JP5670754B2 - カテプシンs阻害剤としてのフロ[3,2−b]ピロール−3−オン - Google Patents
カテプシンs阻害剤としてのフロ[3,2−b]ピロール−3−オン Download PDFInfo
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Description
本発明の第1の態様は、式(I)の化合物、またはその薬剤として許容可能な塩、水和物、複合体もしくはプロドラッグに関し、
R3およびR4のうちの一方はHであり、他方は、C1-6−アルキル、C1-6−ハロアルキル、C1-6−アルコキシおよびC6-12−アラルキルより選択されるか、
または、R3およびR4は、各々独立して、C1-6−アルキルおよびハロより選択され、
R9は、
式中、
X1、X2、X3、X4、X14、X15、X16およびX20は、X1、X2、X3、X4、X14、X15、X16およびX20のうちの多くとも2つが、N、C−ハロおよびC−(C1-6−アルコキシ)より選択されるように、各々独立して、
CH、C−(C1-6−アルキル)、C−(C1-6−アルコキシ)、C−ハロおよびNより選択され、
X5、X6、X7およびX8は、X5、X6、X7およびX8のうちの多くとも1つが、N、C−ハロ、C−OHまたはC−(C1-6−アルコキシ)であるように、各々独立して、
CH、C−(C1-6−アルキル)、C−(C1-6−アルコキシ)、C−ハロ、NおよびC−OHより選択され、
X9およびX12は、各々独立して、
CH、C−(C1-6−アルキル)、C−(C1-6−アルコキシ)、C−ハロおよびNより選択され、
X10およびX11は、各々独立して、
CH、C−(C1-6−アルキル)、C−(C1-6−アルコキシ)、C−ハロ、NおよびR10より選択され、
X19は、
CH、C−(C1-6−アルキル)、C−(C1-6−アルコキシ)、C−C(O)NH2、C−C(O)NH(C1-6−アルキル)、C−C(O)N(C1-6−アルキル)2、C−ハロおよびNより選択され、
X18は、
CH、C−(C1-6−アルキル)、C−(C1-6−アルコキシ)、C−NH2、C−N(C1-6−アルキル)2、C−NH(C1-6−アルキル)、C−NHC(O)C1-6−アルキル、C−ハロおよびNより選択され、
または、X19がCH、C−(C1-6−アルキル)、もしくはC−ハロである場合、X18は、さらに、C−C(O)NH2およびC−C(O)N(C1-6−アルキル)2より選択され得、
X13およびX17は、各々独立して、
O、S、NHおよびN−(C1-6−アルキル)より選択され、
X22およびX24は、各々独立して、
CH2、CH−(C1-6−アルキル)、O、S、NH、NMeおよび−C=Oより選択され、
X23は、
CH2、CH−(C1-6−アルキル)、C−(C1-6−アルキル)2、NHおよびNMeより選択され、
または、X22あるいはX24のいずれかが、−C=O以外である場合、X23は、さらに、−C=OもしくはS(O)2であり得、
X25は、
O、S、NHおよびN(C1-6−アルキル)より選択され、
X26、X27、X28およびX29は、X26、X27、X28およびX29のうちの多くとも2つが、C−(C1-6−アルコキシ)、C−OH、C−ハロおよびNより選択されるように、各々独立して、
CH、C−(C1-6−アルキル)、C−(C1-6−アルコキシ)、C−OH、C−ハロおよびNより選択され、
X30は、
CH2、CH2CH2、NH、NMe、O、Sおよび−C=Oより選択され、
X31は、
CH2、NHおよびNMeより選択され、
または、X30が−C=O、OもしくはS以外である場合、X31は、さらに、−C=OもしくはOであり得、
X32は、
CH2、CH2CH2、NH、NMeおよび−C=Oより選択され、
X33は、
CH2、NHおよびNMeより選択され、
または、X32が、−C=O以外である場合、X33は、さらに、−C=OもしくはOであり得、
X34は、
NHおよびNMeより選択され、
R10は、
式中、
T1、T2、T3およびT4は、T1、T2、T3およびT4のうちの多くとも1つが、C−(C1-6−アルコキシ)、C−NH2、C−NH(C1-6−アルキル)、C−N(C1-6−アルキル)2もしくはC−ハロであるように、各々独立して、
CH、C−(C1-6−アルキル)、C−(C1-6−アルコキシ)、C−NH2、C−NH(C1-6−アルキル)、C−N(C1-6−アルキル)2、C−ハロおよびNより選択され、
T5は、
O、S、NHおよびN(C1-6−アルキル)より選択され、
T6、T7、T8、T9およびT10は、T6、T7、T8、T9およびT10のうちの多くとも2つが、C−(C1-6−アルコキシ)、C−NH2、C−NH(C1-6−アルキル)、C−N(C1-6−アルキル)2、C−ハロおよびNより選択されるように、各々独立して、
CH、C−(C1-6−アルキル)、C−(C1-6−アルコキシ)、C−NH2、C−NH(C1-6−アルキル)、C−N(C1-6−アルキル)2、C−ハロおよびNより選択され、
T11は、
CH2、NHおよびN(C1-6−アルキル)より選択され、
T12は、
CH2、NH、N(C1-6−アルキル)および−C=Oより選択され、
T13およびT14は、各々独立して、
CH、C−(C1-6−アルキル)およびC−ハロより選択され、
T15は、
O、NHおよびN(C1-6−アルキル)より選択され、
T16は、
CH2および−C=Oより選択され、
または、R10は、
H、C1-6−アルキル、OH、C1-6−アルコキシ、NO2、ハロ、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1-6−アルキル)、C(O)N(C1-6−アルキル)2、C(O)NH(C3-6−シクロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2(C1-6−アルキル)、S(O)2NH(C1-6−アルキル)、S(O)2N(C1-6−アルキル)2、S(O)2NH(C3-6−シクロアルキル)および(CH2)n−NR11R12より選択され、
式中、nは、0または1であり、
R11は、C1-6−アルキル、C(O)C1-6−アルキル、C(O)(C3-6−シクロアルキル)、C(O)(アリール)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-6−アルキル)、C(O)N(C1-6−アルキル)2、C(O)NH(C3-6−シクロアルキル)、C(O)O(C1-6−アルキル)、C(O)O(C3-6−シクロアルキル)、C(O)O(アリール)、S(O)2(C1-6−アルキル)、S(O)2(C3-6−シクロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-6−アルキル)、S(O)2N(C1-6−アルキル)2、S(O)2NH(C3-6−シクロアルキル)およびS(O)2(アリール)より選択され、
R12は、HおよびC1-6−アルキルより選択される。
R13は、
C(O)NH2、C(O)NH(C1-6−アルキル)、C(O)N(C1-6−アルキル)2、C(O)NH(C3-6−シクロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2(C1-6−アルキル)、S(O)2NH(C1-6−アルキル)、S(O)2N(C1-6−アルキル)2、S(O)2NH(C3-6−シクロアルキル)および(CH2)n−NR14R15より選択され、
式中、nは、0または1であり、
R14は、H、C1-6−アルキル、C(O)C1-6−アルキル、C(O)(C3-6−シクロアルキル)、C(O)(アリール)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-6−アルキル)、C(O)N(C1-6−アルキル)2、C(O)NH(C3-6−シクロアルキル)、C(O)O(C1-6−アルキル)、C(O)O(C3-6−シクロアルキル)、C(O)O(アリール)、S(O)2(C1-6−アルキル)、S(O)2(C3-6−シクロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-6−アルキル)、S(O)2N(C1-6−アルキル)2、S(O)2NH(C3-6−シクロアルキル)およびS(O)2(アリール)より選択され、
R15は、HおよびC1-6−アルキルより選択される。
本発明の第10の態様は、治療標的として、既知または推定のシステインプロテイナーゼの検証における、式(I)の化合物の使用に関する。
本発明の第11の態様は、式(I)の化合物を調製するプロセスに関する。
「ハロアルキル」という用語は、1つ以上のハロゲン原子によって置換される、上に定義するとおりのアルキル基を指す。
R3およびR4のうちの一方はHであり、他方は、C1-6−アルキル、C1-6−ハロアルキル、C1-6−アルコキシおよびC6-12−アラルキルより選択され、
または、R3およびR4は、各々独立して、C1-6−アルキルおよびハロより選択され、
R9は、
式中、
X1、X2、X3、X4、X14、X15、X16およびX20は、X1、X2、X3、X4、X14、X15、X16およびX20のうちの多くとも2つが、N、C−ハロおよびC−(C1-6−アルコキシ)より選択されるように、各々独立して、
CH、C−(C1-6−アルキル)、C−(C1-6−アルコキシ)、C−ハロおよびNより選択され、
X5、X6、X7およびX8は、X5、X6、X7およびX8のうちの多くとも1つが、N、C−ハロ、C−OHまたはC−(C1-6−アルコキシ)であるように、各々独立して、
CH、C−(C1-6−アルキル)、C−(C1-6−アルコキシ)、C−ハロ、NおよびC−OHより選択され、
X9およびX12は、各々独立して、
CH、C−(C1-6−アルキル)、C−(C1-6−アルコキシ)、C−ハロおよびNより選択され、
X10およびX11は、各々独立して、
CH、C−(C1-6−アルキル)、C−(C1-6−アルコキシ)、C−ハロ、NおよびR10より選択され、
X19は、
CH、C−(C1-6−アルキル)、C−(C1-6−アルコキシ)、C−C(O)NH2、C−C(O)NH(C1-6−アルキル)、C−C(O)N(C1-6−アルキル)2、C−ハロおよびNより選択され、
X18は、
CH、C−(C1-6−アルキル)、C−(C1-6−アルコキシ)、C−NH2、C−N(C1-6−アルキル)2、C−NH(C1-6−アルキル)、C−NHC(O)C1-6−アルキル、C−ハロおよびNより選択され、
または、X19がCH、C−(C1-6−アルキル)、もしくはC−ハロである場合、X18は、さらに、C−C(O)NH2およびC−C(O)N(C1-6−アルキル)2より選択され得、
X13およびX17は、各々独立して、
O、S、NHおよびN−(C1-6−アルキル)より選択され、
X22およびX24は、各々独立して、
CH2、CH−(C1-6−アルキル)、O、S、NHおよび−C=Oより選択され、
X23は、
CH2、CH−(C1-6−アルキル)、C−(C1-6−アルキル)2およびNHより選択され、
または、X22あるいはX24のいずれかが、−C=O以外である場合、X23は、さらに、−C=Oであり得、
X25は、
O、S、NHおよびN(C1-6−アルキル)より選択され、
X26、X27、X28およびX29は、X26、X27、X28およびX29のうちの多くとも2つが、C−(C1-6−アルコキシ)、C−ハロおよびNより選択されるように、各々独立して、
CH、C−(C1-6−アルキル)、C−(C1-6−アルコキシ)、C−ハロおよびNより選択され、
R10は、
より選択され、
式中、
T1、T2、T3およびT4は、T1、T2、T3およびT4のうちの多くとも1つが、C−(C1-6−アルコキシ)、C−NH2、C−NH(C1-6−アルキル)、C−N(C1-6−アルキル)2もしくはC−ハロであるように、各々独立して、
CH、C−(C1-6−アルキル)、C−(C1-6−アルコキシ)、C−NH2、C−NH(C1-6−アルキル)、C−N(C1-6−アルキル)2、C−ハロおよびNより選択され、
T5は、
O、S、NHおよびN(C1-6−アルキル)より選択され、
T6、T7、T8、T9およびT10は、T6、T7、T8、T9およびT10のうちの多くとも2つが、C−(C1-6−アルコキシ)、C−NH2、C−NH(C1-6−アルキル)、C−N(C1-6−アルキル)2、C−ハロおよびNより選択されるように、各々独立して、
CH、C−(C1-6−アルキル)、C−(C1-6−アルコキシ)、C−NH2、C−NH(C1-6−アルキル)、C−N(C1-6−アルキル)2、C−ハロおよびNより選択され、
T11は、
CH2、NHおよびN(C1-6−アルキル)より選択され、
T12は、
CH2、NH、N(C1-6−アルキル)および−C=Oより選択され、
T13およびT14は、各々独立して、
CH、C−(C1-6−アルキル)およびC−ハロより選択され、
T15は、
O、NHおよびN(C1-6−アルキル)より選択され、
T16は、
CH2および−C=Oより選択され、
または、R10は、
H、C1-6−アルキル、OH、C1-6−アルコキシ、NO2、ハロ、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1-6−アルキル)、C(O)N(C1-6−アルキル)2、および(CH2)n−NR11R12より選択され、
式中、nは、0または1であり、
R11は、H、C1-6−アルキル、アセチル、C(O)NH2、C(O)N(C1-6−アルキル)2より選択され、
R12は、HおよびC1-6−アルキルより選択される。
R3は、Hであり、R4は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、およびベンジルより選択され、
またはR3およびR4の両方は、メチルまたはフルオロまたはクロロより選択され、
X1、X2、X3、X4、X14、X15、X16およびX20は、X1、X2、X3、X4、X14、X15、X16およびX20のうちの多くとも2つが、NまたはC−ClまたはC−OMeより選択されるように、独立して、
CH、CMe、C−OMe、C−F、C−ClおよびNより選択され、
X5、X6、X7およびX8は、X5、X6、X7およびX8のうちの多くとも1つが、NまたはC−ClまたはC−OHまたはC−OMeより選択されるように、独立して、
CH、CMe、C−OMe、C−F、C−Cl、NおよびOHより選択され、
X9およびX12は、独立して、
CH、CMe、C−OMe、C−F、C−ClおよびNより選択され、
X10およびX11は、独立して、
CH、CMe、C−OMe、C−F、C−Cl、NおよびR10より選択され、
X19は、
CH、CMe、C−OMe、C−C(O)NH2、C−C(O)NMe2、C−F、C−ClおよびNより選択され、
X18は、
CH、CMe、C−OMe、C−NH2、C−NMe2、C−NHMe、C−NHC(O)Me、C−F、C−ClおよびNより選択され、
または、X19がCH、CMeもしくはC−Fである場合、X18は、さらに、C−C(O)NH2およびC−C(O)NMe2より選択され得、
X13およびX17は、独立して、
O、S、NHおよびNMeより選択され、
X22およびX24は、独立して、
CH2、CHMe、O、S、NH、NMeおよび−C=Oより選択され、
X23は、
CH2、CHMe、CMe2、NHおよびNMeより選択され、
または、X22あるいはX24のいずれかが、−C=O以外である場合、X23は、さらに、−C=OもしくはS(O)2であり得、
X25は、
O、S、NHおよびNMeより選択され、
X26、X27、X28およびX29は、X26、X27、X28およびX29のうちの多くとも2つが、C−OMe、C−Cl、C−BrおよびNより選択されるように、独立して、
CH、CMe、C−OMe、C−F、C−Cl、C−BrおよびNより選択され、
X30は、
CH2、CH2CH2、NH、NMe、O、Sおよび−C=Oより選択され、
X31は、
CH2、NHおよびNMeより選択され、
または、X30が−C=O、OもしくはS以外である場合、X31は、さらに、−C=OもしくはOであり得、
X32は、
CH2、NH、NMeおよび−C=Oより選択され、
X33は、
CH2、NHおよびNMeより選択され、
または、X32が、−C=O以外である場合、X33は、さらに、−C=OもしくはOであり得、
X34は、
NHおよびNMeより選択され、
T1、T2、T3およびT4は、T1、T2、T3およびT4のうちの多くとも1つが、C−OMe、C−NH2、C−NHMe、C−NMe2、C−FおよびC−Clより選択されるように、独立して、
CH、CMe、C−OMe、C−NH2、C−NHMe、C−NMe2、C−F、C−ClおよびNより選択され、
T5は、
O、S、NHおよびNMeより選択され、
T6、T7、T8、T9およびT10は、T6、T7、T8、T9およびT10のうちの多くとも2つが、C−OMe、C−NH2、C−NHMe、C−NMe2、C−F、C−ClおよびNより選択されるように、独立して、
CH、CMe、C−OMe、C−NH2、C−NHMe、C−NMe2、C−F、C−ClおよびNより選択され、
T11は、
CH2、NHおよびNMeより選択され、
T12は、
CH2、NH、NMeおよび−C=Oより選択され、
T13およびT14は、独立して、
CH、CMe、C−FおよびC−Clより選択され、
T15は、
O、NHおよびNMeより選択され、
T16は、
CH2および−C=Oより選択され、
または、R10は、
H、Me、OH、OMe、OEt、OiPr、NO2、F、Cl、Br、CN、C(O)NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2、および(CH2)n−NR11R12より選択され、
式中、nは、0または1であり、
R11は、H、Me、アセチル、C(O)NH2、C(O)NMe2より選択され、
R12は、HおよびMeより選択され、
R13は、
C(O)NH2、C(O)NHMe、C(O)N(Me)2、C(O)NH(シクロプロピル)、S(O)2NH2、S(O)2(Me)、S(O)2NH(Me)、S(O)2N(Me)2、S(O)2NH(シクロプロピル)および(CH2)n−NR14R15より選択され、
式中、nは、0または1であり、
R14は、H、Me、C(O)Me、C(O)(シクロプロピル)、C(O)Ph、C(O)NH2、C(O)NH(Me)、C(O)N(Me)2、C(O)NH(シクロプロピル)、C(O)O(Me)、C(O)O(シクロプロピル)、C(O)OPh、S(O)2(Me)、S(O)2(シクロプロピル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(Me)、S(O)2N(Me)2、S(O)2NH(シクロプロピル)およびS(O)2Phより選択され、
R15は、HおよびMeより選択される。
より選択され、
式中、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X22、X23、X24、X25、X30、X31、X34、R10およびR13は、上に定義するとおりである。
式中、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X25、X30、X31、R10およびR13は、上に定義するとおりである。
式中、X1、X2、X3、X4、X7、X10、X17、X18、X19、X25、X30、X31、R10およびR14は、上に定義するとおりである。
式中、T1、T2、T3、T4、T6、T7、T8、T9およびT10は、上に定義するとおりである。
式中、T6、T7、T8、T9およびT10のうちの1つは、Nであり、残りは、CHである。
式中、アリール、X18、X19、X23、X25は、上に定義するとおりであり、
X2およびX3は、各々独立して、
CH、CMeおよびC−Fより選択され、
X30は、
CH2、CH2CH2、NH、NMeおよびOより選択され、
X31は、
CH2、NHおよびNMeより選択され、
または、X30がNHまたはNMeである場合、X31は、さらに、−C=Oであり得、
R14は、C(O)Me、C(O)(シクロプロピル)、C(O)NH2、C(O)NH(Me)、C(O)N(Me)2、C(O)NH(シクロプロピル)、C(O)O(Me)、C(O)O(シクロプロピル)、S(O)2(Me)、S(O)2(シクロプロピル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(Me)、S(O)2N(Me)2、S(O)2NH(シクロプロピル)およびS(O)2Phより選択される。
なおさらにより好ましい実施形態において、R9は、以下より選択され、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアミド
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ベンズアミド
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ベンズアミド
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)イソニコチンアミド
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)フラン−2−カルボキサミド
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−6−カルボキサミド
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−5−カルボキサミド
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−5−カルボキサミド
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−6−ヒドロキシピコリンアミド
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミド
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボキサミド
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−カルボキサミド
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−カルボキサミド
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−4−(メチルスルホンアミド)ベンズアミド
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアミド
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ベンズアミド
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ベンズアミド
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)イソニコチンアミド
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)フラン−2−カルボキサミド
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−6−カルボキサミド
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−5−カルボキサミド
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−5−カルボキサミド
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−6−ヒドロキシピコリンアミド
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミド
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボキサミド
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−カルボキサミド
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−カルボキサミド
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−4−(メチルスルホンアミド)ベンズアミド。
本発明のさらなる態様は、1つ以上の薬剤として許容可能な希釈剤、賦形剤または担体と混合した、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。治療または予防される疾患もしくは状態に適切であるか、または望ましいと考えられ得る場合、他の活性物質が存在し得る。
保存剤、安定化剤、染料および着香剤さえも、医薬組成物に提供され得る。保存剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、およびp−ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。抗酸化剤および懸濁化剤もまた、使用され得る。
本発明の化合物は、塩もしくはエステル、特に、薬剤として、および獣医学的に許容可能な塩もしくはエステルとして存在し得る。
先に述べた本発明のすべての態様において、本発明は、本発明の化合物の適切なすべての鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および互変異性体を含む。当業者は、光学特性(1つ以上のキラル炭素原子)または互変異性特徴を有する化合物を認識するであろう。対応する鏡像異性体および/または互変異性体は、当該技術分野で既知の方法によって単離/調製され得る。
本発明の化合物のうちのいくつかは、立体異性体および/または幾何異性体として存在し得る。例えば、それらは、1つ以上の不斉中心および/または幾何中心を有し得るため、2つ以上の立体異性形態および/または幾何形態で存在し得る。本発明は、それらの阻害剤のすべての個々の立体異性体および幾何異性体、ならびにその混合物の使用を企図する。特許請求の範囲で使用される用語は、これらの形態を包含し、提供された前記形態は、適切な機能的活性(必ずしも同程度ではないが)を保持する。
本発明は、プロドラッグ形態の本発明の化合物、すなわち、生体内において、一般式(I)による活性親薬物を放出する共有結合化合物をさらに含む。かかるプロドラッグは、一般的に、1つ以上の適切な基が、その修飾が、ヒトまたは哺乳類被験体への投与により逆戻りし得るように修飾された、本発明の化合物である。逆戻りは、通常、かかる被験体に自然に存在する酵素によって行われるが、生体内における逆戻りを行うために、かかるプロドラッグとともに第2の薬剤を投与することが可能である。かかる修飾の例としては、エステル(例えば、上に説明するもののいずれか)が挙げられ、該逆戻りは、エステラーゼ等によって行われ得る、他のかかる系は、当業者に公知であろう。
本発明はまた、本発明の化合物の溶媒和物形態も含む。特許請求の範囲に使用される用語は、これらの形態を包含する。
本発明は、それらの種々の結晶形態、多形形態、および無水もしくは含水形態の本発明の化合物にさらに関する。化学化合物が、精製および/または単離方法、かかる化合物の合成調製において使用する溶媒形態を若干変更することによって、かかる形態のいずれかで単離され得ることは、製薬産業内では十分に確立されている。
本発明の別の態様は、システインプロテイナーゼの活性に影響を及ぼすさらなる候補化合物を特定するためのアッセイにおける、上に定義する本発明化合物の使用に関する。
(i) 前記酵素の既知の基質の存在下で、リガンドを、システインプロテイナーゼと接触させるステップと、
(ii) 前記酵素と前記既知の基質との間の相互作用のいずれかの変化を検出するステップであって、
前記リガンドは、本発明の化合物である、ステップ。
(a) 本明細書において上に記載するアッセイ方法を実施するステップと、
(b) リガンド結合ドメインに結合することが可能な1つ以上のリガンドを特定するステップと、
(c) ある量の前記1つ以上のリガンドを調製するステップ。
(a) 本明細書において上に記載するアッセイ方法を実施するステップと、
(b) リガンド結合ドメインに結合することが可能な1つ以上のリガンドを特定するステップと、
(c) 前記1つ以上のリガンドを含む医薬組成物を調製するステップ。
(a) 本明細書において上に記載するアッセイ方法を実施するステップと、
(b) リガンド結合ドメインに結合することが可能な1つ以上のリガンドを特定するステップと、
(c) リガンド結合ドメインに結合することが可能な前記1つ以上のリガンドを修飾するステップと、
(d) 本明細書において上に記載するアッセイ方法を実施するステップと、
(e) 任意に、前記1つ以上のリガンドを含む医薬組成物を調製するステップ。
(b) 該化合物の、標的の密接に関連する相同プロテイナーゼ、および一般的なハウスキーピングプロテイナーゼ(例えば、トリプシン)への結合を評価して、選択性の尺度を提供するステップと、
(c) 該化合物の存在下で、特定のシステインプロテイナーゼ活性の細胞に基づく機能的マーカを監視するステップと、
(d) 該化合物の存在下で、特定のシステインプロテイナーゼ活性の動物モデルに基づく機能的マーカを監視するステップと、を含む。
本発明の化合物は、6−(S)−クロロ置換基ならびに4置換シクロヘキシルグリシル部分が、不可欠な部分を形成する点において、先行技術(例えば、国際公開第WO−A−02057270号、Quibell,M.et.al.,Bioorg.Med.Chem.13,609−625,2005、Quibell M,et al Bioorg.Med.Chem,12,5689−5710,2004、国際公開第WO−A−05066180号)とは構造的に異なる。この特長の組み合わせは、ヒトカテプシンSの驚くほど高い二重の効力および他の哺乳類カテプシンに対して高い生体外選択性を有する化合物を提供し、これらはともに、有効な治療の開発に必要とされる重要な特性である。これらの固有部分のいずれかが、式Iの化合物から除去される場合、効力の驚くほど大きい損失および/または選択性の著しい損失が、観察される。実際、これまで調製された本発明の化合物のすべてが、Ki<25nMのヒトカテプシンSに対する強力かつ選択的な生体外阻害を呈する。対照的に、国際公開第WO−A−02057270号に詳述される82の先行技術化合物の多くは、本発明の化合物よりもヒトカテプシンSに対して著しく弱く、実施例の多くにおいて、100分の1を下回る弱さである。
一般式(I)の化合物は、システインプロテイナーゼの関与が示唆される疾患の生体内治療または予防に有用である。
本発明の医薬組成物は、直腸投与、鼻腔投与、気管支内投与、局所投与(口腔及び舌下を含む)、腟投与もしくは非経口投与(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、および皮内を含む)、腹腔内投与、またはくも膜下腔内投与に適合され得る。好ましくは、製剤は、経口投与製剤である。製剤は、好都合に、単位用量形態、すなわち、単位用量、または複数の単位用量もしくは単位用量のサブユニットを含む別個の部分の形態で提示され得る。一例として、製剤は、錠剤および徐放性カプセルの形態であり得、製薬技術分野で公知の任意の方法によって調製され得る。
錠剤は、任意に、1つ以上の副成分とともに、圧縮または成形することによって作製され得る。圧縮錠剤は、好適な機械において、任意に、結合剤、滑剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性もしくは分散剤と混合した、粉末または顆粒等の易流動形態の活性薬剤を圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、好適な機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成形することによって作製され得る。錠剤は、任意に、活性薬剤の持続または制御放出を提供するように、コーティングまたは刻み目を入れる、および製剤化され得る。
当業者は、必要以上の実験を行うことなく、被験体に投与するための本組成物のうちの1つの適切な用量を容易に決定することができる。典型的に、医師は、個々の患者に最も好適な実際の投与量を決定し、これは、採用される特定の化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、健康状態全般、性別、食事、投与形態および時間、***速度、併用薬物、特定の状態の重篤性、ならびに治療を受ける個人を含む、種々の要因に依存する。本明細書に開示される投与量は、平均的な症例の例示的なものである。当然のことながら、より高いまたは低い用量範囲が有益である個々の事例が存在する可能性があり、そのようなものも本発明の範囲内である。
特に好ましい実施形態において、本発明の1つ以上の化合物は、1つ以上の他の活性薬剤、例えば、市販される既存の薬物と組み合わせて投与される。このような場合、本発明の化合物は、1つ以上の他の活性薬剤と、連続的に、同時に、または逐次的に投与され得る。
5,5−二環式コアの合成
本発明の一態様は、上に定義する式(I)の化合物を調製するプロセスに関し、前記プロセスは、式(II)の化合物の酸化を含む。
別の好ましい実施形態において、R5は、Hである。
K+-O−S(=O)2(−OOH)
一過硫酸カリウム
一例として、KHSO5(Oxone(登録商標))と式XVIのケトンとの反応は、以下の式のジオキシランを形成し、
好ましくは、本ステップは、以下のステップを含む。
(a) 式(VIII)の化合物(式中、Wは、ハロゲンまたはOTsである)を、水性アンモニアおよびアルコールと反応させるステップと、
(b) ステップ(a)で形成された生成物を、式(VII)の化合物に変換するステップ。
1つの極めて好ましい実施形態において、6−Cl−5,5−二環式コアは、以下のスキーム1に記述されるステップに従って調製される。
スキーム1: (a)TsCl、ピリジン:(b)(i)mCPBA、DCM、または(ii)OXONE(登録商標)、NaHCO3、1,1,1−トリフルオロアセトン、CH3CN、H2O、Na2.EDTA、0℃、または(iii)30% H2O2、CH3CN、MeOH、NaHCO3、(c)Pd−C、H2、エタノール、(d)LiCl、DMF、130℃、(e)Cbz−Cl、Na2CO3、ジオキサン、H2O、(f)Fmoc−Cl、Na2CO3、ジオキサン、H2O、(g)デスマーチンペルヨージナン、無水DCM、RT。
式Iの化合物の固有の特長である、新規4置換シクロヘキシルグリシンアミノ酸は、種々の既知の一般的な文献のアミノ酸の合成の適応に従って調製され得る。1つのかかる方法において、4置換シクロヘキサン酢酸(例えば、トランス−4−メチルシクロヘキサン酢酸CAS7132−93−6)は、スキーム18(一般方法は、第WO−A−98017626号(49頁)に詳述される)に従って、新規のキラルアミノ酸(例えば、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)酢酸(130))に変換される。
有機化学の実務に携わる当業者にとって、一般式(I)の化合物は、溶液もしくは固相(固相合成原理の一般総説については、Atherton,E.and Sheppard,R.C.In ‘Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach’,Oxford University Press,Oxford,U.K.1989)、またはこれらの組み合わせのいずれかで行われる、多くの化学戦略によって容易に合成され得る。
構成要素の、(a)合成条件に安定しているが、合成の最後に開裂に容易に不安定である、リンカーを介した固相への付着(固相合成に適用される「リンカー」機能の例については、James,I.W.,Tetrahedron,55(Report N o 489),4855−4946,1999を参照のこと)、
分子の残りを構築するための、固相有機化学(Brown,R.D.J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,19,3293−3320,1998を参照のこと)、
固相から溶液への化合物の開裂、ならびに
開裂処理および化合物の分析。
ステップ(a)で得られた構成要素の、一般式(I)の化合物への変換のための標準的な有機化学方法。
実施例
一般手順
溶媒は、他に示さない限り、ROMIL Ltd, U.K.から、SpSまたはHi−Dryグレードで購入した。Bruker DPX400(400MHz 1H周波数および100MHz 13C周波数;QXIプローブ)またはBruker Avance 500MHz(ATMを有するTXIプローブ)上に、示される溶媒中で、1H NMRおよび13C NMRを得た。化学シフトは、100万分の1(δ)で表わされ、溶媒の残留信号に言及される。カップリング定数(J)は、Hzで表される。すべての分析HPLCは、溶媒A(0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)水溶液)と溶媒B(90%アセトニトリル/10%溶媒A)との混合物を用い、215および/または254nmの紫外線検出を用いる自動のAgilentシステム上で、Phenomenex Jupiter C4、5μ、300A、250ラ4.6mmにより得た。特記しない限り、Aに対して勾配10〜90%Bを、1.5mL/分で25分間にわたり、完全分析HPLCに対して行った。Phenomenex Luna C8、5μ、300A、50×2.0mm上で、0.6mL/分で10分間にわたり、Aに対して勾配10〜90%Bを有する、自動のAgilent HPLCシステムを用いて、Agilent1100シリーズLC/MSD上にてHPLC−MS分析を行った。半分取HPLC精製法を、215および/または254nmの紫外線検出を用いる自動Agilentシステム上で、25分間にわたり4mL/分で、Aに対して勾配10〜90%Bを用いて、Phenomenex Jupiter C4,5μ、300A、250×10mm上で行った。シリカゲル60(Merck9385)上で、またはisolute SPEフラッシュシリカカラム(Biotage,Hengoed,UK)を用いて、フラッシュカラム精製法を行った。
ベンジル(R)−2−((S)−2,5−ジヒドロフラン−2−イル)−2−ヒドロキシエチルカルバメート(18)の調製。(i)(3R,3aS,6S,6aS)−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3,6−ジイルビス(4−メチルベンゼンスルホナート)(42)の調製。ピリジン(315mL)中のp−塩化トルエンスルホニル(57.4g、301mmol)およびイソソルビド(43)(20g、137mmol)の撹拌溶液を、アルゴン雰囲気下で、95℃で4.5時間加熱し、その後、氷水(1L)に注ぐ前に、周囲温度で16時間静置した。水性物を、ジクロロメタン(2×500mL)で抽出し、その後、混合した有機層を、水(2×500mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、その後、真空中で留去し、粘性油(65.22g)を残した。油を、熱メタノール(350mL)から結晶化した。白色固体を、真空中で濾過することにより収集し、その後、メタノール(100mL)で洗浄し、真空中で乾燥させ、白色固体として、ジトシレート(42)(45.87g、74%)を得た。TLC(Rf=0.30,EtOAc:ヘプタン2:3),分析HPLC単一の主要ピーク,Rt=20.219分,HPLC−MS455.1[M+H]+,931.2[2M+Na]+,[α]D 20+57.2°(c=10.2,CHCl3);δH(500MHz,CDCl3) 2.44(6H,s,CH3),3.68(1H,dd,J=9.80および6.46Hz,CH2),3.82−3.87(2H,m,CH2),3.94(1H,d,J=11.28Hz,CH2),4.46(1H,d,J=4.44Hz,CHCHOTs),4.58(1H,t,J=4.74Hz,CHCHOTs),4.82−4.86(2H,m,CHOTs),7.32−7.36(4H,m,芳香族CH3CCH),7.74−7.80(4H,m,芳香族OSO2CCH)。
(a)3−クロロ過安息香酸(97mg、77%以下、0.43mmol)を、ジクロロメタン(1.5mL)中のアルケン(32b)(36mg、0.086mmol)の撹拌溶液に添加した。混合物を、周囲温度で20時間撹拌し、その後、3−クロロ過安息香酸(97mg、77%以下、0.43mmol)を添加し、24℃で1日間撹拌を継続し、その後、ジクロロメタン(15mL)で希釈した。有機相を、水酸化ナトリウム水溶液(5%、10mL)、水(10mL)の順次で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で留去し、残渣物(0.038mg)を残した。酢酸エチル:ヘプタンの混合物10:90〜50:50で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、無色粘性油として、anti−(33b)(16mg、43%)、および白色固体としてsyn−エポキシド(9mg、24%)を(溶出の順序で)得た。anti−(33b)のデータ;TLC(Rf=0.50,EtOAc:ヘプタン1:1},分析HPLC単一の主要ピーク,Rt=17.999分,HPLC−MS434.1[M+H]+,456.1[M+Na]+,889.2[2M+Na]+;[α]D 17+25.6°(c=2.54,CHCl3);δH(500MHz,CDCl3) 2.41(3H,s,アリール−CH3),3.31−3.38および3.60−3.66(2H 全量,m,CH2NH),3.67(1H,d,J=10.46Hz,OCH2CH),3.75および3.81(各1H,d,それぞれ、J=2.50および2.75Hz,OCH2CHCH),3.94(1H,d,J=10.57Hz,OCH2CH),4.07(1H,d,J=6.90Hz,OCHCHOTs),4.60−4.64(1H,m,CHOTs),4.97−5.01(1H brt,NH),5.08(2H,brs,CH2Ph),7.29−7.37(7H,芳香族CH3CCHおよびフェニルCH),7.78(2H,d,J=8.18Hz,芳香族OSO2CCH);δC(125MHz,CDCl3) 21.665(アリール−CH3),42.054(CH2NHCbz),56.175および57.048(OCH2CHCH),67.031(CH2Ph),67.672(OCH2CH),76.732(OCHCHOTs),79.388(CHOTs),127.776,128.108,128.222,128.544および130.043(芳香族CH),133.249(第4級CHOSO2C),136.192(第4級Cbz),145.487(第4級CH3C),156.224(Cbz C=O)。
(3R,3aR,6R,6aS)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−6−イル4−メチルベンゼンスルホナート(74)の調製。エタノール(1.5mL)を、アルゴン雰囲気下で、10%パラジウム木炭(20mg)とanti−(33b)との混合物(100mg、0.25mmol)に滴下した。アルゴンを、水素に置き換え、その後、真空中でセライトを通して混合物を濾過する前に、懸濁液を、4.5時間撹拌した。濾過ケーキを、エタノール(10mL)で洗浄し、その後、溶媒を、濾液から真空中で除去した。残渣物を、トルエン(2×3mL)で共沸し、(3R,3aR,6R,6aS)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−6−イル4−メチルベンゼンスルホナート(74)を得、さらに精製することなく使用した。TLC(Rf=0.01,EtOAc:ヘプタン1:1),HPLC−MS300.1[M+H]+,621.2[2M+Na]+。
(i)(3R,3aR,6S,6aS)ベンジル6−クロロ−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H)−カルボキシレート(68)の調製。
Fmoc−ケトン構成要素(71)は、一般式Iの例示的な阻害剤(1〜22)の固相合成に利用され得る。使用される方法は、4−{[(ヒドラジノカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸トリフルオロ酢酸塩ベースのリンカー、固相ランタン(例えば、Mimotopes)、標準Fmoc化学、および酸分解性開裂、次いで、半分取HPLC精製法(完全な一般的な詳細に関しては、第WO02057270号 124〜127頁を参照のこと)を利用する点において、第WO02057270号に詳細を記載されるものに直接的に類似していた。新規化合物(1〜22)、または先行技術化合物(38)は、比較のために詳述され、適切なFmoc−ケトン構成要素(例えば、6−非置換二環式(第WO02057270号、化合物19、134頁)、6(S)−フルオロ二環式(第WO0807127号、化合物63、88頁)、6(S)−クロロ二環式(第WO0807127号、化合物71、94頁)、6(R)−クロロ二環式(第WO0807127号、化合物79、98頁))の使用を通して、第WO02057270号または第WO0807127号に詳述される一般方法により容易に調製され得る。その後、Fmoc−ケトン構成要素は、標準ウロニウム活性法を介して、R9−COOHカルボン酸を用いて適切な場合、誘導される。
代替として、本発明の実施例は、例えば、構成要素(69)(3R,3aR,6S,6aS)−6−クロロヘキサヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−3−オールから従来の液相有機化学の技法により調製され得る(例えば、第WO08007127号、103〜107頁に詳述された一般方法に従う)。
実施例のケトン(遊離塩基)(1mmol)を、アセトニトリル(16.7mL)中に溶解し、標準化された0.1N HCl(1.3当量、13.0mL)を添加した。混合物を、凍結させ、凍結乾燥し、固体として、実施例の塩酸塩を残した。
本発明の化合物は、化合物阻害の性質を解明するように設計された多くの文献に基づいた生化学的アッセイのうちの1つにおいて試験され得る。これらのタイプのアッセイからのデータにより、化合物の有効性、ならびに反応率を測定および定量化することが可能となる。単独で、あるいは他の情報と組み合わせた、本情報は、特定の薬理効果を生じるために必要とされる化合物の量を、決定することを可能にするであろう。
基質または阻害剤のストック溶液は、100%ジメチルスルホキシド(DMSO)(Rathburns,Glasgow,U.K.)中の10mMまで作製され、適切に必要とされる場合には、希釈される。すべての場合において、アッセイにおけるDMSO濃度は、1%(vol./vol.)未満に維持された。各々の化合物に対する平衡阻害定数(Ki ss)は、定常条件下で、測定し、阻害濃度の機能として酵素活性をモニタリングした。値は、純粋な競合挙動の想定において算出された(Cornish−Bowden,A.Fundamentals of enzyme kinetics Portland Press;1995,93−128)。
酵素活性の依存性から、各々の基質に対する見かけの巨視的な結合定数(KM app)を、基質濃度の関数として、算出した。横座標に関連する基質濃度に対して、観察された速度を縦座標にプロットし、方程式1(Cornish−Bowden,A.Fundamentals of enzyme kinetics Portland Press;1995,93−128)を用いて、データを、直接回帰分析(Prism v3.02;GraphPad,San Diego,USA)により適合させた。
阻害は可逆的であり、純粋な競合機構により起こるという前提で、各々の化合物についての見かけの阻害定数(Ki)を決定した。方程式2(Cornish−Bowden,A.,1995)を用いた直接回帰分析(Prism v3.02)により、酵素活性の依存性から、阻害濃度の関数として、Ki値を算出した。
適切な場合には、観察された各々の化合物の酵素との反応速度(kobs)の濃度依存性を、基質の存在下の擬一次条件下で、酵素不活性化の速度を決定することにより、分析した(Morrison,J.F.,TIBS,102−105,1982、Tian,W.X.and Tsou,C.L.,Biochemistry,21,1028−1032,1982、Morrison,J.F.and Walsh,C.T.,from Meister(Ed.),Advances in Enzymol.,61,201−301,1988、Tsou,C.L.,from Meister(Ed.),Advances in Enzymol.,61,381−436,1988)。濃度の異なる阻害剤を、基質を含有するアッセイ緩衝液に添加することにより、アッセイを実行した。反応混合物に酵素を添加することにより、アッセイを開始させ、蛍光の変化を時間と共にモニターした。アッセイ期間中には、基質の10%未満が消費された。
ヒトおよびラットの肝ミクロソームは、BD Gentest(Woburn,MA,USA)から購入し、β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド2’−リン酸塩還元型四ナトリウム塩(NADPH)は、Sigma−Aldrich(Poole,Dorset,UK)から購入した。すべての肝ミクロソームのインキュベーションは、pH7.4で、0.5mg/mLの最終ミクロソームタンパク質濃度を有する、50mMカリウムリン酸緩衝液において、実行された。化合物を、5mM DMSOストック溶液から採取し、インキュベーション緩衝液中で希釈し、0.5%v/vの最終DMSO濃度を有する、25μMの最終濃度を得た。簡潔に述べると、化合物を、肝ミクロソームと共に、インキュベーション緩衝液に添加し、37℃で10分間インキュベートした。その後、予め、インキュベーション緩衝液中に溶解し、NADPHを添加することにより、反応を開始し、1mMの最終濃度を得、37℃で、再インキュベートした。アリコートを、2分間および60分間で除去し、等体積の低温のアセトニトリルで反応停止した。激しく混合した後、沈殿したタンパク質物質を、濾過により除去し(Multiscreen Solvinertフィルタープレート,Millipore,Bedford,MA,USA)、濾液を、[M+H]+種の単一イオンモニタリング法を用いて、質量分光検出を備えた逆相HPLCにより分析した。代謝回転は、2分間および60分間にて、親化合物のイオンクロマトグラムからピーク領域の比較により決定され、1時間維持しながら、百分率として表わした。
ヒトおよびラット血漿は、Innovative Research Inc.(Southfield. MI,USA)から購入した。化合物を、5mM DMSOストック溶液から採取し、血漿(予め37℃でインキュベートされている)に添加し、25μMの最終濃度を得、再インキュベートした。アリコートを、2分間および60分間で除去し、等体積の低温のアセトニトリルで反応停止した。激しく混合した後、沈殿したタンパク質物質を、濾過により除去し(Multiscreen Solvinertフィルタープレート,Millipore,Bedford,MA,USA)、濾液を、[M+H]+種の単一イオンモニタリング法を用いて、質量分光検出を備えた逆相HPLCにより分析した。代謝回転は、2分間および60分間にて、親化合物のイオンクロマトグラムからピーク領域の比較により決定され、1時間維持しながら、百分率として表わした。
LogD(PBS)測定は、小型化された「振盪フラスコ」法を用いて、96ウェルマイクロタイタープレート中で行なわれた。簡潔に述べると、化合物を、10mM DMSOストック溶液から採取し、等体積のリン酸緩衝生理食塩水(10mM;pH7.4)(PBS)および1−オクタノール(Sigma−Aldrich,Poole,Dorset,UK)を含有するウェルに添加し、最終濃度の50μMを得た。その後、プレートにふたをし、マイクロタイタープレートシェーカーにより1時間激しく混合し、この後、静置したままにし、PBSおよびオクタノール相を分離させた。PBS層を、[M+H]+種の単一イオンモニタリング法を用いて、質量分光検出を備えた逆相HPLCにより分析した。LogD(PBS)を、アセトニトリル/水(50:50)中に溶解した50μMの同一の化合物の標準のイオンクロマトグラムからのピーク領域と、PBS相中の化合物のイオンクロマトグラムからのピーク領域を比較することにより判定し、以下の式を使用して計算した。
Claims (23)
- 式(I):
R3およびR4のうちの一方はHであり、他方は、C1-6−アルキルであるか、または、R3およびR4は、各々独立して、C1-6−アルキルより選択され、
R9は、
X18は、CH、C−(C1-6−アルキル)、C−(C1-6−アルコキシ)、C−NH2、C−N(C1-6−アルキル)2、C−NH(C1-6−アルキル)、C−NHC(O)C1-6−アルキル、C−ハロおよびNより選択されるか、または、X19がCH、C−(C1-6−アルキル)、もしくはC−ハロである場合、X18は、さらに、C−C(O)NH2およびC−C(O)N(C1-6−アルキル)2より選択され、
X19は、CH、C−(C1-6−アルキル)、C−(C1-6−アルコキシ)、C−C(O)NH2、C−C(O)NH(C1-6−アルキル)、C−C(O)N(C1-6−アルキル)2、C−ハロおよびNより選択され、
X23は、CH2、CH−(C1-6−アルキル)、C−(C1-6−アルキル)2、NH、NMe、>C=O及び>S(O)2より選択され、
X25は、O、S、NHおよびN(C1-6−アルキル)より選択され、
X2およびX3は、各々独立して、CH、CMeおよびC−Fより選択され、
X30は、CH2、CH2CH2、NH、NMeおよびOより選択され、
X31は、CH2、NHおよびNMeより選択されるか、または、X30がNHもしくはNMeである場合、X31は、さらに、>C=Oであり得、
R14は、C(O)Me、C(O)(シクロプロピル)、C(O)NH2、C(O)NH(Me)、C(O)N(Me)2、C(O)NH(シクロプロピル)、C(O)O(Me)、C(O)O(シクロプロピル)、S(O)2(Me)、S(O)2(シクロプロピル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(Me)、S(O)2N(Me)2、S(O)2NH(シクロプロピル)およびS(O)2Phより選択される。)
より選択され、
前記定義中、
「アルキル」は、
1つ以上のC1-6アルコキシ、OH、COOH、COOMe、NH2、NMe2、NHMe、NO2、CN、および/またはCF3によって置換されていてもよい安定した直鎖および分岐鎖の脂肪族炭素鎖を含み、
2つ以上の隣接する炭素原子を含有する場合、アルケン基(−CH=CH−)またはアルキン基(−C≡C−)であってもよく、そして、
エーテル、チオエーテル、スルホン、スルホンアミド、置換アミン、アミジン、グアニジン、カルボン酸、およびカルボキサミドを生じさせる1つ以上のヘテロ原子を含有してもよく、ヘテロ原子が鎖末端に位置する場合、1個または2個の水素原子で適切に置換され、
「アリール」は、
非飽和の安定した5員または6員の単環式環を指し、
O、NおよびSより選択される1つ以上のヘテロ原子を含んでもよく、そして、
1つ以上のC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OH、COOH、COOMe、NH2、NMe2、NHMe、NO2、CN、CF3および/またはハロ基によって置換されていてもよい。]
の化合物、またはその薬剤として許容可能な塩、もしくは水和物。 - R3は、Hであり、R4は、メチル、エチル、およびプロピルより選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R3およびR4は、両方ともメチルである、請求項4に記載の化合物。
- 以下より選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物:
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)ニコチンアミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)イソニコチンアミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)フラン−2−カルボキサミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−6−カルボキサミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)ベンゾ[d]チアゾール−6−カルボキサミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−5−カルボキサミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−5−カルボキサミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−6−ヒドロキシピコリンアミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−2,3−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボキサミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボキサミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−カルボキサミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−カルボキサミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−4−(メチルスルホンアミド)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)ニコチンアミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)イソニコチンアミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)フラン−2−カルボキサミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−6−カルボキサミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)ベンゾ[d]チアゾール−6−カルボキサミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−5−カルボキサミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−5−カルボキサミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−6−ヒドロキシピコリンアミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−2,3−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボキサミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボキサミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−カルボキサミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−カルボキサミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−4−(メチルスルホンアミド)ベンズアミド。 - 以下より選択される、請求項9に記載の化合物:
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)ベンズアミド[1]、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)ベンズアミド[2]、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)ベンズアミド[3]、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアミド[4]、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ベンズアミド[5]、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド[6]、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(7H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ベンズアミド[7]、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)ニコチンアミド[8]、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)イソニコチンアミド[9]、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)フラン−2−カルボキサミド[10]、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3,5−ジフルオロベンズアミド[11]、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド[12]、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−6−カルボキサミド[13]、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)ベンゾ[d]チアゾール−6−カルボキサミド[14]、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−5−カルボキサミド[15]、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−5−カルボキサミド[16]、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−6−ヒドロキシピコリンアミド[17]、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−2,3−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボキサミド[18]、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボキサミド[19]、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−カルボキサミド[20]、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−4−(メチルスルホンアミド)ベンズアミド[21]、および
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−カルボキサミド[22]。 - 以下より選択される、請求項10に記載の化合物:
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)ベンズアミド[2]、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)ベンズアミド[3]、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアミド[4]、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ベンズアミド[5]、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド[6]、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(7H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ベンズアミド[7]、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)ニコチンアミド[8]、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)イソニコチンアミド[9]、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)フラン−2−カルボキサミド[10]、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド[12]、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−6−カルボキサミド[13]、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)ベンゾ[d]チアゾール−6−カルボキサミド[14]、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−5−カルボキサミド[15]、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−5−カルボキサミド[16]、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−6−ヒドロキシピコリンアミド[17]、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボキサミド[19]、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−カルボキサミド[20]、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−4−(メチルスルホンアミド)ベンズアミド[21]、および
N−((S)−2−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−((1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−カルボキサミド[22]。 - 請求項1〜11のうちのいずれか1項に記載の化合物、ならびに薬剤として許容可能な、または獣医学的に許容可能な希釈剤、賦形剤および/もしくは担体を含む、医薬組成物または獣医学的組成物。
- 請求項12に記載の医薬組成物または獣医学的組成物を調製するための方法であって、請求項1〜11のうちのいずれか1項に記載の化合物を、薬剤として許容可能な、または獣医学的に許容可能な希釈剤、賦形剤および/もしくは担体と混合するステップを含む、方法。
- 薬剤における使用のための請求項1〜11のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- 関節リウマチ、多発性硬化症、重症筋無力症、移植拒絶、糖尿病、シェーグレン症候群、グレーブス病、全身性紅斑性狼瘡、変形性関節症、乾癬、特発性血小板減少性紫斑病、アレルギー性鼻炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、肥満症、慢性閉塞性肺疾患および慢性疼痛より選択される疾患を治療するための薬剤の調製における、請求項1〜11のうちのいずれか1項に記載の化合物の使用。
- カテプシンSを阻害するための請求項1〜11のうちのいずれか1項に記載の化合物の使用(但し、ヒトの治療のための使用を除く)。
- 細胞(但し、ヒトの生体内の細胞を除く)内でカテプシンSを阻害する方法であって、前記細胞を、請求項1〜11のうちのいずれか1項に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
- 1つ以上のカテプシンSを阻害することが可能なさらなる候補化合物を特定するためのアッセイにおける、請求項1〜11のうちのいずれか1項に記載の化合物の使用(但し、ヒトの治療のための使用を除く)。
- 前記アッセイは、競合結合アッセイである、請求項18に記載の使用。
- 前記競合結合アッセイは、請求項1〜11のうちのいずれか1項に記載の化合物を、カテプシンSと接触させるステップと、請求項1〜11のうちのいずれか1項に記載の化合物と、カテプシンとの間の相互作用におけるいずれの変化も検出するステップとを含む、請求項19に記載の使用。
- 治療標的として、既知または推定のシステインプロテイナーゼを検証する方法であって、
(a) 請求項1〜11のうちのいずれか1項に記載の化合物の、単離された既知または推定のシステインプロテイナーゼへの生体外結合を評価し、効力の尺度を提供するステップと、任意選択で、以下のステップのうちの1つ以上、
(b) 請求項1〜11のうちのいずれか1項に記載の化合物の、標的およびトリプシンの密接に関連する相同プロテイナーゼへの結合を評価して、選択性の尺度を提供するステップと、
(c) 請求項1〜11のうちのいずれか1項に記載の化合物の存在下で、特定のシステインプロテイナーゼ活性の細胞に基づく機能的マーカを監視するステップと、
(d) 請求項1〜11のうちのいずれか1項に記載の化合物の存在下で、特定のシステインプロテイナーゼ活性の動物モデルに基づく機能的マーカを監視するステップと、
を含む、方法(但し、ヒト生体を使用して検証する方法を除く)。 - 治療標的としての、既知または推定のシステインプロテイナーゼの検証における、請求項1〜11のうちのいずれか1項に記載の化合物の使用(但し、ヒトの治療のための使用を除く)。
- 関節リウマチ、多発性硬化症、重症筋無力症、移植拒絶、糖尿病、シェーグレン症候群、グレーブス病、全身性紅斑性狼瘡、変形性関節症、乾癬、特発性血小板減少性紫斑病、アレルギー性鼻炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、肥満症、慢性閉塞性肺疾患および慢性疼痛より選択される疾患を治療するための請求項1〜11のうちのいずれか1項に記載の化合物。
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