JP5667642B2 - 子宮内膜症の予防及び/又は改善剤及びこれを含んでなる飲食品組成物 - Google Patents
子宮内膜症の予防及び/又は改善剤及びこれを含んでなる飲食品組成物 Download PDFInfo
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Description
そこで本発明は、NK活性の亢進に基づく子宮内膜症の予防及び/又は改善剤の提供を目的とする。また本発明は、当該乳酸菌を含む子宮内膜症の予防及び/又は改善用飲食品組成物の提供を目的とする。さらに本発明は、子宮内膜症を予防及び/又は改善する方法の提供を目的とする。特に本発明は、経口摂取が可能で副作用がなく、高い安全性と疼痛効果を得ることが可能な子宮内膜症の予防及び/又は改善剤等の提供を目的とする。
上記従来の問題点に鑑み本発明者らは鋭意研究を進めた。その結果、ある種の乳酸菌、特にLactobacillus属乳酸菌が、優れた子宮内膜症病変部の成長抑制効果を有することが認められ、本発明を完成するに至った。
さらに、特にQOLを低下させる主要因である骨盤痛を訴える子宮内膜症罹患者にLactobacillus属乳酸菌を摂取させたところ、当該乳酸菌に子宮内膜症、特に月経痛及び月経困難症に対する改善効果が認められた。このように本発明者らは、乳酸菌が子宮内膜症罹患者におけるQOLの向上に有効であることを見いだし、本発明を完成するに至った。
〔1〕乳酸菌を含んでなる子宮内膜症の予防及び改善の両方又はいずれか一方のための薬剤。
〔2〕前記乳酸菌がLactobacillus属である〔1〕記載の薬剤。
〔3〕前記乳酸菌がLactobacillus gasseriである〔1〕記載の薬剤。
〔4〕前記乳酸菌がLactobacillus gasseri OLL2809株である〔1〕記載の薬剤。
〔5〕有効量の乳酸菌を含んでなる子宮内膜症の予防及び改善の両方又はいずれか一方のための飲食品組成物。
〔6〕前記乳酸菌がLactobacillus属である〔5〕記載の飲食品組成物。
〔7〕前記乳酸菌がLactobacillus gasseriである〔5〕記載の飲食品組成物。
〔8〕前記乳酸菌がLactobacillus gasseri OLL2809株である〔5〕記載の飲食品組成物。
〔9〕飲食品組成物が発酵乳飲食品であることを特徴とする〔8〕記載の飲食品組成物。
〔10〕発酵乳飲食品がヨーグルトであることを特徴とする〔9〕記載の飲食品組成物。
〔11〕有効量の乳酸菌を含む組成物を所望量投与することを特徴とする子宮内膜症の予防及び改善の両方又はいずれか一方のための方法。
〔12〕前記乳酸菌がLactobacillus属である〔11〕記載の方法。
〔13〕前記乳酸菌がLactobacillus gasseriである〔11〕記載の方法。
〔14〕前記乳酸菌がLactobacillus gasseri OLL2809株である〔11〕記載の方法。
〔15〕前記投与量が少なくとも2mg/kg/dayである〔11〕乃至〔14〕のいずれかに記載の方法。
〔16〕子宮内膜症の予防及び改善の両方又はいずれか一方に使用するための乳酸菌。
〔17〕前記乳酸菌がLactobacillus属である〔16〕記載の乳酸菌。
〔18〕前記乳酸菌がLactobacillus gasseriである〔16〕記載の乳酸菌。
〔19〕前記乳酸菌がLactobacillus gasseri OLL2809株である〔16〕記載の乳酸菌。
〔101〕乳酸菌を含んでなる子宮内膜症予防及び治療剤。
〔102〕前記乳酸菌がLactobacillus属である〔101〕記載の子宮内膜症予防及び治療剤。
〔103〕前記乳酸菌がLactobacillus gasseri OLL2809株である〔101〕記載の子宮内膜症予防及び治療剤。
〔104〕有効量の乳酸菌を含んでなる子宮内膜症予防及び治療用飲食品組成物。
〔105〕前記乳酸菌がLactobacillus属である〔104〕記載の子宮内膜症予防治療組成物。
〔106〕前記乳酸菌がLactobacillus gasseri OLL2809株である〔105〕記載の子宮内膜症予防及び治療用飲食品組成物。
〔107〕飲食品組成物が発酵乳飲食品であることを特徴とする〔106〕記載の子宮内膜症予防及び治療用飲食品組成物。
〔108〕発酵乳飲食品がヨーグルト、ヨーグルト飲料等のヨーグルト飲食品であることを特徴とする〔107〕記載の子宮内膜症予防及び治療用飲食品組成物。
〔109〕有効量の乳酸菌を含む組成物を所望量投与することを特徴とする子宮内膜症予防及び治療方法。
〔110〕前記乳酸菌がLactobacillus属である〔109〕記載の子宮内膜症予防及び治療方法。
〔111〕前記乳酸菌がLactobacillus gasseri OLL2809株である〔109〕記載の子宮内膜症予防及び治療方法。
〔112〕前記投与量が少なくとも2mg/kg/dayである〔109〕乃至〔111〕のいずれかに記載の子宮内膜症予防及び治療方法。
・乳酸菌を含む子宮内膜症の予防及び/又は改善用医薬組成物
・乳酸菌を含む子宮内膜症の病変部の成長抑制剤
・乳酸菌を含む子宮内膜症の病変部の成長抑制用医薬組成物
・予防及び改善
・予防
・改善
が含まれる。
また本明細書において「改善」は「治療」と表現することもできる。
(1)寄託機関名:独立行政法人製品評価技術基盤機構 特許微生物寄託センター
(2)連絡先:〒292−0818 千葉県木更津市かずさ鎌足2−5−8
電話番号0438−20−5580
(3)受託番号:NITE BP−72
(4)識別のための表示:Lactobacillus gasseri OLL2809
(5)原寄託日:平成17年(2005年)2月1日
(6)ブダペスト条約に基づく寄託への移管日:2006年1月18日
株(受託番号:NITE BP−72)は、グラム陽性桿菌であり、Lactobacilli MRS Agar、Difcoo上でのコロニー形態は円形、淡黄色、扁平状である。生理学的特徴としては、ホモ乳酸発酵形式、45℃での発育性、グルコース、マンノース、フルクトース、ガラクトース、シュクロース、セロビオース、ラクトース、トレハロースに対する発酵性を有する。
子宮内膜症の予防や治療効果は、例えば実施例に示すように、視覚アナログスケール(VAS)や月経困難症スコアによる主観的な評価によっても確認することができる。
また本発明の予防/改善剤は、経口投与又は非経口投与(筋肉内、皮下、静脈内、坐薬、経皮、経胃管等)のいずれでも投与できる。
本発明の飲食品組成物は、ヨーグルトの様な発酵乳、飲料等を始めとして保健機能食品や病者用食品にも適用することができる。保健機能食品制度は、内外の動向、従来からの特定保健用食品制度との整合性を踏まえて、通常の食品のみならず錠剤、カプセル等の形状をした食品を対象として設けられたもので、特定保健用食品(個別許可型)と栄養機能食品(規格基準型)の2種類の類型からなる。本発明の予防/改善剤を構成する乳酸菌を含有する特定保健用食品等の特別用途食品や栄養機能食品として直接摂取することにより子宮内膜症に対する予防及び/または改善が可能となる。
また本発明は、子宮内膜症の予防及び/又は改善に使用するための乳酸菌に関する。あるいは本発明は子宮内膜症の予防及び/又は改善剤の製造における乳酸菌の使用に関する。また本発明は、子宮内膜症の予防及び/又は改善のための乳酸菌の使用に関する。また本発明は、乳酸菌と薬学的に許容される担体を配合する工程を含む、子宮内膜症の予防及び/又は改善剤の製造方法に関する。
乳酸菌としては、好ましくはLactobacillus属の乳酸菌、さらに好ましくはLactobacillus gasseri、特に好ましくはLactobacillus gasseri OLL2809株が挙げられるがこれらに限定されない。
本発明の成長抑制剤は、経口投与に好適な担体を配合することができる。本発明の成長抑制剤は、子宮内膜症の病変部の成長の抑制を目的として、食品を兼ねて投与することができる。
子宮内膜症は主に、腹膜、卵巣や子宮、ダグラス窩、腸や直腸などの臓器の表面、卵巣の内部、子宮の筋肉層などの細胞に発生する。本発明の成長抑制剤により病変部の成長が抑制されたか否かは、例えば、当業者に周知の方法によりこれら病変部の面積や体積、重量を測定することにより判定することができる。なお本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
以下の方法により子宮内膜症モデルマウスを作成し、本発明の予防/改善剤の予防及び改善効果についての検討を行った。
5週齢時に卵巣摘出手術を施した、6週齢の雌性BALB/cマウス(日本エスエルシー(株))を使用した。マウスはCRF−1飼料(オリエンタル酵母(株))を与え、群ごとに分けたケージ中で、室温21±2℃、湿度55±15%、12時間毎の明暗サイクルで管理した部屋で飼育した。食餌と水は自由摂取とした。
具体的には、下記に記述するドナーマウスの1対の子宮角を細かく刻み、0.6mlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS;pH7.2)に懸濁して、レシピエントマウス1匹当たり0.3mlの子宮内膜懸濁液を18Gの注射針で腹腔内に注入した(0日目とする)。レシピエントマウスは5週齢時(移植日の7日前)に卵巣摘出手術を受けたものを使用し、7日前、0、7、14日目の計4回,ヒマシ油に溶解したエストロゲン(和光純薬工業(株);100μg/kg)を大腿部に筋肉投与した。ドナーマウスは、レシピエントマウスと同様に、移植日の7日前に卵巣摘出とエストロゲン投与を行った。卵巣摘出とエストロゲンの投与は全マウスの性周期を発情期に合わせる為に実施した。
通常(無処置)群では子宮内膜症病変部は認められなかったが、対照群で1個体当たり2から7個の病変部が検出され、その重量と面積どちらにおいても通常群と比較して有意な高値を示した(図1)。Lactobacillus gasseri OLL2809の投与により対照群と比較してその重量と面積どちらも有意な低値を示し、病変部の成長抑制効果が認められた。また、その程度は陽性対照として設定したIL−12投与群と同程度であった。したがって、本発明の予防/改善剤を投与することで子宮内膜症に対する予防及び改善効果が証明できた。
腹腔洗浄液中の測定した殆どのサイトカイン濃度は検出限界以下であり、腹腔細胞の細胞種の割合からもLactobacillus gasseri OLL2809の有意な投与効果は確認できなかった。そのため、腹腔細胞の遺伝子発現量を測定した。その結果、IL−2は通常群と比較して対照群では有意な低値が認められた(図2(A))。これに対して、OLL2809群とIL−12投与群ではその発現量が回復しており、通常群と同程度の値を示した(図2(B))。IL−2遺伝子は主にTh1細胞が産生するサイトカインでB細胞やT細胞、NK細胞などの分化・増殖を促進し、ラットにおいては子宮内膜症を抑制することが明らかになっている(Velasco I, Quereda F, Bermejo R, Campos A, and Acien P. Intraperitoneal recombinant interleukin−2 activates leukocytes in rat entomentriosis. J. Reprod. Immunol.,74,124−132(2006)、他)。IL−2遺伝子発現量はLactobacillus gasseri OLL2809の投与によって亢進しており、本発明の予防/改善剤の有効性が検証できた。
したがって、Lactobacillus gasseri OLL2809を含む本発明の予防/改善剤は子宮内膜病変の成長抑制効果を有することが明らかになった。
以下の実施例2においては、本発明の予防/改善剤による子宮内膜症罹患患者における月経痛及び月経困難症に対する改善効果について検討を行った。
(1)徐々に進行している続発性の月経困難症、
(2)非月経時の下腹部または骨盤痛、
(3)***による不快感または疼痛、
(4)断続的な下痢、便秘、肛門のしぶり、
(5)不妊。
身体的兆候:
(6)直腸子宮窩、子宮後壁下部の子宮仙骨靱帯の結節、
(7)子宮付属器周辺の嚢胞性で、固着した腫瘤。
選択基準:
(1)年齢が18歳から45歳までの患者、
(2)毎月月経があり、周期が28±3日の患者。
除外基準:
(1)過去3ヶ月以内にホルモン療法を受けた患者、
(2)重篤な肝障害、腎障害、心筋梗塞または血液疾患の既往歴のある患者、
(3)悪性腫瘍のある患者またはその疑いのある患者、
(4)CA−125が100IU/ml以上の患者、
(5)腹膜の切開部に子宮内膜病変を生じた患者、
(6)乳製品摂取後に下痢症状を起こす患者、
(7)アレルギー疾患の改善を受けている患者、
(8)試験結果に影響を及ぼすと考えられる薬物(便秘改善薬や胃腸薬など)を摂取している患者、
(9)試験結果に影響を及ぼすと考えられる食品(乳酸菌を含む発酵乳や飲料など)を週に4日以上摂取している患者。
中止・脱落基準:
(1)自由意志により試験継続を辞退した被験者、
(2)途中で経過を追えなくなった被験者、
(3)コンプライアンスを遵守しない被験者、
(4)重篤な合併症、または副作用を生じた被験者、
(5)治験錠剤の摂取量が指定した量の80%以下または120%以上の被験者。
各被験者には順次、アクティブ群は本発明のLactobacillus gasseri OLL2809を含有する予防/改善剤のアクティブ錠を1日に2錠ずつ、プラセボ群はプラセボ錠を、12週間(3性周期)摂取させた。各被験者には1ヶ月毎に、試験開始前、摂取開始から1、2及び3ヶ月後において問診などによる経過観察と共に下記評価項目の記録を行った。
第一評価項目:月経期間中における視覚的アナログスケール(VAS)と月経困難症スコアによる主観的な疼痛の程度とした。
第二評価項目:月経時以外のVASと骨盤痛スコア合計とした。
それぞれのスコアを表1に示す。
子宮内膜症の客観的評価項目として血清中のCA−125を、摂取前及び摂取開始から3ヵ月後に測定した。
安全性評項目として血液検査(赤血球数、白血球数、血小板数、ヘモグロビン)及び血液生化学検査(血糖値、総タンパク質、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アスパラギンアミノトランスフェラーゼ(AST)、乳酸脱水素酵素(LDH)、総ビリルビン、γ−トランスペプチダーゼ、アルカリフォスファターゼ(ALP)、血液尿素窒素(BUN)、クレアチニン、尿酸、総コレステロール、トリグリセリド、高密度リポタンパク質(HDL))を摂取前及び摂取開始から3ヵ月後に行った。
結果は平均値±標準誤差(SE)で示した。2群間の統計解析はStudentのt検定、またはMann−WhitneyのU検定で実施した。P<0.05で有意と判断した。
また本発明の予防/改善剤は経口摂取が可能であるため、簡便に摂取し、子宮内膜症を予防あるいは改善することができる。また副作用がないこと、安全性が高いこと、などから患者が摂取する障害も低く、生活に負担をかけずに子宮内膜症の予防や改善が可能となる。また、このような特性を備えるために、本発明の予防/改善剤を飲食品組成物とすることも容易である、飲食品組成物とすることにより、より簡便な摂取を促進することができる。また本発明の予防/改善剤は、子宮内膜症に特有の疼痛に対し、他に類を見ない軽減効果を有する。従って、特に子宮内膜症罹患者におけるQOLの向上に有効である。
Claims (3)
- Lactobacillus gasseri乳酸菌を含んでなる子宮内膜症(肥満を原因とするものを除く)の予防及び改善の両方又はいずれか一方のための薬剤(ドロスピレノン及びエストロゲンの少なくとも一方を含むものを除く)。
- 前記Lactobacillus gasseri乳酸菌がLactobacillus gasseri OLL2809株(受託番号:NITE BP−72)である請求項1記載の薬剤。
- 食品に添加するための、請求項1または2に記載の薬剤。
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