JP5677291B2 - 肥満素因の評価方法及びキット、並びに、抗肥満薬及びそのスクリーニング方法、非ヒト動物、脂肪組織、脂肪細胞、トランスジェニックマウス作成方法、抗原、抗体 - Google Patents
肥満素因の評価方法及びキット、並びに、抗肥満薬及びそのスクリーニング方法、非ヒト動物、脂肪組織、脂肪細胞、トランスジェニックマウス作成方法、抗原、抗体 Download PDFInfo
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Description
このことは、早期に治療を行うことが重要であることを示唆するが、肥満を早期に予知するマーカーは未だ得られていない。
特許文献1には、PAPPA、PAM、pf20、DNAH11、PKD1、KCNMA1、PKHD1、NRXN3、EPHA7、ROS1、FKSG87、C3orf6、TOX、DLG2、MDS1、FABP2、EFA6R、FLJ20125、Clorf10、CHL1、BICD1、KREMEN1、ADARB2、A2BP1、MGC4309、PIGR、PCSK7、HSF2から選択される蛋白質をコードする遺伝子またはそれに密接に連鎖する多型を検出することが開示されている。
特許文献2には、縮れ関連タンパク質(FRZB)遺伝子の多型を検出することが開示されている。
特許文献3には、gad2遺伝子の5’領域における多型を検出することが開示されている。
特許文献4には、ENPP1のSNPを検出することが開示されている。
しかし、いずれの従来技術も実用化には至っていない。
本発明による抗肥満薬は、SLC25A24遺伝子の発現を抑制または調節するか、活性を阻害または調節する薬剤を含有し、脂肪細胞の分化を抑制するので、好ましくない他の作用を起こすことなく、肥満または肥満に起因する状態または疾患を、予防または治療することができる。
そのため、糖尿病や、高脂血症、高血圧症、高インスリン血症、動脈硬化症、高脂血症、高血圧症、多嚢胞性卵巣症候群などの予防や治療にも有用である。
本発明による脂肪組織または脂肪細胞は、モデル組織や細胞として有用である。
本発明によるトランスジェニックマウスの作成方法は、モデル動物の作成方法として有用である。
以下に、実施例と、本発明の根拠となる実証実験を示して、本発明を説明する。本発明の実施形態は、下記の例に限らず、特許文献5など従来公知の技術を適宜援用可能である。
527名の閉経後女性を対象とし、体脂肪率(%FAT)はDEXA法で測定した。対象者の末梢血よりDNAを採取し、SLC25A24遺伝子のイントロン1(1番染色体108534690-108535300)に存在するCNVのコピー数を判定した。
これにより、被験者のヒト遺伝子を含む試料を用い、SLC25A24遺伝子のイントロン1におけるCNV、またはそれと連鎖不均衡の関係にある遺伝子多型を検出することで、肥満または肥満に起因する状態または疾患を生じ得る素因を有するか否かを評価することが可能である。DNAチップなどの肥満素因の評価キットとして提供してもよい。
CNVとSNPとの間における連鎖不平衡の関係を同定するためには、CNVの異なる群の間で、genotypingした遺伝子多型の各アレルの頻度を求めることで行ってもよい。例えば、まず遺伝子多型のgenotypingを行い、続いてCNV=0の群と1以上の群との間において、genotypingした遺伝子多型の各アレルの頻度をχ二乗検定し、統計上有意(P<0.05)なものをCNVと連鎖不均衡の関係にある遺伝子多型と定義できる。
なお、SNPの場合は、genotypingをして、genotypeからD’及びr2を算出することで1に近い値をとるものを連鎖不平衡と定義できる。
CNVは、コントロールと比較して相対的にコピー数が多い場合と少ない場合とがあり、それぞれ重複および欠失と呼ばれる。通常ヒト等の細胞には遺伝子は2コピーあり、1つは父方、もう1つは母方に由来するとされるが、個体によっては1細胞当たり1コピーのみであったり、あるいは3コピー以上存在する。このような遺伝子の重複や欠失は、正常な形質をもつヒトのゲノム中に高頻度に見られ、CNVは、疾患感受性や薬剤感受性などを含めヒトの形質差に広く関与している可能性が示唆されている。
また、遺伝子の中にも、正常な機能を有するアレル、機能が亢進または減少するアレル、機能を全く失うようなアレルが存在することがあり、単に遺伝子レベルではなく、特定のアレルのコピー数の変化が表現型に影響を及ぼすことがある。
BACクローンと反応させるDNAは、ランダムプライム法などで標識する。標識したDNA溶液は、酢酸ナトリウムやエタノールを用いて、DNAに取り込まれなかった標識物質等除去するため洗浄する。精製された標識DNAは、ハイブリダイゼーション溶液に溶解する。水浴中で加熱することによりDNAを熱変性させ、インキュベータ内で静置することにより、繰り返し配列をブロックする。
ハイブリダイゼーション及び洗浄後のアレイスライドは、レーザースキャナーやCCDカメラなどの定量的検出装置により、被験DNA及びコントロールDNA由来蛍光による画像を得ることができる。
C57BL6雄マウス(4週齢、n=6)に継続的に餌を与えた。飼育は、標準食群と高脂肪食群(日本クレア、High Fat Diet 32)で実施した。飼育期間は12週間とし、12週経過時点で解剖して、組織の重量測定、各組織におけるSLC25A24遺伝子の発現量を測定するためのリアルタイムPCR法をそれぞれ行った。白色脂肪組織は腎臓周囲に存在する白色脂肪組織を採取し、その重量を測定後、RNA抽出を行った。
その結果、図2に示すように、SLC25A24遺伝子の発現は白色脂肪組織で高く、図3(a)に示すように、高脂肪食群では白色脂肪組織の重量が有意に高く、図3(b)に示すように、高脂肪食群ではSLC25A24遺伝子のmRNAレベルでの発現量が有意に高かった。
siRNAをトランスフェクションした次の日より分化誘導を開始した。分化誘導においては、10% FBS入りDulbecco's modified Eagle's medium
(DMEM)に、0.5mM isobutylmethylxanthine (IBMX、Sigma)、1μM dexamethasone (Dex、Sigma) 並びに10μg/ml bovine insulin (Sigma) (MDI mixture)を加えたmediumにて培養を開始した。4日目に同様のmediumにてmedium交換を行い、5日目にRNAを回収した。
図示の通り、いずれも、siSLC25A24により発現が抑制された。
C/EBPαは脂肪細胞や肝細胞の最終分化に関与することが知られている。3T3−L1培養前駆脂肪細胞を用いたin vitro の検討において、C/EBPβやC/EBPδが誘導され、これらがC/EBPαやPPARγを誘導する。PPARγは脂肪蓄積に関与し、C/EBPαは脂肪細胞におけるインスリン感受性を決定する。それぞれ脂肪細胞においても発現が持続されることにより、脂肪細胞の形態、機能維持に重要と考えられている。一方、C/EBPβ及びC/EBPδは脂肪細胞では発現が低下することから、分化過程早期でC/EBPαやPPARγを誘導することや、一過性の細胞増殖に働くことが主な機能であると考えられている。
マウスの脂肪細胞前駆細胞3T3−L1にプラスミド(pcDNA3-FLAG-SLC25A24)をトランスフェクションし、抗生物質(G418)で選択を行い、SLC25A24安定発現細胞を樹立した。
図6(a)に示すように、クローン#7及びクローン#8においてリアルタイムPCR法によりSLC25A24の高発現が確認され、図6(b)に示すように、この2種類の細胞において分化マーカーaP2の高発現が確認された。これにより、SLC25A24遺伝子を安定発現させた場合は、脂肪細胞の分化を誘導することが確認された。
図7は、SLC25A24ノックアウトマウス用のTargeting Vectorの設計図である。
このTargeting VectorをマウスES細胞のSLC25A24遺伝子に挿入した。
マウスSLC25A24遺伝子は10個のエクソンより構成されている。本実施例で用いたノックアウトマウス作成用Targeting Vectorでは、マウスSLC25A24遺伝子Exon2上流のスプライスアクセプターを残し、Exon2の途中からExon2下流のスプライスドナーまでを削り、そこにストップコドンとSV40polyAを挿入する。
仮に、この遺伝子のプロモーター活性が強力でpolyAでは下流の転写が止まらずミスリードした場合でも、Exon2(127bp)が飛ばされるとフレームシフトがおこりノックアウトすることができる。また、Exon2上流のスプライスアクセプターでトラップできれば、下流に挿入したストップコドンまでしか転写・翻訳されない。
本実施例でのノックアウトマウス設計において、転写・翻訳されると予想される蛋白質は73AA(約8KDa)であり、これはオリジナル配列(NM_172685)のN末端側に相当する。
SLC25A24蛋白質はN末端からEFハンドドメイン(EF)が3個存在し、C末端には膜貫通ドメイン(TM)が6個存在する。本実施例でのノックアウトマウスではEFハンドドメインの2つ目の途中から削る設計になる。
SLC25A24ノックアウトにおいて実際にSLC25A24蛋白質が欠失しているかを、Western Blot法により検討した。
野生型(Wt)及びSLC25A24ノックアウトマウス(KO)の白色脂肪組織より蛋白質を抽出し、抗SLC25A24抗体を用いてWestern Blotを行ったところ、ノックアウトマウス由来の白色脂肪組織においてSLC25A24蛋白が欠失されていることが確認された。
ヒトSLC25A24とマウスSLC25A24での共通のアミノ酸配列である146番目から161番目の配列(EWRDYFLFNPVTDIEE)のC末端に、システインを付加した合成ペプチドを、抗原としてウサギに免疫感作することによって、ヒト及びマウスに対するSLC25A24ポリクローナル抗体を得た。
免疫感作させる宿主動物の種類は、特に制限されず、例えば、ウサギ、ラット、マウス、ヤギ、ヒツジ、ウマ、ブタ、モルモット等の哺乳類、ニワトリ、ハト、アヒル、ウズラ等の鳥類などが使用できる。
抗原の投与方法も、特に制限されず、皮内投与、皮下投与、腹腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与などが適宜利用できる。
モノクローナル抗体を調製する場合には、例えば、免疫感作させた宿主動物における脾臓細胞やリンパ球様細胞等の抗体産生細胞とミエローマ細胞とを融合してハイブリドーマを調製し、そのハイブリドーマを増殖させ、特異性を持つ抗体を産生するハイブリドーマ細胞を単離精製すればよい。
上記で得たSLC25A24ノックアウトマウスを系統維持し、8週齢から高脂肪飼料(商品名;HFD32、日本クレア製、脂肪含有率32質量%)を負荷し、ノックアウトマウス2系統と野生型マウス(C57BL/J)との体重比較を行った。
その結果、野生型マウスよりノックアウトマウスの方が、雌雄共に有意に低体重となった(オスP=0.0064、メスP=0.019)。
SLC25A24ノックアウトマウス由来の白色脂肪組織と野生型マウス由来の白色脂肪組織からmRNAを抽出した。このmRNAを用い、定法に従ってマイクロアレイ法(Affymetrix社GeneChip Mouse Gene 1.0 ST Array)による発現解析を行った。
発現上昇する遺伝子としては、SLC25A24ノックアウトマウス由来白色脂肪組織において、野生型に比してシグナル強度比が1.5以上となった遺伝子群を列挙した。発現低下する遺伝子としては、SLC25A24ノックアウトマウス由来白色脂肪組織において、野生型に比してシグナル強度比が0.75以下となった遺伝子群を列挙した。
ノックアウトマウスにおいて発現上昇する遺伝子群の上位には、ステロイド代謝に関係する遺伝子群が複数含まれていた(Hsd3b1、Cyp11b1、Cyp11a1、Srd5a2、Cyp21a1、Hsd3b6、Star)。
図14は、トランスジェニックマウス作成のために用いたプラスミド (pCAGGS-SLC25A24-HA-FLAG-pA)の説明図である。
単離したヒトSLC25A24遺伝子をpCAGGSベクターに組み込み、C末端にHA−FLAFGタグを付加したプラスミド(pCAGGS-SLC25A24-HA-FLAG-pA)を作成した。
pCAGGSベクターは、CAGプロモーター、すなわち、Cytomegalovirus enhancerと Chicken β-actin promoterをつなげた構造と、ウサギのβ−グロビン遺伝子のpolyAシグナルサイトによって、導入したい遺伝子をほぼ全身に過剰発現させることができる。作成したプラスミドを用い、定法に従って、全身においてSLC25A24遺伝子が高発現する(C57BL/Jをバックグラウンドとする) SLC25A24トランスジェニックマウスを作成した。
SLC25A24トランスジェニックマウスにおいて実際にSLC25A24蛋白質が高発現するかを、Western Blot法により検討した。
野生型(Wt)及び2系統のトランスジェニックマウス(TG2:Line2、TG14:Line14)の白色脂肪組織より蛋白質を抽出し、抗SLC25A24抗体を用いてWestern Blotを行った。
その結果、2系統のトランスジェニックマウスにおいて、SLC25A24蛋白質は野生型マウスより高発現することが確認された。また、導入したSLC25A24遺伝子にはFLAGタグを付加しているので、抗FLAG抗体により、導入SLC25A24遺伝子の発現も検出することが可能である。
上記で得たSLC25A24トランスジェニックマウスを2系統(Line2、Line14)維持し、4週齢から高脂肪飼料(商品名;HFD32、日本クレア製、脂肪含有率32質量%)を負荷し、ノックアウトマウス2系統と野生型マウス(C57BL/J)との体重比較を行った。
その結果、野生型マウスよりトランスジェニックマウスの方が、雌雄共に有意に低体重となった(高脂肪食オスLine2: P=0.0066、Line14: P=0.0018。高脂肪食メスLine2: P=0.039、Line14: P=0.036)。
以上より、SLC25A24の発現量の変化は、体重に直接影響を与えることが判明した。
なお、抗肥満薬は、必ずしもSLC25A24遺伝子の発現を抑制するか、活性を阻害しなくてもよく、発現を調節するか活性を調節し、結果的に脂肪細胞の分化を抑制する作用を具備すればよい。
また、対象とするSLC25A24は、脂肪細胞の分化能を有する限り、そのコードするアミノ酸配列に1以上の変異を有していてもよい。
そのような担体としては、例えば、ショ糖、デンプン、マンニット、ソルビット、乳糖、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等の賦形剤、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ショ糖、デンプン等の結合剤、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ナトリウム−グリコール−スターチ、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、エアロジル、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑剤、クエン酸、メントール、グリシルリシン・アンモニウム塩、グリシン、オレンジ粉等の芳香剤、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン等の保存剤、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸等の安定剤、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム等の懸濁剤、界面活性剤等の分散剤、水、生理食塩水、アップルジュース等の希釈剤、カカオ脂、ポリエチレングリコール、白灯油等のベースワックスなどが挙げられる。
このような製剤は、アンプルやバイアルのように、単位投与量または複数回投与量ずつ容器に封入してもよい。また、有効成分及び医薬上許容される担体を凍結乾燥し、使用直前に適当な無菌のビヒクルに溶解または懸濁すればよい状態で保存してもよい。
肥満または肥満に起因する状態または疾患を示すモデル動物としては、例えば、肥満状態または疾患のモデル動物(ob/obマウス、Ayマウス、Zucker-fattyラット、Otsuka long-evans fatty (OLETF)ラット、グルタミン酸などの薬物投与による過食誘発マウス及びラットなど)や、肥満に起因する状態または疾患のモデル動物として、高脂肪食負荷されたモデル動物や耐糖能異常に起因する疾患のモデル動物(db/dbマウス、KKAyマウス、Wistar-fattyラット、Goto-Kakizaki (GK)ラット、Otsuka long-evans fatty (OLETF)ラット、秋田マウス、ストレプトゾトシンなどの薬物投与による膵破壊マウス及びラットなど)、低アディポネクチン血症のモデル動物(アディポネクチン欠損マウス、ob/obマウス、A-ZIP脂肪萎縮症マウスなど)、高インスリン血症のモデル動物(IRS1欠損マウスなど)、動脈硬化症のモデル動物(apoE欠損マウス、LDL受容体欠損マウス、WHHLウサギなど)、高血圧症のモデル動物(11βHSD導入マウス、SHRラット、SHRSPラットなど)が挙げられる。
発現量の測定は、例えば、非ヒト動物から脂肪組織等の生体試料を採取し、その試料中の転写産物等を測定することにより行ってもよい。
SLC25A24の産物の発現レベルを直接的に評価可能な細胞は、脂肪細胞等のSLC25A24発現細胞であり、SLC25A24の産物の発現レベルを間接的に評価可能な細胞は、SLC25A24遺伝子の転写調節領域についてレポーターアッセイを可能とする細胞である。
SLC25A24遺伝子の転写調節領域は、SLC25A24の発現を制御し得る領域であれば任意であり、例えば、SLC25A24遺伝子の転写調節領域の塩基配列において1以上の塩基が、欠失、置換、付加された塩基配列からなり、転写を制御する能力を有する領域などが挙げられる。
その非ヒト動物は、抗肥満または低インスリンまたは低レプチンの状態のモデル動物であり得て、野生型に比べて有意な差異が認められるものである。
それに由来する組織または細胞は、本発明によるスクリーニング、肥満の改善が所望される疾患または状態のマーカー遺伝子のスクリーニング、脂肪細胞マーカー遺伝子のスクリーニング、肥満の改善が所望される疾患または状態の病態メカニズムの解析などに有用である。これらは、例えば、マイクロアレイやプロテインチップ等を用い、本発明による非ヒト動物における発現プロファイルを測定し、対照動物の発現プロファイルと比較する発現プロファイル解析により可能である。
Claims (11)
- 肥満または肥満に起因する状態または疾患を生じ得る素因を有するか否かを評価する方法であって、
被験者のヒト遺伝子を含む試料を用い、SLC25A24遺伝子のイントロン1におけるコピー数多型(CNV)を検出する工程を有し、
ここで、SLC25A24遺伝子のイントロン1におけるCNVが0の場合に、肥満または肥満に起因する状態または疾患を生じ得る素因を有すると評価する
ことを特徴とする肥満素因の評価方法。 - CNVの検出に、BACアレイCGH法、FISH法、RFLP法、PCR−SSCP法、アレル特異的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション法、ダイレクトシークエンス法、TaqMan PCR法、インベーダー法、MALDI−TOF/MS法、モレキュラービーコン法、RCA法、UCAN法、DNAチップまたはDNAマイクロアレイを用いた核酸ハイブリダイゼーション法のいずれかを用いる
請求項1に記載の肥満素因の評価方法。 - 被験者が日本人である
請求項1または2に記載の肥満素因の評価方法。 - 肥満または肥満に起因する状態または疾患を生じ得る素因を有するか否かを評価するキットであって、
被験者のヒト遺伝子を含む試料を用い、SLC25A24遺伝子のイントロン1におけるCNVを検出する手段を備える
ことを特徴とする肥満素因の評価キット。 - 抗肥満薬をスクリーニングする方法であって、
被験物質が、SLC25A24遺伝子の発現を抑制または調節し得るか否か、または、その活性を阻害または調節し得るか否かを評価する工程と、
SLC25A24遺伝子の発現を抑制または調節し得るか、または、その活性を阻害または調節し得て、結果的に肥満または肥満に起因する状態または疾患を予防または治療する被験物質を、肥満または肥満に起因する状態または疾患を予防または治療する有効物質として選択する工程と、を有する
ことを特徴とする抗肥満薬のスクリーニング方法。 - 被験物質を非ヒト動物に投与する工程と、
被験物質を投与した非ヒト動物における肥満度を測定する工程と、
その肥満度を減少させる被験物質を有効物質として選択する工程とを含む
請求項5に記載の抗肥満薬のスクリーニング方法。 - 非ヒト動物が、SLC25A24遺伝子を欠損させたことを特徴とする非ヒト動物である、請求項6に記載の抗肥満薬のスクリーニング方法。
- 非ヒト動物が、SLC25A24遺伝子を過剰発現または安定発現させたことを特徴とする非ヒト動物である、請求項6に記載の抗肥満薬のスクリーニング方法。
- 非ヒト動物が、脂肪細胞の分化が抑制され抗肥満の状態である、請求項7または8に記載の抗肥満薬のスクリーニング方法。
- 非ヒト動物が、野生型マウスと比較して体重増加が抑制されるトランスジェニックマウスであって、
前記トランスジェニックマウスが、SLC25A24遺伝子をベクターに組み込んだプラスミドを用いて遺伝子導入し、SLC25A24遺伝子を過剰発現または安定発現させることを特徴とする方法によって作成される、請求項6に記載の抗肥満薬のスクリーニング方法。 - SLC25A24遺伝子の発現が、SLC25A24蛋白質に特異的に反応する抗体を用いて確認され、
ここで、前記SLC25A24蛋白質抗体が、SLC25A24蛋白質を構成するアミノ酸配列のうち、EWRDYFLFNPVTDIEEをエピトープとして有する抗原を用いて製造することによって得られたことを特徴とする、請求項10に記載の抗肥満薬のスクリーニング方法。
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