JP5687395B2 - 網膜疾患の予防、改善、又は治療用粘膜適用剤 - Google Patents
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Description
例えば、特許文献1は、糖尿病性網膜症、又は緑内障などの眼性疾患患者にゲラニルゲラニルアセトンを投与して眼組織で熱ショックタンパク質の発現又は活性を上昇させ、その眼組織に幹細胞を補充することで眼性疾患を改善する方法を教えている。
また、非特許文献1は、網膜剥離を導入した動物にゲラニルゲラニルアセトンを腹腔内投与したところ、ヒートショックタンパク質70の発現が誘導され、視細胞のアポトーシスが有意に減少したことを教えている。
また、非特許文献2は、緑内障モデルラットにゲラニルゲラニルアセトンを腹腔内投与したところ、ヒートショックタンパク質72の発現が誘導され、網膜神経節細胞死が減少し、視神経障害が改善されたことを教えている。
また、非特許文献3は、光照射により視細胞に損傷を与えたマウスにゲラニルゲラニルアセトンを経口投与したところ、網膜色素上皮においてチオレドキシン及びヒートショックタンパク質72を誘導したことを教えている。また、網膜色素上皮からのチオレドキシンの放出が視細胞を維持するのに重要な役割を果たしていることを教えており、ゲラニルゲラニルアセトンが光損傷からの視細胞の保護に役立つことを示している。
また、非特許文献4は、虚血による網膜損傷を与えたマウスにゲラニルゲラニルアセトンを経口投与したところ、網膜神経の生存数が有意に増加したこと、及びゲラニルゲラニルアセトンが虚血を伴う網膜障害疾患の治療に有用であることを教えている。
また、非特許文献5は、多発性硬化症モデルマウスにゲラニルゲラニルアセトンを経口投与したところ、視覚機能を改善し、視神経の障害軸索数を減少させ、神経節の細胞数の減少を抑制したことを教えている。
また、特許文献3は、テプレノン、リン脂質、合成界面活性剤、及び水からなる澄明な点眼剤を開示している。
また、緑内障治療薬は、網膜、視神経乳頭などの後眼部が治療標的ではあるが、前房中に移行した薬剤が繊維柱帯、毛様体などの前眼部に作用することで眼圧低下作用を発揮し、間接的に後眼部に作用している。
従って、後眼部の重篤な疾患に対しては、従来、主に硝子体内注射で、薬剤を後眼部の病変に移行させている。
また、本発明者は、製剤にゲラニルゲラニルアセトンを配合することにより、製剤の点眼容器からの滴下量、及び点鼻容器からの噴霧量のバラツキが少なくなること、さらに、噴霧による点鼻容器からの製剤の飛距離が増大することを見出した。
また、本発明者は、本発明の剤を、波長245〜255nm、及び/又は波長300〜330nmの光の透過が抑制された容器に収容することにより、GGAの分解が効果的に抑制されることを見出した。
項1. ゲラニルゲラニルアセトンを含む網膜疾患の予防、改善、又は治療用粘膜適用剤。
項2. 粘膜適用剤が、眼粘膜、鼻粘膜、口腔粘膜、又は咽頭粘膜への適用剤である項1に記載の剤。
項3. 粘膜適用剤が、点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、眼軟膏、点鼻剤、洗鼻剤、鼻軟膏、点耳剤、耳軟膏、トローチ剤、舌下錠、バッカル剤、口腔粘膜貼付剤、ガム剤、口腔咽頭用クリーム剤、口腔咽頭用ゲル剤、口腔咽頭用軟膏剤、口腔咽頭用スプレー剤、含嗽剤、又は吸入剤である項1又は2に記載の剤。
項4. 網膜疾患が、緑内障、網膜色素変性、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜剥離、糖尿病性黄斑症、高血圧性網膜症、網膜血管閉塞、網膜動脈硬化症、網膜裂孔、網膜円孔、黄斑円孔、眼底出血、後部硝子体剥離、色素性傍静脈網脈絡膜萎縮、脳回状網脈絡膜萎縮、コロイデレミア、クリスタリン網膜症、白点状網膜症、錐体ジストロフィー、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、ドインハチの巣状網膜ジストロフィー、卵黄状黄斑ジストロフィー、嚢腫状組織黄斑浮腫、オカルト黄斑ジストロフィー、スターガルト病、網膜分離症、中心性しょう液性網脈絡膜症、脊椎小脳変性症7型、家族性滲出性硝子体網膜症、S錐体増強症候群、網膜色素線条、常染色体優性視神経萎縮、常染色体優性ドルーゼン、急性帯状潜在性網膜外層症、癌関連網膜症、光損傷、及び虚血性網膜症からなる群より選ばれる少なくとも1種の疾患である項1〜3の何れかに記載の剤。
項5. ゲラニルゲラニルアセトンを、製剤の全量に対して、0.00001〜10重量%含む項1〜4の何れかに記載の剤。
項6. 水性組成物又は油性組成物である項1〜5の何れかに記載の剤。
項7. 液体状、流動状、ゲル状、半固形状、又は固形状である項1〜6の何れかに記載の剤。
項8. 容器に収容されている項1〜7の何れかに記載の剤。
項9. 下記(a)及び/又は(b)を満たす部分を有する容器に収容されている項8に記載の剤。
(a) 波長245〜255nmの光の透過率の平均値が35%以下である
(b) 波長300〜330nmの光の透過率の平均値が50%以下である
項10. 上記(a)及び(b)を満たす部分を有する容器に収容されている項9に記載の剤。
項11. GGAの1日投与量が1ng〜2000mgである、項1〜10のいずれかに記載の剤。
項13. 粘膜適用剤が、眼粘膜、鼻粘膜、口腔粘膜、又は咽頭粘膜への適用剤である項12に記載の剤。
項14. 粘膜適用剤が、点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、眼軟膏、点鼻剤、洗鼻剤、鼻軟膏、点耳剤、耳軟膏、トローチ剤、舌下錠、バッカル剤、口腔粘膜貼付剤、ガム剤、口腔咽頭用クリーム剤、口腔咽頭用ゲル剤、口腔咽頭用軟膏剤、口腔咽頭用スプレー剤、含嗽剤、又は吸入剤である項12又は13に記載の剤。
項15. 網膜細胞が、網膜神経節細胞、アマクリン細胞、水平細胞、ミュラーグリア細胞、双極細胞、網膜視細胞、及び網膜色素上皮細胞からなる群より選ばれる少なくとも1種の細胞である項12〜14の何れかに記載の剤。
項16. ゲラニルゲラニルアセトンを、製剤の全量に対して、0.00001〜10重量%含む項12〜15の何れかに記載の剤。
項17. 水性組成物又は油性組成物である項12〜16の何れかに記載の剤。
項18. 液体状、流動状、ゲル状、半固形状、又は固形状である項12〜17の何れかに記載の剤。
項19. 容器に収容されている項12〜18の何れかに記載の剤。
項20. 下記(a)及び/又は(b)を満たす部分を有する容器に収容されている項19に記載の剤。
(a) 波長245〜255nmの光の透過率の平均値が35%以下である
(b) 波長300〜330nmの光の透過率の平均値が50%以下である
項21. 上記(a)及び(b)を満たす部分を有する容器に収容されている項20に記載の剤。
項22. GGAの1日投与量が1ng〜2000mgである、項12〜21のいずれかに記載の剤。
項24. 粘膜適用剤が、眼粘膜、鼻粘膜、口腔粘膜、又は咽頭粘膜への適用剤である項23に記載の剤。
項25. 粘膜適用剤が、点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、眼軟膏、点鼻剤、洗鼻剤、鼻軟膏、点耳剤、耳軟膏、トローチ剤、舌下錠、バッカル剤、口腔粘膜貼付剤、ガム剤、口腔咽頭用クリーム剤、口腔咽頭用ゲル剤、口腔咽頭用軟膏剤、口腔咽頭用スプレー剤、含嗽剤、又は吸入剤である項23又は24に記載の剤。
項26. 網膜細胞が、網膜神経節細胞、アマクリン細胞、水平細胞、ミュラーグリア細胞、双極細胞、網膜視細胞、及び網膜色素上皮細胞からなる群より選ばれる少なくとも1種の細胞である項23〜25の何れかに記載の剤。
項27. ゲラニルゲラニルアセトンを、製剤の全量に対して、0.00001〜10重量%含む項23〜26の何れかに記載の剤。
項28. 水性組成物又は油性組成物である項23〜27の何れかに記載の剤。
項29. 液体状、流動状、ゲル状、半固形状、又は固形状である項23〜28の何れかに記載の剤。
項30. 容器に収容されている項23〜29の何れかに記載の剤。
項31. 下記(a)及び/又は(b)を満たす部分を有する容器に収容されている項30に記載の剤。
(a) 波長245〜255nmの光の透過率の平均値が35%以下である
(b) 波長300〜330nmの光の透過率の平均値が50%以下である
項32. 上記(a)及び(b)を満たす部分を有する容器に収容されている項31に記載の剤。
項33. GGAの1日投与量が1ng〜2000mgである、項23〜32のいずれかに記載の剤。
項35. 網膜細胞保護における粘膜への使用のためのゲラニルゲラニルアセトン。
項36. 網膜細胞の変性、障害、又は死滅の抑制における粘膜への使用のためのゲラニルゲラニルアセトン。
項37. ゲラニルゲラニルアセトンの網膜疾患の予防、改善、又は治療用粘膜適用剤の製造のための使用。
項38. ゲラニルゲラニルアセトンの網膜細胞保護用粘膜適用剤の製造のための使用。
項39. ゲラニルゲラニルアセトンの網膜細胞の変性、障害、又は死滅の抑制用粘膜適用剤の製造のための使用。
項40. ゲラニルゲラニルアセトンの網膜疾患の予防、改善、又は治療用粘膜適用剤としての使用。
項41. ゲラニルゲラニルアセトンの網膜細胞保護用粘膜適用剤としての使用。
項42. ゲラニルゲラニルアセトンの網膜細胞の変性、障害、又は死滅の抑制用粘膜適用剤としての使用。
このような状況下で、ゲラニルゲラニルアセトン(以下、「GGA」と略称することがある)を含む本発明の粘膜適用剤は、GGAの眼、鼻、口腔などの粘膜の細胞の透過性に優れており、粘膜に適用することにより、GGAを効率よく網膜に移行させることができる。粘膜適用剤は、内服剤や注射剤などと異なり、薬剤の全身への移行が抑えられている点、及び非侵襲的な投与方法である点で優れた製剤である。
また、GGAは、広く使用され、安全性が確立されている薬物である。
従って、本発明の剤は、緑内障をはじめとする進行の遅い網膜疾患など、通常長期にわたり投薬が行われる疾患の治療に特に有用であり、且つ安全に用いることができる。
本発明の網膜疾患の予防、改善、又は治療用粘膜適用剤はGGAを含む。特に、GGAを有効成分として含むことができる。
ゲラニルゲラニルアセトン
(1)幾何異性体の種類
GGAには、8種類の幾何異性体が存在する。具体的には、(5E,9E,13E)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン(5E,9E,13EGGA)(オールトランス体)、
(5Z,9E,13E)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン(5Z,9E,13EGGA)(5Zモノシス体)、
(5Z,9Z,13E)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン(5Z,9Z,13EGGA)(13Eモノトランス体)
(5Z,9Z,13Z)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン(5Z,9Z,13ZGGA)(オールシス体)、
(5E,9Z,13E)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン(5E,9Z,13EGGA)(9Zモノシス体)、
(5E,9Z,13Z)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン(5E,9Z,13ZGGA)(5Eモノトランス体)
(5E,9E,13Z)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン(5E,9E,13ZGGA)(13Zモノシス体)、及び
(5Z,9E,13Z)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン(5Z,9E,13ZGGA)(9Eモノトランス体)の8種である。
なお、5Zモノシス体、9Zモノシス体、及び13Zモノシス体をまとめて、モノシス体と記載することもある。
中でも、本願の効果をより顕著に発揮する点から、オールトランス体、オールトランス体を80重量%以上含むGGA幾何異性体混合物(特に、オールトランス体とモノシス体(特に、5Zモノシス体)を含み、オールトランス体の比率が80重量%以上である混合物)、モノシス体、及びモノシス体を80重量%以上含むGGA幾何異性体混合物(特に、モノシス体(特に、5Zモノシス体)とオールトランス体を含み、モノシス体の比率が80重量%以上である混合物)、オールトランス体と5Zモノシス体とを重量比3:2で含む汎用の幾何異性体混合物が好ましい。
<オールトランス体>
5E,9E,13EGGA(オールトランス体)は、以下の構造式
オールトランス体は、例えば、Rionlon社から購入できる。
また、市販テプレノン(エーザイ社、和光純薬、陽進堂)を、例えば、n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1の移動相を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより5Zモノシス体と分離することによっても得られる。市販テプレノンの5Zモノシス体とオールトランス体との分離は、例えば、神戸天然物化学社に依頼して行うこともできる。
5Z,9E,13EGGA(5Zモノシス体)は、以下の構造式
5Zモノシス体は、市販テプレノンの分離により得ることができる。
その他のGGA幾何異性体も、上記方法を参考にして当業者が製造することができる。
また、GGAの幾何異性体混合物については、例えば、オールトランス体と5Zモノシス体との混合物であって、オールトランス体を60重量%を超えて含むものは、市販テプレノンに、オールトランス体を添加することにより得ることができる。また、5Zモノシス体とオールトランス体との混合物であって、5Zモノシス体を40重量%を超えて含むものは、市販テプレノンに、5Zモノシス体を添加することにより得ることができる。
粘膜適用剤中のGGAの含有量は、製剤の全体量に対して、0.00001重量%以上が好ましく、0.0001重量%以上がより好ましく、0.001重量%以上がさらにより好ましい。また、0.01重量%以上であってもよく、0.1重量%以上であってもよく、1重量%以上であってもよい。
また、粘膜適用剤中のGGAの含有量は、製剤の全体量に対して、95重量%以下が好ましく、90重量%以下がより好ましく、80重量%以下がさらにより好ましい。
特に、製剤が、固形製剤以外の、例えば、液体状、流動状、ゲル状、又は半固形状などの製剤である場合、製剤中のGGAの含有量は、製剤の全体量に対して、10重量%以下が好ましく、5重量%以下がより好ましく、3重量%以下がさらにより好ましい。
粘膜適用剤が、固形製剤以外の、例えば、液体状、流動状、ゲル状、又は半固形状などの製剤である場合のGGAの含有量としては、組成物の全体量に対して、約0.00001〜10重量%、約0.00001〜5重量%、約0.00001〜3重量%、約0.0001〜10重量%、約0.0001〜5重量%、約0.0001〜3重量%、約0.001〜10重量%、約0.001〜5重量%、約0.001〜3重量%、約0.01〜10重量%、約0.01〜5重量%、約0.01〜3重量%、約0.1〜10重量%、約0.1〜5重量%、約0.1〜3重量%、約1〜10重量%、約1〜5重量%、約1〜3重量%が挙げられる。
固形製剤中のGGAの含有量としては、製剤の全量に対して、約0.001〜1000mg、約0.001〜100mg、約0.001〜10mg、約0.01〜1000mg、約0.01〜100mg、約0.01〜10mg、約0.1〜1000mg、約0.1〜100mg、約0.1〜10mgが挙げられる。
粘膜適用剤の性状は特に限定されず、例えば、液体状、流動状、ゲル状、半固形状、又は固形状などの何れの性状であってもよい。また、用時調製により、液体状、流動状、ゲル状、半固形状、又は固形状になったものも含まれる。半固形状は、例えば軟膏剤のように、力を加えることにより変形させ得る塑性を有する性状をいう。
水性組成物の場合の水の含有量は、製剤の全量に対して、50重量%以上が好ましく、75重量%以上がより好ましく、90重量%以上がさらにより好ましい。また、基剤又は担体が水のみからなっていてもよい。
油性組成物の場合の水の含有量は、製剤の全量に対して、50重量%未満が好ましく、30重量%以下がより好ましく、20重量%以下がさらにより好ましい。
中でも、患者が簡単に使用でき、網膜への移行性が良好な点で、眼科用製剤、耳鼻科用製剤、口腔用製剤、及び咽頭用製剤が好ましく、点眼剤、点鼻剤がより好ましい。また、粘膜の中では、眼粘膜、鼻粘膜、口腔粘膜、又は咽頭粘膜への適用剤であることが好ましい。
基剤又は担体として、例えば、水;極性溶媒のような水性溶媒;多価アルコール;植物油;油性基剤などが挙げられる。基剤又は担体は、1種を単独で、又は2種以上を組み合わせて使用できる。
添加剤としては、例えば、界面活性剤、香料又は清涼化剤、防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤、pH調節剤、等張化剤、キレート剤、緩衝剤、安定化剤、抗酸化剤、及び粘稠化剤などが挙げられる。
添加剤は、1種を単独で、又は2種以上を組み合わせて使用できる。
界面活性剤:例えば、ポリオキシエチレン(以下、「POE」ということもある)−ポリオキシプロピレン(以下、「POP」ということもある)ブロックコポリマー(例えば、ポロクサマー407、ポロクサマー235、ポロクサマー188)、エチレンジアミンのPOE-POPブロックコポリマー付加物(例えば、ポロキサミン)、POEソルビタン脂肪酸エステル(例えば、ポリソルベート20、ポリソルベート60、ポリソルベート80(TO−10等))、POE硬化ヒマシ油(例えば、POE(60)硬化ヒマシ油(HCO−60等))、POEヒマシ油、POEアルキルエーテル(例えば、ポリオキシエチレン(9)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(20)ポリオキシプロピレン(4)セチルエーテル)、及びステアリン酸ポリオキシルのような非イオン性界面活性剤;
グリシン型両性界面活性剤(例えば、アルキルジアミノエチルグリシン、アルキルポリアミノエチルグリシン)、及びベタイン型両性界面活性剤(例えば、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、イミダゾリニウムベタイン)のような両性界面活性剤;並びに
アルキル4級アンモニウム塩(例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム)のような陽イオン界面活性剤など。
なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。
香料又は清涼化剤:例えば、カンフル、ボルネオール、テルペン類(これらはd体、l体又はdl体のいずれでもよい)、ハッカ水、ユーカリ油、ベルガモット油、アネトール、オイゲノール、ゲラニオール、メントール、リモネン、ハッカ油、ペパーミント油、及びローズ油のような精油など。
脂溶性抗酸化剤としては、例えば、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)のようなブチル基含有フェノール;ノルジヒドログアヤレチック酸(NDGA);アスコルビン酸パルミテート、アスコルビン酸ステアレート、アスコルビン酸リン酸アミノプロピル、アスコルビン酸リン酸トコフェロール、アスコルビン酸トリリン酸、アスコルビン酸リン酸パルミテートのようなアスコルビン酸エステル;α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロールのようなトコフェロール;酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールのようなトコフェロール誘導体;没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ドデシルのような没食子酸エステル;プロピルガラート; 3-ブチル-4-ヒドロキシキノリン-2オン;大豆油、菜種油、オリーブ油、ゴマ油のような植物油;ルテイン、アスタキサンチンのようなカロテノイド類;アントシアニン類、カテキン、タンニン、クルクミンなどのポリフェノール類;レチノール、レチノールエステル(酢酸レチノール、プロピオン酸レチノール、酪酸レチノール、オクチル酸レチノール、ラウリル酸レチノール、ステアリン酸レチノール、ミリスチン酸レチノール、オレイン酸レチノール、リノレン酸レチノール、リノール酸レチノール、パルミチン酸レチノールなど)、レチナール、レチナールエステル(酢酸レチナール、プロピオン酸レチナール、パルミチン酸レチナールなど)、レチノイン酸、レチノイン酸エステル(レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノール、レチノイン酸トコフェロールなど)、レチノールデヒドロ体、レチナールデヒドロ体、レチノイン酸デヒドロ体、プロビタミンA(α-カロチン、β-カロチン、γ-カロチン、δ-カロチン、リコピン、ゼアキサンチン、β-クリプトキサンチン、エキネノンなど)、ビタミンAなどのビタミンA類;CoQ10などが挙げられる。これらの化合物は市販されている。
粘膜適用剤は、GGAに加えて、GGAとは異なる作用機序で網膜疾患を予防、改善、又は治療する成分を含むことが好ましい。即ち、本発明の粘膜適用剤は、網膜疾患の予防、改善、又は治療の有効成分として、GGAとその他の成分との組み合わせを含むことが好ましい。GGAとは異なる網膜疾患の予防、改善、又は治療成分は、1種を単独で、又は2種以上を組み合わせて使用できる。
このような組み合わせとして、それには限定されないが、例えば、GGAとプロスト系薬剤との組み合わせ(GGAとラタノプロスト、GGAとトラボプロスト、GGAとタフルプロスト、GGAとビマトプロストなど)、GGAとプロストン系薬剤との組み合わせ(GGAとイソプロピルウノプロストン)のようなGGAとプロスタグランジンF2α誘導体との組み合わせ;GGAとβ遮断薬との組み合わせ(GGAとマレイン酸チモロール、GGAとゲル化チモロール、GGAと塩酸カルテオロール、GGAとゲル化カルテオロールなど)、GGAとβ1遮断薬との組み合わせ(GGAと塩酸ベタキソロールなど)、GGAとαβ遮断薬との組み合わせ(GGAと塩酸レボブノロール、GGAとニプラジロールなど)、GGAとα1遮断薬との組み合わせ(GGAと塩酸ブナゾシンなど)のようなGGAと交感神経遮断薬との組み合わせ;GGAと塩酸ピロカルピン、GGAと臭化ジスチグミンのようなGGAと副交感神経作動薬との組み合わせ;GGAとエピネフリン、GGAと酒石酸水素エピネフリン、GGAと塩酸ジピベフィリン、GGAとα2作動薬との組み合わせ(GGAとブリモニジン酒石酸塩)のようなGGAと交感神経作動薬との組み合わせ;GGAとアセタゾラミド、GGAとドルゾラミド塩酸塩、GGAとブリンゾラミドのようなGGAと炭酸脱水酵素阻害剤との組み合わせ;GGAと塩酸ファスジル、GGAとY-27632、GGAとAR-12286、GGAとINS-117548、GGAとSNJ-1656、GGAとK-115のようなGGAとROCK(Rho-associated coiled coil forming protein kinase)の特異的阻害剤との組み合わせ;GGAとロメリジン塩酸塩のようなGGAとカルシウム拮抗剤との組み合わせ;GGAとDE-117のようなGGAとEP2アゴニストとの組み合わせ;GGAとOPA-6566のようなGGAとアデノシンA2a受容体作動薬との組み合わせ;GGAとVEGFアプタマーとの組み合わせ(GGAとペガプタニブナトリウム)、GGAとVEGF阻害剤との組み合わせ(GGAとラニビズマブ、GGAとベバシズマブ)のようなGGAと加齢黄斑変性症治療剤との組み合わせなどが挙げられる。
中でも、網膜疾患の予防、改善、治療効果が非常に高くなる点で、GGAとプロスタグランジンF2α誘導体との組み合わせ、GGAと交感神経遮断薬との組み合わせ(特に、GGAとβ遮断薬との組み合わせ)、GGAとROCK阻害剤との組み合わせ、及びGGAと炭酸脱水酵素阻害剤との組み合わせが好ましい。
また、粘膜適用剤には、網膜疾患の予防、改善、又は治療成分以外の薬理活性成分又は生理活性成分を配合することができる。このような薬理活性成分又は生理活性成分は、1種を単独で、又は2種以上を組み合わせて使用できる。
このような薬理活性成分や生理活性成分として、例えば、神経栄養因子、充血除去成分、眼筋調節薬成分、抗炎症薬成分又は収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分又は殺菌薬成分、糖類、高分子化合物、セルロース又はその誘導体、局所麻酔薬成分、無痛化剤などが挙げられる。これらの薬剤の具体例を以下に例示する。
また、血清は神経栄養因子を始めとする栄養因子を含むため、患者から採取した血清を添加してその患者に用いる製剤にすることもできる。
無痛化剤:塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなど。
固形製剤について別途具体的に説明すると、固形製剤としては、散剤、顆粒剤、錠剤、タブレット剤、丸剤、ソフトカプセル剤を含むカプセル剤、粘膜貼付剤(口腔粘膜貼付フィルムのような口腔粘膜貼付剤など)などが挙げられる。錠剤にはトローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、ガム剤などが含まれる。また、バッカル剤は、錠剤の他に、顆粒剤、錠剤、タブレット剤、丸剤、ソフトカプセル剤などの形態も採ることができる。
固形製剤は、GGAを、薬学的に許容される基剤又は担体、必要に応じて、薬学的に許容される粘膜適用剤用の添加剤、及びその他の有効成分(GGA以外の生理活性成分又は薬理活性成分)と混合することにより、例えば第16改正日本薬局方解説書に記載の慣用の方法で調製できる。
基剤若しくは担体、又は添加剤としては、例えば、白糖、乳糖、ブドウ糖、D−マンニトール、デンプンのような賦形剤;アラビアゴム、ゼラチン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースのような結合剤;カルメロース、デンプンのような崩壊剤;無水クエン酸、ラウリン酸ナトリウム、グリセロールのような安定剤;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカのような潤滑剤;甘味料;防腐剤;粘滑剤;希釈剤;緩衝剤;着香剤;着色剤などが挙げられる。さらに、ゼラチン、白糖、アラビアゴム、カルナバロウなどでコーティングしたり、カプセル化したりしてもよい。
本発明の粘膜適用剤のpHは、4以上が好ましく、5.5以上がより好ましく、6以上がさらにより好ましく、6.5以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、GGAの熱及び光に対する安定性が良好な製剤になる。
また、9以下が好ましく、8.5以下がより好ましく、8以下がさらにより好ましく、7.5以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、粘膜への刺激が抑えられる。
本発明の粘膜適用剤は、全成分を含む1剤型の組成物からなるものであってもよく、2剤型、又は3剤型など任意のタイプのキットであってもよい。キットとしては、GGAを含む組成物と、GGA以外の薬理活性成分又は生理活性成分を含む組成物とを別々に備えるキット、特定の添加剤を含む組成物を、GGAを含む組成物とは別に備えるキットなどが挙げられる。キットである場合、各組成物は別容器に充填されていてもよく、又は用時混合できる容器に充填されている用時調製型組成物であってもよい。
本発明の粘膜投与剤は、通常、容器に収容ないしは充填される。容器の種類は特に限定されないが、例えば、プラスチック製容器、金属製容器、ガラス製容器などが挙げられる。また、少なくとも製剤との接触面の一部又は全部が、プラスチック(例えば、ポリオレフィン、アクリル酸樹脂、テレフタル酸エステル、2,6−ナフタレンジカルボン酸エステル、ポリカーボネート、ポリメチルペンテン、フッ素樹脂、ポリ塩化ビニル、ポリアミド、ABS樹脂、AS樹脂、ポリアセタール、変性ポリフェニレンエテル、ポリアリレート、ポリスルホン、ポリイミド、セルロースアセテート、ハロゲン原子で置換されていてよい炭化水素)、金属(アルミニウム)、及びガラスからなる群より選ばれる少なくとも1種の材料で構成されている容器が挙げられる。なお、上記の材料で構成されている容器とは、上記材料を容器(本体)1個分の重量あたり、50重量%以上、好ましくは60重量%以上、さらに好ましくは70重量%以上の割合で含む容器である。また、上記材料の混合物や、共重合体を用いても良い。
また、容器内壁に上記材料からなる層又はフィルムが形成されている場合、成型された層又はフィルムを本体に積層したものであってもよく、蒸着、プラズマCVD、プラズマ重合、スパッタリング等により層又はフィルムが形成されたものであってもよい。上記材料からなる層又はフィルムの厚みは、特に限定されず、例えば、約10nm〜5mmとすることができる。
本発明の粘膜適用剤において、1容器あたりに収容される製剤の重量は、特に制限されないが、好ましくは約0.0001〜100gとすることができ、より好ましくは約0.001〜50g、更により好ましくは約0.01〜30gである。
(a) 波長245〜255nmの光の透過率の平均値が、35%以下、中でも33%以下、特に30%以下である。
(b) 波長300〜330nmの光の透過率の平均値が、50%以下、中でも45%以下、特に40%以下である。
容器は、このような透過率の平均値を有する部分を一部でも有していれば良く、このような部分が好ましくは容器壁面積の1%以上、中でも5%以上、中でも10%以上、中でも30%以上、中でも50%以上であることが望ましい。これにより、製剤中のGGAの分解が効果的に抑制される。
容器の透過率を測定する際には、分光光度計の光路をすべて覆うことができるように切り取った容器断片について透過率を測定する。
なお、上記(a)を満たす容器、好ましくは上記(a)及び(b)を満たす容器に収容されたGGA含有粘膜適用剤は、網膜疾患の予防、改善、又は治療用に限られない。
本発明が対象とする網膜疾患は、網膜を構成する細胞の変性、障害、若しくは細胞死が生じる疾患、又は網膜を構成する細胞の変性、障害、若しくは細胞死に起因する疾患であればよく、例えば、緑内障、網膜色素変性、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜剥離、糖尿病性黄斑症、高血圧性網膜症、網膜血管閉塞(網膜動脈閉塞;網膜中心静脈閉塞、網膜中心静脈分枝閉塞のような網膜静脈閉塞等)、網膜動脈硬化症、網膜裂孔、網膜円孔、黄斑円孔、眼底出血、後部硝子体剥離、色素性傍静脈網脈絡膜萎縮、脳回状網脈絡膜萎縮、コロイデレミア、クリスタリン網膜症、白点状網膜症、錐体ジストロフィー、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、ドインハチの巣状網膜ジストロフィー、卵黄状黄斑ジストロフィー、嚢腫状組織黄斑浮腫、オカルト黄斑ジストロフィー、スターガルト病、網膜分離症、中心性しょう液性網脈絡膜症(中心性網膜症)、脊髄小脳変性症7型、家族性滲出性硝子体網膜症、S錐体増強症候群、網膜色素線条、常染色体優性視神経萎縮、常染色体優性ドルーゼン、家族性ドルーゼン、急性帯状潜在性網膜外層症、癌関連網膜症、光損傷、及び虚血性網膜症などが挙げられる。
中でも、緑内障、網膜色素変性、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症が好適な対象疾患であり、緑内障がより好適な対象疾患である。
また、本発明は、網膜を構成する層、即ち、内境界膜、神経線維層、神経節細胞層、内網状膜、内顆粒層、外網状層、外顆粒層、外境界膜、視細胞層、及び網膜色素上皮層の何れが障害を受けている疾患、又はこれらの何れの層の障害が原因となる疾患でも対象となる。特に、神経節細胞層、内顆粒層、又は外顆粒層の障害疾患が好適な対象となる。
網膜疾患は、1種、又は2種以上であり得る。
本発明の対象となる好適な患者は、上記網膜疾患の患者である。
これらの剤において、好適な網膜細胞の種類は前述した通りである。また、製剤中の成分、その含有量、製剤の性状などは、本発明の網膜疾患の予防、改善、又は治療用粘膜適用剤について説明した通りである。
本発明の粘膜投与剤の用法は、特に制限されないが、例えば、1日1回以上投与することが好ましい。また、1日の投与回数は20回以下、15回以下、10回以下、8回以下、又は6回以下とすることができる。1日の投与回数としては、約1回〜20回、約1回〜15回、約1回〜10回、約1回〜8回、約1回〜6回が挙げられる。各製剤毎のより好ましい用法、用量は以下の通りである。
本発明の製剤が点眼剤である場合、上記濃度でGGAを含む点眼剤を、例えば、1回当たり、約1〜2滴、1日約1〜5回、好ましくは約1〜3回点眼すればよい。
本発明の製剤が洗眼剤である場合、上記濃度でGGAを含む洗眼剤を、例えば、1回当たり、約1〜20mL用いて、1日約1〜10回、好ましくは約1〜5回洗眼すればよい。
本発明の製剤が眼軟膏である場合、上記濃度でGGAを含む眼軟膏を、例えば、1回当たり、約0.001〜5g、1日約1〜5回、好ましくは約1〜3回眼に塗布すればよい。
本発明の製剤が点鼻剤である場合、上記濃度でGGAを含む点鼻剤を、例えば、1回当たり、約0.0005〜5mL、1日約1〜5回、好ましくは約1〜3回、噴霧などの方法で点鼻すればよい。
本発明の製剤が洗鼻剤である場合、上記濃度でGGAを含む洗鼻剤を、例えば、1回当たり、約1〜20mL用いて、1日約1〜10回、好ましくは約1〜5回洗鼻すればよい。
本発明の製剤が点耳剤である場合、上記濃度でGGAを含む点耳剤を、例えば、1回当たり、約1〜2滴、1日約1〜5回、好ましくは約1〜3回点耳すればよい。
本発明の製剤が口腔咽頭用の噴霧製剤(吸入剤、スプレー剤)である場合、上記濃度でGGAを含む製剤を、例えば、1回当たり、約0.0005〜5mL、1日約1〜5回、好ましくは約1〜3回、噴霧すればよい。
本発明の製剤が鼻、耳、又は口腔咽頭用の半固形剤(クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤)である場合、上記濃度でGGAを含む軟膏を、例えば、1回当たり、約0.001〜5g、1日約1〜5回、好ましくは約1〜3回鼻、耳、又は口腔咽頭に塗布すればよい。
本発明の製剤が口腔咽頭用の固形剤(舌下錠、トローチ剤、バッカル錠、付着錠、ガム剤など)である場合、上記濃度でGGAを含む錠剤を、例えば、1日1〜10回、好ましくは約1〜6回、口腔咽頭に適用すればよい。
何れの製剤の場合も、GGAの1日投与量としては、約1ng〜2000mg、約50ng〜50mg、約50ng〜20mg、約50ng〜10mg、約500ng〜50mg、約500ng〜20mg、約500ng〜10mg、約5μg〜50mg、約5μg〜20mg、約5μg〜10mgが挙げられる。
これらの方法において、GGA又はGGAを含む粘膜適用剤(GGAを含む組成物若しくは製剤)は、容器に収容されており、その容器から網膜疾患患者の粘膜に適用されることができる。さらに、本発明は、GGA又はGGAを含む粘膜適用剤(GGAを含む組成物若しくは製剤)を容器に収容する工程と、その容器からGGA又はGGAを含む粘膜適用剤(GGAを含む組成物若しくは製剤)を網膜疾患患者の粘膜に適用する工程とを含む網膜細胞保護方法、網膜細胞生存促進方法、網膜細胞の変性、障害、若しくは死滅の抑制方法、(網膜)神経突起伸長促進ないしは誘導方法、(網膜)細胞機能向上方法、又は網膜細胞の生存状態の向上ないしは改善方法などを包含する。これらの方法で使用する容器は、本発明の粘膜適用剤について説明した通りである。
本発明方法において、GGAを含む粘膜適用剤は、上記説明した本発明の粘膜適用剤である。また、本発明方法において、用法及び用量、網膜疾患の種類、網膜細胞の種類、障害を受けている網膜層、対象患者、「予防」「改善」「治療」の用語の意味などは、前述した通りである。
(1)ゲラニルゲラニルアセトンの調製
市販のテプレノン(オールトランス体:5Zモノシス体=重量比3:2)(和光純薬工業)を入手して、シリカゲルクロマトグラフィーによりオールトランス体を精製した。
具体的な条件としては、シリカゲル(PSQ60B 富士シリシア化学)をガラス製管に充てんして、移動相(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)により分取精製を行った。分取後、各フラクションを濃縮及び減圧乾燥して、さらにオールトランス体の精製度及び構造をそれぞれGC及び1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、内部標準:テトラメチルシラン)で確認した(収率約20%)。
カラム:DB−1(J&Wscientific、0.53mm×30m、膜厚1.5μm)
カラム温度:200℃→5℃/min→300℃(10分間)
気化室温度:280℃
検出器温度:280℃
キャリアーガス:ヘリウム
水素圧:60kPa
Air圧:50kPa
メイクアップガス圧:75kPa(窒素ガス)
全流量:41mL/min
カラム流量:6.52mL/min
線速度:58.3cm/sec
スプリット比:5:1
注入量:0.1g/100mL(エタノール溶液)の試料を1μL注入
近年、グルタミン酸の類似物質であるNMDA(N−メチル−D−アスパラギン酸)がアルツハイマー病を始めとする神経変性疾患の原因物質の一つであるという報告が多くされている。眼科領域では、NMDAは緑内障で認められる視神経障害に関与していると考えられている(Brain Research Bulletin, 81 (2010) 349-358)。そこで今回、NMDA誘発緑内障モデルラットを用いて、GGAの神経保護効果を評価した。
試験方法
Sprague−Dawley(SD)ラット(n=8)に対し、点眼にて1日2回ずつ5日間、1%(w/v)GGA(オールトランス体)を含む点眼剤、及びGGAを含まないコントロール点眼剤を、それぞれ前投与した後、点眼開始5日目に4 mM NMDAを硝子体内に5 μL投与することで、神経障害を誘発させた(試験1)。
同様に、Sprague−Dawley(SD)ラット(n=10)に対し、点眼にて1日2回ずつ5日間、メマンチン1%液、及び基剤(PBS)を、それぞれ前投与した後、点眼開始5日目に4mM NMDAを硝子体内に5μL投与することで、神経障害を誘発させた。メマンチン1%液はメマリー20mg錠(第一三共)を破砕後、メマンチンの濃度が1w/v%となるようPBSに懸濁して調製した(試験2)。
NMDAの投与3日後に眼球を摘出し、Half Karnovsky固定液にて24時間固定後、パラフィン包埋、薄切し、ヘマトキシリン−エオジン(HE)で染色した病理組織切片を作製した。組織切片を光学顕微鏡で観察して網膜の内網状層(IPL)の厚み(μm)を測定し、被験点眼剤による神経保護効果を、網膜の内網状層(IPL)の厚みを指標に評価した。
結果を図1に示す。GGA含有点眼剤は、NMDAによる神経障害に対し、コントロール点眼剤と比較して、有意な神経保護効果(*p<0.05、t検定による)を示した(試験1)。
一方、メマンチンとコントロール群との間に有意差は認めず、GGAのような神経保護効果は認められなかった(試験2)。メマンチンは、アルツハイマー治療用の内服剤であるが、網膜神経の保護作用を有することが報告されている。本試験により、一般に内服で網膜保護作用を有する薬剤を眼などの粘膜に投与しても網膜保護作用は得られないが、GGAは粘膜投与により網膜神経を保護することが示された。
試験方法
Sprague−Dawley(SD)ラット(n=6)に対し、1日1回ずつ5日間、100%(w/v)GGA(オールトランス体)20μLを鼻腔内に投与し、30分間麻酔下で維持した。GGAの投与開始3日目に、4 mM NMDAを硝子体内に5 μL投与することで、神経障害を誘発させた。
同様に、Sprague−Dawley(SD)ラット(n=6)に対し、1日1回ずつ5日間、100%(w/v)GGA(オールトランス体)100μLを口腔内に投与し、30分間麻酔下で維持した。GGAの投与開始3日目に、4 mM NMDAを硝子体内に5 μL投与することで、神経障害を誘発させた。
NMDAの投与3日後に眼球を摘出し、Karnovsky固定液にて24時間固定後、パラフィン包埋、薄切し、ヘマトキシリン−エオジン(HE)で染色した病理組織切片を作製した。組織切片を光学顕微鏡で観察して網膜の内網状層(IPL)の厚み(μm)を測定し、被験点眼剤による神経保護効果を、網膜の内網状層(IPL)の厚みを指標に評価した。
結果
結果を図2に示す。GGAを点鼻投与又は口腔内投与した場合、GGAを投与しない場合に比べて、NMDAによる神経障害に対して明らかな神経保護効果が認められた。
試験方法
ヒト角膜上皮細胞(HCET)、ヒト鼻中隔扁平上皮癌細胞(RPMI−2650)、及び消化管の透過性試験モデルとして頻用されるイヌ腎臓尿細管上皮細胞(MDCK−I)の3種類の細胞を用いて以下の試験を実施した。各細胞の培養に用いた培地を次に示す。
HCET:0.5%DMSO(和光純薬工業)、10ng/mL 上皮成長栄養因子(R&D)、5 μg/mL インスリン(Invitrogen)、及び5%(v/v)牛胎仔血清(第一化学薬品)を添加したダルベッコ改変イーグル基礎培地/ハムF12等比混合液体培地(DMEM/F−12、Invitrogen製)
RPMI−2650:10%(v/v)牛胎仔血清(第一化学薬品)を添加した最小必須培地(MEM、Invitrogen製)
MDCK−I:10%(v/v)牛胎仔血清(第一化学薬品)を添加したピルビン酸・高グルコース(4.5g/L)含有のダルベッコ改変イーグル基礎培地(DMEM、Invitrogen製)
GGAの濃度は以下の方法で測定した。
日本薬局方「テプレノン標準品(オールトランス体:5Zモノシス体=重量比約6:4、一般財団法人 医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団製)」、又はテプレノン(和光純薬工業)を標準品として、薬食審査発第0412007号「テプレノン100mg/g細粒」に記載された溶出試験の測定条件に準じて、以下のHPLC測定条件にて、5Zモノシス体の面積値(Ac)、及びオールトランス体の面積値(At)から、各点眼剤に含まれるGGAの濃度を測定した。
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:210nm)
カラム:YMC−Pack ODS-A(内径4.6mm、長さ15cm、粒径3μm)
カラム温度:30℃
移動相:90%アセトニトリル溶液
流量:1.2〜1.3mL/min(5Zモノシス体、オールトランス体の順に溶出される)
注入量:0.05g/100mLの試料を5μL注入
結果を図3に示す。GGAは、MDCK−Iに比べて、HCET及びRPMI−2650に対する透過率が高かった。これより、GGAは消化管粘膜に比べて角膜や鼻粘膜を透過し易く、点眼や点鼻による投与経路は、経口投与よりも、多くのGGAを網膜組織中に移行できることが分かる。
テプレノン(和光純薬工業)を用いて、表2に組成を示す各試験製剤を調製した。実施例の製剤は、65℃に加温した界面活性剤(ポリソルベート80及びPOEヒマシ油)に、テプレノンを投入して65℃の湯浴中で2分間撹拌溶解させ、さらに65℃の水を加えた後、メチルセルロース)又はヒドロキシエチルセルロース、ウラニン(和光純薬工業株式会社、製造元コード216-00102)を添加した各緩衝液を混和撹拌して均一溶液とし、塩酸又は水酸化ナトリウムによりpH及び浸透圧を調整した。比較例の製剤は、GGAを配合しない他は実施例の製剤と同様にして調製した。
テプレノン(和光純薬工業)を用いて、表3に組成を示す各試験製剤を調製した。具体的には、実施例の製剤は、65℃に加温した界面活性剤(ポリソルベート80及びPOEヒマシ油)に、テプレノンを投入して65℃の湯浴中で2分間撹拌溶解させ、さらに65℃の水を加えた後、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸、ジェランガム、又はポリビニルピロリドンを添加した各緩衝液を混和撹拌して均一溶液とし、塩酸又は水酸化ナトリウムによりpH及び浸透圧を調整した。比較例の製剤は、GGAを配合しない他は実施例製剤と同様にして調製した。
この試験を3回実施して、10回噴霧した製剤重量の平均値、標準偏差を算出した後、製剤重量の変動係数(CV)を計算した。標準偏差は、Microsoft(R) Excel2000、STDEVPワークシート関数により算出した。平均値は、Microsoft(R) Excel2000、AVERAGEワークシート関数により算出した。さらに、標準偏差を平均値で割って、製剤重量のCV(変動係数)を求めた。
結果を表3に示す。
テプレノン(和光純薬工業)を用いて、表4に組成を示す各試験製剤を調製した。具体的には、実施例製剤は、65℃に加温した界面活性剤(ポリソルベート80及びPOEヒマシ油)に、テプレノンを投入して65℃の湯浴中で2分間撹拌溶解させ、さらに65℃の水を加えた後、ヒドロキシエチルセルロース、ジェランガム、又はポリビニルピロリドンを添加した各緩衝液を混和撹拌して均一溶液とし、塩酸又は水酸化ナトリウムによりpH及び浸透圧を調整した。比較例の製剤は、GGAを配合しない他は実施例製剤と同様にして調製した。これらの液を孔径0.2μmのメンブレンフィルター(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製ボトルトップフィルター)でろ過して、澄明な無菌点眼剤とした。
この試験を10回実施して、1滴の製剤重量の平均値、標準偏差を算出した後、製剤重量の変動係数(CV)を計算した。標準偏差は、Microsoft(R) Excel2000、STDEVPワークシート関数により算出した。平均値は、Microsoft(R) Excel2000、AVERAGEワークシート関数により算出した。さらに、標準偏差を平均値で割って、製剤重量のCV(変動係数)を求めた。
結果を表4に示す。
テプレノンを含む点眼剤を調製した。各点眼剤の組成を後掲の表5に示す。
具体的には、65℃に加温した界面活性剤(ポリソルベート80及びPOEヒマシ油)に、テプレノンを投入して65℃の湯浴中で2分間撹拌溶解させ、さらに65℃の水を加えた後、各緩衝液を混和撹拌して均一溶液とし、塩酸又は水酸化ナトリウムによりpH及び浸透圧を調整した。この液を孔径0.2μmのメンブレンフィルター(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製ボトルトップフィルター)でろ過して、澄明な無菌点眼剤とした。なお各操作において、テプレノンが器具などに吸着して含量低下しないことを、HPLCにより予め確認した後に無菌点眼剤を調製した。
HPLCにより、試験品及び対照品、それぞれの点眼剤中のテプレノンを定量して、光照射による分解量(mg/100ml)を算出した。光照射による分解量の求め方を以下に示す。
光照射による分解量(mg/100ml)
=(対照品のテプレノン量)−(試験品中のテプレノン量)
プラスチック製容器又はガラス製容器の光線透過率を定量した。
具体的には、プラスチック製容器又はガラス製容器から1cm×5cmの断片を切り取り、これを検体としてを分光光度計(紫外可視分光光度計 UV-2450、島津製作所製)の試料室に立てかけ、各波長における光線透過率を定量した。容器から切り取った断片は、分光光度計の光路が全て覆えるような面積を有するものである。
分光光度計の測定条件を以下に示す。
機器:UV-2450(株式会社島津製作所)
波長範囲(nm):開始800、終了200
スキャンスピード:中速
サンプリングピッチ(nm):1.0
測定モード:シングル
測光値の種類:透過率
スリット幅(nm):1.0
光源切替波長(393-282nm):282
S/R切り替え:標準
次いで、245〜255nm、300〜330nm、350〜380nmにおける光線透過率の平均値を、平均透過率(%)として算出した。結果を表6に示し、各容器を表7に説明する。
直射日光の照射下で、容器Cは、容器A、及び容器Bに比べて、GGAの分解を顕著に抑制した。
試験に用いた容器Cは、無色で、材質としてはポリエチレンテレフタレート(PET)製であり、245〜255nmの光の平均透過率が35%以下、かつ、300〜330nmの光の平均透過率が50%以下の容器であった。これに対して、試験に用いた容器Aは、無色で、材質としてはポリメチルペンテン製であり、245〜255nmの光の平均透過率が35%を超え、かつ、300〜330nmの光の平均透過率が50%を超える容器であった。試験に用いた容器Bは、無色で、材質としてはガラス製であり、245〜255nmの光の平均透過率は35%以下であるが、300〜330nmの光の平均透過率が50%を超える容器であった。
従って、245〜255nmの光の平均透過率も35%以下であるか、又は300〜330nmの光の平均透過率が50%以下である部分を有する容器に、GGAを含有する粘膜適用剤を収容することにより、現実の流通、保存、使用時におけるGGAの分解が効果的に抑制されることが分かる。
また、それ以外の例えば350〜380nmの光の平均透過率は、容器A、B、及びCの間に大差はないことから、300〜330nm、及び245〜255nmの波長域の光の平均透過率がGGAの分解抑制に重要であることが分かる。
Claims (12)
- ゲラニルゲラニルアセトンを含む網膜疾患の予防、改善、又は治療用である鼻、口腔、又は咽頭粘膜適用剤。
- 粘膜適用剤が、点鼻剤、洗鼻剤、鼻軟膏、トローチ剤、舌下錠、バッカル剤、口腔粘膜貼付剤、ガム剤、口腔咽頭用クリーム剤、口腔咽頭用ゲル剤、口腔咽頭用軟膏剤、口腔咽頭用スプレー剤、又は含嗽剤である請求項1に記載の剤。
- 網膜疾患が、緑内障、網膜色素変性、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜剥離、糖尿病性黄斑症、高血圧性網膜症、網膜血管閉塞、網膜動脈硬化症、網膜裂孔、網膜円孔、黄斑円孔、眼底出血、後部硝子体剥離、色素性傍静脈網脈絡膜萎縮、脳回状網脈絡膜萎縮、コロイデレミア、クリスタリン網膜症、白点状網膜症、錐体ジストロフィー、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、ドインハチの巣状網膜ジストロフィー、卵黄状黄斑ジストロフィー、嚢腫状組織黄斑浮腫、オカルト黄斑ジストロフィー、スターガルト病、網膜分離症、中心性しょう液性網脈絡膜症、脊椎小脳変性症7型、家族性滲出性硝子体網膜症、S錐体増強症候群、網膜色素線条、常染色体優性視神経萎縮、常染色体優性ドルーゼン、急性帯状潜在性網膜外層症、癌関連網膜症、光損傷、及び虚血性網膜症からなる群より選ばれる少なくとも1種の疾患である請求項1又は2に記載の剤。
- ゲラニルゲラニルアセトンを、製剤の全量に対して、0.00001〜10重量%含む請求項1〜3の何れかに記載の剤。
- 水性組成物又は油性組成物である請求項1〜4の何れかに記載の剤。
- 液体状、流動状、ゲル状、半固形状、又は固形状である請求項1〜5の何れかに記載の剤。
- 容器に収容されている請求項1〜6のいずれかに記載の剤。
- 下記(a)及び/又は(b)を満たす部分を有する容器に収容されている請求項7に記載の剤。
(a) 波長245〜255nmの光の透過率の平均値が35%以下である
(b) 波長300〜330nmの光の透過率の平均値が50%以下である - 上記(a)及び(b)を満たす部分を有する容器に収容されている請求項8に記載の剤。
- ゲラニルゲラニルアセトンの1日投与量が1ng〜2000mgである、請求項1〜9のいずれかに記載の剤。
- ゲラニルゲラニルアセトンを含む網膜細胞保護用である鼻、口腔、又は咽頭粘膜適用剤。
- ゲラニルゲラニルアセトンを含む網膜細胞の変性、障害、又は死滅の抑制用である鼻、口腔、又は咽頭粘膜適用剤。
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