JP5645493B2 - Polysaccharide inspection apparatus and polysaccharide inspection method - Google Patents

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この発明は多糖類検査装置および多糖類検査方法に関し、より詳しくは、血液凝固阻止剤の一つであるヘパリンのような多糖類を検査する検査装置および検査方法に関する。   The present invention relates to a polysaccharide testing apparatus and a polysaccharide testing method, and more particularly to a testing apparatus and testing method for testing a polysaccharide such as heparin that is one of blood coagulation inhibitors.

血液凝固阻止剤の一つであるヘパリンについては、２００７年から２００８年にかけて、毒性物質（過硫酸化コンドロイチン硫酸（ＯＳＣＳ；over-sulfated chondroitin sulfate））が混入していた事例が数百例も報告されて、大きな社会問題となった。このため、医薬医療関係者の間では、在庫の又は流通段階にあるヘパリンが正常品であるか否かを迅速にかつ精度良く確認したいというニーズがある。   About heparin, one of the blood coagulation inhibitors, hundreds of cases in which toxic substances (over-sulfated chondroitin sulfate (OSCS)) were mixed from 2007 to 2008 were reported. It became a big social problem. For this reason, there is a need among pharmaceutical and medical professionals to quickly and accurately confirm whether heparin in stock or in the distribution stage is a normal product.

しかしながら、本出願人が知る限り、現在のところ、そのような便利な手段は知られていない。   However, to the best of the applicant's knowledge, no such convenient means are currently known.

特開２００７−００５４１０号公報JP 2007-005410 A

そこで、この発明の課題は、血液凝固阻止剤の一つであるヘパリンのような多糖類が正常品であるか否かを迅速にかつ精度良く確認できる多糖類検査装置および多糖類検査方法を提供することにある。   Accordingly, an object of the present invention is to provide a polysaccharide testing apparatus and a polysaccharide testing method capable of quickly and accurately confirming whether a polysaccharide such as heparin, which is one of blood coagulation inhibitors, is a normal product. There is to do.

本発明者は、ＩＲ−ＭＡＬＤＩ装置（赤外光−マトリックス支援レーザ脱離イオン化装置）を利用すれば、ヘパリンのような多糖類が正常品であるか否かを精度良く検査できる可能性があることに着目した。知られているように、ＩＲ−ＭＡＬＤＩ装置では、測定対象物に赤外光（特に中赤外光）を照射するので、弱い化学結合を分子内にもつ分子を壊すことなく、副次生成物の生成を抑えてイオン化できるからである（特許文献１（特開２００７−００５４１０号公報）参照）。   If the present inventor uses an IR-MALDI apparatus (infrared light-matrix-assisted laser desorption / ionization apparatus), there is a possibility that a polysaccharide such as heparin can be inspected with high accuracy. Focused on that. As is well known, the IR-MALDI apparatus irradiates a measurement object with infrared light (especially mid-infrared light), so that by-products are generated without breaking molecules having weak chemical bonds in the molecule. This is because ionization can be performed while suppressing the generation of phosphine (see Patent Document 1 (Japanese Patent Laid-Open No. 2007-005410)).

そこで、上記課題を解決するため、この発明の多糖類検査装置は、
赤外レーザ光を発生するレーザ光源と、
測定対象物としての多糖類とこの多糖類のためのマトリックスとの混合物からなる試料が載置される試料台と、
上記レーザ光源からの上記赤外レーザ光を上記試料台上の上記試料へ導く光学系と、
上記赤外レーザ光を受けて上記試料が発生したイオンを、上記イオンの質量電荷比に応じて分離する質量分析部と、
前記質量分析部により分離されたイオンを検出するイオン検出器と、
上記イオン検出器の出力に基づいて、上記試料の質量スペクトルを得るデータ取得部と、
上記データ取得部が得た上記質量スペクトルに基づいて、上記測定対象物に上記多糖類とは別の毒性物質が混入しているか否かに応じて上記多糖類が正常品であるか否かを判定する判定部とを備えたことを特徴とする。
Then, in order to solve the above-mentioned subject, the polysaccharide inspection device of this invention,
A laser light source for generating infrared laser light;
A sample stage on which a sample made of a mixture of a polysaccharide as a measurement object and a matrix for the polysaccharide is placed;
An optical system for guiding the infrared laser light from the laser light source to the sample on the sample stage;
A mass analyzer that separates ions generated by the sample in response to the infrared laser light in accordance with a mass-to-charge ratio of the ions;
An ion detector for detecting ions separated by the mass spectrometer;
A data acquisition unit for obtaining a mass spectrum of the sample based on the output of the ion detector;
Based on the mass spectrum obtained by the data acquisition unit, whether or not the polysaccharide is a normal product depending on whether or not a toxic substance different from the polysaccharide is mixed in the measurement object. And a determination unit for determining.

本明細書で、「Ａの質量スペクトル」と言うときは、Ａ由来のイオン、例えばＡから幾つかのプロトン（Ｈ＋）や基が除去されたり、マトリックスからの幾つかの元素が付加されたりしてなるイオンの質量スペクトルを含む意味である。 In the present specification, the term “mass spectrum of A” refers to the removal of some protons (H + ) and groups from ions derived from A, such as A, and addition of some elements from the matrix. This means that the mass spectrum of the ions is included.

この発明の多糖類検査装置では、レーザ光源からの赤外レーザ光が光学系によって試料台上の試料へ導かれる。すると、試料台上の試料に含まれた測定対象物が、マトリックスの助けを受けてイオン化してイオンとなる。続いて、上記試料が発生したイオンは、上記質量分析部によって上記イオンの質量電荷比に応じて分離されて、上記イオン検出器に達して検出される。データ取得部は、上記イオン検出器の出力に基づいて、上記試料の質量スペクトルを得る（飛行時間質量分析法（ＴＯＦＭＳ））。そして、判定部は、上記データ取得部が得た上記質量スペクトルに基づいて、上記測定対象物に上記多糖類とは別の毒性物質が混入しているか否かに応じて上記多糖類が正常品であるか否かを判定する。

In the polysaccharide inspection apparatus of the present invention, the infrared laser light from the laser light source is guided to the sample on the sample stage by the optical system. Then, the measurement object contained in the sample on the sample stage is ionized with the help of the matrix to become ions. Subsequently, the ions generated by the sample are separated according to the mass-to-charge ratio of the ions by the mass analyzer and reach the ion detector to be detected. The data acquisition unit obtains a mass spectrum of the sample based on the output of the ion detector (time-of-flight mass spectrometry (TOFMS)). Based on the mass spectrum obtained by the data acquisition unit, the determination unit determines whether the polysaccharide is a normal product depending on whether or not a toxic substance different from the polysaccharide is mixed in the measurement object. It is determined whether or not.

この多糖類検査装置では、赤外レーザ光（特に中赤外光が望ましい。）を試料に照射するので、弱い化学結合を分子内にもつ分子を壊すことなく、副次生成物の生成を抑えて、上記試料をイオン化できる。したがって、窒素レーザのような紫外光を用いる場合に比して、質量分析の分解能やＳ／Ｎ比（信号対ノイズ比）を高めることができる。この結果、上記測定対象物としての上記多糖類が正常品であるか否かの判定の精度が高まる。また、上記判定部は、例えばコンピュータ用のソフトウエアによって構成され得る。そのようにした場合、自動的に判定を行うことができ、したがって迅速な判定が可能となる。   In this polysaccharide inspection device, the sample is irradiated with infrared laser light (especially mid-infrared light is desirable), so that by-product generation is suppressed without breaking molecules that have weak chemical bonds in the molecule. Thus, the sample can be ionized. Therefore, the resolution of mass spectrometry and the S / N ratio (signal-to-noise ratio) can be increased as compared with the case where ultraviolet light such as a nitrogen laser is used. As a result, the accuracy of the determination as to whether or not the polysaccharide as the measurement object is a normal product is increased. Further, the determination unit may be configured by software for a computer, for example. In such a case, the determination can be automatically performed, and thus a quick determination can be made.

一実施形態の多糖類検査装置では、上記判定部は、上記質量スペクトル内に、毒性物質の特定の基の質量を表すピークが存在するか否かに応じて、上記測定対象物としての上記多糖類が正常品であるか否かを判定することを特徴とする。   In the polysaccharide testing apparatus according to an embodiment, the determination unit determines whether the determination target is the polymorph as the measurement object, depending on whether a peak representing the mass of a specific group of the toxic substance exists in the mass spectrum. It is characterized by determining whether saccharides are normal products.

この一実施形態の多糖類検査装置では、上記質量スペクトル内に、毒性物質の特定の基の質量を表すピークが存在するか否かに応じて判定を行うので、上記測定対象物としての上記多糖類が正常品であるか否かの判定の精度がさらに高まる。   In the polysaccharide inspection apparatus according to this embodiment, since the determination is made according to whether or not a peak representing the mass of a specific group of the toxic substance exists in the mass spectrum, the polysalt as the measurement object is determined. The accuracy of determining whether or not the saccharide is a normal product is further increased.

本明細書で、「ピーク」とは、質量スペクトルにおける強度のピークを意味する。   As used herein, “peak” means an intensity peak in a mass spectrum.

一実施形態の多糖類検査装置では、上記判定部は、上記質量スペクトル内で、毒性物質の特定の基の質量を表すピークの強度が或る基準値以下であるか否かに応じて、上記測定対象物としての上記多糖類が正常品であるか否かを判定することを特徴とする。   In the polysaccharide testing apparatus according to one embodiment, the determination unit determines whether the peak intensity representing the mass of a specific group of the toxic substance is equal to or lower than a certain reference value in the mass spectrum. It is characterized by determining whether the said polysaccharide as a measuring object is a normal product.

この一実施形態の多糖類検査装置では、上記質量スペクトル内で、毒性物質の特定の基の質量を表すピークの強度が或る基準値以下であるか否かに応じて判定を行うので、上記測定対象物としての上記多糖類が正常品であるか否かの判定の精度がさらに高まる。   In the polysaccharide testing apparatus according to this embodiment, the determination is made according to whether or not the intensity of the peak representing the mass of the specific group of the toxic substance within a mass spectrum is below a certain reference value. The accuracy of determining whether or not the polysaccharide as the measurement object is a normal product is further increased.

一実施形態の多糖類検査装置では、上記毒性物質を表す上記特定の基は硫酸基であることを特徴とする。   In the polysaccharide inspection apparatus of one embodiment, the specific group representing the toxic substance is a sulfate group.

この一実施形態の多糖類検査装置では、上記毒性物質を表す上記特定の基は硫酸基であるから、上記測定対象物としての上記多糖類がヘパリンであり、上記毒性物質が過硫酸化コンドロイチン硫酸（ＯＳＣＳ）で有る場合に、上記ヘパリンが正常品であるか否かを精度良く判定することができる。   In the polysaccharide testing apparatus according to this embodiment, since the specific group representing the toxic substance is a sulfate group, the polysaccharide as the measurement object is heparin, and the toxic substance is a persulfated chondroitin sulfate. In the case of (OSCS), it can be accurately determined whether or not the heparin is a normal product.

一実施形態の多糖類検査装置では、
上記測定対象物としての上記多糖類と同じ多糖類からなる正常品について、上記測定対象物のための測定条件と同じ測定条件で得られた質量スペクトルを記憶する比較基準記憶部を備え、
上記判定部は、上記測定対象物の質量スペクトルと上記正常品の質量スペクトルとを比較して、上記測定対象物としての上記多糖類が正常品であるか否かを判定することを特徴とする。 In the polysaccharide testing apparatus of one embodiment,
For a normal product comprising the same polysaccharide as the polysaccharide as the measurement object, a comparison reference storage unit that stores a mass spectrum obtained under the same measurement conditions as the measurement conditions for the measurement object,
The determination unit compares the mass spectrum of the measurement object with the mass spectrum of the normal product to determine whether the polysaccharide as the measurement object is a normal product. .

この一実施形態の多糖類検査装置では、上記判定部は、上記測定対象物の質量スペクトルと上記正常品の質量スペクトルとを比較して、上記測定対象物としての上記多糖類が正常品であるか否かを判定するので、上記測定対象物としての上記多糖類が正常品であるか否かの判定の精度がさらに高まる。   In the polysaccharide inspection apparatus according to the embodiment, the determination unit compares the mass spectrum of the measurement object with the mass spectrum of the normal product, and the polysaccharide as the measurement object is a normal product. Therefore, the accuracy of the determination as to whether or not the polysaccharide as the measurement object is a normal product is further increased.

ここで、上記判定部は、上記測定対象物の質量スペクトルと上記正常品の質量スペクトルとを比較する際に、上記測定対象物の質量スペクトルから上記正常品の質量スペクトルを差し引いて差分をとり、この差分のスペクトルに上記毒性物質の上記特定の基の質量を表すピークが存在するか否か、またはそのピークの強度が或る基準値以下であるか否かに応じて、判定を行っても良い。   Here, when the determination unit compares the mass spectrum of the measurement object with the mass spectrum of the normal product, the difference is obtained by subtracting the mass spectrum of the normal product from the mass spectrum of the measurement object, Even if a determination is made depending on whether there is a peak representing the mass of the specific group of the toxic substance in the spectrum of the difference, or whether the intensity of the peak is below a certain reference value. good.

一実施形態の多糖類検査装置では、上記マトリックスはカルボニル基を含むことを特徴とする。   In the polysaccharide inspection apparatus according to one embodiment, the matrix includes a carbonyl group.

この一実施形態の多糖類検査装置では、上記マトリックスがカルボニル基（−（Ｃ＝Ｏ）−）を含む。ここで、カルボニル基の吸収波長は６μｍ付近であることから、赤外レーザ光（特に中赤外光）を比較的良く吸収して、上記測定対象物としての上記多糖類がイオン化するのを良く助けることができる。   In the polysaccharide testing apparatus according to this embodiment, the matrix includes a carbonyl group (— (C═O) —). Here, since the absorption wavelength of the carbonyl group is around 6 μm, it absorbs infrared laser light (especially mid-infrared light) relatively well, and the polysaccharide as the measurement object is better ionized. I can help.

一実施形態の多糖類検査装置では、上記マトリックスは酢酸ナトリウムと尿素を含むことを特徴とする。   In the polysaccharide testing apparatus according to one embodiment, the matrix includes sodium acetate and urea.

この一実施形態の多糖類検査装置では、上記マトリックスは酢酸ナトリウムと尿素を含むので、赤外レーザ光（特に中赤外光）を吸収して、上記測定対象物としての上記多糖類がイオン化するのを良く助けることができる。   In the polysaccharide testing apparatus according to this embodiment, since the matrix contains sodium acetate and urea, it absorbs infrared laser light (particularly mid-infrared light), and the polysaccharide as the measurement object is ionized. Can help you well.

一実施形態の多糖類検査装置では、上記マトリックスは、さらにエチレンジアミン四酢酸の三ナトリウム塩を含むことを特徴とする。   In one embodiment of the polysaccharide testing apparatus, the matrix further includes a trisodium salt of ethylenediaminetetraacetic acid.

この一実施形態の多糖類検査装置では、上記マトリックスは、酢酸ナトリウムと尿素に加えて、さらにエチレンジアミン四酢酸の三ナトリウム塩を含むので、赤外レーザ光（特に中赤外光）をさらに良く吸収して、上記測定対象物としての上記多糖類がイオン化するのを良く助けることができる。   In the polysaccharide testing apparatus according to this embodiment, the matrix contains trisodium salt of ethylenediaminetetraacetic acid in addition to sodium acetate and urea, so that it absorbs infrared laser light (especially mid-infrared light) better. Thus, the polysaccharide as the measurement object can be well helped to be ionized.

一実施形態の多糖類検査装置では、上記マトリックスは尿素を含むことを特徴とする。   In one embodiment of the polysaccharide testing apparatus, the matrix contains urea.

この一実施形態の多糖類検査装置では、上記マトリックスは尿素を含むので、赤外レーザ光（特に中赤外光）を吸収して、上記測定対象物としての上記多糖類がイオン化するのを良く助けることができる。   In the polysaccharide inspection apparatus according to this embodiment, since the matrix contains urea, it is preferable that the polysaccharide as the measurement object is ionized by absorbing infrared laser light (particularly, mid-infrared light). I can help.

この発明の多糖類検査方法は、
試料台上に、測定対象物としての多糖類とマトリックスとの混合物からなる試料を載置し、
レーザ光源からの赤外レーザ光を光学系によって上記試料台上の試料へ導いて、上記試料に含まれた上記測定対象物を上記マトリックスの助けによってイオン化し、
上記試料が発生したイオンを、質量分析部によって上記イオンの質量電荷比に応じて分離してイオン検出器に到達させて検出し、
データ取得部によって、上記イオン検出器の出力に基づいて、上記試料の質量スペクトルを得、
上記データ取得部が得た上記質量スペクトルに基づいて、上記測定対象物に上記多糖類とは別の毒性物質が混入しているか否かに応じて上記多糖類が正常品であるか否かを判定することを特徴とする。

The polysaccharide testing method of the present invention comprises:
A sample made of a mixture of polysaccharide and matrix as a measurement object is placed on the sample stage,
Infrared laser light from a laser light source is guided to a sample on the sample stage by an optical system, and the measurement object contained in the sample is ionized with the help of the matrix,
The ions generated by the sample are separated according to the mass-to-charge ratio of the ions by the mass spectrometer and detected by reaching the ion detector,
Based on the output of the ion detector, the data acquisition unit obtains the mass spectrum of the sample,
Based on the mass spectrum obtained by the data acquisition unit, whether or not the polysaccharide is a normal product depending on whether or not a toxic substance different from the polysaccharide is mixed in the measurement object. It is characterized by determining.

この多糖類検査方法では、赤外レーザ光（特に中赤外光が望ましい。）を試料に照射するので、弱い化学結合を分子内にもつ分子を壊すことなく、副次生成物の生成を抑えて、上記試料をイオン化できる。したがって、窒素レーザのような紫外光を用いる場合に比して、質量分析の分解能やＳ／Ｎ比を高めることができる。この結果、上記測定対象物としての上記多糖類が正常品であるか否かの判定の精度が高まる。また、上記判定は、例えばコンピュータ用のソフトウエアによって実行することができる。そのようにした場合、自動的に判定を行うことができ、したがって迅速な判定が可能となる。   In this polysaccharide inspection method, the sample is irradiated with infrared laser light (especially mid-infrared light is desirable), so that by-product formation is suppressed without breaking molecules that have weak chemical bonds in the molecule. Thus, the sample can be ionized. Therefore, the resolution of mass spectrometry and the S / N ratio can be increased as compared with the case of using ultraviolet light such as a nitrogen laser. As a result, the accuracy of the determination as to whether or not the polysaccharide as the measurement object is a normal product is increased. The determination can be executed by software for a computer, for example. In such a case, the determination can be automatically performed, and thus a quick determination can be made.

以上より明らかなように、この発明の多糖類検査装置および多糖類検査方法によれば、血液凝固阻止剤の一つであるヘパリンのような多糖類が正常品であるか否かを迅速にかつ精度良く確認できる。   As is clear from the above, according to the polysaccharide testing apparatus and the polysaccharide testing method of the present invention, it is possible to quickly determine whether a polysaccharide such as heparin, which is one of blood coagulation inhibitors, is a normal product. Can be confirmed with high accuracy.

（Ａ）はこの発明の一実施形態の多糖類検査装置の概略構成を示す図であり、（Ｂ）は測定対象物が異常品である場合の質量スペクトルを示す図であり、また、（Ｃ）は測定対象物が正常品である場合の質量スペクトルを示す図である。(A) is a figure which shows schematic structure of the polysaccharide test | inspection apparatus of one Embodiment of this invention, (B) is a figure which shows a mass spectrum in case a measurement target object is an abnormal article, (C ) Is a diagram showing a mass spectrum when the measurement object is a normal product. 上記多糖類検査装置の試料台を示す図である。It is a figure which shows the sample stand of the said polysaccharide test | inspection apparatus. 上記多糖類検査装置のデータ解析装置のブロック構成を示す図である。It is a figure which shows the block configuration of the data analysis apparatus of the said polysaccharide test | inspection apparatus. 上記多糖類検査装置のレーザ光源および光学系の一つの構成例を示す図である。It is a figure which shows one structural example of the laser light source and optical system of the said polysaccharide test | inspection apparatus. 上記多糖類検査装置のレーザ光源および光学系の別の構成例を示す図である。It is a figure which shows another structural example of the laser light source and optical system of the said polysaccharide test | inspection apparatus. ＯＳＣＳとヘパリンの化学構造を示す図である。It is a figure which shows the chemical structure of OSCS and heparin. ヘパリンの異常品の質量スペクトルを示す図である。It is a figure which shows the mass spectrum of the abnormal product of heparin. ヘパリンの正常品の質量スペクトルを示す図である。It is a figure which shows the mass spectrum of the normal product of heparin.

以下、この発明を図示の実施の形態によって詳細に説明する。   Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to embodiments shown in the drawings.

図１（Ａ）は、この発明の一実施形態の多糖類検査装置（全体を符号１０で示す。）の概略構成を示している。この多糖類検査装置１０は、レーザ光源としてのＩＲ光源１１と、真空容器１２と、この真空容器１２内に設けられた試料台１３と、質量分析部１４と、イオン検出器１７と、ビーム集光ユニット３０と、データ解析装置５０と、画像表示装置５１と、制御信号を出力してこの装置の全体を制御するシステム制御部２０とを備えている。   FIG. 1A shows a schematic configuration of a polysaccharide inspection apparatus (the whole is denoted by reference numeral 10) according to an embodiment of the present invention. The polysaccharide inspection apparatus 10 includes an IR light source 11 as a laser light source, a vacuum vessel 12, a sample stage 13 provided in the vacuum vessel 12, a mass analyzer 14, an ion detector 17, and a beam collector. The optical unit 30, the data analysis device 50, the image display device 51, and a system control unit 20 that outputs a control signal and controls the entire device are provided.

ＩＲ光源１１は、赤外レーザ光、この例では波長５μｍ〜１４μｍ（マイクロメータ）の範囲内の中赤外光を発生する。このような中赤外光を発生するレーザ光源は、例えば特開２００５−３３１５９９号公報、特開２００７−３２３０２１号公報などに開示された光源を用いてもよい。   The IR light source 11 generates infrared laser light, in this example, mid-infrared light within a wavelength range of 5 μm to 14 μm (micrometer). As the laser light source that generates such mid-infrared light, for example, the light sources disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 2005-331599 and 2007-323021 may be used.

真空容器１２は、その内部が、システム制御部２０からの制御信号によって制御される図示しない真空ポンプによって真空に排気されるようになっている。この例では、真空容器１２は、試料台１３、質量分析部１４およびイオン検出器１７を収容している。   The inside of the vacuum vessel 12 is evacuated by a vacuum pump (not shown) controlled by a control signal from the system control unit 20. In this example, the vacuum container 12 accommodates a sample stage 13, a mass analyzer 14, and an ion detector 17.

なお、本実施の形態では、試料台１３は質量分析部１４と同様に真空容器１２内に設けられるが、この構成に限られない。例えば、試料台１３及び質量分析部１４を大気圧の容器内に設けてもよい。また、試料台１３が設けられる試料室を大気圧とし、キャピラリやオリフィスを介して真空環境となる質量分析部にイオンを導いてもよい。このようなＡＰ−ＭＡＬＤＩ装置（大気圧マトリクス支援レーザ脱離イオン化装置）では、試料を容易に交換することができるので、利便性が高い。   In the present embodiment, the sample stage 13 is provided in the vacuum vessel 12 similarly to the mass analyzer 14, but is not limited to this configuration. For example, the sample stage 13 and the mass spectrometer 14 may be provided in a container at atmospheric pressure. Alternatively, the sample chamber in which the sample stage 13 is provided may be set to atmospheric pressure, and ions may be guided to a mass analysis unit that becomes a vacuum environment via a capillary or an orifice. Such an AP-MALDI apparatus (atmospheric pressure matrix-assisted laser desorption / ionization apparatus) is highly convenient because the sample can be easily exchanged.

試料台１３は、この例では、真空容器１２の下部に配置されている。この試料台１３には、測定対象物としての多糖類とこの多糖類のためのマトリックスとの混合物からなる試料９０が載置されるようになっている。図２に示すように、この試料台１３は、ＩＲ光源１１からの赤外レーザ光を試料９０のうちの所望の部位に照射できるように、システム制御部２０からの制御信号によって制御される移動機構４０によって、水平面内で互いに垂直なＸ方向およびＹ方向に移動可能になっている。   In this example, the sample stage 13 is disposed below the vacuum container 12. A sample 90 made of a mixture of a polysaccharide as a measurement object and a matrix for the polysaccharide is placed on the sample stage 13. As shown in FIG. 2, this sample stage 13 is controlled by a control signal from the system control unit 20 so that a desired part of the sample 90 can be irradiated with infrared laser light from the IR light source 11. The mechanism 40 is movable in the X and Y directions perpendicular to each other in the horizontal plane.

図１に示すように、ビーム集光ユニット３０は、ＩＲ光源１１からの赤外レーザ光を試料台１３上の試料９０へ導いて照射させる。   As shown in FIG. 1, the beam condensing unit 30 guides and irradiates the infrared laser light from the IR light source 11 to the sample 90 on the sample stage 13.

イオン検出器１７は、真空容器１２内で試料台１３に対向する位置、この例では真空容器１２内の上部に設けられている。試料台１３側の電極１５とイオン検出器１７側の電極１６との間には、システム制御部２０からの制御信号によって制御される図示しない高圧電源によって、試料９０が発生したイオンをイオン検出器１７へ向けて加速するための電圧(この例では２０ｋＶ)が印加される。   The ion detector 17 is provided at a position facing the sample stage 13 in the vacuum vessel 12, in this example, at an upper portion in the vacuum vessel 12. Between the electrode 15 on the sample stage 13 side and the electrode 16 on the ion detector 17 side, ions generated by the sample 90 are ion-detected by a high voltage power source (not shown) controlled by a control signal from the system control unit 20. A voltage (20 kV in this example) for accelerating toward 17 is applied.

質量分析部１４は、試料台１３とイオン検出器１７との間に設けられた静電的な電磁レンズや多極型の高周波イオンガイドを含んでいる。この質量分析部１４は、ＩＲ光源１１からの赤外レーザ光を受けて試料９０が発生した複数のイオンを、それらのイオンの質量電荷比ｍ／ｚに応じて分離してイオン検出器１７へ導く。   The mass analyzer 14 includes an electrostatic electromagnetic lens and a multipolar high-frequency ion guide provided between the sample stage 13 and the ion detector 17. The mass analyzing unit 14 receives the infrared laser light from the IR light source 11 and separates a plurality of ions generated by the sample 90 according to the mass-to-charge ratio m / z of those ions to the ion detector 17. Lead.

データ解析装置５０は、イオン検出器１７の出力をデータ解析して、データ解析結果を例えばＬＣＤ(液晶表示素子)のような画像表示装置５１に表示させる。   The data analysis device 50 analyzes the output of the ion detector 17 and displays the data analysis result on an image display device 51 such as an LCD (liquid crystal display element).

図４は、ＩＲ光源１１からビーム集光ユニット３０までの光学系の一つの構成例を模式的に示している。ＩＲ光源１１から出射した平行光線である赤外レーザ光は、軸外し放物面鏡３５によって集光されて光ファイバ(この例では中空ファイバ)３６の一端に入射する。それから、その赤外レーザ光は、光ファイバ３６を通して伝送され、光ファイバ３６の他端を通してビーム集光ユニット３０の筐体３１内に入る。   FIG. 4 schematically shows one configuration example of the optical system from the IR light source 11 to the beam condensing unit 30. Infrared laser light, which is parallel light emitted from the IR light source 11, is collected by an off-axis parabolic mirror 35 and is incident on one end of an optical fiber (in this example, a hollow fiber) 36. Then, the infrared laser light is transmitted through the optical fiber 36 and enters the housing 31 of the beam condensing unit 30 through the other end of the optical fiber 36.

ビーム集光ユニット３０の筐体３１には、光ファイバ３６の上記他端が接続された側から順に、コリメートレンズ３２、集光レンズ３３、ヘリコイドからなる位置調整機構３４が設けられている。ビーム集光ユニット３０の筐体３１内に入った赤外レーザ光は、放射状に広がり、コリメートレンズ３２によって平行光線に変換され、集光レンズ３３によって試料９０の表面へ向けて集光される。そして、その赤外レーザ光は、真空容器１２の壁面に設けられたＺｎＳｅからなる窓１２ｗを通して、試料９０の表面へ照射される。照射される赤外レーザ光のスポット径は、数百μｍ程度（最小１２０μｍ）になっている。ここで窓材はＺｎＳｅの他、ＣａＦ２やＢａＦ２等の中赤外光を透過させる窓材であってもよい。なお、ＡＰ−ＭＡＬＤＩにおいては、必ずしも窓を構成しなくてもよい。 The housing 31 of the beam condensing unit 30 is provided with a collimator lens 32, a condensing lens 33, and a position adjusting mechanism 34 including a helicoid in order from the side where the other end of the optical fiber 36 is connected. The infrared laser light that has entered the housing 31 of the beam condensing unit 30 spreads radially, is converted into parallel rays by the collimating lens 32, and is condensed toward the surface of the sample 90 by the condensing lens 33. The infrared laser light is applied to the surface of the sample 90 through a window 12w made of ZnSe provided on the wall surface of the vacuum vessel 12. The spot diameter of the irradiated infrared laser light is about several hundred μm (minimum 120 μm). Here, the window material may be a window material that transmits mid-infrared light such as CaF 2 or BaF 2 in addition to ZnSe. In AP-MALDI, it is not always necessary to configure a window.

真空容器１２内には、観察用カメラ１８が設けられている。この観察用カメラ１８によって、赤外レーザ光を照射中に試料９０の表面を観察することができる。   An observation camera 18 is provided in the vacuum container 12. The observation camera 18 can observe the surface of the sample 90 during irradiation with infrared laser light.

ＩＲ光源１１が発生する赤外レーザ光の波長が可変して設定されたとき、試料９０上で赤外レーザ光の焦点がずれる傾向がある。このような焦点のずれは、この例では真空容器１２内に設けられた観察用カメラ１８によって試料９０の表面を観察しながら、位置調整機構３４によって焦点調整することで解消できる。   When the wavelength of the infrared laser light generated by the IR light source 11 is set variably, the focus of the infrared laser light tends to shift on the sample 90. In this example, such a focus shift can be eliminated by adjusting the focus with the position adjusting mechanism 34 while observing the surface of the sample 90 with the observation camera 18 provided in the vacuum vessel 12.

図５は、ＩＲ光源１１からビーム集光ユニット３０までの光学系の別の構成例を模式的に示している。なお、図５において、図４における構成要素と同一の構成要素には同一の符号を付して、重複した説明を省略する。   FIG. 5 schematically shows another configuration example of the optical system from the IR light source 11 to the beam condensing unit 30. In FIG. 5, the same components as those in FIG. 4 are denoted by the same reference numerals, and redundant description is omitted.

この図５の構成例では、ＩＲ光源１１から出射した平行光線である赤外レーザ光は、平面ミラー３７，３８によって反射されてビーム集光ユニット３０′の筐体３１内に入る。   In the configuration example of FIG. 5, the infrared laser light that is a parallel light beam emitted from the IR light source 11 is reflected by the flat mirrors 37 and 38 and enters the housing 31 of the beam condensing unit 30 ′.

ビーム集光ユニット３０′の筐体３１には、集光レンズ３３、ヘリコイドからなる位置調整機構３４が設けられている。ビーム集光ユニット３０′の筐体３１内に入った赤外レーザ光は、集光レンズ３３によって試料９０の表面へ向けて集光される。そして、その赤外レーザ光は、真空容器１２の壁面に設けられたＺｎＳｅからなる窓１２ｗを通して、試料９０の表面へ照射される。   The housing 31 of the beam condensing unit 30 ′ is provided with a condensing lens 33 and a position adjusting mechanism 34 made of a helicoid. The infrared laser light that has entered the housing 31 of the beam condensing unit 30 ′ is condensed toward the surface of the sample 90 by the condenser lens 33. The infrared laser light is applied to the surface of the sample 90 through a window 12w made of ZnSe provided on the wall surface of the vacuum vessel 12.

この図５の構成例では、図４の構成例に比して、ビーム集光ユニット３０′内の部品数を低減できるという利点がある。なお、ビーム集光ユニット３０′の筐体３１内に入った赤外レーザ光を試料９０の表面へ向けて集光するために、ビーム集光ユニット３０′内の集光レンズ３３に代えて、軸外し放物面鏡を設けても良い。   The configuration example of FIG. 5 has an advantage that the number of parts in the beam condensing unit 30 ′ can be reduced as compared with the configuration example of FIG. In order to condense the infrared laser light entering the housing 31 of the beam condensing unit 30 ′ toward the surface of the sample 90, instead of the condensing lens 33 in the beam condensing unit 30 ′, An off-axis parabolic mirror may be provided.

図３は、図１中に示したデータ解析装置５０のブロック構成を示している。このデータ解析装置５０は、データを記憶可能なメモリ５２と、データ取得部５３と、判定部５４と、画像作成部５５と、例えばＬＣＤ（液晶表示素子）のような画像表示装置５１（図１中にも示したもの）とを備えている。   FIG. 3 shows a block configuration of the data analysis apparatus 50 shown in FIG. The data analysis device 50 includes a memory 52 capable of storing data, a data acquisition unit 53, a determination unit 54, an image creation unit 55, and an image display device 51 such as an LCD (liquid crystal display element) (see FIG. 1). It is also shown in the inside).

メモリ５２は、データ取得部５３や判定部５４が取り扱う計算過程のデータや、計算の結果として得られたデータ、つまり質量スペクトルを表すデータを格納することができる。   The memory 52 can store calculation process data handled by the data acquisition unit 53 and the determination unit 54, data obtained as a result of the calculation, that is, data representing a mass spectrum.

データ取得部５３は、イオン検出器１７の出力に基づいて演算を行って、試料９０の質量スペクトルを得る。この質量スペクトルは、例えば後述の図７Ａに示すようなものである。   The data acquisition unit 53 performs a calculation based on the output of the ion detector 17 to obtain a mass spectrum of the sample 90. This mass spectrum is, for example, as shown in FIG. 7A described later.

判定部５４は、データ取得部５３が得た質量スペクトルに基づいて、測定対象物としての多糖類が正常品であるか否かを判定する。具体的には、図１（Ｂ），図１（Ｃ）に示すように、質量スペクトルに毒性物質の特定の基の質量を表すピーク（Ｐ１，Ｐ２，…とする。）が存在するか否か、またはそのピークＰ１，Ｐ２，…の強度が或る基準値以下であるか否かに応じて、判定を行う。この基準値は、試料９０に含まれた毒性物質の割合の、予め定められた許容量に対応する。ここで、図１（Ｂ）は、測定対象物としての多糖類に毒性物質の特定の基の質量を表すピークＰ１，Ｐ２，が或る基準値を超える強度で含まれていて、異常品であると判定される場合を示している。一方、図１（Ｃ）は、測定対象物としての多糖類に毒性物質の特定の基の質量を表すピークＰ１，Ｐ２，が或る基準値以下の強度しか含まれておらず、正常品であると判定される場合を示している。   The determination unit 54 determines whether or not the polysaccharide as the measurement object is a normal product based on the mass spectrum obtained by the data acquisition unit 53. Specifically, as shown in FIGS. 1B and 1C, whether or not there are peaks (P1, P2,...) Representing the mass of a specific group of the toxic substance in the mass spectrum. Alternatively, the determination is made depending on whether the intensity of the peaks P1, P2,... Is less than a certain reference value. This reference value corresponds to a predetermined allowable amount of the ratio of toxic substances contained in the sample 90. Here, FIG. 1 (B) shows that the polysaccharide P as the measurement object includes peaks P1, P2 representing the mass of a specific group of the toxic substance with an intensity exceeding a certain reference value. It shows a case where it is determined that there is. On the other hand, FIG. 1 (C) shows that the polysaccharide P as the measurement object includes peaks P1, P2 representing the mass of a specific group of the toxic substance only with an intensity below a certain reference value. It shows a case where it is determined that there is.

この例では、判定部５４はさらに、ピークＰ１，Ｐ２，…の強度に基づいて、測定対象物としての多糖類が正常品であるか否かの判定の信頼度を表す確率（パーセント）を算出する。この確率が１００％であれば、判定の信頼度が完全であることを示す。   In this example, the determination unit 54 further calculates a probability (percentage) representing the reliability of the determination as to whether or not the polysaccharide as the measurement object is a normal product, based on the intensity of the peaks P1, P2,. To do. If this probability is 100%, it indicates that the reliability of determination is perfect.

図３中に示す画像作成部５５は、データ取得部５３が得た質量スペクトルを画像表示装置５１に表示するための２次元画像データを作成する。これにより、質量スペクトルを表す２次元画像が、画像表示装置５１の表示画面に表示される。   An image creation unit 55 shown in FIG. 3 creates two-dimensional image data for displaying the mass spectrum obtained by the data acquisition unit 53 on the image display device 51. Thereby, a two-dimensional image representing the mass spectrum is displayed on the display screen of the image display device 51.

また、画像表示装置５１の表示画面には、判定部５４による算出結果に基づいて、例えば「正常品（確率９９．０％）」、「異常品（確率９９．９％）」というように、測定対象物としての多糖類が正常品であるか又は異常品であるかを表す情報と、その判定の確率を表す情報とが併せて表示される。   Further, on the display screen of the image display device 51, for example, “normal product (probability 99.0%)”, “abnormal product (probability 99.9%)” based on the calculation result by the determination unit 54, Information indicating whether the polysaccharide as the measurement object is a normal product or an abnormal product and information indicating the determination probability are displayed together.

上述のデータ解析装置５０におけるデータ取得部５３と、判定部５４と、画像作成部５５は、ソフトウエア（コンピュータプログラム）によって構成されている。   The data acquisition unit 53, the determination unit 54, and the image creation unit 55 in the data analysis device 50 described above are configured by software (computer program).

次に、上記多糖類検査装置１０によって測定対象物としての多糖類が正常品であるか否かを判定する検査方法について、具体例を挙げて説明する。   Next, an inspection method for determining whether or not a polysaccharide as a measurement object is a normal product by the polysaccharide inspection apparatus 10 will be described with a specific example.

この例では、測定対象物としての多糖類は血液凝固阻止剤の一つであるヘパリンとし、毒性物質はＯＳＣＳ（過硫酸化コンドロイチン硫酸；over-sulfated chondroitin sulfate）とする。なお、図６の上段にＯＳＣＳの四硫化二糖の繰り返し単位を示し、図６の下段にヘパリンの三流化二糖の繰り返し単位を示している。   In this example, the polysaccharide as the measurement target is heparin, which is one of blood coagulation inhibitors, and the toxic substance is OSCS (over-sulfated chondroitin sulfate). The upper part of FIG. 6 shows a repeating unit of OSCS tetrasulfide disaccharide, and the lower part of FIG. 6 shows a repeating unit of heparin trisaccharide disaccharide.

検査は次のようなフローで行う。   The inspection is performed according to the following flow.

ステップＳ１； 測定対象物であるヘパリンの検査試料を作製する。   Step S1: A test sample of heparin as a measurement object is prepared.

ステップＳ２； 断片化されたヘパリンをマトリックスと混合する。   Step S2: The fragmented heparin is mixed with the matrix.

ここで、へパリン５０ｐｍｏｌ（ピコモル）に対し、マトリックスとして酢酸ナトリウム５ｎｍｏｌ（ナノモル）と尿素１μｍｏｌ（マイクロモル）を加える。そして、この測定対象物としてのへパリンとマトリックスとの混合物を試料９０とする。   Here, 5 nmol (nanomol) sodium acetate and 1 μmol (micromole) urea are added as a matrix to 50 pmol heparin (picomole). A sample 90 is a mixture of heparin and a matrix as the measurement object.

ステップＳ３； 試料９０を矩形板状のサンプルプレート１９（図２中に示す。）に滴下する。   Step S3: The sample 90 is dropped onto a rectangular plate-shaped sample plate 19 (shown in FIG. 2).

ステップＳ４； サンプルプレート１９上の試料９０を乾燥する。   Step S4: The sample 90 on the sample plate 19 is dried.

ステップＳ５； 真空容器１２内の試料台１３上に、試料９０が載ったサンプルプレート１９を取り付ける。   Step S5; The sample plate 19 on which the sample 90 is mounted is attached on the sample stage 13 in the vacuum vessel 12.

ステップＳ６； 検査装置１０を動作させて、ＩＲ光源１１からの赤外レーザ光（この例では波長６μｍ、スポット径が数百μｍ、時間１０ｎｓｅｃ（ナノ秒）のパルスレーザ）を試料９０に照射する。   Step S6: The inspection apparatus 10 is operated to irradiate the sample 90 with infrared laser light (in this example, a pulse laser having a wavelength of 6 μm, a spot diameter of several hundred μm, and a time of 10 nsec (nanoseconds)) from the IR light source 11. .

ステップＳ７； データ解析装置５０のデータ取得部５３によって、試料９０の質量スペクトルを得る。   Step S7; The mass spectrum of the sample 90 is obtained by the data acquisition unit 53 of the data analysis device 50.

ここで、得られる質量スペクトルは、例えば図７Ａに示すようなものである。図７Ａでは、横軸は質量電荷比ｍ／ｚを表す。縦軸はイオンの相対強度を表し、最大ピークが１００％になるように規格化されている。   Here, the obtained mass spectrum is as shown in FIG. 7A, for example. In FIG. 7A, the horizontal axis represents the mass-to-charge ratio m / z. The vertical axis represents the relative intensity of ions, and is normalized so that the maximum peak is 100%.

図７Ａの例では、［Ｍ−４Ｈ＋３Ｎａ］−、［Ｍ−３Ｈ＋２Ｎａ］−、［Ｍ−２Ｈ＋Ｎａ］−、［Ｍ−ＳＯ３−２Ｈ＋Ｎａ］−がそれぞれヘパリン（の三硫化二糖）由来のイオンを表している。なお、Ｍはヘパリンの三硫化二糖を表している。一方、［ＯＳＣＳ−５Ｈ＋４Ｎａ］−、［ＯＳＣＳ−４Ｈ＋３Ｎａ］−、［ＯＳＣＳ−３Ｈ＋２Ｎａ］−がＯＳＣＳ由来のイオンを表している。 In the example of FIG. 7A, [M-4H + 3Na] − , [M-3H + 2Na] − , [M-2H + Na] − , and [M-SO 3 -2H + Na] − are ions derived from heparin (a trisulfide disaccharide), respectively. Represents. M represents heparin trisulfide disaccharide. On the other hand, [OSCS-5H + 4Na] − , [OSCS-4H + 3Na] − and [OSCS-3H + 2Na] − represent OSCS-derived ions.

ステップＳ８； 試料９０の質量スペクトルにおいて、毒性物質としてのＯＳＣＳの特定の基の質量を表すピークの強度を相対強度で検出する。   Step S8; In the mass spectrum of the sample 90, the intensity of a peak representing the mass of a specific group of OSCS as a toxic substance is detected as a relative intensity.

図７Ａの例では、ＯＳＣＳ由来のイオンの質量を表すピークのうち、最も大きい［ＯＳＣＳ−５Ｈ＋４Ｎａ］−イオンのピークの強度を相対強度で検出する。 In the example of FIG. 7A, the intensity of the peak of the largest [OSCS-5H + 4Na] − ion among the peaks representing the mass of the OSCS-derived ions is detected as a relative intensity.

ステップＳ９； 毒性物質としてのＯＳＣＳの特定の基の質量を表すピークの強度に基づいて、試料９０に含まれたＯＳＣＳの割合を定量化する。   Step S9; Based on the intensity of the peak representing the mass of a specific group of OSCS as a toxic substance, the proportion of OSCS contained in the sample 90 is quantified.

図７Ａの例では、［ＯＳＣＳ−５Ｈ＋４Ｎａ］−イオンのピークの強度が相対強度で２０％であることに基づいて、試料９０に含まれたＯＳＣＳの割合を定量化する。 In the example of FIG. 7A, the ratio of OSCS contained in the sample 90 is quantified based on the intensity of the peak of [OSCS-5H + 4Na] − ion being 20% in relative intensity.

ステップＳ１０； データ解析装置５０の判定部５４によって、試料９０に含まれたＯＳＣＳの割合（特定の基の質量を表すピークの強度に対応する）が予め定められた許容量以下であるか否かに応じて、測定対象物としてのヘパリンが正常品であるか否かを判定する。   Step S10: Whether the ratio of the OSCS contained in the sample 90 (corresponding to the intensity of the peak representing the mass of the specific group) by the determination unit 54 of the data analysis device 50 is equal to or less than a predetermined allowable amount Accordingly, it is determined whether or not heparin as a measurement object is a normal product.

この検査方法では、赤外レーザ光、特に波長６μｍの中赤外光を試料９０に照射するので、へパリンのように弱い化学結合を分子内にもつ分子を壊すことなく、副次生成物の生成を抑えて、試料９０をイオン化できる。したがって、窒素レーザのような紫外光を用いる場合に比して、質量分析の分解能やＳ／Ｎ比を高めることができる。この結果、測定対象物としてのへパリンが正常品であるか否かの判定の精度を高めることができる。また、上記判定は、実質的にコンピュータプログラムによって実行しているので、自動的に判定を行うことができる。したがって、迅速な判定が可能となる。   In this inspection method, since the sample 90 is irradiated with infrared laser light, particularly mid-infrared light with a wavelength of 6 μm, the by-product is not broken without breaking molecules having weak chemical bonds in the molecule such as heparin. The sample 90 can be ionized while suppressing generation. Therefore, the resolution of mass spectrometry and the S / N ratio can be increased as compared with the case of using ultraviolet light such as a nitrogen laser. As a result, it is possible to improve the accuracy of determination as to whether or not heparin as a measurement object is a normal product. Further, since the determination is substantially executed by a computer program, the determination can be performed automatically. Therefore, quick determination is possible.

また、この検査方法では、測定対象物としてのヘパリンに対し、マトリクスとしてマトリックスとして酢酸ナトリウムと尿素を用いている。このマトリックスは、赤外レーザ光を良く吸収して、ヘパリンがイオン化するのを良く助けることができる。   In this inspection method, sodium acetate and urea are used as a matrix for heparin as a measurement object. This matrix can absorb infrared laser light well and help heparin ionize well.

なお、８糖以上で構成されたヘパリンに対しては、ヘパリン５０ｐｍｏｌに対するマトリックスとして、酢酸ナトリウム５ｎｍｏｌと尿素１μｍｏｌに加えて、さらにＥＤＴＡ（３Ｎａ）（つまり、エチレンジアミン四酢酸（エデト酸）の三ナトリウム塩）２００ｐｍｏｌを添加するのが望ましい。   For heparin composed of 8 or more sugars, as a matrix for 50 pmol of heparin, in addition to 5 nmol of sodium acetate and 1 μmol of urea, EDTA (3Na) (that is, trisodium salt of ethylenediaminetetraacetic acid (edetic acid)) It is desirable to add 200 pmol.

また、測定対象物としてのヘパリン（試料ターゲット）に対し、マトリクスとしての尿素２ｍｏｌ／Ｌ（モル／リットル）の濃度の尿素水溶液（５０％アセトニトリル）を塗布しても良い。   Moreover, urea aqueous solution (50% acetonitrile) having a concentration of 2 mol / L (mol / liter) of urea as a matrix may be applied to heparin (sample target) as an object to be measured.

上述のマトリックスはいずれもカルボニル基（−（Ｃ＝Ｏ）−）を含む。ここで、カルボニル基の吸収波長は６μｍ付近であることから、上記検査方法で用いている赤外レーザ光（特に波長６μｍの中赤外光）を比較的良く吸収して、ヘパリンがイオン化するのを良く助けることができる。したがって、カルボニル基を分子内にもつ化合物であればマトリックスとして使用できる可能性がある。   All the above-mentioned matrices contain a carbonyl group (— (C═O) —). Here, since the absorption wavelength of the carbonyl group is around 6 μm, the infrared laser light (particularly, the mid-infrared light having a wavelength of 6 μm) used in the inspection method is absorbed relatively well, and heparin is ionized. Can help you better. Therefore, any compound having a carbonyl group in the molecule may be used as a matrix.

図３中のデータ解析装置５０におけるメモリ５２を、正常品の質量スペクトルを記憶する比較基準記憶部として用いることができる。   The memory 52 in the data analysis device 50 in FIG. 3 can be used as a comparison reference storage unit that stores a mass spectrum of a normal product.

すなわち、測定対象物の判定を行うのに先立って、メモリ５２に、測定対象物としての多糖類（この例ではヘパリン）と同じ多糖類からなる正常品について、測定対象物のための測定条件と同じ測定条件で得られた質量スペクトル（図７Ｂに示す。）を記憶させておく。そして、判定部５４は、測定対象物の質量スペクトルと正常品の質量スペクトルとを比較して、測定対象物としての多糖類が正常品であるか否かを判定する。   That is, prior to determining the measurement object, the memory 52 stores the measurement conditions for the measurement object for a normal product made of the same polysaccharide as the polysaccharide (heparin in this example) as the measurement object. A mass spectrum (shown in FIG. 7B) obtained under the same measurement conditions is stored. And the determination part 54 compares the mass spectrum of a measuring object with the mass spectrum of a normal product, and determines whether the polysaccharide as a measuring object is a normal product.

より具体的には、判定部５４は、測定対象物の質量スペクトルと正常品の質量スペクトルとを比較する際に、測定対象物の質量スペクトルから正常品の質量スペクトルを差し引いて差分をとり、この差分のスペクトルに毒性物質の特定の基の質量を表すピークＰ１，Ｐ２，…が存在するか否か、またはそのピークＰ１，Ｐ２，…の強度が或る基準値以下であるか否かに応じて、判定を行う。このようにした場合、測定対象物としての多糖類が正常品であるか否かの判定の精度をさらに高めることができる。   More specifically, when the determination unit 54 compares the mass spectrum of the measurement object with the mass spectrum of the normal product, the determination unit 54 subtracts the mass spectrum of the normal product from the mass spectrum of the measurement object to obtain a difference. Depending on whether or not there is a peak P1, P2,... Representing the mass of a specific group of the toxic substance in the difference spectrum, or whether the intensity of the peak P1, P2,. To make a decision. In this case, it is possible to further increase the accuracy of the determination as to whether or not the polysaccharide as the measurement object is a normal product.

なお、上述の実施形態では、図４，図５に示したように、光源１１からビーム集光ユニット３０，３０′までの光学系は、真空容器１２外に設けられている。しかしながら、これに限られるものではない。光源１１からビーム集光ユニット３０までの光学系は、真空容器１２内に設けても良い。一方、観測用カメラ１８は、真空容器１２外に配置されて、窓を通して試料９０の表面を観測するようになっていても良い。   In the above embodiment, as shown in FIGS. 4 and 5, the optical system from the light source 11 to the beam condensing units 30 and 30 ′ is provided outside the vacuum container 12. However, the present invention is not limited to this. The optical system from the light source 11 to the beam condensing unit 30 may be provided in the vacuum vessel 12. On the other hand, the observation camera 18 may be arranged outside the vacuum vessel 12 so as to observe the surface of the sample 90 through a window.

この実施形態では、測定対象物は血液凝固阻止剤の一つであるヘパリンであるものとした。当然ながら、これに限られるものではなく、この発明の多糖類検査装置および多糖類検査方法は、ヘパリン以外の多糖類にも広く適用することができる。   In this embodiment, the measurement object is heparin which is one of blood coagulation inhibitors. Of course, the invention is not limited to this, and the polysaccharide inspection apparatus and polysaccharide inspection method of the present invention can be widely applied to polysaccharides other than heparin.

１０ 多糖類検査装置
１１ ＩＲ光源
１２ 真空容器
３０，３０′ ビーム集光ユニット
５０ データ解析装置
５１ 画像表示装置
９０ 試料 DESCRIPTION OF SYMBOLS 10 Polysaccharide inspection apparatus 11 IR light source 12 Vacuum container 30, 30 'Beam condensing unit 50 Data analysis apparatus 51 Image display apparatus 90 Sample

Claims (10)

赤外レーザ光を発生するレーザ光源と、
測定対象物としての多糖類とこの多糖類のためのマトリックスとの混合物からなる試料が載置される試料台と、
上記レーザ光源からの上記赤外レーザ光を上記試料台上の上記試料へ導く光学系と、
上記赤外レーザ光を受けて上記試料が発生したイオンを、上記イオンの質量電荷比に応じて分離する質量分析部と、
前記質量分析部により分離されたイオンを検出するイオン検出器と、
上記イオン検出器の出力に基づいて、上記試料の質量スペクトルを得るデータ取得部と、
上記データ取得部が得た上記質量スペクトルに基づいて、上記測定対象物に上記多糖類とは別の毒性物質が混入しているか否かに応じて上記多糖類が正常品であるか否かを判定する判定部とを備えたことを特徴とする多糖類検査装置。 A laser light source for generating infrared laser light;
A sample stage on which a sample made of a mixture of a polysaccharide as a measurement object and a matrix for the polysaccharide is placed;
An optical system for guiding the infrared laser light from the laser light source to the sample on the sample stage;
A mass analyzer that separates ions generated by the sample in response to the infrared laser light in accordance with a mass-to-charge ratio of the ions;
An ion detector for detecting ions separated by the mass spectrometer;
A data acquisition unit for obtaining a mass spectrum of the sample based on the output of the ion detector;
Based on the mass spectrum obtained by the data acquisition unit, whether or not the polysaccharide is a normal product depending on whether or not a toxic substance different from the polysaccharide is mixed in the measurement object. A polysaccharide inspection apparatus comprising a determination unit for determining. 請求項１に記載の多糖類検査装置において、
上記判定部は、上記質量スペクトル内に、毒性物質の特定の基の質量を表すピークが存在するか否かに応じて、上記測定対象物としての上記多糖類が正常品であるか否かを判定することを特徴とする多糖類検査装置。 In the polysaccharide test | inspection apparatus of Claim 1,
The determination unit determines whether or not the polysaccharide as the measurement target is a normal product depending on whether or not a peak representing the mass of a specific group of the toxic substance exists in the mass spectrum. A polysaccharide inspection apparatus characterized by determining. 請求項１に記載の多糖類検査装置において、
上記判定部は、上記質量スペクトル内で、毒性物質の特定の基の質量を表すピークの強度が或る基準値以下であるか否かに応じて、上記測定対象物としての上記多糖類が正常品であるか否かを判定することを特徴とする多糖類検査装置。 In the polysaccharide test | inspection apparatus of Claim 1,
The determination unit determines whether the polysaccharide as the measurement object is normal depending on whether the intensity of a peak representing the mass of a specific group of the toxic substance is equal to or less than a certain reference value in the mass spectrum. It is determined whether it is a goods, The polysaccharide test | inspection apparatus characterized by the above-mentioned. 請求項２または３に記載の多糖類検査装置において、
上記毒性物質を表す上記特定の基は硫酸基であることを特徴とする多糖類検査装置。 In the polysaccharide test | inspection apparatus of Claim 2 or 3,
The polysaccharide inspection apparatus, wherein the specific group representing the toxic substance is a sulfate group. 請求項１から４までのいずれか一つに記載の多糖類検査装置において、
上記測定対象物としての上記多糖類と同じ多糖類からなる正常品について、上記測定対象物のための測定条件と同じ測定条件で得られた質量スペクトルを記憶する比較基準記憶部を備え、
上記判定部は、上記測定対象物の質量スペクトルと上記正常品の質量スペクトルとを比較して、上記測定対象物としての上記多糖類が正常品であるか否かを判定することを特徴とする多糖類検査装置。 In the polysaccharide test | inspection apparatus as described in any one of Claim 1 to 4,
For a normal product comprising the same polysaccharide as the polysaccharide as the measurement object, a comparison reference storage unit that stores a mass spectrum obtained under the same measurement conditions as the measurement conditions for the measurement object,
The determination unit compares the mass spectrum of the measurement object with the mass spectrum of the normal product to determine whether the polysaccharide as the measurement object is a normal product. Polysaccharide testing device. 請求項１から５までのいずれか一つに記載の多糖類検査装置において、
上記マトリックスはカルボニル基を含むことを特徴とする多糖類検査装置。 In the polysaccharide test | inspection apparatus as described in any one of Claim 1-5,
The polysaccharide inspection apparatus, wherein the matrix includes a carbonyl group. 請求項６に記載の多糖類検査装置において、
上記マトリックスは酢酸ナトリウムと尿素を含むことを特徴とする多糖類検査装置。 In the polysaccharide test | inspection apparatus of Claim 6,
The polysaccharide inspection apparatus, wherein the matrix contains sodium acetate and urea. 請求項７に記載の多糖類検査装置において、
上記マトリックスは、さらにエチレンジアミン四酢酸の三ナトリウム塩を含むことを特徴とする多糖類検査装置。 In the polysaccharide test | inspection apparatus of Claim 7,
The polysaccharide inspection apparatus, wherein the matrix further contains a trisodium salt of ethylenediaminetetraacetic acid. 請求項６に記載の多糖類検査装置において、
上記マトリックスは尿素を含むことを特徴とする多糖類検査装置。 In the polysaccharide test | inspection apparatus of Claim 6,
The polysaccharide inspection apparatus, wherein the matrix contains urea. 試料台上に、測定対象物としての多糖類とマトリックスとの混合物からなる試料を載置し、
レーザ光源からの赤外レーザ光を光学系によって上記試料台上の試料へ導いて、上記試料に含まれた上記測定対象物を上記マトリックスの助けによってイオン化し、
上記試料が発生したイオンを、質量分析部によって上記イオンの質量電荷比に応じて分離してイオン検出器に到達させて検出し、
データ取得部によって、上記イオン検出器の出力に基づいて、上記試料の質量スペクトルを得、
上記データ取得部が得た上記質量スペクトルに基づいて、上記測定対象物に上記多糖類とは別の毒性物質が混入しているか否かに応じて上記多糖類が正常品であるか否かを判定することを特徴とする多糖類検査方法。 A sample made of a mixture of polysaccharide and matrix as a measurement object is placed on the sample stage,
Infrared laser light from a laser light source is guided to a sample on the sample stage by an optical system, and the measurement object contained in the sample is ionized with the help of the matrix,
The ions generated by the sample are separated according to the mass-to-charge ratio of the ions by the mass spectrometer and detected by reaching the ion detector,
Based on the output of the ion detector, the data acquisition unit obtains the mass spectrum of the sample,
Based on the mass spectrum obtained by the data acquisition unit, whether or not the polysaccharide is a normal product depending on whether or not a toxic substance different from the polysaccharide is mixed in the measurement object. A polysaccharide inspection method characterized by determining.
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