JP5685184B2 - プリン誘導体およびそれを用いた抗腫瘍剤 - Google Patents

プリン誘導体およびそれを用いた抗腫瘍剤 Download PDF

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Description

本発明は、プリン誘導体およびその組成物に関し、また、プリン誘導体を用いた腫瘍の治療法および抗腫瘍剤に関する。
現在、抗癌剤として用いられている６-メルカプトプリンは、1948年にHitchingsらにより代謝拮抗物質の研究中に発見され、1952年には、ElionらがHypoxanthineから合成している。1953年に、Clarke、Lawらにより、実験的にその抗腫瘍作用が確認され、1953年にはじめてBurchenalらによって、臨床的に応用され、小児急性白血病のみならず、成人急性白血病にも優れた効果が認められた。そのため、数多く知られる白血病化学療法剤の中で、Anti-leukemic drugと呼称された最初の物質でもある。なお、慢性白血病の早期または末期にも使用され、効果があることが知られている。
６-メルカプトプリンは経口投与で効果を示す核酸代謝拮抗性白血病治療薬であり、急性白血病および慢性骨髄性白血病の自覚的並びに他覚的症状の寛解に用いられている。しかし、副作用として重篤な骨髄抑制や、肝機能障害、過敏症などが知られており、患者の生活の質（ＱＯＬ）を考えた場合に、これらは解決されなければならない問題である。
また、本剤は代謝拮抗系免疫抑制剤としても使用され、プレドニン無効例およびプレドニンの離脱や減量が困難な場合に使用される。効果が現れるまでに３〜４カ月必要とするため、副作用に気をつける必要がある。さらに、副作用として骨髄抑制による感染症を起こしやすく腎臓障害になりやすい。また、抵抗力が落ちるので風邪を始めあらゆる菌に対して感染しやすくなる。また、様々な合併症を併発する可能性がある。
Chemistry & Biology, Vol.11, 135-146, January, 2004 国際公開第９９／２８３２１号
強力な抗腫瘍活性を有するプリン誘導体およびそれを用いた抗腫瘍剤の開発が望まれていた。したがって、本発明は、新規のプリン誘導体および組成物、プリン誘導体を用いた腫瘍の治療方法および抗腫瘍剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、抗腫瘍剤の探索の結果、強力な抗腫瘍活性を持つプリン誘導体を見出すに至った。
すなわち、本発明によると、プリン誘導体、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物が提供される。上記プリン誘導体は、下記一般式（Ｉ）：
Figure 0005685184
 で表される化合物である。
上記（Ｉ）式中、Ａｒは、フェニル基、ピリジル基、チアゾリル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ナフタレニル基、イミダゾリル基またはピラゾリル基を表す。なお、上記フェニル基、ピリジル基、チアゾリル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ナフタレニル基、イミダゾリル基またはピラゾリル基は、ハロゲン、ホルミル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノカルボニル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニルアミノ基、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニルアミノ基、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノカルボニルアミノ基、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノチオカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、フェニルオキシカルボニルアミノ基、フェニルカルボニルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ基、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノスルホニルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンジオキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基、フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルカルボニルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基、フェニル基またはフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基により、独立して１、２または３個置換されていてもよい。また、上記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノカルボニル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニルアミノ基、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニルアミノ基、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノカルボニルアミノ基、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノチオカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、フェニルオキシカルボニルアミノ基、フェニルカルボニルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ基、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノスルホニルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンジオキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基、フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルカルボニルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基、フェニル基またはフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基は、さらに、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基により置換されていてもよい。
上記（Ｉ）式中、Ｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基を表す。なお、上記（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基は、炭素鎖中にカルボニル基を含んでいてもよい。また、上記（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基は、Ａｒにより１または２個置換されてもよい。
上記（Ｉ）式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、アミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基、複素環基またはフェニル基を表す。なお、上記アミノ基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基または（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基により１または２個置換されていてもよい。また、上記複素環基は、ニトロソ基、ホルミル基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基またはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基により１または２個置換されていてもよい。また、上記フェニル基は、ハロゲン、ホルミル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、（Ｃ３−Ｃ６）またはカルボキシル基により１または２個置換されていてもよい。
上記（Ｉ）式中、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を表す。なお、上記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基は、ハロゲン、ニトロ基またはアミノ基により１または２個置換されていてもよい。
上記（Ｉ）式中、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、三〜五員環状エーテル-（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。なお、上記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、三〜五員環状エーテル-（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、ハロゲンまたはヒドロキシル基により置換されていてもよい。
また、本発明によると、上記のプリン誘導体、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと、製薬学的に許容される補助剤、希釈剤もしくは担体とを含有する組成物が提供される。
また、本発明によると、上記のプリン誘導体、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを含む、腫瘍の治療のための医薬組成物が提供される。
また、本発明によると、上記のプリン誘導体、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを含む抗腫瘍剤が提供される。
また、本発明によると、（必要とする）患者に、上記のプリン誘導体、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを投与することを含む腫瘍の治療方法が提供される。
また、本発明によると、腫瘍の治療に使用するための、上記のプリン誘導体、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグが提供される。
また、本発明によると、腫瘍を治療するための医薬の製造における、上記のプリン誘導体、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの使用が提供される。
〔用語の説明〕
本明細書中においては、次の用語は以下に示す意味を有する。
「ハロゲン」もしくは「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
「ヒドロキシル」という用語は、-ＯＨ基を意味する。
「シアノ」という用語は、-ＣＮ基を意味する。
「カルボキシル」という用語は、-(Ｃ=Ｏ)ＯＨ基を意味する。
「アミノ」という用語は、-ＮＨ２基、あるいは水素が他の原子に置換する二価または三価の基を意味する。
「ニトロ」という用語は、-ＮＯ２基を意味する。
「ニトロソ」という用語は、-ＮＯ基を意味する。
「ホルミル」という用語は、-(Ｃ=Ｏ)Ｈ基を意味する。
「スルホニル」という用語は、二価の基である-Ｓ(=Ｏ)２-基を意味する。
「カルボニル」という用語は、二価の基である-(Ｃ=Ｏ)-基を意味する。
「チオカルボニル」という用語は、二価の基である-(Ｃ=Ｓ)-基を意味する。
「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」または「シクロアルキル」という用語は、一価の基のみならず、場合によっては二価またはそれ以上の基を意味する。例えば、二価の基を意味する場合、それぞれ、「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」または「シクロアルキレン」と同じ意味で用いられる。
「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」、「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルケニル」、「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキニル」または「（Ｃｘ−Ｃｙ）シクロアルキル」という用語の接頭辞は、ｘからｙ個の炭素原子を有するそれぞれの基を意味する。
また、任意の二価以上の基について、単環あるいは複環を形成可能な位置で置換する場合、特に限定されない限り、その二価以上の基は環構造を形成してもよい。
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」または「（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン」という用語は、１から６の炭素原子を有する、分岐状または直鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルキルなどを含む。代表的な（Ｃ１−Ｃ６）アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、プロピル（例えば、プロパン-１-イル、プロパン-２-イル［もしくはｉｓｏ-プロピル］）、ブチル（例えば、２-メチルプロパン-２-イル［もしくはｔｅｒｔ-ブチル］、ブタン-１-イル、ブタン-２-イル）、ペンチル（例えば、ペンタン-１-イル、ペンタン-２-イル、ペンタン-３-イル）、２-メチルブタン-１-イル、３-メチルブタン-１-イル、ヘキシル（例えば、ヘキサン-１-イル）などが挙げられる。
「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」または「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン」という用語は、２から６の炭素原子と、少なくとも１つの炭素-炭素二重結合とを有する直鎖状または分岐鎖状の非芳香族性の炭化水素基を意味し、例えば、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ４−Ｃ６）アルケニルなどを含む。代表的な（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基としては、例えば、ビニル、１-プロペニル、２-プロペニル、ｉｓｏ-プロペニル、１,３-ブタジエニル、１-ブテニル、２-ブテニル、３-ブテニル、２-メチル-１-プロペニル、１-ペンテニル、２-ペンテニル、３-ペンテニル、４-ペンテニル、３-メチル-２-ブテニル、１-ヘキセニル、２-ヘキセニル、３-ヘキセニル、２,４-ヘキサジエニル、および５-ヘキセニルなどが挙げられる。
「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル」または「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン」という用語は、２から６の炭素原子と、少なくとも１つの炭素-炭素三重結合とを有する直鎖状または分岐鎖状の非芳香族性の炭化水素基を意味し、例えば、（Ｃ２−Ｃ３）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ６）アルキニルなどを含む。代表的な（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基としては、例えば、エチニル、１-プロピニル、２-プロピニル、ｉｓｏ-プロピニル、１-ブジエニル、２-ブジエニル、３-ブジエニル、２-メチル-１-プロピニル、１-ペンチニル、２-ペンチニル、３-ペンチニル、４-ペンチニル、３-メチル-２-ブチニル、１-ヘキシニル、２-ヘキシニル、３-ヘキシニル、および５-ヘキシニルなどが挙げられる。
「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」という用語は、３から６の炭素原子を有する飽和単環性炭素環を意味する。代表的な（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」という用語は、Ｒが前述のアルキルである-Ｏ-Ｒ基を意味する。また、「Ｒオキシ」という用語を用いる場合、それは一価または二価の基である-Ｏ-Ｒ基を意味する。
「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」という用語は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル-Ｏ-基を意味し、例えば、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシなどを含む。代表的な（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロパ-オキシ（例えば、１-プロパ-オキシ、２-プロパ-オキシ）、ブトキシ（例えば、１-ブトキシ、２-ブトキシ、２-メチル-２-プロパ-オキシ）、ペンタ-オキシ（１-ペンタ-オキシ、２-ペンタ-オキシ）、ヘキサ-オキシ（１-ヘキサ-オキシ、３-ヘキサ-オキシ）などが挙げられる。
同様に、「アルキルチオ」という用語は、Ｒが前述のアルキルである-Ｓ-Ｒ基を意味する。また、「Ｒチオ」という用語を用いる場合、それは一価または二価の基である-Ｓ-Ｒ基を意味する。
「複素環基」という用語は、炭素以外の原子（ヘテロ原子）、例えば、窒素、酸素、硫黄、ＳＯおよびＳ(=Ｏ)２から選択される一または複数のヘテロ原子を環中に含む単環、二環もしくは多環の、飽和または不飽和の非芳香族性基あるいは芳香族性基（ヘテロアリール）を意味する。複素環基には、例えば、非芳香族性環状アミノ基が含まれる。本発明における複素環基は、好ましくは、五〜七員環、さらに好ましくは、五員環または六員環である。代表的な複素環基としては、例えば、モルホリノ、オキサジニル、ジヒドロオキサジニル、ピペラジニル、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロジニル、ホモモルホリノ、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニルまたはフリルなどが挙げられる。
「非芳香族性環状アミノ」という用語は、環中に窒素原子を含む単環、二環もしくは多環の非芳香族性基を意味する。代表的な非芳香族性環状アミノとしては、例えば、モルホリノ、ジヒドロオキサジニル、ピペラジニル、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニル、ホモモルホリノなどが挙げられる。
「三〜五員環状エーテル」という用語は、環中に酸素原子、すなわちエーテル結合を含む三、四、ないし五員環の飽和または非芳香族性不飽和炭素環を意味する。例えば、代表的な三員環状エーテル基は、オキシラニル基である。
「アリール」という用語は、単環、二環もしくは多環性炭素環芳香族環を意味する。代表的なアリールとしては、フェニル、ナフタレニルなどが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、硫黄、ＳＯおよびＳ(=Ｏ)２から選択される一または複数のヘテロ原子を含む単環、二環もしくは多環性ヘテロ芳香族環を意味する。代表的なヘテロアリールとしては、ピリジル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、イミダゾリル、ピラゾリルなどが挙げられる。
「飽和または不飽和の」という用語は、対象の基が、二重結合または三重結合を含まない飽和基であるか、あるいは、少なくとも一つの二重結合または三重結合を含む不飽和基であるかのどちらかであることを意味する。
「置換されていてもよい」という用語は、対象の基が、無置換であるか、あるいは、１または複数の特定の置換基により置換されているかのどちらかであることを意味する。例えば、置換数は、１、２、３、４、または５などであるが、好ましくは１、２または３、より好ましくは１または２、さらにより好ましくは１の置換数が用いられる。対象の基が複数の置換基により置換されている時、置換基は同じでもよく、異なっていてもよい。
「炭素鎖中にカルボニル基を含んでいてもよい」という用語は、対象の基が、無置換であるか、あるいは、その基を構成する炭素鎖中にカルボニルを含んでいるかの、どちらかであることを意味する。例えば、カルボニル含有数は、１または２などである。例えば、「カルボニル基を含んでいてもよいアルキレン基」は、アルキレン基、アルキレンカルボニル基、カルボニルアルキレン基、アルキレンカルボニルアルキレン基、カルボニルアルキレンカルボニル基を含む。
上記の用語の一部は、構造式中に複数回用いられてもよく、それぞれの用語は、互いに独立した範囲であってもよい。
上記の用語の一部は、組み合わせて用いられ得るが、その場合、最初に記された基が、後に記された基上の置換基となり、置換点（付加点）は、その基全体の最後に記された部分上にある。
〔経緯〕
本発明者らは、抗腫瘍剤の探索を進めた結果、以下にその実施形態を示す強力な抗腫瘍活性を持つプリン誘導体を見出すに至った。
〔実施形態〕
以下に本発明の実施の形態について説明する。
本発明のプリン誘導体のある態様は、式（Ｉ）：
Figure 0005685184
 ［式中、
Ａｒは、ハロゲン、ホルミル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基；あるいは、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基により置換されていてもよい、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノカルボニル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニルアミノ基、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニルアミノ基、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノカルボニルアミノ基、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノチオカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、フェニルオキシカルボニルアミノ基、フェニルカルボニルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ基、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノスルホニルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンジオキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基、フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルカルボニルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基、フェニル基またはフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基；により、独立して１、２または３個置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基、チアゾリル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ナフタレニル基、イミダゾリル基またはピラゾリル基を表し；
Ｙは、炭素鎖中にカルボニル基を含んでいてもよく、かつ／またはＡｒにより１または２個置換されていてもよい、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基を表し；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基；あるいは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基または（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、により１または２個置換されていてもよい、アミノ基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基；あるいは、ニトロソ基、ホルミル基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基またはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、により１または２個置換されていてもよい、複素環基；あるいはハロゲン、ホルミル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、（Ｃ３−Ｃ６）またはカルボキシル基で置換されているフェニル基；を表し；
Ｒ２は、Ｈ；あるいは、ハロゲン、ニトロ基またはアミノ基、により１または２個置換されていても良い、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；を表し；
Ｒ３は、ハロゲンまたはヒドロキシル基により置換されていてもよい、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、三〜五員環状エーテル-（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す］
で表される化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである。
本発明の更なる他の態様は、
Ａｒが、ハロゲン、ホルミル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基；あるいは、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基により置換されていてもよい、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ基、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニルアミノ基、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノカルボニルアミノ基、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノチオカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、フェニルオキシカルボニルアミノ基、フェニルカルボニルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ基、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノスルホニルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンジオキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基、フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルカルボニルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基、フェニル基またはフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基；により、独立して１、２または３個置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基、チアゾリル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ナフタレニル基、イミダゾリル基またはピラゾリル基を表し；
Ｙが、炭素鎖中にカルボニル基を含んでいてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基を表し；
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基；あるいは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、により１または２個置換されていてもよい、アミノ基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基；あるいは、ニトロソ基、ホルミル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基またはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、により１または２個置換されていてもよい、非芳香族性環状アミノ基；を表し；
Ｒ２が、Ｈ；あるいは、ハロゲン、ニトロ基またはアミノ基、により１または２個置換されていても良い、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；を表し；
Ｒ３が、ハロゲンまたはヒドロキシル基により置換されていてもよい、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す、上記の何れかの態様の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである。
本発明の好ましい他の態様は、Ａｒが、ハロゲン、ホルミル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基；あるいは、ハロゲンにより置換されていてもよい、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ基、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニルアミノ基、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、フェニルカルボニルアミノ基、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノスルホニルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンジオキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基またはフェニル基；により、独立して１、２または３個置換されていてもよい、フェニル基、ナフタレニル基またはピラゾリル基である、上記の何れかの態様の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである。
ここで、任意の二価以上の基について、単環あるいは複環を形成可能な位置で置換する場合、特に限定されない限り、その二価以上の基は環構造を形成してもよく、例えば、上記Ａｒにおいて、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンジオキシ基が環構造を形成して置換する場合、以下のような構造を形成し得る。
Figure 0005685184
また、本発明の更に好ましい態様は、Ａｒが、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、フェニルカルボニルアミノ基、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノスルホニルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基またはアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基により、独立して１、２または３個置換されていてもよい、フェニル基、ナフタレニル基またはピラゾリル基である、上記の何れかの態様の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである。
また、本発明の更に好ましい態様は、Ｙが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基である、上記の何れかの態様の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである。
本発明の好ましい他の態様は、Ｒ１が、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基；あるいは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基により１または２個置換されていてもよい、アミノ基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基；あるいは、ニトロソ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、により１または２個置換されていてもよい、複素環基；である、上記の何れかの態様の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである。
また、本発明の更に好ましい態様は、Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基により１または２個置換されていてもよい、アミノ基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基；あるいは、ニトロソ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル基、により１または２個置換されていてもよい、複素環基；である、上記の何れかの態様の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである。
また、本発明の更なる他の態様は、Ｒ１が、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基；あるいは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基により１または２個置換されていてもよい、アミノ基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基；あるいは、ニトロソ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、により１または２個置換されていてもよい、非芳香族性環状アミノ基；である、上記の何れかの態様の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである。
また、本発明の更なる他の態様は、Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基により１または２個置換されていてもよい、アミノ基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基；あるいは、ニトロソ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル基、により１または２個置換されていてもよい、非芳香族性環状アミノ基；である、上記の何れかの態様の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである。
本発明の好ましい他の態様は、複素環基が、モルホリノ基、オキサジニル基、ジヒドロオキサジニル基、ピペラジニル基、チオモルホリノ基、ピペリジノ基、ピロジニル基、ホモモルホリノ基、ピロリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基またはフリル基である、上記の何れかの態様の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである。
また、本発明の更に好ましい態様は、複素環基が、モルホリノ基、オキサジニル基、ジヒドロオキサジニル基、ピペラジニル基、ピロリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基またはフリル基である、上記の何れかの態様の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである。
また、本発明の更により好ましい態様は、複素環基が、モルホリノ基、ジヒドロオキサジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基またはチエニル基である、上記の何れかの態様の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである。
また、本発明の更なる他の態様は、複素環基または非芳香族性環状アミノ基が、モルホリノ基またはピペラジニル基である、上記の何れかの態様の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである。
本発明の好ましい他の態様は、Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基である、上記の何れかの態様の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである。
また、本発明の更に好ましい態様は、Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基である、上記の何れかの態様の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである。
本発明の好ましい他の態様は、Ｒ３が、ハロゲンまたはヒドロキシル基により置換されていてもよい、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基またはアセチルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である、上記の何れかの態様の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである。
また、本発明の更に好ましい態様は、Ｒ３が、ハロゲンまたはヒドロキシル基により置換されていてもよい、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である、上記の何れかの態様の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである。
上記の態様のプリン誘導体の一例としては、例えば、以下の化合物を挙げることができるが、本発明のプリン誘導体は、これらの化合物に限定されるものではない。
Figure 0005685184
Figure 0005685184
Figure 0005685184
Figure 0005685184
Figure 0005685184
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Figure 0005685184
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Figure 0005685184
Figure 0005685184
Figure 0005685184
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Figure 0005685184
Figure 0005685184
Figure 0005685184
Figure 0005685184
Figure 0005685184
上記のプリン誘導体は、その構造中に不斉炭素原子を有する場合、不斉炭素原子由来の異性体およびそれらの混合物（ラセミ体混合物）の何れも含むものとする。
ラセミ体混合物または非ラセミ体混合物から、所望の立体異性体を調製・分離・単離する方法は、当業者には公知であり、例えば結晶化により分離され得るジアステレオ異性体塩または錯体の調製；例えば結晶化、ガス-液体または液体クロマトグラフィーにより分離され得るジアステレオ異性体の調製；光学異性体特異的試薬を用いた一方の光学異性体の選択的反応、例えば酵素的酸化または還元とそれに続く光学異性体の分離；またはキラル環境（例えば結合キラルリガンド結合シリカのようなキラル支持体、またはキラル溶媒の存在下）におけるガス-液体または液体クロマトグラフィーなどにより分離することができる。
さらに、上記のプリン誘導体は、例えば、水、エタノールなどのような製薬学的に許容される溶媒に溶解した形態であってもよい。一般に、溶解した形態は、本発明の目的については、溶解していない形態と等しいと考えられる。
さらに、上記のプリン誘導体は、水和物、溶媒和物または製薬学的に許容される塩（酸付加塩または塩基付加塩）などの形態をとってもよい。「製薬学的に許容される塩」とは、製薬学的に許容可能であり、親化合物の所望の薬理活性を奏することが可能な塩を意味する。製薬学的に許容される塩は、無毒性あるいは人体に適用可能な毒性の範囲内であると解される。適切な製薬学的に許容される塩についての更なる情報は、参照によりここに援用されるRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985、S.M.Bergeら, "Pharmaceutical Salts", J.Pharm.Sci., 1977; 66: 1-19などに記載のように当該技術分野では既知である。
製薬学的に許容される酸付加塩の例には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；並びに、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサノン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１,２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４,４'−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ステアリン酸、ムコン酸、およびサリチル酸などの有機酸、などの付加により形成される
塩が含まれる。
製薬学的に許容される塩基付加塩の例には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩など、親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオンにより置き換わった塩が含まれる。さらに、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、置換アミンおよび環状アミンなどによる有機塩基由来の塩も含まれる。有機塩基の例には、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ポリアミン樹脂などが含まれる。代表的な有機塩基としては、例えば、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインが挙げられる。
溶媒和物の例には、例えば、ジメチルスルホキシド溶媒和物、ジメチルホルムアミド溶媒和物、あるいは、エタノール溶媒和物、メタノール溶媒和物またはｎ−プロピルアルコール溶媒和物などのアルコール溶媒和物、などの有機溶媒和物などが含まれる。
また、上記のプリン誘導体、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物などは、プロドラッグの形態も取り得る。プロドラッグは、例えば、血液中での加水分解により、ｉｎ ｖｉｖｏで変換して、親化合物をもたらす化合物を意味する。一般的な例としては、これに限られるものではないが、カルボキシル基を有する化合物のエステルおよびアミド形が、同様に、アミノ基を有する化合物のアミド形が含まれる。製薬学的に許容されるエステルの例には、これに限られるものではないが、アルキル基が直鎖または分枝鎖であるアルキルエステル（例えば、１から６個の炭素を有する）が含まれる。許容されるエステルには、例えば、シクロアルキルエステル、ベンジルなどのアリールアルキルエステルも含まれる。製薬学的に許容されるアミドの例には、これに限られるものではないが、第一級アミド、および第二級および第三級アルキルアミド（例えば、１から６個の炭素を有する）が含まれる。これらのアミドおよびエステルは、当該技術分野で既知の方法に従い、調製することができる。
また、他のプロドラッグも、当該技術分野で既知の方法により調製することができる。一般に、これらの方法によれば、化合物の適切な官能基が修飾される。これらの修飾された官能基は、所定の操作もしくはｉｎ ｖｉｖｏでの変換により、元の官能基を再形成する。プロドラッグについての詳細は、参照によりここに援用されるT.HiguchiおよびV.Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series、およびBioreversible Carriers in Drug Design, ed.Edward B.Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に記載されるように、当該技術分野において既知である。
上記プリン誘導体、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物などの実施の形態には、上記プリン誘導体のＮ−オキシド誘導体および保護化誘導体も含まれる。例えば、上記プリン誘導体が酸化され得る窒素原子を含む場合、窒素原子は、当該技術分野で既知の方法により、Ｎ−オキシドへと変換することができる。上記のプリン誘導体が、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、もしくは窒素原子を含む基を含む場合、これらの基は、適切な保護基により保護され得る。適切な保護基の代表例は、その開示内容が参照によりここに援用されるT.W.Greene, protective groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1991中に記載されている。上記プリン誘導体の保護化誘導体もまた、当該技術分野で既知の方法により、調製することができる。
特に限定されて用いられないか、あるいは、矛盾を生じない限り、本明細書中における「プリン誘導体等」という用語は、プリン誘導体の取り得る上記の様々な形態のものを全て含めた総称として用いられる。
本発明の他の態様は、上記のプリン誘導体等を含む組成物、医薬組成物、製剤、医薬または薬剤である。上記の組成物、医薬組成物、製剤、医薬または薬剤は、上記プリン誘導体等に加え、製薬学的に許容される補助剤、希釈剤および／または担体を含んでもよい。さらに、上記の組成物、医薬組成物、製剤、医薬または薬剤はさらに、他の医薬品または薬剤などを含有してもよい。上記の組成物、医薬組成物、製剤、医薬または薬剤が投与される場合、治療的有効量のプリン誘導体等を含むことが望ましい。
したがって、上記の組成物、医薬組成物、製剤、医薬または薬剤のある実施形態は、上記の何れかのプリン誘導体あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと、製薬学的に許容される補助剤、希釈剤もしくは担体とを含む組成物である。
また、上記の組成物、医薬組成物、製剤、医薬または薬剤の他の実施形態は、上記の何れかのプリン誘導体、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを含む、腫瘍の治療のための医薬組成物である。
また、上記の組成物、医薬組成物、製剤、医薬または薬剤の他の実施形態は、上記の何れかのプリン誘導体、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを含む抗腫瘍剤である。
上記の組成物、医薬組成物、製剤、医薬または薬剤は、経口または非経口で投与可能であり、経口投与の剤型としては、例えば、錠剤、細粒剤、コーティング錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（例えば、硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセル）、マイクロカプセル剤、シロップ剤などが使用できる。また、非経口投与の剤型としては、例えば、注射剤（用時溶解して用いる注射用凍結乾燥剤を含む）、坐剤などが使用できる。また、リポソーム剤として調製することも可能である。さらに、上記のプリン誘導体等を製薬学的に許容可能な溶媒中に予め分散させた液剤として使用することもでき、この場合は、例えば、経口投与用のシロップ剤や非経口投与用の注射剤（用時溶解して用いる注射用凍結乾燥剤を含む）などとして用いることができる。
また、上記の組成物、医薬組成物、製剤、医薬または薬剤は、例えば、溶液、懸濁液、エマルション、マイクロエマルション、多相エマルション、フォーム、膏薬、ペースト、プラスター、軟膏、コート錠剤、リンス、直腸用カプセル、ドロップ、ゲル、スプレー、パウダー、エアゾール、吸入剤、点眼剤、眼軟膏、眼用リンス、膣用ペッサリー、膣用リング、膣用軟膏、輸液、または移植片などとして投与されてもよい。
上記の組成物、医薬組成物、製剤、医薬または薬剤の調製には、補助剤、希釈剤および／または担体（賦形剤）を用いることができる。補助剤としては、例えば、着色剤、甘味剤、着香剤、結合剤、湿潤剤、吸着剤、滑沢剤、崩壊剤、軟化剤、懸濁化剤、乳化剤、防腐剤、酸化防止剤、界面活性剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、分散剤、等張剤、および／または吸収促進剤などを用いることができ、希釈剤としては、例えば、蒸留水または生理食塩水などを用いることができる。これらの各種剤型は、常法に従い調製され、無菌的に調製されてもよい。
また、上記の剤型には、用いられる状況に応じて、腸溶性コーティングなどの機能性コーティングをさらに施されていてもよい。固体投与形態の場合、例えば、腸溶性コーティングのようなコーティングおよびシェルなどを用いて調製することができる。また、このような剤型は、遅延化された様式で、腸管のある部分に化合物を放出させるようにすることもできる。適切な包埋組成物の代表例は、例えば、ポリマー性物質およびロウなどである。また、賦形剤と共に、マイクロカプセル化された形態にしてもよい。
上記の賦形剤（担体）としては、例えば、結晶セルロース、糖類（ブドウ糖、白糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトールなど）、デンプン類（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプンなど）、ケイ酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カルシウム、クエン酸ナトリウム、タルクなどが挙げられる。
上記の崩壊剤としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、アラビアゴム、デンプン類（トウモロコシデンプン、ポテトデンプン、コムギデンプン、タピオカデンプン、コメデンプンなど）、寒天、アルギン酸、ケイ酸塩錯体、トラガント、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。
上記の結合剤としては、例えば、セルロース誘導体、デンプン、アルギナート類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアガムなどが挙げられる。
上記の湿潤剤としては、例えば、グリセロール、セチルアルコール、およびモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、固体状ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
上記の吸収促進剤としては、例えば、第四級アンモニウム化合物などが挙げられる。
上記の吸着剤としては、例えば、カオリンおよびベントナイトなどが挙げられる。
上記の滑沢剤としては、例えば、カルナウバロウ、硬化油、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カルシウム、サラシミツロウなどが挙げられる。
上記の防腐剤としては、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などが挙げられる。
上記の等張剤としては、例えば、糖、塩化ナトリウムなどが挙げられる。
上記の懸濁剤としては、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカントなどが挙げられる。
また、注射可能な薬剤の吸収を遅らせる薬剤として、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどを使用することもできる。
上記の補助剤などの例は、例示にしか過ぎず、所望の効果を奏するものであれば、当該技術分野で既知の様々な補助剤を使用することができる。
上記の組成物、医薬組成物、製剤、医薬または薬剤の経口投与用の液体投与形態には、製薬的に許容可能なエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。このような投与形態は、一般に、例えば、上記のプリン誘導体等を、例えば、蒸留水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなど；例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミドのような溶解剤および乳化剤；例えば、綿実油、ラッカセイ油、コーン胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類、およびソルビタンの脂肪酸エステル油のような油；またはこれらの物質の混合物などの担体に、溶解または分散させ、溶液または懸濁液を形成させることにより調製される。
上記の組成物、医薬組成物、製剤、医薬または薬剤の注射に適した投与形態は、生理学的に許容可能な水性または非水性の滅菌溶液、分散液、懸濁液またはエマルション、滅菌した注射用溶液および／または分散液に再構成される滅菌パウダーを用いて調製することができる。適切な水性または非水性担体、希釈液、溶媒またはビヒクルの代表例としては、例えば、蒸留水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、適切なそれらの混合物、植物性油（例えばオリーブ油など）、オレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルなどが挙げられる。
上記の組成物、医薬組成物、製剤、医薬または薬剤の直腸投与に適した投与形態は、例えば、適切な担体（賦形剤）を用いて坐薬として調製することができる。賦形剤は、好ましくは非刺激的賦形剤であり、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または通常の温度では固体状であるが、体温では液状であり、適切な体腔で溶解し、そこで活性成分を放出することのできる坐薬ロウなどが挙げられる。
本発明の化合物の局所適用のための投与形態には、軟膏、パウダー、スプレー、および吸入剤が含まれる。活性成分は、製薬的に許容可能な担体、および必要な場合は任意の防腐剤、バッファー、または噴霧剤と、滅菌条件下で混合される。眼用調製物、眼用軟膏、パウダー、および溶液は、この発明の範囲内に入ると考えられる。
上記の投与形態に調製するための方法は、当該技術分野で既知であり、例えば、参照によりここに援用されるRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed.,(Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)などに記載されている。
上記のプリン誘導体等を、哺乳類、特にヒトに適用する場合においては、所望の送達経路に適した任意の剤形を用い、経口または非経口（例えば、経皮、皮内、気管支内、鼻内、動脈内、静脈内、筋肉内、皮下、腔内、経膣、経直腸、舌下、頭蓋内、硬膜外、気管内、眼内または他の局所的部位のような経路）により送達することができる。
予防的に用いられる場合も含め、投与の好ましい一経路は、対象となる病的状態の重症度に従い投与量などが調節可能で、利用者の生活の質も高くなる経口投与である。
上記のプリン誘導体等は、様々な腫瘍（良性腫瘍・悪性腫瘍（癌）、固形腫瘍・血液腫瘍を含む）の治療に有効である。このような腫瘍としては、例えば、肺腫瘍、前立腺腫瘍、乳腫瘍、結腸腫瘍、胃腫瘍、膵臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝細胞癌、胆管癌など）、食道腫瘍、脳腫瘍（例えば、神経膠芽細胞腫など）、卵巣腫瘍、子宮腫瘍（例えば、子宮筋腫、子宮体癌、子宮頚癌など）、膣癌、悪性黒色腫、腎臓腫瘍、頭頸部腫瘍、皮膚腫瘍、尿路系腫瘍（例えば、膀胱腫瘍、尿管腫瘍、腎盂腫瘍など）、骨肉腫、胆道腫瘍、外陰腫瘍、精巣腫瘍、陰茎腫瘍、直腸腫瘍、縦隔腫瘍、尿路上皮腫瘍、絨毛腫瘍、軟部肉腫、甲状腺腫瘍、副甲状腺腫瘍、副腎腫瘍、悪性褐色細胞腫、胚細胞腫瘍、中皮腫、消化管間質腫瘍、横紋筋腫・肉腫、平滑筋腫・肉腫、脂肪腫、血管腫、線維腫、神経腫瘍・肉腫、心臓腫瘍、小腸腫瘍など）や血液腫瘍（例えば、リンパ腫（良性・悪性、カポジ肉腫、ホジキン病など）、白血病（例えば、慢性白血病、急性白血病、リンパ性白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（例えば、ＣＭＬなど）、多発性骨髄腫、真性多血症、骨髄線維症、原発性血小板血症など）が含まれる。また、上記の腫瘍由来の腫瘍細胞をｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏにおいて処置するために用いることもできる。
したがって、本発明のある形態は、上記のプリン誘導体、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを含む、腫瘍の治療のための医薬組成物、または抗腫瘍剤であり、好ましい対象腫瘍としては、肺癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、食道癌、脳腫瘍、卵巣癌、子宮癌、悪性黒色腫、腎臓癌、頭頸部癌、皮膚癌、膀胱癌、骨肉腫、胆道癌、外陰癌、精巣腫瘍、陰茎癌、直腸癌、縦隔腫瘍、尿路上皮癌、絨毛癌、軟部肉腫、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、悪性褐色細胞腫、胚細胞腫瘍、悪性リンパ腫、白血病および多発性骨髄腫を挙げることができる。
本発明の医薬組成物または抗腫瘍剤のさらに好ましい対象腫瘍としては、肺癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、食道癌、脳腫瘍、卵巣癌、子宮癌、腎臓癌、頭頸部癌、皮膚癌、膀胱癌、外陰癌、精巣腫瘍、直腸癌、絨毛癌、胚細胞腫瘍、悪性リンパ腫、白血病および多発性骨髄腫を挙げることができ、さらにより好ましい対象腫瘍としては、肺癌、前立腺癌、乳癌、胃癌、食道癌、脳腫瘍、卵巣癌、子宮癌、頭頸部癌、外陰癌、精巣腫瘍、絨毛癌、胚細胞腫瘍、悪性リンパ腫、白血病および多発性骨髄腫を挙げることができるが、これに限定されるものではない。
適切な投与計画は、既知の技術知識、本明細書で提供される情報および処置される個々の被検体についての経験に基づいて決定することができる。通常、上記のプリン誘導体等は、危険または有害な副作用を起こすことなく効果的な結果を生じ得る濃度で投与されることが好ましい。
「治療的有効量」とは、治療対象に投与した場合、疾患の症状を改善する本発明のプリン誘導体の量を意味する。上記のプリン誘導体等の治療的有効量は、それぞれの化合物の活性度、代謝安定性、作用時間、排出速度、送達様式（投与方式）および投与時間、治療対象の年齢、体重、一般的健康状態、性別および日常の飲食物、投与時の薬剤組み合わせ（薬物相互作用）、治療される症状の重篤性などを含む多様な要因に依存して変動し得る。治療的有効量は、当業者により、当該技術分野で既知の情報および本開示を考慮して慣用的に決定することができる。いくつかに分割した用量を１日当たりに投与する（例えば、１日当たり分割用量を２〜４回）こともでき、また、単回用量を投与することもできる。また、投与は、毎日、毎週または毎月の何れを基本としてもよい。
上記のプリン誘導体等は、例えば、１日当たり０．１〜２０００ｍｇの範囲の用量で患者に投与することができる。経口剤として使用される場合、有効成分の投与量は、患者の症状、年齢、体重などによって異なるが、一例として、体重６０ｋｇの成人に対しては、１日量として１０〜２０００ｍｇを、１回あるいは２〜３回またはそれ以上に分割して投与することができる。血管への注射を目的とした場合、患者の症状、年齢、体重などによって異なるが、一例として、体重６０ｋｇの成人に対しては、１日量として１０〜１０００ｍｇを、１回あるいは２〜３回またはそれ以上に分割して投与することができる。胸腔内、腹腔内、髄腔内などの体腔内に投与する場合や膀胱内などの局所部位への投与の場合は、患者の症状によって異なるが、１日量として１〜１０００ｍｇを、１回あるいは２〜３回またはそれ以上に分割して投与することができる。また、点眼剤、肺や鼻腔への吸入、炎症関節腔への注射は患者の症状に応じて異なるが、成人に対する１日量として０．１〜１００ｍｇを１回あるいは２〜３回に分けて投与することができる。
固定用量で製剤化される場合、上記の用量範囲内のプリン誘導体等が用いられ得る。また、組み合わせ製剤としては、上記の用量範囲内のプリン誘導体等と、認可された用量範囲内の他の医薬的に活性な薬剤とが用いられる。組み合わせ製剤が適切でない場合、プリン誘導体等は、認可された用量範囲内の他の医薬的に活性な薬剤と、連続して用いられてよい。
「（治療）対象」または「患者」には、哺乳動物および他の生物、特にヒトが含まれる。したがって、本方法は、ヒトの治療および獣医学的用途の双方に適用することができる。好ましくは、「（治療）対象」または「患者」は、ヒトである。
ここで用いられる疾患、異常、もしくは症候群についての「治療する」もしくは「治療」は、異常な細胞増殖により特徴付けられる疾患状態（腫瘍）の治療を含むものであり、（ｉ）あるヒトが、疾患状態に陥りやすいが、まだその疾患を有するとは診断されていない場合に、そのヒトに疾患状態が生じることを予防すること；（ｉｉ）疾患状態（あるいは疾患の進展）を阻害すること；および（ｉｉｉ）疾患状態を緩和する（疾患状態を後退させる）ことの少なくとも１つが含まれる。好ましくは、上記の（ｉｉ）または（ｉｉｉ）であり、より好ましくは、上記の（ｉｉｉ）である。治療に関する詳細は、当該技術分野の専門家による通常の実験・検討等により確認することができる。
以上、本発明の実施形態について述べたが、これらは本発明の例示であり、上記以外の様々な構成を採用することもできる。例えば、上記実施の形態は、抗腫瘍剤としての用途・治療薬としての医薬品用途を中心に説明したが、特に医薬品用途に限定する趣旨ではない。本発明は、例えば、医薬品用途の他にも動物薬、診断薬、研究試薬などの幅広い用途が想定されるものであり、それらの用途を排除することを意図するものではない。
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、これらはそれぞれ一例であり、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、実施例で言及されている市販試薬は、特に示さない限りは製造者の使用説明もしくは定法に従い使用した。
〔一般的製造工程〕
代表的な２-メルカプトプリン誘導体（ＶＩＩＩ）の合成は、下記スキーム１に示す方法で効率良く実施される。
スキーム１
Figure 0005685184
 この合成法により、各種置換基の異なる誘導体が合成可能である。
また、８位に置換基を有しない誘導体（ＸＩＩＩ）の合成に関しては、市販品のチオキサンチン（ＩＸ）から下記のスキーム２に示すように、短工程で誘導体が合成可能である。
スキーム２
Figure 0005685184
８位に置換基を有する化合物も、下記スキーム３により合成可能である。
スキーム３
Figure 0005685184
上記スキーム１で表される２-メルカプトプリン誘導体（ＶＩＩＩ）の製造は、市販品（Ｉ）から７工程で実施される。中間体（ＩＩ）の合成では、２-メルカプトピリミジンに対して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒を用い、等量から過剰のアミンの存在下、等量から過剰のｐ−メトキシベンジルクロライドを加え、０℃〜１５０℃で１〜２４時間、好ましくは１００℃で２時間反応させ、メトキシベンジルスルファニルピリミジン誘導体（ＩＩ）を得ることができる。
これらの反応では、必要に応じて溶媒中、塩化水素補足剤の存在下で、反応させる。この反応で用いる塩化水素補足剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはピリジンなどが挙げられ、溶媒としては、例えば、アセトン、トルエン、ヘキサン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジクロロエタン、ＤＭＦなどが挙げられる。本反応は、上記の溶媒として塩基を用いて行ってもよい。また、アミンが低沸点の場合には加熱下封管中で行うことが好ましい。
中間体（ＩＩＩ）の合成の反応では、メトキシベンジルスルファニルピリミジン誘導体（ＩＩ）に対して、クロロ化剤と溶媒をかねて、２倍量から大過剰のオキシ塩化リンを加え、−１５℃〜室温にて、触媒量から５倍量、好ましくは２倍量のジメチルアニリンを加えた後、０℃〜１５０℃で１〜２４時間、好ましくは１００℃で２時間反応させ、水酸基がクロロ化されたジクロロピリミジン誘導体（ＩＩＩ）を得ることができる。クロロ化剤としては、オキシ塩化リンに限定されるものではなく、溶媒として、例えば、トルエン、キシレンなども使用できる。活性化剤としてのジメチルアニリンも、ジエチルアニリンなどの他のアミンを用いてもよい。
中間体（ＩＶ）の合成の反応では、ジクロロピリミジン誘導体（ＩＩＩ）に対して、等量から過剰の第一級アミンと共に０℃〜１００℃で１〜２４時間反応させることで、モノクロロピリミジン誘導体（ＩＶ）を得ることができる。また、アミンが低沸点の場合には加熱下封管中で行うことが好ましい。溶媒を用いても、反応させるアミン以外の塩化水素補足剤の存在下、反応させても良い。溶媒としては、例えば、アセトン、トルエン、ヘキサン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジクロロエタン、ＤＭＦなどが挙げられる。
中間体（Ｖ）の合成の反応では、モノクロロピリミジン誘導体（ＩＶ）に対して、等量から過剰のアミンと共に０℃〜１００℃で１〜７２時間、好ましくは８０℃で２４時間、反応させることで、ジアミノピリミジン誘導体（Ｖ）を得ることができる。また、アミンが低沸点の場合には加熱下封管中で行うことが好ましい。溶媒を用いても、反応させるアミン以外の塩化水素補足剤の存在下、反応させても良い。溶媒としては、例えば、アセトン、トルエン、ヘキサン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジクロロエタン、ＤＭＦなどが挙げられる。
中間体（ＶＩ）の合成の反応では、ジアミノピリミジン誘導体（Ｖ）を酢酸に溶かし、亜硝酸ナトリウムで５位をニトロソ化し、単離精製することなく、続いて、接触還元でアミノ基に変換することができる。ニトロソ化反応は、０℃〜４０℃で１〜２４時間、好ましくは室温で５時間反応させることで、目的の５-ニトロソピリミジン誘導体を得ることができる。溶媒としては酢酸以外にも、例えば水などの適切な溶媒を使用しても良い。次の接触還元では、０℃〜６０℃で１〜２４時間、好ましくは室温で４時間反応させることで、目的の５-アミノピリミジン誘導体（ＶＩ）を得ることができる。その際、触媒量から等量の（好ましくは触媒量）各種の金属触媒（例えば、Ｐｄ触媒、Ｐｔ触媒、Ｒｕ触媒など）を用いても良く、好ましくはパラジウム−炭素を使用する。また、例えば、鉄、亜鉛、スズなどを用い、塩酸などによる還元で、アミンを合成することができる。溶媒としては、例えば、酢酸エチル、エタノール、メタノール、アセトン、トルエン、ヘキサン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジクロロエタン、ＤＭＦなどが挙げられるが、好ましくは酢酸エチルを使用する。
中間体（ＶＩＩ）の合成の反応では、５-アミノピリミジン誘導体（ＶＩ）とアルデヒドとの縮合反応でプリン骨格の構築が行うことができる。反応条件としては、等量から過剰のアルデヒドと、０℃〜１００℃で１〜２４時間、好ましくは室温で３時間反応させることで、目的物（ＶＩＩ）を得ることができる。溶媒としては、例えば、エタノール、メタノール、酢酸エチル、アセトン、トルエン、ヘキサン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジクロロエタン、ＤＭＦなどが挙げられるが、好ましくはメタノールを使用する。また、アルデヒドが低沸点で、加熱が必要な場合には、加熱下封管中で行う
ことが好ましい。
最終物（ＶＩＩＩ）の合成の反応では、中間体（ＶＩＩ）に対し、トリフルオロ酢酸―アニソール系での加熱によるｐ−メトキシベンジル基の脱保護を行い、メルカプト基をフリーにし、その後、各種、置換アリールアルキルハライド、置換ベンジルハライドなどを反応させることで目的物（ＶＩＩＩ）に変換できる。脱保護は、過剰のトリフルオロ酢酸と触媒量のアニソールを、０℃〜１５０℃で１〜７２時間、好ましくは８０℃で２４時間反応させることで、目的物を得ることができる。酸としては、トリフルオロ酢酸以外にも、各種有機酸や鉱酸（例えば、塩酸、臭化水素酸など）を使用することができる。水素供与体としては、アニソール以外を使用しても良い。次のベンジル化の反応では、等量から過剰の置換ベンジルハライドと、必要に応じて溶媒中、塩化水素補足剤の存在下で、反応させる。この反応で用いる塩化水素補足剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはピリジンなどが挙げられ、溶媒としては、例えば、アセトン、トルエン、ヘキサン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジクロロエタン、ＤＭＦなどが挙げられる。
上記スキーム２、３に関しても、同様の条件で実施することができる。
〔実施例１〕
8-エチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１)の合成
（１−１） 4,6-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)ピリミジンの合成
Figure 0005685184
 4,6-ジヒドロキシ-2-メルカプトピリミジン（５０ｇ、３４６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６２．７ｍｌ、４５０ｍｍｏｌ）、4-メトキシベンジルクロライド（５２．８ｍｌ、３８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍｌ）溶液を１００℃で１時間４５分加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、しばらく攪拌し、析出した結晶を濾取、風乾し、4,6-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)ピリミジンを７５．２ｇ（収率８２％）得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 3.80(3H, s), 4.39(2H, s), 5.32(1H, s), 6.85(2H, d, J=8.9Hz), 7.31(2H, d, J=8.9Hz).
（１−２） 4,6-ジクロロ-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)ピリミジンの合成
Figure 0005685184
 4,6-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)ピリミジン（２１．４ｇ、８１ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（４５．５ｍｌ、４８７ｍｍｏｌ）、ジメチルアニリン（２０ｍｌ、１６２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１．５時間加熱攪拌した。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で分離精製し、4,6-ジクロロ-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)ピリミジンを１５．４ｇ（収率６３％）得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.79(3H, s), 4.33(2H, s), 6.83(2H, d, J=8.7Hz), 7.01(1H, s), 7.37(2H, d, J=8.7Hz).
（１−３） 4-クロロ-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-6-メチルアミノピリミジンの合成
Figure 0005685184
 4,6-ジクロロ-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)ピリミジン（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を４０％メチルアミン−メタノール溶液（２０ｍｌ）に溶解し室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し水を加え酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で分離精製し、4-クロロ-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-6-メチルアミノピリミジンを１．６４ｇ（収率５６％）得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.93(3H, d, J=5.2Hz), 3.79(3H, s), 4.30(2H, s), 6.04(1H, s), 6.83(2H, d, J=8.8Hz), 7.33(2H, d, J=8.8Hz).
（１−４） 2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-4-メチルアミノ-6-モルホリノピリミジンの合成
Figure 0005685184
 4-クロロ-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-6-メチルアミノピリミジン（１０．３ｇ、３５ｍｍｏｌ）をモルホリン（５０ｍｌ、０．５７ｍｏｌ）に溶かし、８０℃で終夜加熱撹拌した。室温まで放冷しモルホリンを減圧留去した後水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、水洗、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノールより再結晶し、2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-4-メチルアミノ-6-モルホリノピリミジンを１０．２ｇ（収率８４％）得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.86(3H, d, J=5.2Hz), 3.52-3.56(4H, m), 3.73-3.77(4H, m), 3.78(3H, s), 4.29(2H, s), 4.66-4.69(1H, m), 5.12(1H, s), 6.81(2H, d, J=8.6Hz), 7.31(2H, d, J=8.6Hz).
（１−５） 5-アミノ-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-6-メチルアミノ-4-モルホリノピリミジンの合成
Figure 0005685184
 2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-4-メチルアミノ-6-モルホリノピリミジン（５．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍｌ）に溶解し、亜硝酸ナトリウム（１．４９ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）溶液を水冷下滴下し、室温で５時間撹拌した。酢酸を減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解したのち、２Ｎ−ＮａＯＨ水、水の順で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ １．０ｇを加え常圧で４時間接触水素化に付した。セライトを用いてＰｄ／Ｃを濾過し、濾液を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）により分離精製し、5-アミノ-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-6-メチルアミノ-4-モルホリノピリミジンを１．２８ｇ（収率２５％）得た。
融点：79.5-84℃. MS m/z: 361(M+).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.82(2H, brs), 3.02(3H, d, J=5.1Hz), 3.11-3.16(4H, m), 3.78(3H, s) 3.79-3.83(4H, m), 4.33(2H, s), 4.52-4.55(1H, m), 6.81(2H, d, J=8.6Hz), 7.35(2H, d, J=8.6Hz).
（１−６） 8-エチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリンの合成
Figure 0005685184
 5-アミノ-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-6-メチルアミノ-4-モルホリノピリミジン（６９３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶かし、プロピオンアルデヒド（２．７６ｍｌ、３８．３ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去し残渣に水を加え酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で分離精製し、8-エチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリンを６１０ｍｇ（収率８０％）得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.4Hz), 2.80(2H, q, J=7.4Hz), 3.65(3H, s), 3.78(3H, s), 3.80(4H, m), 4.25(4H, brs), 4.38(2H, s), 6.80(2H, d, J=8.6Hz), 7.36(2H, d, J=8.6Hz).
〔実施例２〕
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物２)の合成
（２−１） 8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-2-(3-ニトロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9H-プリンの合成
Figure 0005685184
 8-エチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（５．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）とアニソール（２．７ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を加え８０℃で終夜加熱撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去のち、氷冷下過剰のトリエチルアミンを加え中和した。トリエチルアミンを減圧留去のち、残渣をアセトン（５０ｍｌ）に溶解し、3-ニトロ-4-メトキシベンジルブロマイド（３．６９ｇ、１５ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍｌ）に溶かして加えた。室温で２．５時間攪拌のち、反応液を減圧濃縮し、残渣を２Ｎ−ＮａＯＨ水でｐＨを約７．０にし、析出している結晶を濾取した。得られた結晶をヘキサン、エーテルで順次洗浄し8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-2-(3-ニトロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9H-プリンを３．９３ｇ（収率７１％）得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.4Hz), 2.80(2H, q, J=7.4Hz), 3.67(3H, s), 3.78(4H, m), 3.92(3H, s), 4.23(4H, brs), 4.34(2H, s), 6.99(1H, m), 7.62(1H, m), 8.05(1H, m).
（２−２） 2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリンの合成
Figure 0005685184
 8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-2-(3-ニトロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9H-プリン（４．１０ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）とメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ １．０ｇを加え常圧で１８時間接触水素化に付した。セライトを用いてＰｄ／Ｃを濾過し、濾液を減圧留去した。残渣にエーテルを加え析出した結晶を濾取し、2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリンを２．７４ｇ（収率７２％）得た。
融点：139℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.4Hz), 2.80(2H, q, J=7.4Hz), 3.62(3H, s), 3.79(4H, m), 3.82(3H, s), 4.24(4H, brs), 4.32(2H, s), 6.66-6.80(3H, m).
実施例１および２と同様の方法で、各種プリン誘導体を合成した。
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-8,9-ジメチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物３）
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.49(3H, s), 3.65(3H, s), 3.78(3H, s), 3.78(4H, m), 4.22(4H, m), 4.38(2H, s), 6.82(2H, d, J=8.7Hz), 7.36(2H, d, J=8.7Hz).
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-8-プロピル-9H-プリン（化合物４）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04(3H, t, J=7.3Hz), 1.80(2H, m), 2.74(2H, m), 3.65(3H, s), 3.80(4H, m), 3.81(3H, s), 4.24(4H, m), 4.38(2H, s), 6.82(2H, d, J=8.7Hz), 7.34 (2H, d, J=8.7Hz).
8-エチル-2-(4-メトキシカルボニルベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物５）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38(3H, t, J=7.4Hz), 2.78(2H, q, J=7.4Hz), 3.64(3H, s), 3.77(4H, m), 3.89(3H, s), 4.22(4H, m), 4.44(2H, s), 7.50(2H, d, J=8.2Hz), 7.96(2H, d, J=8.2Hz).
8-エチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-6-モルホリノ-9-プロピル-9H-プリン（化合物６）
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93(3H, t, J=5.6Hz), 1.25(3H, t, J=7.4Hz), 1.78(2H, m), 2.77(2H, q, J=7.4Hz), 3.77(3H, s), 3.78(4H, m), 4.04(2H, m), 4.25(4H, m), 4.36(2H, s), 6.80(2H, d, J=8.4Hz), 7.35(2H, d, J=8.4Hz).
8-エチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(4-ニトロソピペラジン-1-イル)-9H-プリン（化合物７）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38(3H, t, J=7.6Hz), 2.81(2H, q, J=7.6Hz), 3.68(3H, s), 3.89(3H, s), 3.90(2H, m), 4.27-4.50(6H, m), 4.38(2H, s), 6.82(2H, d, J=8.6Hz), 7.36(2H, d, J=8.6Hz).
8-エチル-9-メチル-2-(4-メチルベンジルスルファニル)-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物８）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35(3H, t, J=7.4Hz), 2.31(3H, s), 2.79(2H, q, J=7.4Hz), 3.65(3H, s), 3.70(4H, m), 4.25(4H, m), 4.39(2H, s), 7.09(2H, d, J=8.1Hz), 7.32(2H, d, J=8.1Hz).
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物９）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.75(3H, s), 3.78(3H, s), 3.78(4H, m), 4.25(4H, m), 4.38(2H, s), 6.80(2H, d, J=8.7Hz), 7.34(2H, d, J=8.7Hz), 7.69(1H, s).
8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-2-(4-ビニルベンジルスルファニル)-9H-プリン（化合物１０）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.4Hz), 2.79(2H, q, J=7.4Hz), 3.65(3H, s), 3.78(4H, m), 4.25(4H, m), 4.41(2H, s), 5.18(1H, d, J=10.9Hz), 5.70(1H, d, J=17.6Hz), 6.66(1H, dd, J=10.9, 17.6Hz), 7.33(2H, d, J=8.2Hz), 7.40(2H, d, J=8.2Hz).
8-エチル-2-(3-フルオロ-4-メチルベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１１）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.22(3H, s), 2.80(2H, q, J=7.6Hz), 3.63(3H, s), 3.78(4H, m), 4.25(4H, m), 4.36(2H, s), 7.03-7.14(3H, m).
8-エチル-2-(4-エチルベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１２）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21(3H, t, J=7.6Hz), 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.59(2H, q, J=7.6Hz), 2.80(2H, q, J=7.6Hz), 3.65(3H, s), 3.78(4H, m), 4.25(4H, m), 4.40(2H, s), 7.10(2H, d, J=8.2Hz), 7.35(2H, d, J=8.2Hz).
8-エチル-2-(3-ヒドロキシ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１３）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.4Hz), 2.80(2H, q, J=7.4Hz), 3.68(3H, s), 3.78(4H, m), 3.85(3H, s), 4.25(4H, m), 4.43(2H, s), 5.54(1H, brs), 6.73(1H, m), 6.91(1H, m), 7.03(1H, m).
8-エチル-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１４）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.79(2H, q, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 3.78(4H, m), 3.86(3H, s), 4.25(4H, m), 4.43(2H, s), 6.86(1H, m), 7.13(1H, m), 7.23(1H, m).
2-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１５）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=6.7Hz), 2.80(2H, q, J=6.7Hz), 3.60(3H, s), 3.78(3H, s), 3.78(4H, m), 4.25(4H, m), 4.38(2H, s), 4.48(2H, s), 6.40-6.50(1H, m), 6.80(1H, m), 7.20-7.50(6H, m).
2-(3-クロロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１６）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.86(2H, q, J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 3.77(4H, m), 3.87(3H, s), 4.25(4H, m), 4.32(2H, s), 6.80(1H, m), 7.31(1H, m), 7.50(1H, m).
2-(4-エトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１７）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(6H, m), 2.80(2H, q, J=7.6Hz), 3.65(3H, s), 3.77(4H, m), 4.00(2H, q, J=4.1Hz), 4.25(4H, m), 4.37(2H, s), 6.78(2H, d, J=8.7Hz), 7.30(2H, d, J=8.7Hz).
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１８）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.75(3H, s), 3.78(4H, m), 3.82(3H, s), 4.25(4H, m), 4.33(2H, s), 6.67-6.92(3H, m), 7.58(1H, s).
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-ジメチルアミノ-9-メチル-9H-プリン（化合物１９）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.50(6H, brs), 3.71(3H, s), 3.81(3H, s), 4.23(2H, s), 6.67-6.83(3H, m), 7.56(1H, s).
8-エチル-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(4-ニトロソピペラジン-1-イル)-9H-プリン（化合物２０）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38(3H, t, J=7.6Hz), 2.82(2H, q, J=7.6Hz), 3.68(3H, s), 3.86(3H, s), 3.89-3.93(4H, m), 4.25-4.33(2H, m), 4.35(2H, s), 4.36-4.49(2H, m), 6.87(1H, d, J=8.4Hz), 6.96-7.25(2H, m).
6-ジメチルアミノ-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物２１）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.74(6H, brs), 3.74(3H, s), 3.78(3H, s), 4.2(2H, s), 6.84(2H, d, J=8.4Hz), 7.37(2H, d, J=8.4Hz), 7.57(1H, s).
8-エチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-[(3S)-3-メチル-4-ニトロソピペラジン-1-イル]-9H-プリン（化合物２２）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38(3H, t, J=7.4Hz), 1.48(3H, t, J=6.6Hz), 2.79(2H, q, J=7.4Hz), 3.15-3.40(1H, m), 3.59-3.64(2H, m), 3.67(3H, s), 3.78(3H, s), 4.10-4.13(1H, m), 4.22-4.27(1H, m), 4.39(2H, s), 4.72-4.80(2H, m), 6.82(2H, d, J=8.5Hz), 7.36(2H, d, J=8.5Hz).
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-ジメチルアミノ-8-エチル-9-メチル-9H-プリン（化合物２３）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.80(2H, q, J=7.6Hz), 3.48(6H, brs), 3.64(3H, s), 3.82(3H, s), 4.36(2H, s), 6.68(1H, d, J=8.1Hz), 6.77-6.83(2H, m).
6-ジメチルアミノ-8-エチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物２４）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.5Hz), 2.80(2H, q, J=7.5Hz), 3.48(6H, brs), 3.64(3H, s), 3.77(3H, s), 4.41(2H, s), 6.83(2H, d, J=8.7Hz), 7.36(2H, d, J=8.7Hz).
6-ジエチルアミノ-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物２５）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25(6H, t, J=6.6Hz), 3.72(3H, s), 3.78(3H, s), 3.95(4H, brs), 4.41(2H, s), 6.82(2H, d, J=8.7Hz), 7.37(2H, d, J=8.7Hz), 7.57(1H, s).
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-メチルアミノ-9H-プリン（化合物２６）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.18(3H, d, J=4.1Hz), 3.75(3H, s), 3.78(3H, s), 4.43(2H, s), 5.62(1H, brs), 6.82(2H, d, J=8.7Hz), 7.38(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(1H, s).
〔実施例３〕
2-(3-アセチルアミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物２７)の合成
Figure 0005685184
 2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（４９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と塩化アセチル（３８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、化合物２７を７７ｍｇ（収率７０％）得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35(3H, t, J=7.4Hz), 2.18(3H, s), 2.79(2H, q, J=7.4Hz), 3.67(3H, s), 3.70-3.81(4H, m), 3.84(3H, s), 4.10-4.24(4H, m), 4.38(2H, s), 6.77(1H, d, J=8.7Hz), 7.15(1H, dd, J=2.1, 8.7Hz), 7.27(1H, brs), 8.47(1H, brs).
〔実施例４〕
2-[3-(2-アミノアセチルアミノ)-4-メトキシベンジルスルファニル]-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン塩酸塩（化合物２８）の合成
Figure 0005685184
 （４−１） 2-[3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノアセチルアミノ)-4-メトキシベンジルスルファニル]-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリンの合成
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（１７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かし、Ｎ，Ｎ-ジシクロヘキシルカルボジイミド（８５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とＮ−ＢＯＣグリシン（７２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え室温で４時間攪拌した。酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えて不溶物を濾過し、濾液を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）で精製し、2-[3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノアセチルアミノ)-4-メトキシベンジルスルファニル]-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリンを１４６ｍｇ（収率６２％）得た（化合物６２）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35(3H, t, J=7.6Hz), 1.48(9H, s), 2.78(2H, q, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 3.77-3.81(4H, m), 3.83(3H, s), 3.92(2H, d, J=5.7Hz), 4.24(4H, brs), 4.38(2H, s), 5.20(1H, brs), 6.89(1H, d, J=8.4Hz), 7.16(1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 8.29(1H, brs), 8.46(1H, d, J=2.0Hz).
（４−２） 2-[3-(2-アミノアセチルアミノ)-4-メトキシベンジルスルファニル]-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン塩酸塩（化合物２８）の合成
2-[3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノアセチルアミノ)-4-メトキシベンジルスルファニル]-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物６２）（１４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶かし、４Ｎ−塩酸ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加え８時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をエーテルで洗浄し、化合物２８を１０３ｍｇ（収率８３％）得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25(3H, t, J=7.6Hz), 2.81(2H, q, J=7.6Hz), 3.63(3H, s), 3.65-3.71(4H, m), 3.80(3H, s), 3.83(2H, d, J=5.7Hz), 4.12(4H, brs), 4.31(2H, s), 6.99(1H, d, J=8.6Hz), 7.14-7.18(1H, m), 8.06-8.10(1H, m), 8.18(1H, brs).
上記実施例１−４の方法に準じて、以下の化合物を合成した。
9-(2-アセチルアミノエチル)-8-エチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物２９）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 1.87(3H, s), 2.78(2H, q, J=7.6Hz), 3.57(2H, m), 3.78(3H, s), 3.82(4H, m), 4.23(2H, m), 4.25(4H, brs), 4.35(2H, s), 6.58(1H, brs), 6.84(2H, d, J=8.7Hz), 7.36(2H, d, J=8.7Hz).
8-エチル-9-(2-フルオロエチル)-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物３０）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34(3H, t, J=7.4Hz), 2.85(2H, q, J=7.4Hz), 3.77(3H, s), 3.78(4H, m), 4.26(4H, brs), 4.34(2H, s), 4.36(2H, m), 4.69(2H, dt, J=4.8, 47.3Hz), 6.81(2H, d, J=8.4Hz), 7.33(2H, d, J=8.4Hz).
8-エチル-2-(4-フルオロメチルベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物３１）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.5Hz), 2.80(2H, q, J=7.5Hz), 3.65(3H, s), 3.78(4H, m), 4.10(4H, brs), 4.43(2H, s), 5.32(2H, d, J=48.0Hz), 7.30(2H, d, J=7.4Hz), 7.48(2H, d, J=7.4Hz).
8-エチル-9-メチル-2-(4-メチルスルファニルベンジルスルファニル)-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物３２）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.46(3H, s), 2.80(2H, q, J=7.6Hz), 3.51(3H, s), 3.78(4H, m), 4.23(4H, brs), 4.38(2H, brs), 7.18(2H, d, J=8.1Hz), 7.36(2H, d, J=8.1Hz).
8-エチル-2-(2-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物３３）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40(3H, t, J=7.6Hz), 2.82(2H, q, J=7.6Hz), 3.68(3H, s), 3.78(3H, s), 3.79(4H, m), 4.24(4H, brs), 4.38(2H, s), 6.59(2H, m), 7.38(1H, m).
6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-8-エチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物３４）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37(3H, t, J=7.6Hz), 2.14(3H, s), 2.80(2H, q, J=7.6Hz), 3.52-3.56(2H, m), 3.66(3H, s), 3.68-3.72(2H, m), 3.78(3H, s), 4.22-4.28(4H, m), 4.38(2H, s), 6.82(2H, d, J=8.7Hz), 7.35(2H, d, J=8.7Hz).
2-(4-ジメチルアミノベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物３５）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35(3H, t, J=7.6Hz), 2.78(2H, q, J=7.6Hz), 2.91(6H, s), 3.66(3H, s), 3.79(4H, m), 4.25(4H, brs), 4.37(2H, s), 6.65(2H, d, J=8.9Hz), 7.31(2H, d, J=8.9Hz).
2-（ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-メチルスルファニル）-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物３６）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33(3H, t, J=7.6Hz), 2.80(2H, q, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 3.79(4H, m), 4.25(4H, brs), 4.35(2H, s), 5.91(2H, s), 6.69-6.96(3H, m).
8-エチル-2-(4-メトキシ-3-メチルベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物３７）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.17(3H, s), 2.81(2H, q, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 3.80(3H, s), 3.82(4H, m), 4.25(4H, brs), 4.35(2H, s), 6.70-6.80(2H, m), 7.21(1H, m).
8-エチル-2-[1-(4-メトキシフェニル)エチルスルファニル]-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物３８）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35(3H, t, J=7.6Hz), 1.74(3H, d, J=7.1Hz), 2.77(2H, q, J=7.6Hz), 3.64(3H, s), 3.78(3H, s), 3.78(4H, m), 4.23(4H, brs), 5.00(1H, q, J=7.1Hz), 6.82(2H, d, J=8.9Hz), 7.40(2H, d, J=8.9Hz).
8-エチル-2-(3-メトキシカルボニルアミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物３９）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.79(2H, q, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 3.76(3H, s), 3.77-3.81(4H, m), 3.82(3H, s), 4.24(4H, brs), 4.38(2H, s), 6.76(1H, d, J=8.2Hz), 7.10(1H, dd, J=2.1, 8.2Hz), 7.26(1H, d, J=2.1Hz), 8.19(1H, brs).
2-(3-アミノ-4-メチルベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物４０）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35(3H, t, J=7.6Hz), 2.12(3H, s), 2.79(2H, q, J=7.6Hz), 3.64(3H, s), 3.78(4H, t, J=4.8Hz), 4.22-4.26(4H, m), 4.33(2H, s), 6.75-6.77(2H, m), 6.95(1H, d, J=8.1Hz).
2-(5-クロロ-3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イルメチルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物４１）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37(3H, t, J=7.5Hz), 2.38(3H, s), 2.81(2H, q, J=7.5Hz), 3.68(3H, s), 3.80(4H, m), 4.29(4H, brs), 4.38(2H, s), 7.35-7.55(5H, m).
8-エチル-2-(6-メトキシナフタレン-2-イルメチルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物４２）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37(3H, t, J=7.6Hz), 2.79(2H, q, J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 3.78(4H, t, J=4.9Hz), 3.98(3H, s), 4.25(4H, brs), 4.85(2H, s), 6.73(1H, d, J=7.9Hz), 7.60(3H, m), 8.15(1H, d, J=3.9Hz), 8.28(1H, s).
8-エチル-2-(4-メトキシナフタレン-1-イルメチルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物４３）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.79(2H, q, J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 3.77(4H, t, J=4.9Hz), 3.90(3H, s), 4.31(4H, brs), 4.56(2H, s), 7.11(2H, m), 7.55(1H, dd, J=1.7, 8.5Hz), 7.66(2H, d, J=8.5Hz), 8.81(1H, s).
8-エチル-2-[2-(4-メトキシフェニル)エチルスルファニル]-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物４４）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37(3H, t, J=7.6Hz), 2.80(2H, q, J=7.6Hz), 2.97-3.03(2H, m), 3.31-3.37(2H, m), 3.66(3H, s), 3.79(3H, s), 3.79-3.83(4H, m), 4.27(4H, brs), 6.85(2H, d, J=8.6Hz), 7.18(2H, d, J=8.6Hz).
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-メチルアミノ-9H-プリン（化合物４５）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.19(3H, brs), 3.76(3H, s), 3.82(3H, s), 4.38(2H, s), 5.66(1H, brs), 6.69(1H, d, J=7.8Hz), 6.79-6.84(2H, m), 7.57(1H, s).
2-(4-ブロモベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物４６）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.5Hz), 2.79(2H, q, J=7.5Hz), 3.64(3H, s), 3.78(4H, m), 4.23(4H, brs), 4.35(2H, s), 7.29-7.40(4H, m).
8-エチル-2-[2-(4-フルオロベンゾイル)エチルスルファニル]-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物４７）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.79(2H, q, J=7.6Hz), 3.48-3.54(4H, m), 3.62(3H, s), 3.77(4H, t, J=4.9Hz), 4.22(4H, brs), 7.10-7.13(2H, m), 7.96-8.01(2H, m).
8-エチル-2-[2-(4-メチルベンゾイル)エチルスルファニル]-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物４８）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.5Hz), 2.40(3H, s), 2.79(2H, q, J=7.5Hz), 3.49-3.51(4H, m), 3.62(3H, s), 3.75-3.77(4H, m), 4.22(4H, brs), 7.24(2H, d, J=8.2Hz), 7.86(2H, d, J=8.2Hz).
8-エチル-2-(4-ヨードベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物４９）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.80(2H, q, J=7.6Hz), 3.64(3H, s), 3.78(4H, t, J=4.8Hz), 4.21-4.25(4H, m), 4.34(2H, s), 7.20(2H, d, J=8.4Hz), 7.59(2H, d, J=8.4Hz).
8-エチル-2-[3-(4-メトキシフェニル)プロピルスルファニル]-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物５０）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.5Hz), 2.00-2.11(2H, m), 2.72(2H, t, J=7.5Hz), 2.78(2H, q, J=7.5Hz), 3.15(2H, t, J=7.2Hz), 3.61(3H, s), 3.78(3H, s), 3.79-3.81(4H, m), 4.22(4H, brs), 6.82(2H, d, J=8.7Hz), 7.11(2H, d, J=8.7Hz).
2-(3-シアノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物５１）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.80(2H, q, J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 3.78(4H, m), 3.90(3H, s), 4.24(4H, brs), 4.32(2H, s), 6.87(1H, s), 7.60(1H, m), 7.69(1H, m).
8-エチル-2-(4-メトキシ-3-ピバロイルアミノベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物５２）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31(9H, s), 1.35(3H, t, J=7.6 Hz), 2.79(2H, q, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 3.77-3.81(4H, m), 3.86(3H, s), 4.24(4H, brs), 4.38(2H, s), 6.78(1H, d, J=8.4Hz), 7.15(1H, dd, J=2.1, 8.4Hz), 8.09(1H, s), 8.56(1H, d, J=2.1Hz).
MS m/z: 498 (M+).
8-エチル-2-(4-メトキシ-3-プロピオニルアミノベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物５３）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24(3H, t, J=7.5Hz), 1.35(3H, t, J=7.5Hz), 2.40(2H, q, J=7.5Hz), 2.79(2H, q, J=7.5Hz), 3.66(3H, s), 3.77-3.80(4H, m), 3.84(3H, s), 4.24(4H, brs), 4.38(2H, s), 6.77(1H, d, J=8.4Hz), 7.14(1H, dd, J=1.9, 8.4Hz), 7.72(1H, s), 8.52(1H, d, J=1.9Hz).
MS m/z: 470 (M+).
2-(3-シクロプロパンカルボニルアミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物５４）
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.80-0.85(2H, m), 1.04-1.06(2H, m), 1.35(3H, t, J=7.4Hz), 1.54-1.56(1H, m), 2.78(2H, q, J=7.4Hz), 3.65(3H, s), 3.76-3.79(4H, m), 3.86(3H, s), 4.23(4H, brs), 4.36(2H, s), 6.78(1H, d, J=8.3Hz), 7.13(1H, dd, J=2.1, 8.3Hz), 7.90(1H, brs), 8.48(1H, d, J=2.1Hz).
8-エチル-2-[3-(2-フリルカルボニルアミノ)-4-メトキシベンジルスルファニル]-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物５５）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34(3H, t, J=7.5Hz), 2.79(2H, q, J=7.5Hz), 3.67(3H, s), 3.78-3.81(4H, m), 3.89(3H, s), 4.24(4H, brs), 4.41(2H, s), 6.53(1H, dd, J=1.7, 3.6Hz), 6.82(1H, d, J=8.4Hz), 7.17-7.24(2H, m), 7.51(1H, dd, J=1.4, 1.7Hz), 8.62(1H, d, J=1.4Hz), 8.72(1H, s).
2-(3-ジメチルアミノカルボニルアミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物５６）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.5Hz), 2.80(2H, q, J=7.5Hz), 3.04(6H, brs), 3.65(3H, s), 3.78-3.85(4H, m), 3.82(3H, s), 4.26(4H, brs), 4.37(2H, s), 6.76(1H, d, J=8.2Hz), 6.94(1H, d, J=2.1Hz), 7.06(1H, dd, J=2.1, 8.2Hz), 7.52(1H, s).
2-(3-ジメチルスルファモイルアミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物５７）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37(3H, t, J=7.5Hz), 2.70(6H, s), 2.80(2H, q, J=7.5Hz), 3.69(3H, s), 3.78-3.82(4H, m), 3.86(3H, s), 4.25(4H, brs), 4.36(2H, s), 6.79(1H, d, J=8.5Hz), 6.82(1H, s), 7.13(1H, dd, J= 2.1, 8.5Hz), 7.65(1H, d, J=2.1Hz).
MS m/z: 521 (M+).
2-(3-ジメチルアミノチオカルボニルアミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物５８）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33(3H, t, J=7.5Hz), 2.79(2H, q, J=7.5Hz), 3.31(6H, s), 3.66(3H, s), 3.78-3.82(4H, m), 3.83(3H, s), 4.25(4H, brs), 4.41(2H, s), 6.79(1H, d, J=8.4Hz), 7.16(1H, dd, J=2.1, 8.4Hz),7.34 (1H, s), 8.13(1H, d, J=2.1Hz).
8-エチル-2-[3-(4-フルオロベンゾイルアミノ)-4-メトキシベンジルスルファニル]-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物５９）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35(3H, t, J=7.5Hz), 2.79(2H, q, J=7.5Hz), 3.68(3H, s), 3.78-3.81(4H, m), 3.89(3H, s), 4.26(4H, brs), 4.43(2H, s), 6.83(1H, d, J=8.4Hz), 7.12-7.22(3H, m), 7.85-7.92(2H, m), 8.44(1H, s), 8.64(1H, d, J=2.1Hz).
2-(3-アセチルアミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-ジメチルアミノ-8-エチル-9-メチル-9H-プリン（化合物６０）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.17(3H, s), 2.79(2H, q, J=7.6Hz), 3.48(6H, brs), 3.65(3H, s), 3.84(3H, s), 4.42(2H, s), 6.78(1H, d, J=8.4Hz), 7.16(1H, dd, J=2.1, 8.4Hz), 7.70(1H, brs), 8.46(1H, d, J=2.1Hz).
6-(N-アセチル-N-メチルアミノ)-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物６１）
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.03(3H, s), 3.59(3H, s), 3.78(3H, s), 3.86(3H, s), 4.42(2H, s), 6.84(2H, d, J=8.7Hz), 7.38(2H, d, J=8.7Hz), 7.88(1H, s).
8-エチル-2-(3-メトキシアセチルアミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物６３）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35(3H, t, J=7.5Hz), 2.79(2H, q, J=7.5Hz), 3.50(3H, s), 3.66(3H, s), 3.77-3.81(4H, m), 3.86(3H, s), 4.01(2H, s), 4.25(4H, brs), 4.39(2H, s), 6.80(1H, d, J=8.5Hz), 7.18(1H, dd, J=2.1, 8.5Hz), 8.51(1H, d, J=2.1Hz), 8.81(1H, s).
6-エチルアミノ-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物６４）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28(3H, t, J=7.3Hz), 3.69(2H, brs), 3.76(3H, s), 3.78(3H, s), 4.42(2H, s), 5.62(1H, brs), 6.83(2H, d, J=8.7Hz), 7.38(2H, d, J=8.7Hz), 7.58(1H, s).
8-エチル-6-(N-エチル-N-メチルアミノ)-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物６５）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.5Hz), 2.80 (2H, q, J = 7.5Hz), 3.41 (3H, brs), 3.64 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.01 (2H, brs), 4.41 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.7Hz).
[2-(3-trans-シンナモイルアミノ)-4-メトキシベンジルスルファニル]-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物６６）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35(3H, t, J=7.5Hz), 2.78(2H, q, J=7.5Hz), 3.67(3H, s), 3.77-3.81(4H, m), 3.87(3H, s), 4.25(4H, brs), 4.41(2H, s), 6.58(1H, d, J=15.5Hz), 6.80(1H, d, J=8.4Hz), 7.18(1H, dd, J=2.1, 8.4Hz), 7.36-7.40(3H, m), 7.53-7.56(2H, m), 7.70(1H, d, J=15.5Hz), 7.93(1H, s), 8.65(1H, d, J=2.1Hz).
2-(3-ジメチルアミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物６７）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37(3H, t, J=7.6Hz), 2.76(6H, s), 2.80(2H, q, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 3.79-3.82(4H, m), 3.86(3H, s), 4.26(4H, brs), 4.39(2H, s), 6.76(1H, d, J=8.7Hz), 7.03-7.06(2H, m).
8-エチル-6-(N-エチル-N-メチルアミノ)-2-(4-ヨードベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物６８）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.6Hz), 2.79 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.41 (3H, brs), 3.63 (3H, s), 4.01 (2H, brs), 4.37 (2H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.4Hz).
2-（3-シアノ-4-メトキシベンジルスルファニル）-6-ジメチルアミノ-8-エチル-9-メチル-9H-プリン（化合物６９）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.4Hz), 2.80(2H, q, J=7.4Hz), 3.47(6H, brs), 3.65 (3H, s), 3.89(3H, s), 4.36(2H, s), 6.87(1H, d, J=8.6Hz), 7.62(1H, dd, J=2.2, 8.6Hz), 7.69(1H, d, J=2.2Hz).
2-[3-(iso-ブトキシカルボニルアミノ)-4-メトキシベンジルスルファニル]-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物７０）
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96(6H, d, J=6.8Hz), 1.35(3H, t, J=7.6Hz), 1.97(1H, m), 2.79(2H, q, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 3.77-3.81(4H, m), 3.83(3H, s), 3.93(2H, d, J=6.8Hz), 4.25(4H, brs), 4.38(2H, s), 6.76(1H, d, J=8.4Hz), 7.10(1H, d, J=8.4Hz), 7.18(1H, s), 8.21(1H, s).
6-ジメチルアミノ-8-エチル-2-（3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル）-9-メチル-9H-プリン（化合物７１）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.5Hz), 2.79(2H, q, J=7.5Hz), 3.48(6H, brs), 3.63(3H, s), 3.84(3H, s), 4.37(2H, s), 6.81-7.12(1H, m), 7.19-7.20(1H, m), 7.23-7.24(1H,m).
2-（3-シアノ-4-メトキシベンジルスルファニル）-6-メチルアミノ-9-メチル-9H-プリン（化合物７２）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.17(3H, brs), 3.77(3H, s), 3.89(3H, s), 4.36(2H, s), 5.64(1H, brs), 6.88(1H, d, J=8.7Hz), 7.59(1H, s), 7.64(1H, dd, J=2.1, 8.7Hz), 7.73(1H, d, J=2.1Hz).
2-（3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル）-6-メチルアミノ-9-メチル-9H-プリン（化合物７３）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.18(3H, brs), 3.76(3H, s), 3.85(3H, s), 4.39(2H, s), 5.10(1H, brs), 6.83-6.89(1H, m), 7.14-7.21(2H, m), 7.58(1H, s).
6-ジエチルアミノ-8-エチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物７４）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, t, J = 7.0Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.5Hz), 2.79 (2H, q, J = 7.5Hz), 3.40 (2H, dd, J = 5.0, 10.0Hz), 3.63 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.94 (2H, brs), 4.41 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.7Hz).
6-（N-エチル-N-メチルアミノ）-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物７５）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24(3H, t, J=7.0Hz), 3.42(3H, brs), 3.74(3H, s), 3.80(3H, s), 4.05(2H, brs), 4.42(2H, s), 6.82(2H, d, J=8.7Hz), 7.37(2H, d, J=8.7Hz), 7.57(1H, s).
6-アセチルアミノ-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物７６）
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.64(3H, s), 3.79(3H, s), 3.83(3H, s), 4.43(2H, s), 6.84(2H, d. J=8.6Hz), 7.37(2H, d, J=8.6Hz), 7.81(1H, s), 8.51(1H, brs).
8-エチル-2-(3-ヘプトキシカルボニルアミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物７７）
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86(3H, t, J=6.5Hz), 1.29-1.38(8H, m), 1.35(3H, t, J=7.5Hz), 1.61-1.72(2H, m), 2.79(2H, q, 7.5Hz), 3.66(3H, s), 3.77-3.81(4H, m), 3.83(3H, s), 4.14(2H, t, J=6.7Hz), 4.25(4H, brs), 4.38(2H, s), 6.76(1H, d, J=8.3Hz), 7.09(1H, d, J=8.3Hz), 7.17(1H, s), 8.22(1H, s).
2-(3-ブロモ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物７８）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.80 (2H, q, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 3.78(4H, m), 3.86(3H, s), 4.25(4H, brs), 4.32(2H, s), 6.81(1H, m), 7.35 (1H, m), 7.68(1H, m).
8-エチル-2-(4-メトキシ-3-ビニルベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物７９）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.4Hz), 2.80 (2H, q, J=7.4Hz), 3.65(3H, s), 3.79(4H, m), 3.82(3H, s), 4.25(4H, brs), 4.37(2H, s), 5.25(1H, dd, J=1.5, 11.2Hz), 5.70(1H, dd, J=1.5, 17.7Hz), 6.80(1H, m), 7.00(1H, dd, J=11.2, 17.7Hz), 7.34(1H, m), 7.55(1H, m).
2-(3-シアノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物８０）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.73(3H, s), 3.77(4H, m), 3.91(3H,s), 4.25(4H, brs), 4.33(2H, s), 6.89(1H, m), 7.60(1H, s), 7.63(1H, m), 7.75(1H, m).
8-エチル-2-[3-(N-アセチルカルバモイル)-4-メトキシベンジルスルファニル]-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物８１）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35(3H, t, J=7.6Hz), 2.78(2H, q, J=7.6Hz), 2.99(3H, d, J=4.9Hz), 3.69(3H, s), 3.78(4H, m), 3.92(3H. s), 4.23(4H, brs), 4.39(2H,s), 6.90(1H, d, J=8.6Hz), 7.55(1H, dd, J=2.3, 8.6Hz), 7.75(1H, s), 8.32(1H, d, J=2.3Hz).
6-(N-エチル-N-メチルアミノ)-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物８２）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23(3H, t, J=7.1Hz), 3.41(3H, brs), 3.74(3H, s), 3.86(3H, s), 4.04(2H, brs), 4.38(2H, s), 6.87(1H, t, J=8.4Hz), 7.15(1H, d, J=8.4Hz), 7.22(1H, m), 7.58(1H, s).
2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物８３）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.76(3H, s), 3.81(4H, m), 3.86(3H, s), 4.25(4H, brs), 4.35(2H, s), 6.86(1H, m), 7.13(1H, m), 7.23(1H, m), 7.59(1H, s).
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(N-エチル-N-メチルアミノ)-9-メチル-9H-プリン（化合物８４）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24(3H, t, J=7.0Hz), 3.42(3H, brs), 3.71(3H, s), 3.73(2H, brs), 3.80(3H, s), 4.08(2H, brs), 4.36(2H, s), 6.68-6.70(1H, m), 6.77-6.83(2H, m), 7.57(1H, s).
2-(3-シアノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(N-エチル-N-メチルアミノ)-9-メチル-9H-プリン（化合物８５）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23(3H, t, J=6.9Hz), 3.39(3H, brs), 3.75(3H, s), 3.90(3H, s), 4.04(2H, brs), 4.36(2H, s), 6.89(1H, d, J=8.7Hz), 7.59(1H, s), 7.63(1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 7.69(1H, d, J=2.3Hz).
6-ジメチルアミノ-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物８６）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.50(6H, brs), 3.74(3H, s), 3.85(3H, s), 4.38(2H, s), 6.83-6.89(1H, m), 7.13-7.25(2H, m), 7.58(1H, s).
2-(3-シアノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-ジメチルアミノ-9-メチル-9H-プリン（化合物８７）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.49(6H, brs), 3.75(3H, s), 3.89(3H, s), 4.36(2H, s), 6.88(1H, d, J=8.5Hz), 7.55-7.64(2H, m), 7.70(1H, s).
6-(2-エトキシモルホリノ)-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物８８）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23(3H, t, J=7.0 Hz), 1.57(2H, s), 3.56-3.87(8H, m), 4.01-4.39(7H, m), 6.82(2H, d, J=6.8Hz), 7.37(2H, d, J=8.6Hz), 7.59(1H, s).
2-(3-シアノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-エチルアミノ-9-メチル-9H-プリン（化合物８９）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27(3H, t, J=7.3Hz), 3.65(2H, brs), 3.76(3H, s), 3.89(3H, s), 4.35(2H, s), 5.88(1H, brs), 6.89(1H, d, J=8.7Hz), 7.59(1H, s), 7.63(1H, dd, J=2.2, 8.7Hz), 7.71(1H, d, J=2.2Hz).
2-(3-アミノ-4-エチルベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物９０）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20(3H, t, J=7.5Hz), 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.47(2H, q, J=7.5Hz), 2.79(2H, q, J=7.6Hz), 3.65(3H, s), 3.76-3.80(4H, m), 4.24(4H, brs), 4.34(2H, s), 6.78-6.82(2H, m), 6.97 (1H, d, J=7.6Hz).
6-エチルアミノ-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物９１）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28(3H, t, J=7.3Hz), 3.68(2H, brs), 3.76(3H, s), 3.86(3H, s), 4.38(2H, s), 5.46(1H, brs), 6.87(1H, t, J=8.6Hz), 7.16-7.26 (2H, m), 7.58(1H, s).
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-エチルアミノ-9-メチル-9H-プリン（化合物９２）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28(3H, t, J=7.2Hz), 3.69-3.71(4H, m), 3.74(3H, s), 3.82(3H, s), 4.36(2H, s), 5.80(1H, brs), 6.69(1H, d, J=8.1Hz), 6.78-6.84(2H, m), 7.56(1H, s).
9-(2-シクロプロピルメチル)-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物９３）
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.42(2H, dt, J=4.9, 5.9Hz), 0.64(2H, dt, J=4.9, 5.9Hz), 1.21-1.36(1H, m), 3.78(3H, s), 3.81(4H, t, J=4.6 Hz), 3.97(2H, d, J=7.3Hz), 4.27(4H, brs), 4.37(2H, s), 6.82(2H, d, J= 8.6Hz), 7.36(2H, d, J=8.6Hz), 7.72(1H, s).
2-(3-シアノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8,9-ジエチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物９４）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38(6H, t, J=7.4Hz), 2.85(2H, q, J=7.4Hz), 3.80(4H, m), 3.89(3H, s), 4.13(2H, q, J=7.4Hz), 4.24(4H, brs), 4.32(2H, s), 6.87(1H, m), 7.61(1H, m), 7.67(1H, m).
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-6-モルホリノ-9-オキシラニルメチル-9H-プリン（化合物９５）
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.49(1H, dd, J=2.4, 4.6Hz), 2.84(1H, t, J=4.1Hz), 3.29-3.37(1H, m), 3.78(3H, s), 3.80(4H, t, J=4.6Hz), 4.11(1H, d, J=5.9Hz), 4.15(1H, d, J=5.9Hz), 4.28(4H, brs), 4.37(2H, s), 6.82(2H, d, J=8.6Hz), 7.35(2H, d, J=8.6Hz), 7.68(1H, s).
9-アリル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物９６）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.78(3H, s), 3.81(4H, t, J=4.9 Hz), 4.27(4H, brs), 4.37(2H,s), 4.75(2H, dd, J=1.4, 5.7 Hz), 5.17-5.31(2H, m), 5.90-6.10(1H, m),6.82(2H, d, J=8.6 Hz), 7.36(2H, d, J=8.6 Hz), 7.61(1H, s).
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8,9-ジエチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物９７）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37(6H, m), 2.80(2H, q, J=7.4Hz), 3.78(4H, m), 3.82(3H, s), 4.13(2H, q, J=7.3Hz), 4.25(4H, brs), 4.32(2H, s), 6.66-6.82(3H, m).
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-6-モルホリノ-9-プロパルギル-9H-プリン（化合物９８）
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.49(1H, t, J=2.7Hz), 3.77(3H, s), 3.79(4H, t, J=4.6Hz), 4.25(4H, brs), 4.37(2H, s), 4.90(2H, d, J=2.7Hz), 6.82(2H, d, J= 8.6Hz), 7.35(2H, d, J=8.6Hz), 7.81(1H, s).
2-(4-エトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物９９）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39(3H, t, J=6.9Hz), 3.75(3H, s), 3.79(4H, m), 4.00(2H, q, J=6.9Hz), 4.26(4H, brs), 4.38(2H, s), 6.81(2H, d, J=8.6Hz), 7.34(2H, d, J=8.6Hz), 7.58(1H, s).
2-ベンズヒドリルスルファニル-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１００）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32(3H, t, J=7.6Hz), 2.75(2H, q, J=7.3Hz), 3.58(3H, s), 3.67(4H, dd, J=4.6, 4.9Hz), 4.12(4H, brs), 6.23(1H, s), 7.17-7.30(6H, m), 7.46-7.49(4H, m).
6-シクロプロピルアミノ-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１０１）
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.60-0.66(2H, m), 0.84-0.91(2H, m), 3.07(1H, brs), 3.67(3H, s), 3.78(3H, s), 4.46(2H, s), 5.77(1H, brs), 6.82(2H, d, J=8.6Hz), 7.40(2H, d, J=8.6Hz), 7.58(1H,s).
9-エチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-8-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１０２）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.3Hz), 2.51(3H, s), 3.78(3H, s), 3.78(4H, m), 4.12(2H, q, J=7.3Hz), 4.22, (4H, brs), 4.37(2H, s), 6.81(2H, d, J=8.7Hz), 7.35(2H, d, J=8.7Hz).
2-(3-アミノ-4-エトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１０３）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 1.39(3H, t, J=7.1Hz), 2.78(2H, q, J=7.6Hz), 3.65(3H, s), 3.79(4H, m), 4.02(2H, q, J=7.1Hz), 4.25(4H, brs), 4.32(2H, s), 6.65-6.82(3H, m).
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-エチル-6-モルホリノ-8-プロピル-9H-プリン（化合物１０４）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00(3H, m), 1.36(3H, t, J=7.3Hz), 1.80(2H, m), 2.75(2H, m), 3.77(3H, s), 3.78(4H, m), 4.12(2H, q, J=7.3Hz), 4.25(4H, brs), 4.37(2H, s), 6.80(2H, d, J=8.7Hz), 7.34(2H, d, J=8.7Hz).
6-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１０５）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.53(3H, s), 3.77(3H, s), 3.78(3H, s), 3.93(3H, s), 4.41(2H, s), 6.83(2H, d, J=8.6Hz), 7.37(2H, d, J=8.6Hz), 7.69(1H,s).
2-(3-アミノ-4-エトキシベンジルスルファニル)-8,9-ジエチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１０６）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37(6H, m), 1.39(3H, t, J=7.4Hz), 2.79(2H, q, J=7.4Hz), 3.79(4H, m), 4.12(4H, m), 4.25(4H, brs), 4.31(2H, s), 6.68-6.82(3H, m).
2-(3-アミノ-4-エトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-メチルアミノ-9H-プリン（化合物１０７）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41(3H, t, J=6.9Hz), 3.19(3H, brs), 3.75(3H, s), 4.02(2H, q, J=6.9Hz), 4.37(2H, s), 5.65(1H, brs), 6.67(1H, d, J=7.8Hz), 6.77-6.84(2H, m), 7.51(1H, s).
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-6-[(2-メトキシエチル)-メチル-アミノ]-9-メチル-9H-プリン（化合物１０８）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.34(3H, s), 3.40-3.60(5H, brs), 3.66(2H, m), 3.74(3H, s), 3.78(3H, s), 4.41(2H, s), 6.82(2H, d, J=8.7Hz), 7.37 (2H, d, J=8.7Hz), 7.57(1H, s).
9-メチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(1-ピロリル)-9H-プリン（化合物１０９）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.79(3H, s), 3.85(3H, s), 4.49(2H, s), 6.41(2H, t, J=2.3Hz), 6.84(2H, d, J=8.7Hz), 7.40(2H, d, J=8.7Hz), 7.86(1H,s), 8.28 (2H, t, J=2.3Hz).
6-(イミダゾール-1-イル)-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１１０）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.79(3H, s), 3.88(3H, s), 4.48(2H, s), 6.85(2H, d, J=8.6Hz), 7.23(1H, brs), 7.40(2H, d, J=8.6Hz),7.92(1H,s), 8.34(1H, brs), 9.10(1H, brs).
6-(2-エトキシモルホリノ)-8-エチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１１１）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22(3H, t, J=7.1Hz), 1.35(3H, t, J=7.6Hz), 2.80(2H, q, J=7.6Hz), 3.62 (2H, q, J=7.1Hz), 3.63 (3H, s), 3.77(3H, s), 3.80-3.90(2H, m), 4.10-4.20(2H, m), 4.25-4.35(2H, brs), 4.38(2H, s), 4.65-4.75(1H, m), 6.81(2H, d, J=8.7Hz), 7.36(2H, d, J=8.7H).
3-[2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン-6-イル]-1-メチル-イミダゾリニウム ヨーダイド（化合物１１２）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.77(3H, s), 3.95(3H, s), 4.38(3H, s), 4.50(2H, s), 6.83(2H, d, J=8.6Hz), 7.40(2H, d, J=8.6Hz), 7.94(1H, brs), 8.36(1H,s), 8.60(1H, brs), 10.52(1H, brs).
2-(3-アミノ-4-プロポキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１１３）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03(3H, t, J=7.4Hz), 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 1.80(2H, m), 2.80(2H, q, J=7.6Hz), 3.65(3H, s), 3.80(4H, m), 3.79(2H, t, J=4.6Hz), 4.24(4H, brs), 4.32(2H, s), 6.68-6.81(3H, m).
2-(3-アミノ-4-エトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１１４）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41(3H, t, J=7.3Hz), 3.76(3H, s), 3.79(4H, m), 4.12(2H, q, J=7.3Hz), 4.26(4H, brs), 4.33(2H, s), 6.67(1H, d, J=8.1Hz), 6.75 (1H, dd, J=2.1, 8.1Hz), 6.82(1H, d, J=2.1Hz), 7.58(1H,s).
8,9-ジエチル-2-(3-ヨード-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１１５）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38(6H, m), 2.80(2H, q, J=7.6Hz), 3.80(4H, m), 3.84(3H, s), 4.12(2H, q, J=7.3Hz), 4.25(4H, brs), 4.30(2H, s), 6.73(1H, d, J=8.4Hz), 7.40 (1H, dd, J=2.3, 8.4Hz), 7.89(1H, d, J=2.3Hz).
2-(4-エトキシ-3-フルオロベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１１６）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13(3H, t, J=7.6Hz), 1.45 (3H, t, J=7.1Hz), 2.78 (2H, q, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 3.79(4H, m), 4.07(2H, q, J=7.1Hz), 4.25(4H, brs), 4.34(2H, s), 6.86(1H, m), 7.09(1H, m), 7.17(1H, m).
8,9-ジエチル-2-(4-エトキシ-3-フルオロベンジルスルファニル)-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１１７）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39(9H, m), 2.79(2H, q, J=7.6Hz), 3.78(4H, m), 4.07(2H, q, J=6.9Hz), 4.13(2H, q, J=7.3Hz), 4.25(4H, brs), 4.33(2H, s), 6.86(1H, m), 7.20 (1H, m), 7.28 (1H, m).
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(2-エトキシモルホリノ)-9-エチル-9H-プリン（化合物１１９）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22(3H, t, J=7.1Hz), 1.47(3H, t, J=7.4Hz), 3.74-3.80(2H, m), 3.82(3H, s), 3.85-3.91(2H, m), 4.05-4.19(2H, m), 4.11(2H, q, J=7.1Hz), 4.19(2H, q, J=7.4Hz), 4.32(2H, s), 4.65-4.75(1H, m), 6.68(1H, d. J=7.8Hz), 6.77-6.82(2H, m), 7.62(1H, s).
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(2-エトキシモルホリノ)-9-メチル-9H-プリン（化合物１２０）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22(3H, t, J=7.0Hz), 3.56-4.33 (18H, m), 4.73(1H, dd, J=5.1, 5.7Hz), 6.83-6.67(3H, m), 7.59(1H, s).
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(ピラゾール-1-イル)-9H-プリン（化合物１２１）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.77(3H, s), 3.87(3H, s), 4.49(2H, s), 6.54(1H, dd, J=1.0, 2.6Hz), 6.85(2H, d, J=8.7Hz), 7.42(2H, d, J=8.7Hz), 7.99(2H, m), 8.84(1H, d, J=2.6Hz).
2-(3-アミノ-4-エトキシベンジルスルファニル)-9-エチル-8-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１２２）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=6.9Hz), 1.40 (3H, t, J=7.1Hz), 2.51(3H, s), 3.78(4H, m), 4.02(2H, q, J=6.9Hz),4.14(2H, q, J=7.1Hz),4.23(4H, brs), 4.31(2H, s), 6.65-6.82(3H, m).
8,9-ジエチル-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１２３）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38(6H, m), 2.80(2H, q, J=7.6Hz), 3.78(4H, m), 3.85(3H, s), 4.13(2H, q, J=7.1Hz), 4.25(4H, brs), 4.33(2H, s), 6.85-7.25(3H, m).
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)-9H-プリン（化合物１２４）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.78(3H, s), 3.90(3H, s), 4.48(2H, s), 6.84(2H, d, J=8.7Hz), 7.42(2H, d, J=8.7Hz), 8.02(1H, s), 8.28(1H, s), 9.50(1H, s).
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-エチル-6-メチルアミノ-9H-プリン（化合物１２５）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50(3H, t, J=7.4Hz), 3.19(3H, brs), 3.82(3H, s), 4.18(2H, q, J=7.4Hz), 4.36(2H, s), 5.59(1H, brs), 6.69(1H, d, J=8.1Hz), 6.79-6.84(2H, m), 7.61(1H, s).
6-アリルアミノ-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１２６）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.76(3H, s), 3.78(3H, s), 4.30(2H, brs), 4.41(2H, s), 5.17(1H, dd, J=2.8, 10.2Hz), 5.28(1H, dd, J=2.8, 17.1Hz), 5.83(1H, brs), 5.90-6.04(1H, m), 6.82(2H, d, J=8.6Hz), 7.37(2H, d, J=8.6Hz), 7.59(1H, s).
6-(N,N-ジアリルアミノ)-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１２７）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.74(3H, s), 3.78(3H, s), 4.05-5.13 (6H, m), 5.15(2H, dd, J=1.4, 1.6 Hz), 5.20(2H, d, J=4.9 Hz), 5.83-5.96(2H, m), 6.82(2H, d, J=8.6Hz), 7.36(2H, d, J=8.6 Hz), 7.58(1H, s).
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(3-メチルピロール-1-イル)-9H-プリン（化合物１２８）
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.17(3H, s), 3.78(3H, s), 3.84(3H, s), 4.48(2H, s), 6.24(1H, dd, J=0.8, 2.6Hz), 6.84(2H, d, J=8.9Hz), 7.40(2H, d, J=8.9Hz), 7.86(1H, s), 8.02 (1H, d, J=0.8Hz), 8.16 (1H, d, J=2.6Hz).
6-(2-メトキシモルホリノ)-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１２９）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.41(3H, s), 3.26-4.06(11H, m), 4.35(2H, s), 4.67-4.71(2H, m), 7.01(1H, d, J=8.6Hz), 7.60 (1H, s), 7.65(1H, dd, J=2.3, 8.6Hz), 8.05(1H, d, J=2.3Hz).
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(3-ピロリン-1-イル)-9H-プリン（化合物１３０）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.76(3H, s), 3.78(3H, s), 4.44(2H, s), 4.53(2H, brs), 4.89(2H, brs), 5.96(2H, brd, J=3.2 Hz), 6.82(2H, d, J=8.6 Hz), 7.39(2H, d, J=8.6 Hz), 7.59(1H, s).
6-(2-ヒドロキシモルホリノ)-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１３１）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.60-3.75(2H, m), 3.76(3H, s), 3.92(3H, s), 4.10-4.20(2H, m), 4.30(2H, brs), 4.35(2H, s), 5.10(1H, t, J=3.5Hz), 7.01(1H, d, J=8.7Hz), 7.61 (1H, s), 7.64(1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 8.06(1H, d, J=2.3Hz).
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-8-(1-プロペニル)-9H-プリン（化合物１３２）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.99(3H, dd, J=1.8, 6.8Hz), 3.71(3H, s), 3.78(3H, s), 3.80(4H, m), 4.27(4H, brs), 4.38(2H, s), 6.39(1H, dd, J=1.8, 13.7Hz), 6.81(2H, d, J=8.4Hz), 6.89(1H, dd, J=6.8, 13.7Hz), 7.36(2H, d, J=8.4Hz).
6-(2-エトキシモルホリノ)-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１３３）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21(3H, t, J=7.0Hz), 3.50-4.35(16H, m), 4.72(1H, t, J=3.5Hz), 6.87(1H, dd, J=8.1 8.6Hz), 7.13-7.17(1H, m), 7.22(1H, dd, J=2.2, 12.2Hz), 7.60(1H, s).
2-(3-シアノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(2-エトキシモルホリノ)-9-メチル-9H-プリン（化合物１３４）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21(3H, t, J=7.1Hz), 3.50-3.85(2H, m), 3.76(3H, s), 3.89(3H, s), 4.10(1H, m), 4.28(4H, brs), 4.33(2H, s), 4.74(1H, m), 6.89(1H, d, J=8.6Hz), 7.60(1H, s), 7.60-7.76(2H, m).
6-(2-エトキシモルホリノ)-9-エチル-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9H-プリン（化合物１３５）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21(3H, t, J=6.9Hz), 1.47(3H, t, J=7.2Hz), 3.53-3.59(1H, m), 3.65-3.70(1H, m), 3.85(3H, s), 4.10-4.13(2H, m), 4.16(2H, q, J=6.9Hz), 4.19(2H, q, J=7.2Hz), 4.32-4.34(2H, m), 4.36(2H, s), 4.70-4.73(1H, m), 6.86(1H, t, J=8.6Hz), 7.12-7.27(2H, m), 7.63(1H, s).
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-ジメチルアミノ-9-エチル-9H-プリン（化合物１３６）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47(3H, t, J=7.2Hz), 3.50(6H, brs), 3.81(3H, s), 4.16(2H, q, J=7.2Hz), 4.35(2H, s), 6.68(1H, d. J=8.0Hz), 6.77-6.90(2H, m), 7.61(1H, s).
2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)-9-メチル-9H-プリン（化合物１３７）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.54(3H, s), 3.80(3H, s), 3.86(3H, s), 3.92(3H, s), 4.36 (2H, s), 6.87(1H, t, J=8.6Hz), 7.13-7.16(1H, m), 7.19-7.24(1H, m), 7.99(1H, s).
6-(2-エトキシモルホリノ)-2-(4-エトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-エチル-9H-プリン（化合物１３８）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21(3H, t, J=7.3Hz), 1.45(3H, t, J=7.0Hz), 1.48(3H, t, J=7.3Hz), 3.50-3.86(3H, m), 4.07-4.35(11H, m), 4.72(1H, t, J=3.8Hz), 6.98(1H, d, J=8.6Hz), 7.61(2H, d, J=8.6Hz), 7.98(1H, d, J=2.4Hz).
2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(1-ピロリル)-9H-プリン（化合物１３９）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.88(3H, s), 3.93(3H, s), 4.45(2H, s), 6.40(2H, t, J=2.3Hz), 7.03(1H, d, J=8.6Hz), 7.69(1H, dd, J=2.3, 8.6Hz), 7.87(1H,s), 8.10(1H, d, J=2.4Hz), 8.24 (2H, t, J=2.3Hz).
2-(3-アミノ-4-エトキシベンジルスルファニル)-6-ジメチルアミノ-9-メチル-9H-プリン（化合物１４０）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41(3H, t, J=6.9Hz), 3.49(6H, brs), 3.73(3H, s), 3.80(2H. Brs), 4.02(2H, q. J=6.9Hz), 4.36(2H, s), 6.67(1H, d. J=8.2Hz), 6.75-6.83(2H, m), 7.56(1H, s).
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(1-ピロリル)-9H-プリン（化合物１４１）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.82(3H, s), 3.87(3H, s), 4.49(2H, s), 6.40(2H, t, J=2.3Hz), 6.72(1H, d, J=8.4Hz), 6.85(1H, d, J=2.3Hz), 7.04(1H, dd, J=2.3, 8.4Hz), 7.85(1H,s), 8.29 (2H, t, J=2.3Hz).
2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(3-ピロリン-1-イル)-9H-プリン（化合物１４２）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.78(3H, s), 3.93(3H, s), 4.40(2H, s), 4.50(2H, brs), 4.88(2H, brs), 5.96(2H, d, J=2.7Hz), 7.01(1H, d, J=8.6Hz), 7.60(1H, s), 7.67(1H, dd, J=2.2, 8.6Hz), 8.07(1H, d, J=2.2Hz).
6-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１４３）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.52(3H, s), 3.76(3H, s), 3.92(3H, s), 3.93(3H, s), 4.37 (2H, s), 7.01(1H, t, J=8.7Hz), 7.66(1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 7.70(1H, s), 8.05(1H, d, J=2.3Hz).
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(3-ピロリン-1-イル)-9H-プリン（化合物１４４）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.74(3H, s), 3.82(3H, s), 4.38(2H, s), 4.43-4.87(6H, m), 5.95(2H, d, J=2.7Hz), 6.69(1H, d, J=8.1Hz), 6.80(2H, m), 7.57(1H, s).
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)-9-メチル-9H-プリン（化合物１４５）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.56(3H, s), 3.77(3H, s), 3.82(3H, s), 3.93(3H, s), 4.36 (2H, s), 6.71(1H, t, J=8.4Hz), 6.81-6.86(2H, m), 7.67(1H, s).
2-[2-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-2-オキソエチルスルファニル]-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１４６）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32(3H, t, J=7.3Hz), 2.70(2H, q, J=7.3Hz), 3.45(3H, s), 3.63(4H, t, J=4.7Hz), 3.96(3H, s), 4.12, (4H, brs), 4.67(2H, s), 7.12-7.20(2H, m), 7.80-7.86(2H, m), 8.08-8.11(2H, m), 8.59(2H, d, J=3.7Hz).
〔実施例５〕
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(2,3,-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１５０）の合成
Figure 0005685184
 （５−１） 6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9H-プリンの合成
2-チオキサンチン（７．７５ｇ、４６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．０ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）、4-メトキシ-3-ニトロベンジルブロマイド（１２．４８ｇ、５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液を１００℃で３時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取し水、エーテルで順次洗浄することにより6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9H-プリンを１４．６７g（収率９５％）得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.89(3H, s), 4.45(2H, s), 7.32(1H, d, J=8.6Hz), 7.76(1H, dd, J=2.1, 8.6Hz), 7.99(1H, d, J=2.1Hz), 8.01(2H, brs), 12.5(1H, brs).
（５−２） 6-クロロ-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9H-プリンの合成
6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9H-プリン（１４．６７ｇ、４４ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍｌ）に懸濁させ、オキシ塩化リン（１２．３ｍｌ、１３２ｍｍｏｌ）、ジメチルアニリン（８．３ｍｌ、６６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間加熱攪拌した。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で分離精製し、6-クロロ-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9H-プリンを５．４５ｇ（収率３５％）得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.89(3H, s), 4.46(2H, s), 7.31(1H, d, J=8.7Hz), 7.78(1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 8.01(1H, d, J=2.3Hz), 8.55(1H, s), 13.80(1H, brs).
Figure 0005685184
 （５−３） 6-クロロ-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリンの合成
6-クロロ-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9H-プリン（２．００g、６．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶かし、氷冷下６０％水素化ナトリウム（０．３０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加え５分間攪拌した後、ヨウ化メチル（１．０８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え終夜攪拌した。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取し水、エーテルで順次洗浄することにより6-クロロ-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリンを２．０６g（収率８９％）得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.89(3H, s), 3.95(3H, s), 4.39(2H, s), 7.03(1H, d, J=8.6Hz), 7.69(1H, dd, J=2.3, 8.6Hz), 7.94(1H, s), 8.10(1H, d, J=2.3Hz).
（５−４） 6-(2-エトキシモルホリノ)-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１１８）の合成
6-クロロ-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（８５０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（１．５７ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ）と2-エトキシモルホリン塩酸塩（５２０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を加え、７時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、6-（2-エトキシモルホリノ）-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリンを７３８ｍｇ（収率６９％）得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22(3H, t, J=3.5Hz), 4.73(1H, t, J=3.8Hz), 3.26-4.35(16H, m), 7.01(1H, d, J=8.4Hz), 7.65(2H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 8.05(1H, d, J=2.4Hz).
Figure 0005685184
 （５−５） 6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１４９）の合成
6-(2-エトキシモルホリノ)-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（３０ｍｇ、６５．１μｍｏｌ）に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｌ）を氷冷下加え、２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣にジクロロメタンと水を加えた。飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）に付し、6-(3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン-4-イル)-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（１５ｍｇ、５６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.64-4.36 (11H, m), 4.37(2H, s), 6.15(1H, d, J=5.1 Hz), 7.01(1H, d, J=8.6 Hz), 7.05(2H, dd, J=2.4,8.6 Hz), 8.07(1H, d, J=2.4 Hz).
（５−６） 2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(2,3,-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１５０）の合成
6-(3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン-4-イル)-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（２５ｍｇ、６０．３μｍｏｌ）、亜鉛末（９０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、塩化カルシウム（４ｍｇ、３６．０μｍｏｌ）、アセトニトリル（１ｍｌ）と水（０．３ｍｌ）の混合液を２時間加熱還流した。不溶物を濾別して濾液を減圧留去し、残渣にジクロロメタンと水を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾液を減圧留去した。残渣にクロロホルム及び酢酸エチルを加え溶解させ、ヘキサンを加えて析出した結晶濾取し、2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(3,4,-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン-4-イル)-9-メチル-9H-プリン（１２．７ｍｇ、５５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.60-4.35 (14H, m), 6.15(1H, d, J=5.1Hz), 6.68-6.87 (4H, m), 7.64(1H, d, J=4.1Hz).
上記実施例１−５の方法に準じて、以下の化合物を合成した。
6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１４７）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.64-4.22(10H, m), 4.41(2H, s), 6.15(1H, d, J=5.4Hz), 6.81-6.86 (3H, m), 7.37(2H, d, J=8.6Hz), 7.64(1H, s).
6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-8-エチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１４８）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39(3H, t, J=7.5Hz), 2.82(2H, q, J=7.5Hz), 3.69(3H, s), 3.78(3H, s), 4.20-4.50(2H, brs), 4.22(2H, brd, J=2.8Hz), 4.40(2H, s), 6.13(1H, d, J=5.1Hz), 6.83(2H, d, J=8.7H), 7.37(2H, d, J=8.7Hz), 7.90(1H, brs).
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-9-エチル-9H-プリン（化合物１５１）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47(3H, t, J=7.2Hz), 3.76(2H, brs), 3.82(3H, s), 4.13-4.23(4H, m), 4.34(2H, s), 6.14(1H, d, J=5.0Hz), 6.68(1H, d, J=8.1Hz), 6.77-6.82(2H, m), 7.67(1H, s), 7.89 (1H, brs).
6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１５２）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.87-4.75 (12H, m), 6.33(1H, d, J=5.1Hz), 6.86-6.92(1H, m), 7.11-7.19(2H, m), 7.69(1H, brs), 8.09(1H, brs).
2-(3-シアノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１５３）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.78(3H, s), 3.89(3H, s), 4.20(2H, brs), 4.22(2H, m), 4.35(2H, s), 6.15(1H, d, J=4.9Hz), 6.89(1H, d, J=8.7Hz), 7.64(1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 7.65(1H, s), 7.70(1H, d, J=2.3Hz), 7.90(1H, brs).
6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-9-エチル-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9H-プリン（化合物１５４）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49(3H, t, J=7.3Hz), 3.86(3H, s), 4.15-4.24(4H, m), 4.22(2H, q, J=7.3Hz), 4.35(2H, s), 6.15(1H, d, J=5.1Hz), 6.87(1H, t, J=8.4Hz), 7.13-7.24(2H, m), 7.67(1H, s), 7.80 (1H, brs).
6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-9-エチル-2-(3-ニトロ-4-エトキシベンジルスルファニル)-9H-プリン（化合物１５５）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46(3H, t, J=6.8Hz), 1.59(3H, t, J=7.0Hz), 4.12-4.43(10H, m), 6.28(1H, d, J=5.1Hz), 7.01(2H, d, J=8.6Hz), 7.61(1H, d, J=8.6Hz), 7.96(1H, d, J=2.4Hz), 8.11(1H, brs).
2-(3-アミノ-4-エトキシベンジルスルファニル)-6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-9-エチル-9H-プリン（化合物１５６）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41(3H, t, J=7.3Hz), 1.49(3H, t, J=7.3Hz), 3.61-4.30(10H, m), 4.34(2H, s), 6.15(1H, d, J=5.1Hz), 6.68(1H, d, J=8.1Hz), 6.77(1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 6.82(1H, d, J=2.2Hz), 7.67(1H, s), 7.88(1H, brs).
6-(2,3-ジヒドロ[1,4]オキサジン-4-イル)-8-エチル-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１５７）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38(3H, t, J=7.6Hz), 2.82(2H, q, J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 3.86(3H, s), 4.15-4.33(4H, ｍ), 4.36(2H, s), 6.13(1H, d, J=5.1Hz), 6.86(1H, t, J=8.6H), 7.13-7.24(2H, m), 7.77(1H, brs).
8,9-ジエチル-6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9H-プリン（化合物１５８）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37(3H, t, J=7.6Hz), 1.38(3H, t, J=7.3Hz), 2.81(2H, q, J=7.6Hz), 3.78(3H, s), 4.15(2H, q, J=7.3Hz), 4.20(2H, m), 4.30(2H, brs), 4.39(2H, s), 6.13(1H, d, J=5.1Hz), 6.82(2H, d, J=8.7Hz), 7.38(2H, d, J=8.7Hz), 7.88(1H, brs).
6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-2-(4-エトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１５９）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44(3H, t, J=6.9Hz), 3.79(3H, s), 4.14(2H, q, J=6.9Hz), 4.20-4.23(2H, m), 4.36(2H, s), 4.75(2H, brs), 6.15(1H, d, J=5.0Hz), 6.98(1H, d, J=8.7Hz), 7.61(1H, dd, J=2.1, 8.7Hz), 7.64(1H, s), 7.88(1H, brs), 8.03(1H, d, J=2.1Hz).
2-(3-アミノ-4-エトキシベンジルスルファニル)-6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１６０）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41(3H, t, J=6.9Hz), 3.67(3H, s), 3.99(2H, brs), 4.02(2H, q, J=6.9Hz), 4.20-4.25(2H, m), 4.34(2H, s), 4.75(2H, brs), 6.15(1H, d, J=4.9Hz), 6.68(1H, d, J=8.2Hz), 6.77(1H, dd, J=2.1, 8.2Hz), 6.82(1H, d, J=2.1Hz), 7.62(1H, s), 7.87(1H, brs).
2-(3-シアノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-8-エチル-9-メチル-9H-プリン（化合物１６１）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39(3H, t, J=7.6Hz), 2.82(2H, q, J=7.6Hz), 3.68(3H, s), 3.89(3H, s), 4.13-4.22(4H, m), 4.34(2H, s), 6.14(1H, d, J=5.1Hz), 6.88(1H, d, J=8.6Hz), 7.62(1H, dd. J=2.1Hz, 8.6Hz), 7.69(1H, d, J=2.1Hz), 7.95(1H, brs).
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-8-エチル-9-メチル-9H-プリン（化合物１６２）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38(3H, t, J=7.6Hz), 2.81(2H, q, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 3.82(3H, s), 4.16-4.21(4H, m), 4.34(2H, s), 6.13(1H, d, J=5.1Hz), 6.68(1H, d, J=8.1Hz), 6.78(1H, dd. J=2.0Hz, 8.1Hz), 6.82(1H, d, J=2.0Hz), 7.91(1H, brs).
〔実施例６〕
2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(1-trans-プロペニル)-9H-プリン（化合物１７１）の合成
Figure 0005685184
 6-クロロ-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（４ｍｌ）に溶解し、そこに、ｔｒａｎｓ−プロペニルボロン酸（７０ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、炭酸ナトリウム１０６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を溶かした水（２ｍｌ）を加え、混合液を２時間加熱還流した。放冷後、不溶物をセライトで濾別し、濾液を減圧留去し、残渣に酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加えて抽出した。水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別し、濾液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝５０：１）に付し、2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(1-trans-プロペニル)-9H-プリン（８７．５ｍｇ、８６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.05(3H, dd, J=1.8, 8.6Hz), 3.85(3H, s), 3.93(3H, s), 4.41(2H, s), 6.92(1H, m), 7.03(1H, d, J=8.6Hz), 7.58(1H, m), 7.69(1H, dd, J=2.5, 8.6Hz), 7.86(1H,s), 8.11(1H, d, J=2.5Hz).
上記実施例１−６の方法に準じて、以下の化合物を合成した。
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(1-trans-プロペニル)-9H-プリン（化合物１６３）
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.05(3H, dd, J=1.8, 6.9Hz), 3.78(3H, s), 3.81(3H, s), 4.47(2H, s), 6.83(2H, d, J=8.7Hz), 6.90(1H, m), 7.41(2H, d, J=8.7Hz), 7.50(1H, m), 7.85(1H, s).
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-プロピル-9H-プリン（化合物１６４）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01(3H, t, J=7.4Hz), 1.87-1.91(2H, m), 3.09(2H, t, J=7.4Hz), 3.78(3H, s), 3.85(3H, s), 4.45(2H, s), 6.83(2H, d, J=8.7Hz), 7.42(2H, d, J=8.7Hz), 7.84(1H, s).
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-ビニル-9H-プリン（化合物１６５）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.78(3H, s), 3.83(3H, s), 4.47(2H, s), 5.93(1H, dd, J=2.0, 10.7Hz), 6.83(2H, d, J=8.7Hz), 7.01(1H, dd, J=2.0, 17.5Hz), 7.22(1H, dd, J=10.7, 17.5Hz), 7.48(2H, d, J=8.7Hz), 7.88(1H, s).
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(4-ニトロフェニル)-9H-プリン（化合物１６６）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.79(3H, s), 3.91(3H, s), 4.54(2H, s), 6.85(2H, d, J=9.2Hz), 7.43(2H, d, J=9.2Hz), 8.02(1H, s), 8.37(2H, d, J=9.1Hz), 8.99(2H, d, J=9.1Hz).
6-(2-フリル)-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１６７）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.78(3H, s), 3.86(3H, s), 4.50(2H, s), 6.65(2H, dd, J=0.9, 1.8Hz), 6.84(2H, d, J=8.7Hz), 7.44(2H, d, J=8.7Hz), 7.75-7.78(2H, m), 7.94(1H,s).
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(3-チエニル)-9H-プリン（化合物１６８）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.78(3H, s), 3.85(3H, s), 4.53(2H, s), 6.83(2H, d, J=8.4Hz), 7.41-7.44(3H, m), 7.91(1H, s) 8.26(1H, dd, J=1.2, 5.1Hz), 8.87(1H, dd, J=1.2, 3.1Hz).
6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１６９）
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.48(3H, s), 2.65(3H, s), 3.79(3H, s), 3.88(3H, s), 4.47(2H, s), 6.85(2H, d, J=8.4Hz), 7.39(2H, d, J=8.4Hz), 7.91(1H,s).
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(ピラゾール-4-イル)-9H-プリン（化合物１７０）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.78(3H, s), 3.87(3H, s), 4.51(2H, s), 6.85(2H, d, J=8.6Hz), 7.43(2H, d, J=8.6Hz), 7.88(1H,s), 8.70(2H,s).
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(1-メチルピラゾール-4-イル)-9H-プリン（化合物１７２）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.78(3H, s), 3.84(3H, s), 4.01(3H, s), 4.50(2H, s), 6.83(2H, d, J=8.6Hz), 7.42(2H, d, J=8.6Hz), 7.87(1H,s), 8.49(1H,s), 8.55(1H,s).
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(1-trans-プロペニル)-9H-プリン（化合物１７３）
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.05(3H, dd, J=1.8, 8.6Hz), 3.81(3H, s), 3.82(3H, s), 4.44(2H, s), 6.69(1H, m), 6.84(2H, m), 6.95(1H, ddt, J=1.8, 8.6, 17.5Hz), 7.60(1H, m), 7.84(1H,s).
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(2-チエニル)-9H-プリン（化合物１７４）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.78(3H, s), 3.85(3H, s), 4.53(2H, s), 6.84(2H, d, J=8.7Hz), 7.24(1H, m), 7.43(2H, d, J=8.7Hz), 7.61(1H, d, J=4.9Hz), 7.92(1H,s), 8.62 (1H, d, J=3.7Hz).
なお、前述の表１に上記実施例で説明した化合物（化合物１〜１７４）とその構造を示す。表中の化合物番号は上記実施例で説明した化合物（化合物１〜１７４）に対応する。
次に、上記の実施例で説明した化合物（化合物１〜１７４）の効果を確認した試験結果について説明する。なお、各試験における被験化合物番号は上記実施例で説明した化合物（化合物１〜１７４）に対応する。
〔実施例７〕
〔薬理試験１：ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗腫瘍活性試験〕
１）種々の腫瘍細胞に対する抗腫瘍活性
（試験方法）
ｉ）接着性の癌細胞
ＭＥＭ培地に１０％ウシ胎仔血清、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび０．１ｍｇ／ｍｌカナマイシンを加えた培養液中で、３７℃、５％炭酸ガスの条件下で継代維持したＷｉＤｒ細胞（ヒト結腸癌細胞）をトリプシン／ＥＤＴＡ処理により、単浮遊細胞とし、ＭＥＭ培地（１０％ウシ胎仔血清、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび０．１ｍｇ／ｍｌカナマイシン添加）で、１ｍｌ当たり３×１０４個の単細胞浮遊液を調製した。被験物質はＤＭＳＯに溶解した後、ＲＰＭＩ１６４０培地（１０％ウシ胎仔血清、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび０．１ｍｇ／ｍｌカナマイシン添加）にて希釈し、濃度を２．０×１０−９〜２．０×１０−４Ｍに調製した。
９６穴マイクロプレートに１ウェル当たり、この細胞懸濁液０．１ｍｌを入れ、２４時間培養して、細胞をマイクロプレートに接着させた後、試料溶液０．１ｍｌを添加し、５％炭酸ガス中、３７℃で７２時間培養した。
その後、種々の試料濃度での増殖阻害度をＸＴＴ比色定量法で求め、５０％増殖阻害濃度（ＧＩ５０値［μＭ］）を算出した。
また、ＷｉＤｒ細胞以外に使用した細胞と、各細胞の単細胞浮遊液の調整条件は下記の通りである。
Ａ５４９細胞（ヒト肺癌細胞）：２×１０４個／ｍｌ
ＰＣ−３細胞（ヒト前立腺癌細胞）：２×１０４個／ｍｌ
Ｂ１６Ｆ１０細胞（マウスメラノーマ［悪性黒色腫］細胞）：１×１０４個／ｍｌ
ｉｉ）Ｐ３８８細胞（血液腫瘍）
ＤＢＡ／２マウスの腹腔内で継代したＰ３８８細胞（マウス白血病細胞）を腹水と共に採取し、ＲＰＭＩ１６４０培地（１０％ウシ胎仔血清、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１ｍｇ／ｍｌカナマイシンおよび５μＭ ２−ヒドロキシエチルジスルフィド添加）で、５％炭酸ガス中、３７℃で培養した。培養１６時間後に、浮遊しているＰ３８８細胞を、同上のＲＰＭＩ１６４０培地で、１ｍｌあたり４×１０４個の単細胞浮遊液とした。被験物質はＤＭＳＯに溶解した後、ＲＰＭＩ１６４０培地（１０％ウシ胎仔血清、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび０．１ｍｇ／ｍｌカナマイシン添加）にて希釈し、濃度を２．０×１０−９〜２．０×１０−４Ｍに調製した。
９６穴マイクロプレートに１ウェル当たり、この細胞懸濁液０．１ｍｌを入れ、続いて、試料溶液０．１ｍｌを添加し、５％炭酸ガス中、３７℃で７２時間培養した。
その後、種々の試料濃度での増殖阻害度をＸＴＴ比色定量法で求め、５０％増殖阻害濃度（ＧＩ５０値［μＭ］）を算出した。
（結果）
結果の一部を下記表に示す。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗腫瘍活性 (ＧＩ５０値)
表２
Figure 0005685184
Figure 0005685184
Figure 0005685184
Figure 0005685184
なお、化合物Ａ：６−メルカプトプリン
化合物Ｂ：文献「Chemistry & Biology, Vol.11, 135-146, January, 2004」記載化合物：
Figure 0005685184
 化合物Ｃ：特許（国際公開第９９／２８３２１号）記載化合物：
Figure 0005685184
以上の結果から、上記表中の化合物は、類似の骨格を有するプリン誘導体化合物Ａ〜Ｃよりも高い抗腫瘍活性を有することが確認された。
２）乳癌細胞に対する抗腫瘍活性
（試験方法）
ＭＥＭ培地に１０％ウシ胎仔血清、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび０．１ｍｇ／ｍｌカナマイシンを加えた培養液中で、３７℃、５％炭酸ガスの条件下で継代維持したＭＣＦ−７細胞（ヒト乳癌細胞）をトリプシン／ＥＤＴＡ処理により、単浮遊細胞とし、ＭＥＭ培地（１０％ウシ胎仔血清、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび０．１ｍｇ／ｍｌカナマイシン添加）で、１ｍｌ当たり４×１０４個の単細胞浮遊液を調製した。被験物質（化合物２、および化合物７）はＤＭＳＯに溶解した後、ＭＥＭ培地（１０％ウシ胎仔血清、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび０．１ｍｇ／ｍｌカナマイシン添加）にて希釈し、濃度を６．４×１０−８〜２．０×１０−５Ｍに調製した。
９６穴マイクロプレートに１ウェル当たり、この細胞懸濁液０．１ｍｌを入れ、２４時間培養して、細胞をマイクロプレートに接着させた後、試料溶液０．１ｍｌを添加し、５％炭酸ガス中、３７℃で７２時間培養した。
その後、各ウェル内の細胞をトリプシン／ＥＤＴＡ処理により単浮遊細胞とし、セルカウンターを用いてその細胞数を計測することで、種々の試料濃度での増殖阻害率を求め、５０％増殖阻害濃度（ＧＩ５０値［μＭ］）を算出した。
（結果）
化合物２および化合物７は濃度依存的にＭＣＦ−７細胞の増殖を阻害し、そのＧＩ５０値は化合物２で０．１１μＭ、化合物７で０．１３μＭであった。
〔実施例８〕
〔薬理試験２：ｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性試験〕
1）化合物２および化合物７のヌードマウス移植ヒト肺癌Ａ５４９に対する効果
（試験方法）
６週齢雌性ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕ／ｎｕマウスの胸部皮下にヒト肺癌Ａ５４９の腫瘍組織片（３ｍｍ×３ｍｍ×３ｍｍ）を移植し、腫瘍体積が約１００ｍｍ３以上に達したところで検体投与を開始した（ｄａｙ０）。化合物２および化合物７はメノウ乳鉢を用いて１％ハイドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ［Ｌ］）溶液に懸濁した。化合物２の４００ｍｇ／ｋｇをｄａｙ０からｄａｙ１３まで連日（ｄａｙ３およびｄａｙ１０を除く、計１２回）経口投与した。化合物７の４００ｍｇ／ｋｇをｄａｙ０からｄａｙ１３まで連日（ｄａｙ４およびｄａｙ１１を除く、計１２回）腹腔内投与した。腫瘍径を計測して腫瘍体積（１／２×長径×短径×短径）を算出し、検体投与開始１４日後（ｄａｙ１４）の腫瘍体積を投与開始時の腫瘍体積で除して相対腫瘍増殖率を算出した。化合物２および化合物７投与群の相対腫瘍増殖率に対するコントロール群の相対腫瘍増殖率の百分比をＴ／Ｃ（％）とした。
（結果）
化合物２および化合物７は有意に腫瘍の増殖を抑制し、そのＴ／Ｃはそれぞれ７３．１％および５５．４％であった。
２）化合物２のヌードマウス移植ヒト前立腺癌ＰＣ−３に対する効果
（試験方法）
６週齢雌性ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕ／ｎｕマウスの胸部皮下にヒト前立腺癌ＰＣ−３の腫瘍組織片（３ｍｍ×３ｍｍ×３ｍｍ）を移植し、腫瘍体積が約１００ｍｍ３以上に達したところで検体投与を開始した（ｄａｙ０）。化合物２はメノウ乳鉢を用いて１％ＨＰＣ（Ｌ）溶液に懸濁した。化合物２の４００ｍｇ／ｋｇをｄａｙ０からｄａｙ１３まで連日（ｄａｙ３およびｄａｙ１０を除く、計１２回）経口投与した。腫瘍径を計測して腫瘍体積（１／２×長径×短径×短径）を算出し、検体投与開始１４日後（ｄａｙ１４）の腫瘍体積を投与開始時の腫瘍体積で除して相対腫瘍増殖率を算出した。化合物２投与群の相対腫瘍増殖率に対するコントロール群の相対腫瘍増殖率の百分比をＴ／Ｃ（％）とした。
（結果）
化合物２は有意に腫瘍の増殖を抑制し、そのＴ／Ｃは３２．２％であった。
３）化合物２のヌードマウス移植ヒト結腸癌ＷｉＤｒに対する効果
（試験方法）
６週齢雌性ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕ／ｎｕマウスの胸部皮下にヒト結腸癌ＷｉＤｒの腫瘍組織片（３ｍｍ×３ｍｍ×３ｍｍ）を移植し、腫瘍体積が約１００ｍｍ３以上に達したところで検体投与を開始した（ｄａｙ０）。化合物２はメノウ乳鉢を用いて１％ＨＰＣ（Ｌ）溶液に懸濁した。化合物２の４００ｍｇ／ｋｇを１日２回ｄａｙ０からｄａｙ１３まで連日（ｄａｙ３およびｄａｙ１０を除く、計１２回）経口投与した。腫瘍径を計測して腫瘍体積（１／２×長径×短径×短径）を算出し、検体投与開始１４日後（ｄａｙ１４）の腫瘍体積を投与開始時の腫瘍体積で除して相対腫瘍増殖率を算出した。化合物２投与群の相対腫瘍増殖率に対するコントロール群の相対腫瘍増殖率の百分比をＴ／Ｃ（％）とした。
（結果）
化合物２は有意に腫瘍の増殖を抑制し、そのＴ／Ｃは６２．１％であった。
以上の実験の結果から、本発明のプリン誘導体は、抗腫瘍剤・抗癌剤として、高い効果を奏することが確認された。
以上の実施例は、本発明を実施例に基づいて例示的に説明したものであり、種々の変形例が可能なこと、また、そうした変形例も本発明の範囲にあることは当業者に理解されるところである。例えば、上記の実施例では試験結果を確認した化合物の一部を用いて具体的に説明したに過ぎず、上記の実施例で用いた化合物以外の化合物を、実施例で用いた癌種以外の疾患に用いることも可能であり、本発明の技術的範囲に含まれる。
以上、発明を実施するための形態の記載により説明される各種の形態は、本発明を限定するものではなく、例示することを意図して開示されているものである。本発明の技術的範囲は、特許請求の範囲の記載により定められるものであり、当業者は、特許請求の範囲に記載された発明の技術的範囲において種々の設計的変更が可能である。
なお、本明細書に引用された特許、特許出願、および出版物の開示内容は全て、参照により本明細書に援用される。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0005685184
    ［式中、
    Ａｒは、ハロゲン、ホルミル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基；あるいは、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基により置換されていてもよい、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノカルボニル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニルアミノ基、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニルアミノ基、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノカルボニルアミノ基、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノチオカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、フェニルオキシカルボニルアミノ基、フェニルカルボニルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ基、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノスルホニルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンジオキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基、フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルカルボニルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基、フェニル基またはフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基；により、独立して１、２または３個置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基、チアゾリル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ナフタレニル基、イミダゾリル基またはピラゾリル基を表し；
    Ｙは、炭素鎖中にカルボニル基を含んでいてもよく、かつ／またはＡｒにより１または２個置換されていてもよい、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基を表し；
    Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基；あるいは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基または（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、により１または２個置換されたアミノ基；あるいは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基または（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、により１または２個置換されていてもよい、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基；あるいは、ニトロソ基、ホルミル基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基またはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、により１または２個置換されていてもよい、複素環基；あるいはハロゲン、ホルミル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、（Ｃ３−Ｃ６）またはカルボキシル基で置換されているフェニル基；を表し；
    Ｒ２は、Ｈ；あるいは、ハロゲン、ニトロ基またはアミノ基、により１または２個置換されていても良い、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；を表し；
    Ｒ３は、ハロゲンまたはヒドロキシル基により置換されていてもよい、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、三〜五員環状エーテル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す］
    で表される化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  2. Ａｒが、ハロゲン、ホルミル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基；あるいは、ハロゲンにより置換されていてもよい、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ基、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニルアミノ基、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、フェニルカルボニルアミノ基、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノスルホニルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンジオキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基またはフェニル基；により、独立して１、２または３個置換されていてもよい、フェニル基、ナフタレニル基またはピラゾリル基である、請求項１に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  3. Ａｒが、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、フェニルカルボニルアミノ基、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノスルホニルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基またはアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基により、独立して１、２または３個置換されていてもよい、フェニル基、ナフタレニル基またはピラゾリル基である、請求項１に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  4. Ｙが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基である、請求項１ないし３の何れか一項に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  5. Ｒ１が、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基；あるいは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基により１または２個置換されたアミノ基；あるいは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基により１または２個置換されていてもよい、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基；あるいは、ニトロソ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、により１または２個置換されていてもよい、複素環基；である請求項１ないし４の何れか一項に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  6. Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基により１または２個置換されたアミノ基；あるいは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基により１または２個置換されていてもよい、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基；あるいは、ニトロソ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル基、により１または２個置換されていてもよい、複素環基；である請求項１ないし４の何れか一項に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  7. 前記複素環基が、モルホリノ基、オキサジニル基、ジヒドロオキサジニル基、ピペラジニル基、ピロリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基またはフリル基である、請求項１ないし６の何れか一項に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  8. 前記複素環基が、モルホリノ基、ジヒドロオキサジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基またはチエニル基である、請求項１ないし６の何れか一項に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  9. Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基である、請求項１ないし８の何れか一項に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  10. Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基である、請求項１ないし８の何れか一項に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  11. Ｒ３が、ハロゲンまたはヒドロキシル基により置換されていてもよい、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基またはアセチルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である、請求項１ないし１０の何れか一項に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  12. Ｒ３が、ハロゲンまたはヒドロキシル基により置換されていてもよい、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である、請求項１ないし１０の何れか一項に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  13. 前記化合物が、
    8-エチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１）；
    2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物２）；
    2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-8,9-ジメチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物３）；
    2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-8-プロピル-9H-プリン（化合物４）；
    8-エチル-2-(4-メトキシカルボニルベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物５）；
    8-エチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-6-モルホリノ-9-プロピル-9H-プリン（化合物６）；
    8-エチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(4-ニトロソピペラジン-1-イル)-9H-プリン（化合物７）；
    8-エチル-9-メチル-2-(4-メチルベンジルスルファニル)-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物８）；
    2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物９）；
    8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-2-(4-ビニルベンジルスルファニル)-9H-プリン（化合物１０）；
    8-エチル-2-(3-フルオロ-4-メチルベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１１）；
    8-エチル-2-(4-エチルベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１２）；
    8-エチル-2-(3-ヒドロキシ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１３）；
    8-エチル-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１４）；
    2-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１５）；
    2-(3-クロロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１６）；
    2-(4-エトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１７）；
    2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１８）；
    2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-ジメチルアミノ-9-メチル-9H-プリン（化合物１９）；
    8-エチル-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(4-ニトロソピペラジン-1-イル)-9H-プリン（化合物２０）；
    6-ジメチルアミノ-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物２１）；
    8-エチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-[(3S)-3-メチル-4-ニトロソピペラジン-1-イル]-9H-プリン（化合物２２）；
    2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-ジメチルアミノ-8-エチル-9-メチル-9H-プリン（化合物２３）；
    6-ジメチルアミノ-8-エチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物２４）；
    6-ジエチルアミノ-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物２５）；
    2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-メチルアミノ-9H-プリン（化合物２６）；
    2-(3-アセチルアミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物２７）；
    2-[3-(2-アミノアセチルアミノ)-4-メトキシベンジルスルファニル]-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン塩酸塩（化合物２８）；
    9-(2-アセチルアミノエチル)-8-エチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物２９）；
    8-エチル-9-(2-フルオロエチル)-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物３０）；
    8-エチル-2-(4-フルオロメチルベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物３１）；
    8-エチル-9-メチル-2-(4-メチルスルファニルベンジルスルファニル)-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物３２）；
    8-エチル-2-(2-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物３３）；
    6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-8-エチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物３４）；
    2-(4-ジメチルアミノベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物３５）；
    2-（ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-メチルスルファニル）-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物３６）；
    8-エチル-2-(4-メトキシ-3-メチルベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物３７）；
    8-エチル-2-[1-(4-メトキシフェニル)エチルスルファニル]-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物３８）；
    8-エチル-2-(3-メトキシカルボニルアミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物３９）；
    2-(3-アミノ-4-メチルベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物４０）；
    2-(5-クロロ-3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イルメチルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物４１）；
    8-エチル-2-(6-メトキシナフタレン-2-イルメチルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物４２）；
    8-エチル-2-(4-メトキシナフタレン-1-イルメチルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物４３）；
    8-エチル-2-[2-(4-メトキシフェニル)エチルスルファニル]-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物４４）；
    2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-メチルアミノ-9H-プリン（化合物４５）；
    2-(4-ブロモベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物４６）；
    8-エチル-2-[2-(4-フルオロベンゾイル)エチルスルファニル]-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物４７）；
    8-エチル-2-[2-(4-メチルベンゾイル)エチルスルファニル]-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物４８）；
    8-エチル-2-(4-ヨードベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物４９）；
    8-エチル-2-[3-(4-メトキシフェニル)プロピルスルファニル]-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物５０）；
    2-(3-シアノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物５１）；
    8-エチル-2-(4-メトキシ-3-ピバロイルアミノベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物５２）；
    8-エチル-2-(4-メトキシ-3-プロピオニルアミノベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物５３）；
    2-(3-シクロプロパンカルボニルアミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物５４）；
    8-エチル-2-[3-(2-フリルカルボニルアミノ)-4-メトキシベンジルスルファニル]-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物５５）；
    2-(3-ジメチルアミノカルボニルアミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物５６）；
    2-(3-ジメチルスルファモイルアミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物５７）；
    2-(3-ジメチルアミノチオカルボニルアミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物５８）；
    8-エチル-2-[3-(4-フルオロベンゾイルアミノ)-4-メトキシベンジルスルファニル]-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物５９）；
    2-(3-アセチルアミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-ジメチルアミノ-8-エチル-9-メチル-9H-プリン（化合物６０）；
    6-(N-アセチル-N-メチルアミノ)-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物６１）；
    2-[3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノアセチル)アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル]-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物６２）；
    8-エチル-2-(3-メトキシアセチルアミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物６３）；
    6-エチルアミノ-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物６４）；
    8-エチル-6-(N-エチル-N-メチルアミノ)-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物６５）；
    [2-(3-trans-シンナモイルアミノ)-4-メトキシベンジルスルファニル]-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物６６）；
    2-(3-ジメチルアミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物６７）；
    8-エチル-6-(N-エチル-N-メチルアミノ)-2-(4-ヨードベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物６８）；
    2-（3-シアノ-4-メトキシベンジルスルファニル）-6-ジメチルアミノ-8-エチル-9-メチル-9H-プリン（化合物６９）；
    2-[3-(iso-ブトキシカルボニルアミノ)-4-メトキシベンジルスルファニル]-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物７０）；
    6-ジメチルアミノ-8-エチル-2-（3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル）-9-メチル-9H-プリン（化合物７１）；
    2-(3-シアノ-4-メトキシベンジルスルファニル）-6-メチルアミノ-9-メチル-9H-プリン（化合物７２）；
    2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル）-6-メチルアミノ-9-メチル-9H-プリン（化合物７３）；
    6-ジエチルアミノ-8-エチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物７４）；
    6-(N-エチル-N-メチルアミノ）-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物７５）；
    6-アセチルアミノ-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物７６）；
    8-エチル-2-(3-ヘプトキシカルボニルアミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物７７）；
    2-(3-ブロモ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物７８）；
    8-エチル-2-(4-メトキシ-3-ビニルベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物７９）；
    2-(3-シアノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物８０）；
    8-エチル-2-[3-(N-アセチルカルバモイル)-4-メトキシベンジルスルファニル]-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物８１）；
    6-(N-エチル-N-メチルアミノ)-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物８２）；
    2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物８３）；
    2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(N-エチル-N-メチルアミノ)-9-メチル-9H-プリン（化合物８４）；
    2-(3-シアノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(N-エチル-N-メチルアミノ)-9-メチル-9H-プリン（化合物８５）；
    6-ジメチルアミノ-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物８６）；
    2-(3-シアノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-ジメチルアミノ-9-メチル-9H-プリン（化合物８７）；
    6-(2-エトキシモルホリノ)-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物８８）；
    2-(3-シアノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-エチルアミノ-9-メチル-9H-プリン（化合物８９）；
    2-(3-アミノ-4-エチルベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物９０）；
    6-エチルアミノ-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物９１）；
    2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-エチルアミノ-9-メチル-9H-プリン（化合物９２）；
    9-(2-シクロプロピルメチル)-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物９３）；
    2-(3-シアノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8,9-ジエチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物９４）；
    2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-6-モルホリノ-9-オキシラニルメチル-9H-プリン（化合物９５）；
    9-アリル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物９６）；
    2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8,9-ジエチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物９７）；
    2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-6-モルホリノ-9-プロパルギル-9H-プリン（化合物９８）；
    2-(4-エトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物９９）；
    2-ベンズヒドリルスルファニル-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１００）；
    6-シクロプロピルアミノ-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１０１）；
    9-エチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-8-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１０２）；
    2-(3-アミノ-4-エトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１０３）；
    2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-エチル-6-モルホリノ-8-プロピル-9H-プリン（化合物１０４）；
    6-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１０５）；
    2-(3-アミノ-4-エトキシベンジルスルファニル)-8,9-ジエチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１０６）；
    2-(3-アミノ-4-エトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-メチルアミノ-9H-プリン（化合物１０７）；
    2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-6-[(2-メトキシエチル)-メチル-アミノ]-9-メチル-9H-プリン（化合物１０８）；
    9-メチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(1-ピロリル)-9H-プリン（化合物１０９）；
    6-(イミダゾール-1-イル)-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１１０）；
    6-(2-エトキシモルホリノ)-8-エチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１１１）；
    3-[2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン-6-イル]-1-メチル-イミダゾリニウム ヨーダイド（化合物１１２）；
    2-(3-アミノ-4-プロポキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１１３）；
    2-(3-アミノ-4-エトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１１４）；
    8,9-ジエチル-2-(3-ヨード-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１１５）；
    2-(4-エトキシ-3-フルオロベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１１６）；
    8,9-ジエチル-2-(4-エトキシ-3-フルオロベンジルスルファニル)-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１１７）；
    6-(2-エトキシモルホリノ)-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１１８）；
    2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(2-エトキシモルホリノ)-9-エチル-9H-プリン（化合物１１９）；
    2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(2-エトキシモルホリノ)-9-メチル-9H-プリン（化合物１２０）；
    2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(ピラゾール-1-イル)-9H-プリン（化合物１２１）；
    2-(3-アミノ-4-エトキシベンジルスルファニル)-9-エチル-8-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１２２）；
    8,9-ジエチル-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１２３）；
    2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)-9H-プリン（化合物１２４）；
    2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-エチル-6-メチルアミノ-9H-プリン（化合物１２５）；
    6-アリルアミノ-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１２６）；
    6-(N,N-ジアリルアミノ)-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１２７）；
    2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(3-メチルピロール-1-イル)-9H-プリン（化合物１２８）；
    6-(2-メトキシモルホリノ)-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１２９）；
    2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(3-ピロリン-1-イル)-9H-プリン（化合物１３０）；
    6-(2-ヒドロキシモルホリノ)-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１３１）；
    2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-8-(1-プロペニル)-9H-プリン（化合物１３２）；
    6-(2-エトキシモルホリノ)-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１３３）；
    2-(3-シアノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(2-エトキシモルホリノ)-9-メチル-9H-プリン（化合物１３４）；
    6-(2-エトキシモルホリノ)-9-エチル-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9H-プリン（化合物１３５）；
    2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-ジメチルアミノ-9-エチル-9H-プリン（化合物１３６）；
    2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)-9-メチル-9H-プリン（化合物１３７）；
    6-(2-エトキシモルホリノ)-2-(4-エトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-エチル-9H-プリン（化合物１３８）；
    2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(1-ピロリル)-9H-プリン（化合物１３９）；
    2-(3-アミノ-4-エトキシベンジルスルファニル)-6-ジメチルアミノ-9-メチル-9H-プリン（化合物１４０）；
    2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(1-ピロリル)-9H-プリン（化合物１４１）；
    2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(3-ピロリン-1-イル)-9H-プリン（化合物１４２）；
    6-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１４３）；
    2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(3-ピロリン-1-イル)-9H-プリン（化合物１４４）；
    2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)-9-メチル-9H-プリン（化合物１４５）；
    2-[2-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-2-オキソエチルスルファニル]-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン（化合物１４６）；
    6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１４７）；
    6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-8-エチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１４８）；
    6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１４９）；
    2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１５０）；
    2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-9-エチル-9H-プリン（化合物１５１）；
    6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１５２）；
    2-(3-シアノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１５３）；
    6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-9-エチル-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9H-プリン（化合物１５４）；
    6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-9-エチル-2-(3-ニトロ-4-エトキシベンジルスルファニル)-9H-プリン（化合物１５５）；
    2-(3-アミノ-4-エトキシベンジルスルファニル)-6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-9-エチル-9H-プリン（化合物１５６）；
    6-(2,3-ジヒドロ[1,4]オキサジン-4-イル)-8-エチル-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１５７）；
    8,9-ジエチル-6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9H-プリン（化合物１５８）；
    6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-2-(4-エトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１５９）；
    2-(3-アミノ-4-エトキシベンジルスルファニル)-6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１６０）；
    2-(3-シアノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-8-エチル-9-メチル-9H-プリン（化合物１６１）；
    2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-8-エチル-9-メチル-9H-プリン（化合物１６２）；
    2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(1-trans-プロペニル)-9H-プリン（化合物１６３）；
    2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-プロピル-9H-プリン（化合物１６４）；
    2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-ビニル-9H-プリン（化合物１６５）；
    2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(4-ニトロフェニル)-9H-プリン（化合物１６６）；
    6-(2-フリル)-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１６７）；
    2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(3-チエニル)-9H-プリン（化合物１６８）；
    6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン（化合物１６９）；
    2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(ピラゾール-4-イル)-9H-プリン（化合物１７０）；
    2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(1-trans-プロペニル)-9H-プリン（化合物１７１）；
    2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(1-メチルピラゾール-4-イル)-9H-プリン（化合物１７２）；または、
    2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(1-trans-プロペニル)-9H-プリン（化合物１７３）；
    2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(2-チエニル)-9H-プリン（化合物１７４）；
    である、請求項１ないし１２の何れか一項に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  14. 請求項１ないし１３の何れか一項に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物と、製薬学的に許容される補助剤、希釈剤もしくは担体とを含む組成物。
  15. 請求項１ないし１３の何れか一項に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む、腫瘍の治療のための医薬組成物。
  16. 請求項１ないし１３の何れか一項に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む抗腫瘍剤。
  17. 腫瘍が、肺癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、食道癌、脳腫瘍、卵巣癌、子宮癌、悪性黒色腫、腎臓癌、頭頸部癌、皮膚癌、膀胱癌、骨肉腫、胆道癌、外陰癌、精巣腫瘍、陰茎癌、直腸癌、縦隔腫瘍、尿路上皮癌、絨毛癌、軟部肉腫、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、悪性褐色細胞腫、胚細胞腫瘍、悪性リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫である請求項１６に記載の抗腫瘍剤。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4918889A (ja) * 1972-06-16 1974-02-19
JPS5271492A (en) * 1975-12-10 1977-06-14 Kohjin Co Ltd Synthesis of 9-substituted-2-substituted thioadenines
WO2001062768A1 (en) * 2000-02-23 2001-08-30 Cv Therapeutics, Inc. 2-thioether a2a receptor agonists
WO2003051882A1 (en) * 2001-12-18 2003-06-26 Cv Therapeutics, Inc. A2a adenosine receptor antagonists
JP2008516938A (ja) * 2004-10-15 2008-05-22 アストラゼネカ アクチボラグ 置換アデニンとその使用
CN101602765A (zh) * 2009-05-13 2009-12-16 北京化工大学 6-烷氨基-2-烷硫基-9-含酯烷基嘌呤衍生物及其合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69824632T2 (de) * 1997-11-12 2005-06-09 Mitsubishi Chemical Corp. Purinderivate und medikamente, welche dieselben als aktiven bestandteil enthalten
NZ504800A (en) 1997-11-28 2001-10-26 Sumitomo Pharma 6-Amino-9-benzyl-8-hydroxy-purine derivatives and interferon inducers, antiviral agents, anticancer agents and therapeutic agents for immunologic diseases thereof
JPH11180981A (ja) * 1997-12-19 1999-07-06 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 複素環誘導体
EP1244679B1 (en) 1999-12-17 2006-11-15 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Purine derivatives
US7754728B2 (en) * 2002-09-27 2010-07-13 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Adenine compound and use thereof
CN101072787A (zh) * 2004-10-15 2007-11-14 阿斯利康(瑞典)有限公司 取代的腺嘌呤及其用途
GB0519245D0 (en) 2005-09-20 2005-10-26 Vernalis R&D Ltd Purine compounds

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4918889A (ja) * 1972-06-16 1974-02-19
JPS5271492A (en) * 1975-12-10 1977-06-14 Kohjin Co Ltd Synthesis of 9-substituted-2-substituted thioadenines
WO2001062768A1 (en) * 2000-02-23 2001-08-30 Cv Therapeutics, Inc. 2-thioether a2a receptor agonists
WO2003051882A1 (en) * 2001-12-18 2003-06-26 Cv Therapeutics, Inc. A2a adenosine receptor antagonists
JP2008516938A (ja) * 2004-10-15 2008-05-22 アストラゼネカ アクチボラグ 置換アデニンとその使用
CN101602765A (zh) * 2009-05-13 2009-12-16 北京化工大学 6-烷氨基-2-烷硫基-9-含酯烷基嘌呤衍生物及其合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6014044001; Ｃｈｅｍｉｃａｌ　＆　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ １０, 1962, ｐ．６６５-６６９ *

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