JP5657382B2 - 高感度イムノアッセイおよび生物学的な目的ペプチドおよびタンパク質の測定用キット - Google Patents
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Description
− 神経病理学の基本的特徴を検出し、
− 疾患の神経病理学的に確認された症例で実証され、
− ADの検出に少なくとも80%の感度を示し、
− ADを他の型の痴呆から区別するのに少なくとも80%の特異性を有し、
− 信頼性が高く、再現性があり、非侵襲性であり、実施が容易であり、費用がかからない
という要件を満たすものでなければならない。
(i) 上記ターゲットポリペプチドを認識する、第一の抗体または抗体の組合せ、
(ii) 第一の抗体または抗体の組合せによって認識される領域以外のターゲットポリペプチドの領域を認識する、第二の抗体または抗体の組合せ、
(iii) 結合対の第一の成員に結合している第二の抗体にアフィニティーを示す試薬、および
(iv) 検出可能タグに結合した結合対の第二の成員
を含んでなる、キットに関する。
(i) 試料中に含まれるターゲットポリペプチドを、ターゲットポリペプチドに特異的に結合する第一の抗体または抗体の組合せで捕捉し、
(ii) 段階(a)で形成した免疫複合体を、第一の抗体または抗体の組合せによって認識される領域とは異なるターゲットポリペプチドの領域を認識する第二の抗体または抗体の組合せと接触させ、
(iii) 段階(ii)で形成した複合体を、第二の抗体にアフィニティーを示しかつ結合対の第一の成員に結合している試薬と接触させ、
(iv) 段階(iii)で形成した複合体を、検出可能タグに結合している結合対の第二の成員と接触させ、
(v) 結合対の第二の成員に結合した検出可能タグの活性または量を検出しまたは測定する
段階を含んでなる、方法に関する。
(i) 上記ターゲットポリペプチドを認識する、第一の抗体または抗体の組合せ、
(ii) 第一の抗体または抗体の組合せによって認識される領域以外のターゲットポリペプチドの領域を認識する、第二の抗体または抗体の組合せ、
(iii) 結合対の第一の成員に結合している第二の抗体にアフィニティーを示す試薬、および
(iv) 検出可能タグに結合した結合対の第二の成員
を含んでなる、キットに関する。
− 抗原結合可変領域並びに軽鎖定常ドメイン(CL)および重鎖定常ドメイン、CH1、CH2およびCH3を含んでなる「完全な」抗体、
− 完全な抗体のパパイン消化により生じかつ単一の抗原結合部位とCLおよびCH1領域とを含んでなる「Fab」断片、
− 完全な抗体のペプシン消化によって生じかつ2個の抗原結合部位を含む「F(ab’)2」断片、
− 「Fab’」断片は、軽鎖の定常ドメインと重鎖の第一の定常ドメイン(CH1)を含みかつ1個の抗原結合部位だけを有する。Fab’断片は、抗体ヒンジ領域からの1個以上のシステインを含む重鎖CH1ドメインのカルボキシ末端に小数の残基が付加している点でFab断片とは異なる。
− 「Fv」は、完全な抗原認識および抗原結合部位を有する最小抗体断片である。この領域は、タイトな非共有的会合での1個の重鎖と1個の軽鎖可変ドメインとの二量体からなっている。それぞれの可変ドメインの3個の超可変領域(CDR)が相互作用してVH−VL二量体の表面上に抗原結合部位を画定するのは、この配置である。集合的には、6個の超可変領域は抗体に抗原結合特異性を付与する。しかしながら、単一の可変ドメイン(または抗原に特異的な3個の超可変領域だけを含んでなるFvの半分)であっても抗原を認識して結合する能力を有するが、全結合部位よりアフィニティーは低い。
− 一本鎖FVまたは「scFv」抗体断片は、抗体のドメインVLおよびVHを含んでなり、これらのドメインは一本のポリペプチド鎖中に存在する。好ましくは、VLおよびVH領域は、scFvが抗原結合に対して所望な構造を形成できるようにするポリペプチドリンカーによって結合されている。
− 「ジアボディー」は、短すぎて同一鎖上の2個のドメインが対を形成することができないペプチドリンカーによって結合した同一ポリペプチド鎖(VH−VL)上の軽鎖可変ドメイン(VL)に連結した重鎖可変ドメイン(VH)を含んでなる。これにより、別の鎖の相補性ドメインと対が形成され、2個の官能性抗原結合部位による二量体分子の集合が促進される。
− 「二重特異性抗体」(BAb)は、2個の異なる特異的抗原結合部位を有する単一の二価抗体(または免疫治療上有効なその断片)である。2個の抗原部位は、化学的にまたは当該技術分野で知られている遺伝子工学の方法によって互いに結合させることができる。
(i) Aβ40またはAβ43と実質的交差反応を全く行うことなくAβ42に特異的に結合するAβ42ペプチドのC末端領域に対応するペプチドに対して調製した、ポリクローナル抗体、
(ii) Aβ42、Aβ39、Aβ38、Aβ41またはAβ43と実質的交差反応を全く行うことなくAβ40に特異的に結合するAβ40ペプチドのC末端領域に対応するペプチドに対して調製した、ポリクローナル抗体、および
(iii) Aβ40およびAβ42の両方のC末端領域を同時に認識する、抗体、および
(iv) (i)および(ii)に記載の抗体の組合せ
の群から選択される任意のポリクローナル抗体を含んでなる。
− ハプテンまたは抗原/抗体、例えばジゴキシンおよび抗ジゴキシン抗体、
− ビオチンまたはビオチン類似体(例えば、アミノビオチン、イミノビオチンまたはデスチオビオチン)/アビジンまたはストレプトアビジン、
− 糖/レクチン、
− 酵素および補助因子、
− 葉酸/葉酸塩、
− タンパク質に選択的に結合する二本鎖オリゴヌクレオチド、転写因子、
− 核酸または核酸類似体/相補性核酸、
− 受容体/リガンド、例えば、ステロイドホルモン受容体/ステロイドホルモン
が挙げられる。
− アルカリホスファターゼ:
・色素産生基質:p−ニトロフェニルホスフェート(p−NPP)、5−ブロモ−4−クロロ−3−インドリルホスフェート/ニトロブルーテトラゾリウム(BCIP/NPT)、ファストレッド(Fast−Red)/ナフトール−AS−TSホスフェートを基剤とする基質、
・蛍光産生基質:4−メチルウンベリフェリルホスフェート(4−MUP)、2−(5’−クロロ−2’−ホスホリルオキシフェニル)−6−クロロ−4−(3H)−キナゾリノン(CPPCQ)、3,6−フルオレセインジホスフェート(3,6−FDP)、ファストブルー(Fast Blue)BB、ファストレッドTR、またはファストレッドバイオレットLBジアゾニウム塩、
− ペルオキシダーゼ:
・2,2−アジノビス(3−エチルベンゾチアゾリン−6−スルホン酸)(ABTS)、o−フェニレンジアミン(OPT)、3,3’,5,5&−テトラメチルベンジジン(TMB)、o−ジアニシジン、5−アミノサリチル酸、3−ジメチルアミノ安息香酸(DMAB)および3−メチル−2−ベンゾチアゾリンヒドラゾン(MBTH)、3−アミノ−9−エチルカルバゾール(AEC)−および3,3’−ジアミノベンジジン四塩酸塩(DAB)を基剤とする、色素産生基質、
・蛍光産生基質:4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル酢酸、還元型フェノキサジンおよび還元型ベンゾチアジン、例えばAmplex(商標) Red試薬、Amplex UltraRedおよび還元型ジヒドロキサンテン、
− グリコシダーゼ:
・色素産生基質:β−D−ガラクトシダーゼに対するo−ニトロフェニル−β−D−ガラクトシド(o−NPG)、p−ニトロフェニル−β−D−ガラクトシドおよび4−メチルウンベリフェニル−β−D−ガラクトシド(MUG)、
・蛍光産生基質:レゾルフィンβ−D−ガラクトピラノシド、フルオレセインジガラクトシド(FDG)、フルオレセインジグルクロニド、4−メチルウンベリフェリルβ−D−ガラクトピラノシド、カルボキシウンベリフェリルβ−D−ガラクトピラノシドおよびフッ素化クマリンβ−D−ガラクトピラノシド、
− オキシドレダクターゼ(ルシフェラーゼ):
・発光基質:ルシフェリン
が挙げられる。
分析を行う試料を患者から採取する手段、
ターゲットペプチドの標準曲線を作成するのに要する緩衝剤および溶液、
分析中に固形支持体を洗浄してブロッキングする緩衝剤および溶液、
固形支持体をコーティング抗体でコーティングするための緩衝剤および溶液、
検出可能タグから着色または蛍光産生シグナルを発生させるための試薬、
検出可能タグ(例えば、1N H2SO4)から着色または蛍光産生生成物の形成を停止するための試薬、
ペプチドを折り畳まれていない状態に保持するための手段(例えば、濃グアニジニウム塩酸)
Aβ40またはAβ42ペプチド、またはそれらの組合せの原液を含む試料
を挙げることができる。
骨減少症、骨軟化症、骨粗鬆症、オステオミエローマ、骨形成異常症、バジェット病、骨形成不全症、骨硬化症、形成不全製骨疾患、体液性高カルシウム血症性骨髄腫、多発性骨髄腫および転移後の骨低粘稠化のような骨変性疾患、
ゴーラム−スタウト症候群、関節炎性疾患、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、リウマチ様疾患および骨粗鬆症のような軟骨変性疾患
筋ジストロフィー、筋萎縮症、鬱血性閉塞性肺疾患、筋消耗性症候群、筋肉減弱、悪液質のような筋変性疾患、
虚血による心細胞死、臓器移植拒絶による組織および器官の死、自家中毒による聴力喪失などの心変性疾患、
色素性網膜炎のような網膜変性疾患、
アレキサンダー病、アルパー病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調、バッテン病、ウシ海綿状脳症(BSE)、キャナバン病、コケーン症候群、皮質基底核変性症、クロイツフェルト−ヤーコプ病、ハンチングトン病、HIV関連性痴呆ケネディー病、クラッベ病、レヴィー小体痴呆、マチャド−ジェゼフ病(脊髄小脳性運動失調3型)、多発性硬化症、多系統萎縮症、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、ザントホフ病、シルダー病、統合失調症、シュピールマイヤー−フォークト−シェーグレン−バッテン病(バッテン病としても知られる)、脊髄小脳性運動失調、脊髄性筋萎縮症、スティール−リチャードソン−オルスゼフスキー病、背側癆のような神経系の変性疾患
が挙げられる。好ましい態様では、本発明のキットを用いて診断される神経変性疾患は、アルツハイマー病である。
試料中のAβ42、Aβ40およびそれらの混合物の群から選択されるターゲットポリペプチドの量を測定または検出する方法であって、
(i) 試料中に含まれるターゲットポリペプチドを、上記ターゲットポリペプチドに特異的に結合する第一の抗体または抗体の組合せで捕捉し、
(ii) 段階(a)で形成した免疫複合体を、第一の抗体または抗体の組合せとは異なるターゲットポリペプチドの領域を認識する第二の抗体または抗体の組合せと接触させ、
(iii) 段階(ii)で形成した複合体を、第二の抗体にアフィニティーを示しかつ結合対の第一の成員に結合している試薬と接触させ、
(iv) 段階(iii)で形成した複合体を、検出可能タグに結合している結合対の第二の成員と接触させ、
(v) 結合対の第二の成員に結合した検出可能タグの活性を検出する
段階を含んでなる。
一例として、検出抗体に特異的に結合する試薬を、ホースラディッシュペルオキシダーゼで標識することができる。捕捉残基−検出抗体−試薬複合体が形成されたならば、次に検出可能タグとして用いられる酵素の広範囲の周知の基質のいずれかを用いて検出を行うことができる。
ビオチン-ストレプトアビジン増幅を有する比色ELISAサンドイッチ
感度を高めるために、シグナルをビオチン−ストレプトアビジンを用いて増幅することができる。アミロイドAβ40およびアミロイドAβ42ペプチドの両方におけるアミノ酸1−17を認識する6E10 mAb捕捉抗体を用いて、プレートをコーティングした。コーティングは、100mM炭酸塩/重炭酸塩緩衝液,pH=9.6中にて5μg/mlの濃度で4℃で一晩行った。次いで、プレートを、ブロッキング溶液(50mM Tris−HCl,pH 8,0,2% Tween−20,0,5%BSA)300μlを用いて振盪しながら室温にて3時間または37℃にて2時間ブロックした。必要ならば、ブロッキング後にプレートを20mg/mlトレハロースを含む50mM Tris−HCl,pH8溶液100μlで処理することができる。トレハロースに特有の白色ハローが現れるまで、プレートを蒸発させた。このように処理したプレートは、アルミニウム箔でカバーして4℃で保持することができ、2年間安定である。
蛍光ELISAサンドイッチ分析法
プレートを、重炭酸塩緩衝液の6E10(5μg/ml)で4℃にて一晩コーティングした。次いで、プレートを室温にて振盪しながら3時間ブロックした(300μl/ウェル)。次に、試験および標準曲線試料をプレートに加え、4℃にて一晩インキュベーションした。検出抗体(抗Aβ40または抗Aβ42血清)の1/4000希釈物をそれぞれのウェルに加え、室温にて振盪しながら1時間インキュベーションした。FITC結合抗−抗体の連続希釈物(希釈倍率1/1000、1/5000、1/10000)を加えて、暗所にて室温で1時間インキュベーションした。蛍光は、485nmの励起波長および528の発光波長を用いていた。
1000、500、250、125、62.5、31、25および15.65pg/ml、
200、100、50、25、12.5、6.25および3.125pg/ml、
25、12.5、6.25、3.125、1.56、0.78および0.39pg/ml、
10、5、2.5、1.25、0.625、0.3125および0.156pg/ml
5、2.5、1.25、0.625、0.3125、0.156および0.078pg/ml、
1、0.5、0.25、0.125、0.0625、0.03125および0.0156pg/ml。
Aβ40およびAβ42標準曲線の調製
Aβ40標準曲線を調製するために、ヒトAβ40の凍結乾燥試料を10μg/mlに再構成した。貯蔵溶液から、下記の濃度(pg/ml)を含む試料を調製した:25,000pg/ml、2,500pg/ml、25pg/ml、12.5pg/ml、6.25pg/ml、3.125pg/ml、1.56pg/ml、0.78pg/ml。試料は、プロテアーゼ阻害剤AEBSF 1 mMの存在下にて調製した。次に、試料を、上記実施例に記載の方法に準じて処理した。結果を、図1に示す。
AD診断とAβ40/Aβ42レベルとの相関
Aβ40およびAβ42レベルを、上記実施例に記載のELISAサンドイッチ分析法を用いて対照被験者のコホートおよびADと診断された患者のコホートからの血漿試料でミニ・メンタル・ステート・検査(MMSE)スコアを用い、カットオフ値を24として測定した。pg/mlで表したAβ40およびAβ42の濃度を、表1に示す。
Claims (33)
- Aβ42、Aβ40およびそれらの混合物の群から選択されるターゲットポリペプチドの検出用キットであって、
(i) 上記ターゲットポリペプチドを認識する第一の抗体または抗体の組合せであって、第一の抗体が、Aβ40およびAβ42のアミノ酸1〜16内に配置されたエピトープに対して指定され、ここで第一の抗体が、固形支持体に前もって結合している、第一の抗体または抗体の組合せ、
(ii) 第一の抗体または抗体の組合せによって認識される領域以外のターゲットポリペプチドの領域を認識する、第二の抗体または抗体の組合せ、
(iii) 試薬が結合対の第一の成員に結合している第二の抗体にアフィニティーを示す上記試薬、および
(iv) 蛍光、発光または酵素タグに結合した結合対の第二の成員
を含んでなり、
ここで結合対が、
ハプテンおよび抗体、
抗原および抗体、
ビオチンおよびアビジン、
ビオチンおよびストレプトアビジン、
ビオチン類似体およびアビジン、
ビオチン類似体およびストレプトアビジン、
糖およびレクチン、
酵素および補助因子、
核酸および相補性核酸、および
核酸類似体および相補性核酸、
からなる群から選択される、キット。 - トレハロースの濃縮溶液で処理され、乾燥させた、請求項1に記載のキット。
- Aβ40および/またはAβ42ペプチドを含む試料をさらに含んでなる、請求項1〜2のいずれか一項に記載のキット。
- 結合対の第二の成員が酵素タグに結合している場合には、上記酵素によって検出可能な産物に転換することができる基質をさらに含んでなる、請求項1〜3のいずれか一項に記載のキット。
- 測定または検出しようとするターゲットポリペプチドがAβ40、Aβ42またはそれらの混合物の群から選択される、試料中のポリペプチドを測定または検出するための、請求項1〜4のいずれか一項に記載のキットの使用。
- 試料が血液、血漿、血清またはCSFの群から選択される、請求項5に記載の使用。
- 被験者における変性疾患の診断のための、請求項1〜4のいずれか一項に記載のキット。
- 被験者における変性疾患の診断のための、請求項5〜6のいずれか一項に記載の使用。
- 変性疾患が神経変性疾患である、請求項8に記載の使用。
- 神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項9に記載の使用。
- 試料中のAβ42、Aβ40およびそれらの混合物の群から選択されるターゲットポリペプチドの量を測定または検出する方法であって、
(i) 試料中に含まれるターゲットポリペプチドを、ターゲットポリペプチドに特異的に結合する第一の抗体または抗体の組合せで捕捉し、ここで、第一の抗体が、Aβ40およびAβ42のアミノ酸1〜16内に配置されたエピトープに対して指定され、ここで第一の抗体が固形支持体に予め固定されており、
(ii) 段階(i)で形成した免疫複合体を、第一の抗体または抗体の組合せによって認識される領域とは異なるターゲットポリペプチドの領域を認識する第二の抗体または抗体の組合せと接触させ、
(iii) 段階(ii)で形成した複合体を、第二の抗体にアフィニティーを示しかつ結合対の第一の成員に結合している試薬と接触させ、
(iv) 段階(iii)で形成した複合体を、蛍光、発光または酵素タグに結合している結合対の第二の成員と接触させ、
(v) 結合対の第二の成員に結合したタグの活性または量を検出または測定する段階を含んでなり、
ここで結合対が、
ハプテンおよび抗体、
抗原および抗体、
ビオチンおよびアビジン、
ビオチンおよびストレプトアビジン、
ビオチン類似体およびアビジン、
ビオチン類似体およびストレプトアビジン、
糖およびレクチン、
酵素および補助因子、
核酸および相補性核酸、および
核酸類似体および相補性核酸、
からなる群から選択される、方法。 - 第一の抗体がモノクローナル抗体である、請求項1〜4のいずれか一項に記載のキット。
- 第一の抗体がモノクローナル抗体である、請求項11に記載の方法。
- モノクローナル抗体が6E10 mAbである、請求項12に記載のキット。
- モノクローナル抗体が6E10 mAbである、請求項13に記載の方法。
- 第二の抗体が、
(i) Aβ40と実質的交差反応を全く行うことなくAβ42に特異的に結合するAβ42ペプチドのC末端領域に対応するペプチドに対して調製した、ポリクローナル抗体、
(ii) Aβ42と実質的交差反応を全く行うことなくAβ40に特異的に結合するAβ40ペプチドのC末端領域に対応するペプチドに対して調製した、ポリクローナル抗体、および
(iii) Aβ40およびAβ42の両方のC末端領域を同時に認識する、抗体、および
(iv) (i)および(ii)に記載の抗体の組合せ
の群から選択される抗体である、請求項1〜4のいずれか一項に記載のキット。 - 第二の抗体が、
(i) Aβ40と実質的交差反応を全く行うことなくAβ42に特異的に結合するAβ42ペプチドのC末端領域に対応するペプチドに対して調製した、ポリクローナル抗体、
(ii) Aβ42と実質的交差反応を全く行うことなくAβ40に特異的に結合するAβ40ペプチドのC末端領域に対応するペプチドに対して調製した、ポリクローナル抗体、
(iii) Aβ40およびAβ42の両方のC末端領域を同時に認識する、抗体、および
(iv) (i)および(ii)に記載の抗体の組合せ
の群から選択される抗体である、請求項11に記載の方法。 - 第二の抗体の調製に用いるAβ42ペプチドのC末端領域が、配列番号1、配列番号2の群から選択されるペプチドであるか、または第二の抗体の調製に用いるAβ40ペプチドのC末端領域が、配列番号3の群から選択されるペプチドである、請求項1〜4のいずれか一項に記載のキット。
- 第二の抗体の調製に用いるAβ42ペプチドのC末端領域が、配列番号1、配列番号2の群から選択されるペプチドであるか、または第二の抗体の調製に用いるAβ40ペプチドのC末端領域が、ペプチド配列番号3の群から選択されるペプチドである、請求項17に記載の方法。
- 第一および/または第二の抗体が、それらの調製に用いられるポリペプチドの配列を含んでなるポリペプチドを用いてアフィニティー精製されている、請求項1〜4のいずれか一項に記載のキット。
- 第一および/または第二の抗体が、それらの調製に用いたポリペプチドの配列を含んでなるポリペプチドを用いてアフィニティー精製されている、請求項17および19のいずれか一項に記載の方法。
- 第二の抗体にアフィニティーを示す試薬が、抗IgG抗体、プロテインAもしくはプロテインG、または機能的に同等なそれらの変異体の群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載のキット。
- 第二の抗体にアフィニティーを示す試薬が抗IgG抗体、プロテインAまたはプロテインG、または機能的に同等なそれらの変異体の群から選択される、請求項17、19および21のいずれか一項に記載の方法。
- 結合対の第一の成員が、ビオチンである、請求項1〜4のいずれか一項に記載のキット。
- 結合対の第一の成員が、ビオチンである、請求項17、19、21および23のいずれか一項に記載の方法。
- 結合対の第二の成員が、アビジン、ストレプトアビジンまたは機能的に同等なそれらの変異体である、請求項1〜4のいずれか一項に記載のキット。
- 結合対の第二の成員が、アビジン、ストレプトアビジンまたは機能的に同等なそれらの変異体である、請求項25に記載の方法。
- 試料が血液、血漿、血清またはCSFの群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載のキット。
- 生物学的試料が血液、血清、血漿およびCSFの群から選択される、請求項11、13、15、17、19、21、23、25および27のいずれか一項に記載の方法。
- 被験者の変性疾患の検出方法であって、
患者の試料中のAβ40またはAβ42の量を請求項11、13、15、17、19、21、23、25、27および29のいずれか一項に記載の方法を用いて測定し、被験者の試料中の一方または両方のペプチドの濃度を、変性疾患の外観を有する健康な個体由来の試料中のペプチドまたはペプチド類の濃度に関して相関させることを含んでなる、方法。 - 変性疾患が神経変性疾患である、請求項30に記載の方法。
- 神経変性疾患がアルツハイマー病であり、試料中の量Aβ40および/またはAβ42ペプチドが健康な個体から得た同一起源由来の生物学的試料中の上記ペプチドまたはペプチド類の量より低い場合には、被験者はアルツハイマー病に罹っていることを示す、請求項31に記載の方法。
- Aβ40および/またはAβ42を検出しようとする試料が血漿または血清試料である、請求項30〜32のいずれか一項に記載の方法。
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