JP5659388B2

JP5659388B2 - 医学及び獣医眼科の使用のための医薬組成物

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Publication number: JP5659388B2
Application number: JP2012514912A
Authority: JP
Inventors: ブラディミロビッチスクラチェフマキシム
Original assignee: マイトテックソシエテアノニム
Priority date: 2009-06-10
Filing date: 2009-06-10
Publication date: 2015-01-28
Anticipated expiration: 2029-06-10
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Description

発明の分野
本発明は、薬剤学、医薬、特に、ヒト及び動物の眼疾患のための効率的な治療を提供する、ミトコンドリアに対処する(mitochondria-addressed)抗酸化剤及び一連の補助物質を含む薬剤の医薬組成物(眼科調製物)の製造及び使用に関する。

発明の背景
酸化的ストレスは、様々な眼病理学の発展のための重要な理由の一つであるので、天然の及び合成の抗酸化剤は、眼疾患の治療及び予防のための医療行為に、広く用いられる。

ミトコンドリアの電子伝達鎖の酵素により還元及び酸化される、ミトコンドリアに対処する抗酸化剤は、データ(Skualchev V.P.(2005), IUBMB Life., 57：305-10；Skualchev V.P.(2007) Biochemistry(Mosc). 72:1385-96; Antonenko Yu.N.ら(2008), Biochemistry(Mosc)., 73:1273-87)に知られている、最も効率的な抗酸化剤の一つである。

しかしながら、前記ミトコンドリアの抗酸化剤は、実際には、それらの使用を困難にするいくつかの特性を有する。その投与量(ミトコンドリアにおける最終濃度)に対する、抗酸化剤の効率性の複雑な依拠が、その主な特性である。特定の濃度において、これらの物質は、活性酸素種の著しい量を産生するミトコンドリアをつくる最も強力な酸化促進剤の一つとして作用する(Antonenko Yu.N. ら(2008), Biochemistry (Mosc)., 73:1273-87; Doughan A.K. 及びDikalov S.I.(2007), Antioxid Redox Signal. 9:1825-36)。

ミトコンドリアに対処した抗酸化剤SkQ1の補助を用いた眼疾患の治療の可能性は、いくつかの論文で、例えば、出願WO2008048134で、より詳細には、Neroevら,(2008) Biochemistry(Mosc)., 73:1317-28の記事で、示されている。これらの情報源は、SkQ1の水溶液の補助を用いたいくつかの眼疾患の治療に関するデータを報告している。しかしながら、現在のところ、本発明の背景では(前記情報源を含む)、ミトコンドリアに対処した抗酸化剤を含み、眼疾患を治療することができる医薬組成物は、まだ開示されていない。ミトコンドリアに対処する抗酸化剤の独特な物理化学的性質は、そのよう組成物を自明なものでなくさせる。例えば、いくつかの物質は、様々な調製物、−点眼剤、SkQ1の促進分解(実験例を参照)、の一部として、日常的に用いられる。点眼剤を含むチューブ(バイアル)の表面に不可逆的に吸着されるSkQ1のこの能力はまた、発見された。これは、前記理由のために、組成物の有効性を根本的に変える、医薬組成物中の活性成分の濃度において劇的な及び制御不能な変化を(実際に、完全に所望の反対の結果を得るまで)導く。

発明の説明
本発明は、ヒト及び動物において、眼疾患の治療のためのミトコンドリアの抗酸化剤の効率的な使用を提供することを可能にする医薬組成物(点眼剤を)を扱う。

一般的に、点眼剤の組成物は、以下の成分：
成分A1−ミトコンドリアに対処する抗酸化剤
成分A2−pHバッファ
成分A3−ミトコンドリアの抗酸化剤の濃度安定化剤
成分A4−延長剤(増粘剤)
成分A5−等張成分
成分A6−保存剤
を含む、溶液(処方1)である。

点眼剤は、随意的に、一つ又はそれ以上の追加の活性成分(成分A7)を含む。

ここで、前記成分は以下である。
成分A1：標的化部分、リンカー基、及び抗酸化剤を含む化合物。この化合物の一般的な化学構造は、下記の構造(I)：

｛式中、
Aはエフェクター部分−下記の構造：

［式中、
mは1〜3の整数であり；
それぞれのYは独立して、低級アルキル、低級アルコキシからなる群から選択され；又は二つの隣接したY基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって下記の構造：

(式中、
R1及びR2は、同一又は異なっており、それぞれ独立して低級アルキル又は低級アルコキシである)
及び/又はその還元された形態を形成する］
を随意的に有する抗酸化剤、及び/又はその還元された形態であり、
L−リンカー基は、以下：
a) 一つ若しくはそれ以上の置換基により随意的に置換され、一つ若しくはそれ以上の二重又は三重結合を随意的に含む、直線又は分枝の炭化水素鎖；
b) 天然のイソプレン鎖；
を含み、
nは1〜40、好ましくは2〜15の、特に好ましくは5〜11の整数であり；
B−標的化基は、以下：
a) スクラチェフ(Skulachev)‐イオン Sk:

(式中、Skは脂溶性陽イオン、Zは薬理学的に許容される陰イオンである)；
b) 2〜20のアミノ酸残基を含む荷電した疎水性ペプチド、
を含む｝
により表され、あるいはその溶媒和物、塩、異性体、又はプロドラッグであり、
成分A1としての使用のための好適な化合物の一つは、SkQ1-臭化物：

及び/又はその還元された形態であり；にBr^-と共に、任意の他の薬理学的に許容される陰イオン、例えば、Cl^-、SO₄ ^2-などは、陰イオンとして選択される；

成分A2：点眼薬の組成物において薬理学的に許容される成分を含むpHバッファであり、以下のバッファ：リン酸バッファ、酢酸バッファ、ホウ酸バッファ、炭酸塩バッファ、クエン酸バッファ、Trisバッファ、グルタミンバッファ、イプシロンアミノカプロン酸バッファなど、を使用することが好ましい；

成分A3：−前記医薬組成物を含むバイアルの壁への成分A1の可逆的及び不可逆的な吸着を防ぐ、ミトコンドリアの抗酸化剤の濃度安定化剤。不可逆的な吸着は、成分A1と、バイアル壁の材質との不可逆的な相互作用、及びバイアル壁近くのその濃度の局所的増加の結果として生じる成分A1の何らかの化学的変化、の双方を暗示する。特に親水性の特徴の脂溶性陽イオン(スクラチェフ-イオン)である化合物、例えば、薬理学的に許容される陰イオンを伴うベンザルコニウムイオン(塩化ベンザルコニウム)は、濃度安定化剤として用いられる。ベルベリン、パルミチン、テトラフェニルホスホニウム、テトラブチルアンモニウム、又は他の同様の化合物を使用することは、好ましい。バイアル壁は、随意的に、化学的に修飾される：濃度安定化剤は、バイアル壁の物質に共有結合的に結合される。また、本発明の一つ実施形態では、バイアル壁の物質は、壁に対して成分A1の吸着(又は相互作用)が生じない(又は生じても著しくはない)ような方法から選択される。この場合、成分A3は、不要である；

成分A4：−延長剤(増粘剤)は、a)溶液の粘度を増加させるために、従って薬剤が眼球表面上に存在する時間を増加させるために、b)滴下後に活性成分の濃度を安定化させるために(水分の減少による容積減少の予防)、c)保管の間の活性成分の安定性を増加させるために、点眼剤に添加される。水溶性セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロース、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、マクロゴールなど、を含む二、三、及び多糖類は、延長剤として用いられる；

成分A5：−点眼剤のために好適な浸透圧特性を有する組成物を与える等張成分。塩化ナトリウム、塩化カルシウム、グリセロール、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、グルコース、プロピレングリコールなどは、等張成分として用いられ、塩化ナトリウムは、好適な等張成分である；

成分A6：−点眼液の追加の成分の保存剤及び随意的な安定化剤は、以下の化合物：塩化ベンザルコニウム、塩化ベンザトニウム、グルコン酸クロロヘキジン、クロロブタノール(chlorbutanol)、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸、エデト酸ナトリウム、ホウ酸など；硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエンなど、から選択されるが、これに限定されない。

いくつかの化合物は、同時にいくつかの成分の機能を果たす。例えば、本発明の一つの実施形態では、0.1％の塩化ベンザルコニウムは、ミトコンドリアの抗酸化剤の濃度安定化剤の機能、及び抗菌剤的保存剤の機能を同時に果たす(すなわち、それは、成分A3及び成分A6の双方として働く)。本発明の医薬組成物の一部として、成分A7は、化合物の下記の群から選択される一つ及び/又はそれ以上の化合物を構成する(2つの化合物自体及び調製物の名称が与えられ、この場合対応する調製物の活性成分を意味する)。

抗酸化剤
N-アセチルシステイン、水溶性ビタミンE誘導体、アスコルビン酸、マンニトール、トロロクス、メチルエチルピリジノール、タウホン(taufon)などを含む。

防腐剤
フラシリヌム(furacilinum)
過マンガン酸カリウム(Kaliihypermanganicum)
ブリリアントグリーン(Viride Nitens)
ヨード溶液アルコール、ヨードチンキ(Sol. jodi spirituosae, Tinctura iodi 5％)
過酸化水素(Sol. Hydrogeniiperoxididiluta)
ノボイマニヌム(Novoimaninum)
コラルゴルム(collargolum)
レゾルシノール(Resorcinum)
硫酸亜鉛(Zinci sulfas)

収斂剤及び焼灼剤
タンニン(Tanninum、Acidum tannicum)
ゼロフォルム(Xeroformium)

溶解剤
塩酸エチルモルヒネ、ジオニン(Aethylmorphini hydrochloridum、dioninum)
酸素(Oxygenium)
ヨウ化ナトリウム(Natrium jodidum)
ヨウ化カリウム(Kalium jodidum)
リダスム(Lydasum)

低増感剤
アレルゴフタル(Alergoftal)
アロマイド(Alomide)
スパサラー(Spersallerg)
塩化カルシウム(Calcii chloridum)
グルコン酸カルシウム(Calcii gluconas)
ジフェンヒドラミン(Dimedrolum)
ジパラジヌム(Diprazinum)、ピポルフェン(Pipolphen)
スプラスチン(Suprastin)
クシクロム(Cusicrom)
マキシデックス(Maxidex)
プレナシド(Prenacid)
レクロリン(Lecrolyn)、シノニム(Synonym)、オプティクロム(Opticrom)、ハイ-クロム(Hay-Crom)

抗菌剤
ベンジルペニシリンナトリウム(カリウム)塩(Benzyl-penicillinum-natrium,-kalium)
アンピシリン三水和物(Ampicillini trihydras)
アンピシリンナトリウム塩(Ampicillinum-natrium)
メチシリンナトリウム塩(Methicillinum-natrium)
テトラサイクリン(Tetracyclinum)
メタサイクリン塩酸塩、ロンドマイシン(Methacyclinum hydrochloridum, Rondomycinum)
クロラムフェニコール(Laevomycetinum)
オレテトリヌム(Oletetrinum)
テトラオリーン(Tetraolean)、シグママイシン(Sigmamycin)
シントマイシン(Synthomycin)(Synthomycinum)
ストレプトマイシン硫酸塩(Streptomycini sulfas)
エリスロマイシン(Erythromycinum)
ゲンタマイシン、ガラマイシン(Gentamycini sulfas, Garamycin)
モノマイシン(Monomycinum)
ネオマイシン(Neomycinum)
セファロリジヌム(Cefaloridinum)、セポリン(Ceporin)
リンコマイシン塩酸塩(Lincomycinum hydrochloridum)
ニスタチン(Nystatinum)

局所使用のための抗炎症及び抗細菌調製物
ガラソン(Garasone)
デキサゲンタマイシン(Dexagentamycin)
マキシトロール(Maxitrol)
トブラデックス(Tobradex)
ビタバクト(Vitabact)、ピクロキシジン(Picloxidine)
フシタルミック(Fucithalmic)
コルビオシン(Colbiocin)、エウベタル(Eubetal)
オカシン(Okacin)、ロメフロキサシン(Lomefloxacin)
シプロメド(Cipromed)、シプロフロキサシン(Ciprofloxacin)

スルファニルアミド調製物
スルファシルナトリウム(Sulfacyl-sodium)、スルファセタミド(Sulfacylum-natrium)
スルファジメジン(Sulfadimezinum)
アエサゾール(Aethazol)(Aethazolum)
スルファレン(Sulfalen)、スルファメトピラジン(Sulfametopyrazine)(Sulfalenum、Kelfizina)
スルファピリダジヌム(Sulfapyridazinum)
スルファジメトキシン(Sulfadimethoxin)、マドリボン(madribon)(Sulfadimethoxinum)

抗ウイルス剤調製物
イドクスウリジン(Idoxuridin)、ケレシド(Kerecid)、オフタン-IDU(Oftan-IDU)
ポルダヌム(Poludanum)
テブロフェン(Tebrophen)(Tebrophenum)
フロレナル(Florenal)(Florenalum)
オキソリン(Oxolin)(Oxolinum)
デオキシリボヌクレアーゼ(Desoxyribonucleasa)
ゾビラックス(Zovirax)、アシクロビル(Aciclovir)
バルトレックス(Valtrex)、バラシクロビル(Valaciclovir)
リコピド(Licopid)

非特異的抗炎症及び修復性調製物
アミドピリン、ピラミドン(Amidopyrinum)
アセチルサリチル酸、アスピリン(Acidumacetylsalicylicum)
フェニルブタゾン(Butadionum)
レオピリニ(Reopyrini)
インドメタシン(Indometacinum)
ピロゲナルム(Pyrogenalum)
ナクロフ(Naclof)、ジクロ-F(Diclo-F)、ジクロフェナク(Diclofenac)

局所麻酔剤
塩酸コカイン(Cocaini hydrocloridum)
ノボカイン(Novocainum)
ジカイン(Dicain)(Daicainum)
トリメカイヌム(Trimecainum)
イノカイヌム(Inocainum)

眼科における全身性使用のための調製物
グルタミン酸(Acidumglutaminicum)
ハリドール(Halidor)
ジシノン(Dicynone)、エタンシラート(etamsylate)
ビンポセチン(Vinpocetini)、ビンポセチン-AKRI(vinpocetini-AKRI)、カビントン(cavinton)
トレンタル(Trental)、ペントキシフィリン(pentoxifylline)、ペンチリン(pentilin)、ペントマー(pentomer)
ソルコセリル(Solcoseryl)
タウフォン(Taufon)、タウリン(taurine)
セレブロリシヌム(Cerebrolysinum)
エモキシピン(Emoxypine)

抗白内障調製物
ビシヌム(Viceinum)
ビタイオズロルム(Vitaiodurolum)、ビタファコール(vitaphacol)
キナックス(Qinax)
システイン(Cysteinum)
ATP、アデノシン三リン酸(Sol. Natrii adenosintriphosphatis)

降圧性抗緑内障医薬調製物
コリン作動性調製物
ピロカルピン塩酸塩(Pilocarpini hydrochloridum)
カルバコール(Carbacholum)
アセクリジン(Aceclidinum)

抗コリンエステラーゼ調製物
アルミン(Arminum)
エゼリン(Eserinum)
プロセリン(Proserinum)
ホスファコルム(Phosphacolum)
トスミレン(Tosmilen)、臭化デメカリウム(Tosmilenum Demecarii bromidum)

交感神経様作用薬アドレナリン作動性調製物
アドレナリン(Adrenalinum)、エピー(eppy)、エピネフィリン、オフタン-ジピベフリン(Oftan-dipivefrin)
クロフェリン(Clophelin)(Clophelinum)、イソグラウコン(isoglaucon)
アプラクロニジン(Apraclonidin)、イオピジン(iopidine)

抗アドレナリン作動性調製物ベータ‐アドレナリン遮断薬
アルチモール(Arutimol)、マレイン酸チモロール(timolol maleate)、オクメド(ocumed)、オプティモール(optimol)、チモロール(timolol)(チモロルム(Timololum))、チモロール-POS(timolol-POS)、ブロカルデン(blocarden)、チモプティック(timoptic)
フォチル(Fotil)、フォチル-フォルテ(Fotil-forte)
プロキソドロール(Proxodolol)
ベタキソロール(Betaxolol)、ベトプティック(betoptic)

プロスタグランジン
ラタノプロスト(Latanoprost)、キサラタン(xalatan)

併用療法
チンピロ(Timpilo)
フォチル(Fotil)
フォチル-フォルテ(Fotil-forte)

炭酸脱水酵素阻害薬
ディアカルブ(Diacarb)、アセタゾラミド
トルソプト(Trusopt)、ドルゾラミド塩酸塩(Dorzolamide hydrochloridum)
レスクラ(Rescula)、ウノプロストン(unoprostone)

散瞳薬
硫酸アトロピン(Atropini sulfas)
臭化水素酸スコポラミン(Scopolamini hydrobromidum)
臭化水素酸ホマトロピン(Homatropini hydrobromidum)
プラチフィリンハイドロタルトレート(Platiphyllini hydrotartras)
アドレナリン塩酸塩(Adrenalini hydrochloridum)
フェタノール(Phetanolum)
ミドリアシル、トロピカミド(tropicamid)
シクロムド(Cyclomed)
イリフリン(Irifrin)、フェニレフリン(Phenylephrine)

ビタミン及びそれらのアナログ
ビタミンA、レチノール(Vitaminum A、Retinolum)
魚油(Oleum Jecoris Aselli)
シトラール(Citralum)
チアミン臭化物(Thiamini bromidum)、ビタミンB₁
ビタミンB₂、リボフラビン、リボフラビン−モノヌクレオチド(Riboflavinum、Riboflavinum-mononucleotidum)

天然の角膜水分を回復する調製物
オフタゲル(Oftagel)、カルボマー(carbomer)
コルネルゲル(Corneregel)
ティアーズナチュレール(Tears naturale)
ビタシック(Vitacic)
ビディシック(Vidisic)
ラクリシン(Lacrysin)

成分の濃度：
A1−1〜25000 nM

A2−所望の範囲でpH値を安定化するのに十分な濃度、好ましい濃度は、0.1〜1000 mM、より好ましくは、1〜100 mMの範囲、所望のpH範囲は、成分A1の安定性及び点眼剤として最適なpHに基づいて決定され、好ましくは、4.5〜8.5の範囲、より好ましくは、5〜8、もっとも好ましくは、7〜6である。

A3−濃度は、実験的に決定され、特定の安定化剤の選択による。安定化剤のモル濃度は、成分A1の濃度を上回るべきであり、過剰は、好ましくは、10〜1000000倍であるべきであり、安定化剤の好ましい濃度は、0.0001％〜1％、特に好ましくは、0.01〜0.2％の範囲である。

A4−濃度は、選択される延長剤に応じた点眼剤に許容された要求に基づいて決定され、好ましくは、0.001〜1％(w/v)の範囲である。

A5−溶液の生理学的に許容される浸透圧の性質を確実にする濃度(眼液の浸透圧性質に最大限に近い)。

A6−保存料の濃度は、特定の保存剤の選択に応じ、保管の間の組成物の安定性を確実にする最小限の濃度から、眼組織への、最初の場所として−角膜への、有害な影響がない最大限の濃度まで、に及ぶ。

A7−追加の活性成分の濃度は、特定の化合物の薬理学的性質により決定され、その濃度は、追加の活性成分をミトコンドリアに対処する抗酸化剤と組み合わせることによる治療効果の増大に基づいて、減少させてもよい。

本発明の実施形態では、処方1に相当する好適な医薬組成物は、以下：

の組成物(組成物1)の点眼剤(5 mlの点眼剤を含むバイアルあたり)であり、ここで、SkQ1-臭化物は、薬理学的に許容される純度の程度を有する下記の化合物である。

本発明の重要な態様は、前記組成物の活性成分は、かなり安定であるという事実であり、バイアルの表面へのその吸着は、防がれる(確認のために−実験例を参照)。また、発明の背景で記載されたSkQ1の単純な水溶液と比較して、この組成物は、ポリマー−SkQ1に化学的に適合する延長剤を含む。これらのポリマーの全てが、常に点眼剤の組成物に用いられ、SkQ1に適合するとみられるわけではなく、いくつかのポリマーは、化合物を不安定化した。

前記調合に従って調製される点眼剤は、ヒト及び動物における様々な眼疾患を治療することに効果的であることが分かった(実験例を参照)。それ故、本発明の態様は、様々な眼病理に罹患した患者の治療のための、及びこれらの病理の予防のための、前記点眼薬の使用である。

「様々な眼病理」は、以下：白内障、緑内障、眼炎症性疾患(自己免疫性を含む)、黄斑変性症(MD)の様々な形態、及び他の関連する症状、例えば、萎縮性(dry)MD、滲出性(wet)MD、加齢性黄斑症(ARM)、脈絡膜血管新生、網膜色素上皮剥離(PED)、網膜色素上皮の萎縮(RPE)、を含むが、これに限定されない。用語「黄斑変性症(MD)」はまた、例えば、ベストの卵黄様変性、スタルガルト病、若年性黄斑ジストロフィー、ベール病、ソースビーのジストロフィー、ドインの蜂巣状網膜ジストロフィーなどの、ヒト組織における加齢性変化に無関係な全ての眼疾患を含む。「黄斑変性症に関連する症状」は、以下：白色-黄色斑(white-yellow spot)に囲まれたドルーゼン、組織の黄斑下円盤状瘢痕(submacular discoid scar)、脈絡膜血管新生、網膜色素上皮剥離(PED)、網膜色素上皮の萎縮(RPE)、脈絡膜血管の異常拡張、不鮮明な又は妨害された視野、中央の死点(central dead pont)、色素異常症、ブルッフ膜の内側に位置する薄い肉芽の混合された層、ブルッフ膜の厚くなり及び低くなった透過性、を含むが、これに限定されない。

前記組成物は、それらの原因にかかわらず、黄斑変性症、及び他の関連する症候群又は症状の全ての形態の効果的な予防又は治療のために使用される。
黄斑変性症の原因は、以下：遺伝的又は身体的外傷、疾患、例えば糖尿病など、又は特に感染症、特に細菌性、を含むが、これに限定されない。

本発明の一つの態様では、患者はヒトである。
本発明の他の態様では、患者は家畜−イヌ、ネコ、ウマなどである。この場合、この組成物は、獣医学調製物として用いられる。

実験例
1. 医薬組成物(組成物1)における活性成分の安定性
250 nMまでの範囲の濃度におけるSkQ1の水溶液(10 mMリン酸ナトリウム、pH 6.5、0.9％NaCl)の安定性の試験は、0.01％塩化ベンザルコニウムの添加が、周囲温度で24時間の保管の間、活性成分の濃度の減少を防ぐことを示した。

これらのデータは、塩化ベンザルコニウムの不在下において、SkQ1の濃度が58％減少することを示した。この現象は、0.01％塩化ベンザルコニウムの添加により、SkQ1の初期の濃度に関係なく、完全に防がれた。

2. SkQ1の水溶液(10 mMリン酸ナトリウム、pH 6.5、0.9％NaCl、0.01％塩化ベンザルコニウム)の安定性に関する、点眼薬中の二つの最も一般的な延長剤(メチルセルロース−MC 及びヒドロキシプロピルメチルセルロース−HPMC)の効果の比較は、たったの0.2%のHPMCの添加が、周囲温度で50日の保管の間、活性成分の濃度を安定化したことを示した。

2. 獣医学診療における医薬組成物(組成物1)の使用の臨床例
獣医学臨床例1：
種、動物の品種：イヌ、クベルグシュナウザー(cverg schnauzer)
性別：雄性
年齢：2005年生まれ(4歳)
入院日：2008年12月4日

病歴−そのイヌは2008年11月から失明している。2007年から、そのイヌは暗所で眼が見えなかった。現在、そのイヌは音によってのみ自分自身の位置を認識できる。飼い主は、動物は1年間ほど罹患していたと考えている。飼い主は、夜間の散歩の間、動物の行動の変化に注意をひかれた。そのイヌは、5〜6人の群の中の女主人を認識しなかった。そのイヌは、日中の間、自分自身の位置の認識に乏しく、障害物に躓いた。そのイヌは、飼い主を声によってのみ認識していた。

暗所で、そのイヌは音によってのみ自分自身の位置を認識する。
専門家への訪問は一度目か二度目か−一度目の訪問。
早期の調査の結果−調査は早期に行われなかった。
早期に与えられた疾患の診断−正確な診断はされなかった。
その期間の処置とその有効性(治療の詳細な記載と併せて)−処置は行われなかった。

遺伝
この臨床例は、遺伝性である。

病院に入院の時の状態
動物の一般的な状態は、申し分なかった。そのイヌは眼が見えなかった。外観試験：瞼は正常なボリュームを有し、瞼裂は正常であり、結膜はパールピンクであり、角膜は、輝き、球状で、透明であり、湿っており、血管を含まない。前房は深く、光に対する虹彩の反応は失っていた。

予備的診断及びその根拠
1. 重症度、疾患の形態、疾患の経過(急性、亜急性の、慢性の、再発性の、長期のなど)、病理学的進行活動の段階、機能障害の程度(段階)を含む、基礎疾患の診断−全身性進行性網膜萎縮症。
2. 基礎疾患の合併症の診断−なし。
3. 合併症の診断(得られる場合)−なし。

実験室の日付、試験の計器的手法及び専門家の助言
1. 特異性試験：迷路、綿球に対する反応、光に対する反応など−迷路を用いた試験において、イヌは、暗所及び明所で、障害物に躓き、近くに落ちる綿球に対して反応せず、光に対する虹彩の反応はなかった。

2. 計器による試験：ウイルス及び細菌性病原体の存在のための血液試験(必要な場合)、自己免疫反応(必要な場合)、網膜電図法(retinography)、及び網膜写真撮影法−レプトスピラ症の試験は陰性であった。網膜電図法(retinography)は行われた。網膜写真撮影法は、色の変化、脈絡層タペタム(t. Lucidum)の過敏性、視神経乳頭(OD)由来の血管の薄化(thining)を明らかにし、視神経乳頭は白色であった。

3. 臨床診断及びその根拠
基礎疾患の詳細な診断：
1. −疾患の名称−全身性進行性網膜萎縮症。ステージ2。
2. −その臨床的、臨床形態学的又は病原性形態−失明、変性した脈絡層タペタム(t. Lucidum)の表面、過敏性、網膜の小血管は存在しない、網膜の大血管の薄化(thining)。疾患の経過−慢性的。
3.機能性障害又は疾患の重症度の程度(段階)−暗所及び明所での視野機能障害、動物は、固定された又は動く障害物が見えなかった。

処方された処置
1日2回、1滴の投与量での医薬的組成物(組成物1)

記録
データは表に示される。

最終的な分利後症状検討
イヌ、クベルグシュナウザー(cverg schnauzer)種、ニックネームビンチク(Vintik)、4歳、は2008年12月4日に病院に入院した。既往歴データの取得の結果として、臨床試験は、全身性進行性網膜萎縮症を明らかにした。そのイヌは目が見えなかった。失明は、1年間観察され、脈絡層タペタム(t. Lucidum)のカーペット(carpet)領域は過敏性であり、網膜の小血管は存在せず、大血管の薄化(thining)、ODは白色であった。

1滴、1日2回の投与量での組成物1の点眼剤は、治療のために投与された。点眼剤の投与の20日後、そのイヌは、日中の間、よく見えるようになった。点眼剤の投与の2ヶ月後、そのイヌは、日中の間及び暗所で、見えるようになった。試験は陽性であった。眼の基底部の臨床写真は、変化していなかった。

網膜電図法(retinography)指標：2008年12月4日。右目：
A‐波−56.5マイクロボルト。
B‐波−9.5マイクロボルト。
左目：A‐波−9.4マイクロボルト、
B‐波−15マイクロボルト。
2009年4月13日、右目：
A‐波−56.5マイクロボルト。
B‐波−203.5マイクロボルト。
左目：A‐波−45マイクロボルト、
B‐波−45.5マイクロボルト。

3. 家畜の眼疾患の組み合わせ治療における医薬組成物(組成物1)の使用の臨床例
1. イヌ、9歳、品種なし。イヌは、出血性脈絡網膜炎及び乳頭炎の症候を伴って2009年1月末に病院に入院した。検査の時点では、その動物は、眼が見えず、持続性の散瞳が見られた。

2009年1月30日から処置は開始された：
デキサメタゾン(メチル化フルオロプレドニゾロン)、0.1％点眼剤。
1滴、1日に4回
10分後
医薬組成物(組成物1)、点眼剤
1滴、1日に1回
10分後
エモキシピン(メチルエチルピリジノール)1％、点眼剤
1滴、1日に3回

2009年3月16日、動物は、目が見え始め、それは、網膜電図信号の状況により確認された。その後、医薬組成物(組成物1)(追加の調製物を含まない)のみは、維持療法に用いられた。

2. イヌ、11歳、ラブラドール
そのイヌは、ブドウ膜皮膚症候群(自己免疫性皮膚炎により誘導された内因性ブドウ膜炎)の診断を伴って、2008年9月に病院に入院した。検査の時点で、動物は目が見えなかった。

処置
1. シクロムド(Cyclomed)、点眼剤
1滴、1日に2回
10分後
2. ペレナシド(Prenacid)、点眼剤
1滴、1日に1回
10分後
3. インドコレイル(Indocollyre)、点眼剤
1滴、1日に2回
10分後
4. ベトプティック(Betoptic)、点眼剤
1滴、1日に3回
10分後
5. 医薬組成物(組成物1)、点眼剤
1滴、1日に1回
10分後
6. エモキシピン(Emoxypine) 1％、点眼剤
1滴、1日に3回

2009年1月30日。ERGは、網膜の機能的活性は良好であることを明らかにし、動物は目が見えるようになった。ブドウ膜炎の治療では、疾患の著しい寛解が得られたが、しかし進行は慢性的であったので、完全な回復は起こらなかった。医薬組成物(組成物1)の補助を含む維持療法は続けられた。

3. イヌ、7歳、ジャーマンシェパード
そのイヌは、レプトスピラ症により誘導された内因性ブドウ膜炎の診断を伴って、2008年9月に病院に入院した。視力は保存された。

処置
1. プレナシド(prenacid)、点眼剤
1滴、1日に1回
10分後
2. インドコレイル(Indocollyre)、点眼剤
1滴、1日に2回
10分後
3. ベトプティック(Betoptic)、点眼剤
1滴、1日に3回
10分後
4. 医薬組成物(組成物1)、点眼剤
1滴、1日に1回
10分後
5. エモキシピン(Emoxypine) 1％、点眼剤
1滴、1日に3回

2008年11月に完了した処置は、完全な回復を導いた。

Claims

眼病理の治療又は予防のための医薬組成物であって、以下の成分：
成分A1−ミトコンドリアに対処する(mitochondria-addressed)抗酸化剤
成分A3−塩化ベンザルコニウム、及び
成分A4−ヒドロキシプロピルメチルセルロース
を含み、
ここで、
成分A1は、標的化部分、リンカー基、及び抗酸化剤を含む化合物である、ミトコンドリアに対処する抗酸化剤であり、この化合物の一般的な化学構造は、下記の構造(I)：

｛式中、
Aはエフェクター部分−下記の構造：

［式中、mは1〜3の整数であり；それぞれのYはメチルである］
及び/又はその還元された形態を随意的に有する抗酸化剤であり、
L−リンカー基は、以下：
a) 一つ若しくはそれ以上の置換基により随意的に置換され、一つ若しくはそれ以上の二重又は三重結合を随意的に含む、直線又は分枝の炭化水素鎖；
b) 天然のイソプレン鎖；
を含み、
nは1〜40の整数であり；
B−標的化基は、以下：
a) スクラチェフ(Skulachev)‐イオン Sk:
Sk⁺Z^-
［式中、Sk⁺は脂溶性陽イオン、Z^-は薬理学的に許容される陰イオンである］
を含む｝
により表される、医薬組成物。
成分A1が、式：

(式中、Z^-は薬理学的に許容される陰イオンである)
で表されるSkQ1塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
成分A1がSkQ1-臭化物である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
以下の成分(5 mlの溶液あたり)：

を含む、眼治療のための請求項3に記載の医薬組成物であって、製造の精度の限界のために、±15％内で前記成分の量は変動する、医薬組成物。
眼病理及び疾患の治療及び予防のための、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
前記病理が網膜の黄斑変性症である、請求項5に記載の組成物。
前記病理が、白内障である、請求項5に記載の組成物。
前記白内障が、老人性白内障、及び糖尿病性白内障から選択される、請求項7に記載の組成物。
前記病理が、網膜症；網膜剥離；網膜血管、脈絡膜、若しくは視神経の病理；中枢性及び末梢性脈絡網膜性ジストロフィー；又はブドウ膜炎である、請求項5に記載の組成物。
前記病理が、眼内出血、又は外傷性出血である、請求項5に記載の組成物。
前記病理が、炎症性疾患である、請求項5に記載の組成物。
前記炎症性疾患が、結膜炎、眼潰瘍、角膜炎、及び乾性角結膜炎から選択される、請求項11に記載の組成物。
前記病理が緑内障である、請求項5に記載の組成物。
患者の眼病理の予防及び/又は治療のための組成物であって、この予防及び/又は治療が、この治療又は予防を必要とする患者への、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効量の投与を含むことを条件とする、組成物。
医薬組成物を用いた疾患の治療又は予防を必要とする患者が、ヒトである、請求項5〜14のいずれか一項に記載の組成物。
前記組成物を用いた疾患の治療又は予防を必要とする対象が、動物である場合に、請求項5〜14のいずれか一項に記載の組成物を用いて動物対象を治療又は予防する獣医学的方法。
前記動物が、家畜である、請求項16に記載の方法。
前記家畜が、イヌ、ネコ、及びウマから選択される、請求項17に記載の方法。