JP5660027B2 - クローン病診断試薬 - Google Patents
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Description
しかし、クローン病の病因は未だ十分に解明されておらず、その診断と治療には限界がある。
殊に、小腸型又は小腸優位の小腸大腸型の場合、小腸の構造の複雑さ及び発症部位が内視鏡の挿入部(肛門又は口腔)から遠いことなどの理由で、X線造影検査或いは内視鏡による検査は、一層高度の技術を要する。
また、類似した病理所見を示すUCなどの他の炎症性腸疾患との鑑別が困難なケースも多く、安全で簡便、かつクローン病に特異的な診断方法が求められている。
しかし、単一の抗体をマーカーとして用いたこれらの方法では、いずれも感度(有病正診率)がたかだか40%程度に止まる。複数の抗体を組み合わせることにより感度を向上させることができるが(特許文献3)、I2抗原、OmpC抗原、フラジェリン抗原、CRP抗原は入手が困難であるなどの問題がある。
さらに、本発明者らは、これらの19品目のうちの2種以上を組み合わせて用いることにより、クローン病診断の感度及び特異度(無病正診率)をより向上させることができることを確認して、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下のとおりである:
〔2〕2種以上の食餌成分に対する各抗体を測定することを特徴とする、〔1〕の方法。
〔3〕少なくとも1種の食餌成分がセロリ、そば、コーン、イースト及び大豆以外である、〔2〕の方法。
〔4〕グレープフルーツ、キャベツ、レタス、オーツ麦、ピーカンナッツ、イースト、サトウキビ、セロリ、そば及びコーンからなる群より選択される少なくとも1種の食餌成分に対する抗体を測定することを特徴とする、〔2〕又は〔3〕の方法。
〔5〕少なくともイースト及びコーンに対する各抗体を測定することを特徴とする、〔2〕〜〔4〕のいずれかの方法。
〔6〕3種以上の食餌成分に対する各抗体を測定することを特徴とする、〔2〕〜〔5〕のいずれかの方法。
〔7〕少なくともイースト、コーン、並びにそば又はセロリに対する各抗体を測定することを特徴とする、〔6〕の方法。
〔8〕食餌成分に含有されるポリペプチド抗原に対する各抗体を測定することを特徴とする、〔1〕〜〔7〕のいずれかの方法。
〔9〕前記ポリペプチド抗原がGlutelinである、〔8〕の方法。
〔10〕グレープフルーツ、アルファルファ、アボカド、キャベツ、しし唐、レタス、玉ねぎ、ジャガイモ、ほうれん草、トマト、オーツ麦、ピーカンナッツ、米及びサトウキビからなる群より選択される食餌成分の調製物を含有してなる、クローン病の診断用試薬。
〔11〕前記調製物が、単離又は精製されたポリペプチド抗原である、〔10〕の試薬。
〔12〕前記ポリペプチド抗原が、Glutelin又は抗原性を有するその部分ペプチドである、〔11〕の試薬。
〔13〕グレープフルーツ、アルファルファ、アボカド、キャベツ、しし唐、レタス、玉ねぎ、ジャガイモ、ほうれん草、トマト、オーツ麦、ピーカンナッツ、イースト、サトウキビ、セロリ、そば、コーン、米及び大豆からなる群より選択される2種以上の食餌成分の調製物を含んでなる、クローン病の診断用キット。
〔14〕前記調製物が、単離又は精製されたポリペプチド抗原である、〔13〕のキット。
〔15〕前記ポリペプチド抗原が、Glutelin又は抗原性を有するその部分ペプチドである、〔14〕のキット。
標識酵素としては、ペルオキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、アルカリホスファターゼ、マイクロペルオキシダーゼ、カルボキシペプチダーゼ、ホスホリラーゼなどが挙げられるが、特に限定されない。
反応液を除去し、マイクロプレートリーダー等を用いて、固相上の測定波長450nmにおける吸光度を測定することによって、固相に結合した標識量すなわち抗体量を測定することができる。
(2種の食餌成分の組合せの例)
・コーン、キャベツ
・コーン、レタス
・コーン、そば
・イースト、グレープフルーツ
・イースト、キャベツ
・イースト、セロリ
・イースト、レタス
・イースト、そば
・イースト、コーン
・イースト、オーツ麦
・イースト、ピーカンナッツ
・サトウキビ、キャベツ
・サトウキビ、コーン
・サトウキビ、イースト
(3種の食餌成分の組合せの例)
・イースト、コーン、そば
・イースト、コーン、セロリ
(4種の食餌成分の組合せの例)
・イースト、コーン、そば、グレープフルーツ
・イースト、コーン、そば、キャベツ
・イースト、コーン、そば、しし唐
・イースト、コーン、そば、トマト
・イースト、コーン、そば、大豆
・イースト、コーン、そば、セロリ
・イースト、コーン、アルファルファ、セロリ
・イースト、コーン、サトウキビ、セロリ
(5種の食餌成分の組合せの例)
・イースト、コーン、そば、グレープフルーツ、アルファルファ
・イースト、コーン、そば、グレープフルーツ、サトウキビ
・イースト、コーン、そば、セロリ、アルファルファ
・イースト、コーン、そば、セロリ、サトウキビ
・イースト、コーン、そば、しし唐、アルファルファ
・イースト、コーン、そば、しし唐、サトウキビ
・イースト、コーン、そば、トマト、アルファルファ
・イースト、コーン、そば、トマト、サトウキビ
・イースト、コーン、そば、大豆、アルファルファ
・イースト、コーン、そば、大豆、サトウキビ
尚、複数の食餌成分調製物が用いられる場合、それらを混合して1つの試薬としてもよく、あるいは別々の試薬として調製してもよいが、それぞれの抗食餌成分抗体に特異的に反応する物質を提供することは容易ではないので、通常別々の試薬として調製する方が好都合である。
以下に、本発明を実施例によってさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例によって何ら限定されるものではない。
クローン病患者80例、潰瘍性大腸炎患者44例及び健康人52例の血液は、社会保険中央総合病院或いは味の素(株)にて文書を用いた同意の下採取し、血清或いは血漿を得た。検体は番号等で表示し、匿名化した。
血液採取後、すみやかに遠心分離し取得した血清を冷凍保存し、デトックス(株)を介してGenova Diagnostics(IL, USA)に送付し、IgG Food Antibody Assessment(食餌88品目)測定を依頼した。食餌88品目の内訳は、乳製品7品目(カゼイン、チェダーチーズ、カッテージチーズ、牛乳、ヤギのミルク、ラクトアルブミン、ヨーグルト)、野菜22品目(アルファルファ、アスパラガス、アボカド、大根、ブロッコリー、キャベツ、人参、セロリ、きゅうり、にんにく、しし唐、レタス、マッシュルーム、オリーブ、玉ねぎ、豆、さつまいも、じゃがいも、ほうれん草、サヤインゲン、トマト、ズッキーニ)、果物16品目(りんご、杏、バナナ、ブルーベリー、クランベリー、ぶどう、グレープフルーツ、レモン、オレンジ、パパイヤ、桃、梨、パイナップル、プラム、木苺、苺)、魚介・肉類19品目(はまぐり、鱈、カニ、ロブスター、牡蠣、鯛、鮭、鰯、海老、カレイ、鱒、ツナ、牛肉、鶏肉、卵白、卵黄、ラム、豚肉、ターキー)、穀類・ナッツ類19品目(アーモンド、そば、コーン、コーングルテン、グルテン、いんげん豆、レンズ豆、ライ豆、オーツ麦、ピーナッツ、ピーカンナッツ、うずら豆、米、ライ麦、胡麻、大豆、ひまわりの種、くるみ、小麦)、その他5品目(イースト、サトウキビ、チョコレート、コーヒー、はちみつ)であった。IgGはELISAにより測定され、それぞれの食餌品目の健康人における「平均値+2SD」を基準として、それ以上のものを陽性とした。食餌88品目における血清抗体価陽性品目数の平均はクローン病患者で11品目、潰瘍性大腸炎患者で2品目、健康人では1品目であった。
各品目における抗体の陽性率(陽性検体数/全検体数×100)をそれぞれクローン病患者、潰瘍性大腸炎患者、健康人について算出した。
次に、2〜5品目を組合せた時の陽性率及び特異度(陰性検体数/全検体数×100)、診断効率(陽性率×特異度/100)を算出した。
クローン病患者において健康人及び潰瘍性大腸炎患者より有意に陽性率が高かった食餌品目は19品目(グレープフルーツ、アルファルファ、アボカド、キャベツ、セロリ、しし唐、レタス、玉ねぎ、じゃがいも、ほうれん草、トマト、そば、コーン、オーツ麦、ピーカンナッツ、米、大豆、イースト、サトウキビ)であった。19品目のクローン病患者(CD)、潰瘍性大腸炎患者(UC)、及び健康人(HC)における陽性率を表1に示す。
上記の結果より得られた有用な食餌成分のうち、コーン、イースト、そば、セロリを選択し、98例のCD、50例のUC、52例のHCの血清について、各種食餌成分の調製物に対する血清抗体価の測定を行った。なお、本実施例では食餌成分の調製物として粉末材料を使用した。
血清抗体価測定用の抗原液として、コーン、イースト、そば、セロリの各種粉末(いずれもAllergon社製)をPBS(-)で懸濁し、遠心分離(5000rpm、5分間)することにより得られた上清を用いた。抗原液は、タンパク質濃度がそれぞれ1μg/mlとなるようcoating buffer(SIGMA社製、cat. No. 076K8206)により調製し、ELISAプレート(住友ベークライト社製、cat. No. MS-8896F)に50μl/wellで添加し、4℃で一晩反応させた。ウェル中の抗原液を除去した後、洗浄液(0.1% Tween20含有PBS(-)で20倍希釈したイムノブロック(DSファーマバイオメディカル社製、cat. No. KN001A))により1回洗浄し、蒸留水で5倍希釈したイムノブロックを室温で1時間反応させた。洗浄液で1回洗浄した後、洗浄液で10000倍希釈した血清を添加し、室温で2時間反応させた。反応後、洗浄液で3回洗浄を行い、洗浄液で500倍希釈したHRP標識マウス抗ヒトIgGモノクローナル抗体(Invitrogen社製、cat. No. 05-4220)を加えて室温で1時間反応させた。その後、洗浄液で洗浄を3回行い、TMB(BD Biosciences社製、cat. No. 555214)を反応させ、2N 硫酸で反応を停止し、マイクロプレートリーダー(BIO-RAD Benchmark Plus)を用いて波長450nmの吸光度を測定した。
同プレートに、coating bufferで1000倍希釈した抗ヒトIgG抗体(EXBIO社製、cat. No.11-31-9-C100)を50μl/well添加したウェルを準備し、reference serum(BETHYL社製、cat. No.RS10-101)を0.01〜10μg/mlで反応させ、波長450nmの吸光度を各濃度において測定して検量線を作成し、血清サンプルのIgG Titerを算出した。
各種食餌成分に対する健康人のIgG Titerの「平均値+2SD」を算出し、それ以上の場合を陽性と評価した。各種食餌成分における陽性率(陽性検体数/全検体数×100)を、CD、UC、HCごとに算出した。
各種食餌成分に対する陽性率を表4に示す。食餌成分の調製物を用いて測定した抗体陽性率は、使用した食餌原料が異なるにも関わらず、CD、UC、HCのいずれもGenova Diagnosticsにて測定した陽性率(表1)と比べてほぼ同等であった。
実施例1の結果より得られた有用な食餌の抗原について、具体的に抗原として使用可能なタンパク質の同定を行った。
その中の一つとして、米の粉末(Allergon社製)を2% SDS溶液に懸濁し、1レーン当り125μg相当の粉末の懸濁液をSDS-PAGEに供した。SDS-PAGEでタンパク質を分離した後、60mA定電流の条件で60分間、PVDF膜に転写した。PVDF膜をラピッドステインCBB(ナカライテスク社製)で染色してタンパク質を検出した後、HCの血清及び米に対する抗体価が陽性であったCDの血清をそれぞれ1000倍希釈したものを1次抗体とし、5000倍希釈したHRP標識抗ヒトIgG抗体(GEヘルスケア社製)を2次抗体として、ウェスタンブロッティングを行った。CDの血清により特異的に検出されたバンドについて、プロテイン・リサーチ・ネットワーク(http://protein-research.org/)にてPeptide Mass Finger printing(PMF)解析を行った。
米タンパク質のCBB染色結果を図1に、ウェスタンブロッティングの結果を図2にそれぞれ示す。図2中のバンドAのタンパク質が、CD血清中の抗体と特異的に反応した。バンドAのタンパク質(約33kDa)をPMF解析した結果を表6に示す。PMF解析により得られたペプチドフラグメントの分子量パターンより、バンドAのタンパク質はGlutelin(Accession No. ABF96730.1)と推定された(表7)。
米(ひとめぼれ)よりSpectrum(商標) Plant Total RNA kit(SIGMA Aldrich社製)でtotal RNAを抽出した。Glutelin type-A 3 precursor(Accession No. ABF96730.1)のmRNA配列(Accession No. NM_001056948)より設計した以下のプライマーを用い、全長Glutelin遺伝子を取得した。
Forward primer:GGATCCATGGCAACCATCAAATTCCCTATAG(配列番号:1)
Reverse primer:GCGGCCGCTTAGTGGTGATGATGGTGATGTGCACTC(配列番号:2)
取得したGlultelin遺伝子を発現ベクターpGEX-6P-1(GEヘルスケア社製)に導入し、Hisタグ、GST(Glutathione S-Transferase)融合Glutelin発現ベクター(pGEX-GSTOSG30His)を構築した。pGEX-GSTOSG30Hisを導入した大腸菌BL21-CodonPlus(DE3)-RIPL(Stratagene社製)を用い、GST-Glutelin-Hisタグ融合タンパク質を発現し、菌体よりNi-NTA Agarose(QIAGEN社製)で精製を行い、以下の抗Glutelin抗体価測定に供試した。
抗原液として、Glutelin-GST及びGSTについて等モル数になるようcoating buffer(SIGMA社製、cat. No. 076K8206)を用いて100μg/ml及び32μg/mlに調製し、ELISAプレート(住友ベークライト社製、cat. No. MS-8896F)に50μl/wellで添加し、4℃で一晩反応させた。抗原液を除去した後、洗浄液(0.1% Tween20含有PBS(-)で20倍希釈したイムノブロック(DSファーマバイオメディカル社製、cat. No. KN001A))により1回洗浄し、0.1% Tween20含有PBS(-)で5倍希釈したイムノブロックを室温で1時間反応させた。洗浄液で1回洗浄した後、洗浄液で100倍希釈した血清をウェルに添加し、室温で2時間反応させた。次いで洗浄液で3回洗浄し、洗浄液で500倍希釈したHRP標識マウス抗ヒトIgGモノクローナル抗体(Invitrogen社製、cat. No. 05-4220)を室温で1時間反応させた。反応後、洗浄液による洗浄を3回行い、TMB(BD Biosciences社製、cat. No. 555214)を反応させ、2N 硫酸で反応を停止し、マイクロプレートリーダー(BIO-RAD Benchmark Plus)を用いて波長450nmの吸光度を測定した。
同プレートに、coating bufferで1000倍希釈した抗ヒトIgG抗体(EXBIO社製、cat. No.11-31-9-C100)を50μl/well添加したウェルを準備し、reference serum(BETHYL社製、cat. No.RS10-101)を0.01〜10μg/mlで反応させ、波長450nmの吸光度を各濃度において測定して検量線を作成し、血清サンプルのIgG Titerを算出した。
HCにおけるIgG Titerの「平均値+2SD」以上を陽性と評価した。HCのIgGの平均値は0.09であり、2SDの値は0.56であったため、0.64以上を陽性とした。このときのCDにおける陽性検体は、98例中29例であり、陽性率は30%であった。これに対して、健康人における陽性検体は52例中2例であり、陽性率は3.8%であった。
以上の結果は、表1中の米について示されたCDにおける陽性率30%及び健康人における陽性率0%と同等の陽性率であった。
Claims (15)
- 対象から採取した検体中の、イースト及びコーンに対する各抗体を測定することを特徴とする、該対象におけるクローン病の罹患可能性の検査方法。
- 更に、対象から採取した検体中の、グレープフルーツ、アルファルファ、アボカド、キャベツ、しし唐、レタス、玉ねぎ、ジャガイモ、ほうれん草、トマト、オーツ麦、ピーカンナッツ、サトウキビ、セロリ、そば、米及び大豆からなる群より選択される1以上の食餌成分に対する各抗体を測定することを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 少なくともイースト、コーン、並びにそば又はセロリに対する各抗体を測定することを特徴とする、請求項2記載の方法。
- 食餌成分に含有されるポリペプチド抗原に対する各抗体を測定することを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 対象から採取した検体中の、Glutelinに対する抗体を測定することを特徴とする、該対象におけるクローン病の罹患可能性の検査方法。
- イースト及びコーンの調製物を含有してなる、クローン病の診断用試薬。
- 更に、グレープフルーツ、アルファルファ、アボカド、キャベツ、しし唐、レタス、玉ねぎ、ジャガイモ、ほうれん草、トマト、オーツ麦、ピーカンナッツ、サトウキビ、セロリ、そば、米及び大豆からなる群より選択される1以上の調製物を含有する、請求項6に記載の試薬。
- 少なくともイースト、コーン、並びにそば又はセロリの調製物を含有する、請求項7に記載の試薬。
- 前記調製物が、単離又は精製されたポリペプチド抗原である、請求項8に記載の試薬。
- Glutelin又は抗原性を有するその部分ペプチドを含有する、クローン病の診断用試薬。
- イースト及びコーンの調製物を含んでなる、クローン病の診断用キット。
- 更に、グレープフルーツ、アルファルファ、アボカド、キャベツ、しし唐、レタス、玉ねぎ、ジャガイモ、ほうれん草、トマト、オーツ麦、ピーカンナッツ、サトウキビ、セロリ、そば、米及び大豆からなる群より選択される1以上の調製物を含む、請求項11に記載のキット。
- 少なくともイースト、コーン、並びにそば又はセロリの調製物を含む、請求項12に記載のキット。
- 前記調製物が、単離又は精製されたポリペプチド抗原である、請求項13に記載のキット。
- Glutelin又は抗原性を有するその部分ペプチドを含んでなる、クローン病の診断用キット。
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