μｇ／ｍｌ以上含有する内服液剤に、二酸化炭素をガス内圧で１．０〜４．０ｋｇ／ｃｍ ２ 含有せしめる、ビタミンＢ1内服液のビタミンＢ1に由来する不快な味および臭いの低減方法を提供するものである。
また、本発明は、ビタミンＢ1を１μｇ／ｍｌ以上含有する内服液剤に、二酸化炭素をガス内圧で１．０〜４．０ｋｇ／ｃｍ ２ 含有せしめる、ビタミンＢ1内服液のビタミンＢ1に由来する不快な味および臭いの低減方法を提供するものである。
本発明によれば、ビタミンＢ1を高濃度含有する内服液剤のビタミンＢ1に由来する不快な味および臭いを低減できる。従って、本発明の内服液剤は、ビタミンＢ1の優れた薬理作用及び優れた服用感を有するため、清涼飲料、医薬部外品、特に医薬品として有用である。
本発明において、ビタミンＢ1としては、チアミン、チアミン塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンジスルフィド硝酸塩（ビスチアミン硝酸塩）、チアミンジスルフィド、チアミンジセチル硫酸エステル塩、ジセチアミン塩酸塩、フルスルチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、コカルボキシラーゼ、ジベンゾイルチアミンなどのビタミンＢ1及びおよびその塩並びにその誘導体を挙げることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。
本発明において、ビタミンＢ1の含有量は、内服液剤全体に対して１μｇ／ｍｌ以上であるが、１０〜８００μｇ／ｍＬが好ましく、２５〜８００μｇ／ｍＬがより好ましく、４５〜２００μｇ／ｍＬがさらに好ましい。
本発明において、二酸化炭素としては、二酸化炭素を単独で使用するものであっても、二酸化炭素とそれ以外の酸素、水素、窒素等のガス類とを２種類以上混合するものであってよいが、二酸化炭素を単独で用いることが好ましい。
本発明において、二酸化炭素の含有量は、内服液全体に対するガス内圧（単位体積中に溶解しているガス量）として、１．０〜４．０ｋｇ／ｃｍ ２ であるが、２．２〜３．７ｋｇ／ｃｍ ２ が好ましく、２．５〜３．５ｋｇ／ｃｍ ２ がより好ましく、３．０〜３．４ｋｇ／ｃｍ ２ がさらに好ましい。
ガス内圧力が１．０ｋｇ／ｃｍ ２ を下回ると、ビタミンＢ1に由来する不快な味や臭いの低減作用が十分得られない点で、好ましくない。
ガス内圧力が１．０ｋｇ／ｃｍ ２ を下回ると、ビタミンＢ1に由来する不快な味や臭いの低減作用が十分得られない点で、好ましくない。
ビタミンＢ2としては、リボフラビン、リボフラビン酪酸塩、リン酸リボフラビンナトリウム、フラビンアデニンジヌクレオチドなどのビタミンＢ2およびその塩並びにその誘導体を挙げることができる。ビタミンＢ2の含有量は２０〜２４０μｇ/ｍＬが好ましい。
ビタミンＢ6としては、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン、ピリドキシンリン酸塩、ピリドキサールリン酸塩、リン酸ピリドキサミンおよびその塩並びにその誘導体を挙げることができる。ビタミンＢ6の含有量は２０μｇ/ｍＬ〜１ｍｇ/ｍＬが好ましい。
ナイアシンとしては、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、イノシトールヘキサニコチネート、ヘプロニカートなどのナイアシンおよびその塩並びにその誘導体を挙げることができる。ナイアシンの含有量は１２０μｇ/ｍＬ〜 ６ｍｇ/ｍＬが好ましい。
パントテン酸としては、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、パンテノール、パンテチンなどのパントテン酸およびその塩並びにその誘導体を挙げることができる。パントテン酸の含有量は５０μｇ/ｍＬ〜 ３ｍｇ/ｍＬが好ましい。
ビタミンＢ12としては、コバラミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、ヒドロキソコバラミン酢酸塩、メコバラミンなどのビタミンＢ12およびその塩並びにその誘導体を挙げることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。ビタミンＢ12の含有量は０．０１ 〜 ６μｇ/ｍＬが好ましい。
ビタミンＢ6としては、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン、ピリドキシンリン酸塩、ピリドキサールリン酸塩、リン酸ピリドキサミンおよびその塩並びにその誘導体を挙げることができる。ビタミンＢ6の含有量は２０μｇ/ｍＬ〜１ｍｇ/ｍＬが好ましい。
ナイアシンとしては、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、イノシトールヘキサニコチネート、ヘプロニカートなどのナイアシンおよびその塩並びにその誘導体を挙げることができる。ナイアシンの含有量は１２０μｇ/ｍＬ〜 ６ｍｇ/ｍＬが好ましい。
パントテン酸としては、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、パンテノール、パンテチンなどのパントテン酸およびその塩並びにその誘導体を挙げることができる。パントテン酸の含有量は５０μｇ/ｍＬ〜 ３ｍｇ/ｍＬが好ましい。
ビタミンＢ12としては、コバラミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、ヒドロキソコバラミン酢酸塩、メコバラミンなどのビタミンＢ12およびその塩並びにその誘導体を挙げることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。ビタミンＢ12の含有量は０．０１ 〜 ６μｇ/ｍＬが好ましい。
本発明の内服液剤の溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンが挙げられる。このうち、水を用いることが好ましい。
また、本発明の内服液剤には、ビタミンＢ1類及び二酸化炭素の他にも、通常の内服液剤に配合可能な成分、例えば、ビタミンＢ2、Ｂ6、Ｃ等のビタミン類；タウリン；塩化カルニチン、システイン等のアミノ酸類；生薬、カフェイン、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、鉄、カルシウム等のミネラル類；コンドロイチン、グルコサミン、γ‐オリザノール、イノシトール、α‐リポ酸、ビオチン、葉酸、ウルソデスオキシコール酸、ローヤルゼリー、アスパラギン酸ナトリウム、グルクロノラクトン、添加剤を所望に応じて配合できる。
添加剤としては、矯味剤、甘味剤、安定化剤、増粘剤、溶解補助剤、pH調節剤、着色剤、香料等が挙げられる。
矯味剤としては、例えば、ポビドン、メントール、グリチルリチン酸二カリウム、リンゴ酸、リンゴ酸ナトリウム、酒石酸、酒石酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸ナトリウム、酢酸、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グルコノラクトン、塩化ナトリウム等が挙げられる。
甘味剤としては、ショ糖、果糖、ブドウ糖、乳糖、ソルビトール、マルチトール、エリスリトール、キシリトール、トレハロース、スクラロース、ハチミツ、サッカリン、サッカリンナトリウム、ステビア抽出物、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、黒砂糖、ソーマチン、カンゾウ等が挙げられる。
安定化剤としては、例えばポビドン、グリセリン、エリソルビン酸及びその塩、エデト酸及びその塩、メタリン酸等が挙げられる。
増粘剤としては、例えばカルメロースナトリウム、寒天、ポビドン、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、等が挙げられる。
溶解補助剤としては、ポリソルベート、マクロゴール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポビドン、水酸化ナトリウム等が挙げられる。
ｐH調節剤としては、クエン酸、クエン酸ナトリウム、乳酸、水酸化ナトリウム、塩酸、リンゴ酸、リンゴ酸ナトリウム、酒石酸、酒石酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸ナトリウム、酢酸、グルコン酸、リン酸等が挙げられる。
着色剤としては、例えばタール色素、三二酸化鉄、カラメル等が挙げられる。
香料としては、例えばアップルティーフレーバー、アプリコットティーフレーバー、ローズティーフレーバー、コウチャフレーバー、アップルフレーバー、パイナップルフレーバー等が挙げられる。
矯味剤としては、例えば、ポビドン、メントール、グリチルリチン酸二カリウム、リンゴ酸、リンゴ酸ナトリウム、酒石酸、酒石酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸ナトリウム、酢酸、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グルコノラクトン、塩化ナトリウム等が挙げられる。
甘味剤としては、ショ糖、果糖、ブドウ糖、乳糖、ソルビトール、マルチトール、エリスリトール、キシリトール、トレハロース、スクラロース、ハチミツ、サッカリン、サッカリンナトリウム、ステビア抽出物、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、黒砂糖、ソーマチン、カンゾウ等が挙げられる。
安定化剤としては、例えばポビドン、グリセリン、エリソルビン酸及びその塩、エデト酸及びその塩、メタリン酸等が挙げられる。
増粘剤としては、例えばカルメロースナトリウム、寒天、ポビドン、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、等が挙げられる。
溶解補助剤としては、ポリソルベート、マクロゴール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポビドン、水酸化ナトリウム等が挙げられる。
ｐH調節剤としては、クエン酸、クエン酸ナトリウム、乳酸、水酸化ナトリウム、塩酸、リンゴ酸、リンゴ酸ナトリウム、酒石酸、酒石酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸ナトリウム、酢酸、グルコン酸、リン酸等が挙げられる。
着色剤としては、例えばタール色素、三二酸化鉄、カラメル等が挙げられる。
香料としては、例えばアップルティーフレーバー、アプリコットティーフレーバー、ローズティーフレーバー、コウチャフレーバー、アップルフレーバー、パイナップルフレーバー等が挙げられる。
本発明の内服液剤のｐＨとしては、ビタミンＢ1の薬理作用の安定性を確保する点から、ｐＨ１〜６が好ましく、ｐＨ２．０〜４．５の範囲がさらに好ましい。ｐＨ調整は、従来公知の方法により行えばよく、例えば酸や塩基の添加による。
本発明の内服液剤は、常法の内服液剤の製造方法に従い製造することができる。
本発明の内服液剤は、通常の液剤と同様に服用することができる。
以下、実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。
実施例１
ビタミンＢ1を含有する内服液剤および比較液剤の製造：ビタミンＢ1（硝酸塩）０．４ｇ、１ｇ、２ｇ、１０ｇそれぞれを精製水４０Ｌに溶解し、脱気処理を行った。次に、得られたそれぞれの溶液、または、脱気を行った精製水の８Lを耐圧容器に取り、二酸化炭素をガス内圧でそれぞれ、１．２ｋｇ／ｃｍ ２ 、２．２ｋｇ／ｃｍ ２ 、３．２ｋｇ／ｃｍ ２ になるように調整して圧入した。この液を洗浄した褐色ガラスビンに充填し、キャッピングしたものを内服液剤とした。
ビタミンＢ1を含有する内服液剤および比較液剤の製造：ビタミンＢ1（硝酸塩）０．４ｇ、１ｇ、２ｇ、１０ｇそれぞれを精製水４０Ｌに溶解し、脱気処理を行った。次に、得られたそれぞれの溶液、または、脱気を行った精製水の８Lを耐圧容器に取り、二酸化炭素をガス内圧でそれぞれ、１．２ｋｇ／ｃｍ ２ 、２．２ｋｇ／ｃｍ ２ 、３．２ｋｇ／ｃｍ ２ になるように調整して圧入した。この液を洗浄した褐色ガラスビンに充填し、キャッピングしたものを内服液剤とした。
試験例１
５名の健常被験者が、実施例の内服液剤及び比較例１〜１０の内服液剤の約５ｍｌを口に含み、飲み込まないように注意しながら舌に行き渡らせ、約１５秒後に吐き出した。このときの収れん性、刺激性、苦味、渋味、エグ味などの不快な味の程度と不快な臭いの程度を下記に示す５段階で評価した。
５名の健常被験者が、実施例の内服液剤及び比較例１〜１０の内服液剤の約５ｍｌを口に含み、飲み込まないように注意しながら舌に行き渡らせ、約１５秒後に吐き出した。このときの収れん性、刺激性、苦味、渋味、エグ味などの不快な味の程度と不快な臭いの程度を下記に示す５段階で評価した。
味
１：非常に不快な味を感じる
２：不快な味を感じる
３：少し不快な味を感じる
４：不快な味を感じるような気がする
５：何も感じない
臭い
１：非常に不快な臭いを感じる
２：不快な臭いを感じる
３：少し不快な臭いを感じる
４：不快な臭いを感じるような気がする
５：何も感じない
１：非常に不快な味を感じる
２：不快な味を感じる
３：少し不快な味を感じる
４：不快な味を感じるような気がする
５：何も感じない
臭い
１：非常に不快な臭いを感じる
２：不快な臭いを感じる
３：少し不快な臭いを感じる
４：不快な臭いを感じるような気がする
５：何も感じない
ビタミンＢ1を含有する内服液剤の味の評価を表１、臭いの評価を表２に示す。
実施例２
ビタミンＢ1及びＢ2を含有する内服液剤および比較液剤の製造：ビタミンＢ1（硝酸塩）とビタミンＢ2（リン酸エステル）それぞれを０．４ｇづつ合計０．８ｇ、１ｇづつ合計２ｇ、２ｇづつ合計４ｇ、１０ｇづつ合計２０ｇを精製水４０Ｌに溶解し、脱気処理を行った。次に、得られたそれぞれの溶液、または、脱気を行った精製水の８Lを耐圧容器に取り、二酸化炭素を、ガス内圧が３．２ｋｇ／ｃｍ ２ になるように調整して圧入した。この液を洗浄した褐色ガラスビンに充填し、キャッピングしたものを内服液剤とした。
ビタミンＢ1及びＢ2を含有する内服液剤および比較液剤の製造：ビタミンＢ1（硝酸塩）とビタミンＢ2（リン酸エステル）それぞれを０．４ｇづつ合計０．８ｇ、１ｇづつ合計２ｇ、２ｇづつ合計４ｇ、１０ｇづつ合計２０ｇを精製水４０Ｌに溶解し、脱気処理を行った。次に、得られたそれぞれの溶液、または、脱気を行った精製水の８Lを耐圧容器に取り、二酸化炭素を、ガス内圧が３．２ｋｇ／ｃｍ ２ になるように調整して圧入した。この液を洗浄した褐色ガラスビンに充填し、キャッピングしたものを内服液剤とした。
試験例２
試験例１と同様にして、５名の健常被験者が、実施例２で製造した内服液剤を不快な味の程度と不快な臭いの程度を評価した。
試験例１と同様にして、５名の健常被験者が、実施例２で製造した内服液剤を不快な味の程度と不快な臭いの程度を評価した。
ビタミンＢ1及びＢ2を含有する内服液剤の味の評価を表３、臭いの評価を表４に示す。
ビタミンＢ1及びＢ6を含有する内服液剤および比較液剤の製造：ビタミンＢ1（硝酸塩）とビタミンＢ6（塩酸塩）それぞれを０．４ｇづつ合計０．８ｇ、１ｇづつ合計２ｇ、２ｇづつ合計４ｇ、１０ｇづつ合計２０ｇを精製水４０Ｌに溶解し、脱気処理を行った。次に、得られたそれぞれの溶液、または、脱気を行った精製水の８Lを耐圧容器に取り、二酸化炭素をガス内圧を３．２ｋｇ／ｃｍ 2 になるように調整して圧入した。この液を洗浄した褐色ガラスビンに充填し、キャッピングしたものを内服液剤とした。
試験例３
試験例１と同様にして、５名の健常被験者が、実施例３で製造した内服液剤を不快な味の程度と不快な臭いの程度を評価した。
試験例１と同様にして、５名の健常被験者が、実施例３で製造した内服液剤を不快な味の程度と不快な臭いの程度を評価した。
ビタミンＢ1及びＢ6を含有する内服液剤の味の評価を表５、臭いの評価を表６に示す。
ビタミンＢ1、Ｂ2及びＢ6を含有する内服液剤および比較液剤の製造：ビタミンＢ1（硝酸塩）、ビタミンＢ2（リン酸エステル）、ビタミンＢ6（塩酸塩）それぞれを０．４ｇづつ合計１．２ｇ、１ｇづつ合計３ｇ、２ｇづつ合計６ｇ、１０ｇづつ合計３０ｇを精製水４０Ｌに溶解し、脱気処理を行った。次に、得られたそれぞれの溶液、または、脱気を行った精製水の８Lを耐圧容器に取り、二酸化炭素を、ガス内圧が３．２ｋｇ／ｃｍ 2 になるように調整して圧入した。この液を洗浄した褐色ガラスビンに充填し、キャッピングしたものを内服液剤とした。
ビタミンＢ1、Ｂ2及びＢ6を含有する内服液剤の味の評価を表７、臭いの評価を表８に示す。
Claims (3)
- ビタミンＢ1を４５〜２５０μｇ／ｍｌ、ビタミンＢ2を２０〜２４０μｇ／ｍｌ、ビタミンＢ6を２０μｇ／ｍｌ〜１ｍｇ／ｍｌ、及び二酸化炭素をガス内圧で２．２〜３．７ｋｇ／ｃｍ2含有し、ビタミンＢ 1 が、チアミン、チアミン塩酸塩及びチアミン硝酸塩から選ばれる１種以上である、ビタミンＢ1に由来する不快な味および臭いが低減された医薬用内服液剤（但し、茶抽出物を含む場合を除く。）。
- にがうり搾汁物及びゲンチオオリゴ糖を含まないものである請求項１に記載の医薬用内服液剤。
- ビタミンＢ1を４５〜２５０μｇ／ｍｌ、ビタミンＢ2を２０〜２４０μｇ／ｍｌ及びビタミンＢ6を２０μｇ／ｍｌ〜１ｍｇ／ｍｌ含有する医薬用内服液剤（但し、茶抽出物を含む場合を除く。）に、二酸化炭素をガス内圧で２．２〜３．７ｋｇ／ｃｍ2含有せしめる、ビタミンＢ1内服液のビタミンＢ1に由来する不快な味および臭いの低減方法であって、ビタミンＢ 1 が、チアミン、チアミン塩酸塩及びチアミン硝酸塩から選ばれる１種以上である、方法。
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