JP5635509B2 - クロマトグラフィーカラムの性能を評価するための方法 - Google Patents
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Description
●互いにクロマトグラムを重ね合わせる能力を提供するオンラインシステム。かかるシステムにより、カラム性能(プロセス性能に影響を与える場合がある)の差異を隔離する、パターン認識方法の使用が可能になる。複数のクロマトグラムを「判断基準」つまり理想的な基準と比較する能力により、プロセス「稼動」中に非定型のカラム挙動を検出する強化能力を、ユーザに提供する。加えて、クロマトグラフィー曲線の上昇傾斜(例えば、溶出中、洗浄中等)等の非定型の比較および査定により、クロマトグラムを評価するための定量的手段を提供し、それによって、バッチで所与のカラム性能を査定する際の操作者の主観性を減少する。
●遷移解析パラメータが、プロセスの中の特定の遷移のために算出され、それによって、カラム床の完全性問題を瞬間的に検出するのに使用することができる、単変量遷移解析パラメータを提供するシステム。
●相互に関連して、プロセスの中の観測の分布をグラフで描写する、多変量モデルであって、プロセスの中で観測されたパラメータ(遷移解析出力、生成物の収率、サイクル回数等を含む)のそれぞれを使用する。例えば、PCA技術を使用して、多変量パラメータは、観測間の変動をグラフで表示して、ギャップ解析が容易に実施されるのを可能にするモデルを構築するように使用することができる。
実施例1:宿主細胞タンパク質混入における上昇傾向の検出
タンパク質の調整規模生産中(複数の別個のカラムクロマトグラフィー「運転」を介して)、哺乳類の宿主細胞タンパク質(HCP)混入の上昇傾向が観測された(図15)。しかしながら、混入増加の原因は、利用可能なパラメータの単変量解析に基づいても容易には明らかにはならなかった。最初の仮説は、増加したHCP水準は、増加した産生出力全体(すなわち、増加した産生力価)によってもたらされていたというものだった。しかしながら、研究によって、より低い産生力価でのクロマトグラフィー運転が、類似の上昇HCP傾向を示していたため、これは唯一の根本原因ではあり得ないことが明らかになった。さらに、原因の特定を悪化させたのは、バッチは2つの別々のユニット(ユニット1およびユニット2)で生成されており、新しい細胞バンクがこの特定のユニット1で使用されていたため、より高力価バッチが、ユニット1に生成されていたという事実であった。それゆえ、細胞培養の差異に基づき、または精製プロセスの逸脱に基づき、増加するHCP傾向を分離することは、これらプロセスの中の数々の変数のために、非常に複雑であった。
最終原薬(DS)の宿主細胞タンパク質(HCP)濃度の解析は、いくつかの製造バッチにわたって実質的な変動を示した(HCPは0.5から7.9ppm)。根本原因解析の主な疑いは、主な仮説が、固定相(すなわち、AIEX媒体)の繰り返しの使用により、段階の性能が下がったとして、精製手順におけるアニオン交換クロマトグラフィー(AIEX)段階を指し示した。この仮説を試験するために、280nmでのUV吸収の連続トレースだけでなく、伝導トレースも解析された。その目的は、多変量プロセスモデルを組み立てて、連続データの定量解析をオフライン品質属性テストと関連付けることであった。MVAモデルは、58個のプロセス変数の最初の組で組み立てられた。最重要変数をランク付けた後、AIEXクロマトグラムのUVトレースから抽出された、14個のパラメータを伴う減少モデルを得た。これが、原薬の中の宿主細胞タンパク質の水準を予測するために、8個の重要パラメータを伴うモデルにまで、さらに減らされた。図21は、その結果得られたパラメータ組を示す。それぞれ0.76および0.73のR2値およびQ2値によって証明される通りに、優れた適合および予測性のモデルを得た。図22は、原薬中の測定および予測HCP濃度の間の優れた相関を示す。それゆえ、HCP含有量の変動は、長期の使用サイクルにわたる、AIEX段階の性能減少の結果であったことが確認された。
生成物に関連する不純物の濃度は、いくつかの製造バッチにわたって増加するように観測された(0.9から1.9%)。研究により、1)細胞培養条件によって導入される不純物の潜在的な変動、および2)不純物の除去を担う疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)段階の充填の劣化という2つの主な疑いが明らかになった。
●階層親モデルの使用により、プロセス操作者が、非常に重大な関心の対象となる1つまたは複数のサブモデルを特定することが可能になる。
●遷移解析を多変量モデル解析の一部として使用することにより、損なわれたカラム性能を特定する、鋭敏な解析の適用を可能にする。
●多変量法の使用は、完全に別個のカラムの性能間の差異の隔離を可能にする。
●多変量モデル解析の使用は、緩やかなカラムの劣化に起因する(例えば、カラムサイクル回数の増加に起因する)性能の減少の原因の隔離および特定を可能にする。
●多変量モデル解析は、カラム再充填結果の効率的な解析を可能にする。
●多変量モデル解析は、プロセスおよび生成物関連不純物の根本原因の効率的な検出を可能にする。
(1)クロマトグラフィーカラムの性能を監視するための方法であって、
a)それぞれの出力観測に対応する複数のプロセスデータ値を生成するように、前記クロマトグラフィーカラムの出力を監視することと、
b)複数の遷移データ値を生成するように、前記複数のプロセスデータ値に遷移解析を行うことと、
c)前記出力観測に対応する、複数の性能値を生成するように、階層モデルにより、1つもしくは複数の多変量統計解析方法を前記プロセスデータ値および遷移データ値に適用することと、
d)前記性能データ値をグラフで表示することと、を含む、方法。
(2)前記監視される出力は、
a)伝導率と、
b)pHと、
c)塩濃度と、
d)光吸収と、
e)適する波長の光による励起後の蛍光と、
f)屈折率と、
g)電気化学応答と、
h)質量分析データと、から成る群より選択される、パラメータを備える、請求項1に記載の方法。
(3)(d)において計算された性能値が、値の特定範囲外である場合、前記クロマトグラフィー性能は容認できないと判定することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
(4)前記判定が、ユーザに前記判定を通知するように、自動警告システムを誘起する、請求項3に記載の方法。
(5)(d)において計算された性能値が、値の特定範囲内である場合、前記クロマトグラフィー性能は容認できると判定することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
(6)前記クロマトグラフィーカラム性能は、生体分子または薬理化合物の分離中に監視される、請求項1〜5のうちのいずれか1項に記載の方法。
(7)前記生体分子または薬理化合物は、
a)タンパク質と、
b)核酸と、
c)炭水化物と、
d)脂質と、
e)薬理活性小分子と、
f)a)からe)のうちのいずれか1つのハイブリッドまたは改変体形態と、から成る群より選択される、請求項6に記載の方法。
(8)行われる前記クロマトグラフィーの方法は、
a)ガスクロマトグラフィーと、
b)液体クロマトグラフィーと、
c)アフィニティークロマトグラフィーと、
d)超臨界流体クロマトグラフィーと、
e)イオン交換クロマトグラフィーと、
f)サイズ排除クロマトグラフィーと、
g)逆相クロマトグラフィーと、
h)二次元クロマトグラフィーと、
i)高速タンパク質(FPLC)クロマトグラフィーと、
j)向流クロマトグラフィーと、
k)キラルクロマトグラフィーと、
l)水性順相(ANP)クロマトグラフィーと、
m)混合モードクロマトグラフィーと、
n)擬似アフィニティークロマトグラフィーと、から成る群より選択される、請求項6に記載の方法。
(9)請求項1に記載の方法によって生成される、前記性能データ値のグラフ表示。
(10)前記表示は、コンピュータのモニタである、請求項9に記載のグラフ表示。
(11)前記監視することは、前記クロマトグラフィーカラムをいつ交換または再充填するべきかを決定することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
(12)前記監視することは、前記クロマトグラフィーカラムをいつ交換または再充填するべきかを予測することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
(13)前記監視することは、容認できないクロマトグラフィー性能の源を特定することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
(14)前記監視することは、
a)主成分分析(PCA)と、
b)部分最小二乗法(PLS)と、
c)最小有意差(LSD)と、から成る群より選択される、統計解析方法の使用を含む、請求項1に記載の方法。
(15)a)前記それぞれの出力観測に対応する、複数のクロマトグラムを生成することと、
b)前記複数のクロマトグラムを互いに重ね合わせることと、
c)前記複数のクロマトグラムに基づき、カラム性能の差異を決定するように、パターン認識方法を適用することと、をさらに含む、請求項1に記載の方法。
(16)a)前記それぞれの出力観測に対応する、複数のクロマトグラムを生成することと、
b)理想的なクロマトグラフィー標準を生成することと、
c)非定型のカラム挙動を検出するように、前記複数のクロマトグラムを、前記理想的なクロマトグラフィー標準と比較することと、をさらに含む、請求項1に記載の方法。
Claims (16)
- クロマトグラフィーカラムの性能を監視するための方法であって、
a)それぞれの出力観測に対応する複数のプロセスデータ値を生成するように、前記クロマトグラフィーカラムの出力を監視することと、
b)複数の遷移データ値を生成するように、前記複数のプロセスデータ値に遷移解析を行うことと、
c)前記出力観測に対応する、複数の性能データ値を生成するように、階層モデルにより、1つもしくは複数の多変量統計解析方法を前記プロセスデータ値および遷移データ値に適用することと、
d)前記性能データ値をグラフで表示することと、を含む、方法。 - 前記監視される出力は、
a)伝導率と、
b)pHと、
c)塩濃度と、
d)光吸収と、
e)適する波長の光による励起後の蛍光と、
f)屈折率と、
g)電気化学応答と、
h)質量分析データと、から成る群より選択される、パラメータを備える、請求項1に記載の方法。 - (d)において計算された前記複数の性能データ値の1つが、値の特定範囲外である場合、前記クロマトグラフィー性能は容認できないと判定することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記判定が、ユーザに前記判定を通知するように、自動警告システムを誘起する、請求項3に記載の方法。
- (d)において計算された前記複数の性能データ値の1つが、値の特定範囲内である場合、前記クロマトグラフィー性能は容認できると判定することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記クロマトグラフィーカラム性能は、生体分子または薬理化合物の分離中に監視される、請求項1〜5のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 前記生体分子または薬理化合物は、
a)タンパク質と、
b)核酸と、
c)炭水化物と、
d)脂質と、
e)薬理活性小分子と、
f)a)からe)のうちのいずれか1つのハイブリッドまたは改変体形態と、から成る群より選択される、請求項6に記載の方法。 - 行われる前記クロマトグラフィーの方法は、
a)ガスクロマトグラフィーと、
b)液体クロマトグラフィーと、
c)アフィニティークロマトグラフィーと、
d)超臨界流体クロマトグラフィーと、
e)イオン交換クロマトグラフィーと、
f)サイズ排除クロマトグラフィーと、
g)逆相クロマトグラフィーと、
h)二次元クロマトグラフィーと、
i)高速タンパク質(FPLC)クロマトグラフィーと、
j)向流クロマトグラフィーと、
k)キラルクロマトグラフィーと、
l)水性順相(ANP)クロマトグラフィーと、
m)混合モードクロマトグラフィーと、
n)擬似アフィニティークロマトグラフィーと、から成る群より選択される、請求項6に記載の方法。 - 請求項1に記載の方法によって生成される、前記複数の性能データ値のグラフ表示。
- 前記表示は、コンピュータのモニタである、請求項9に記載のグラフ表示。
- 前記監視することは、前記クロマトグラフィーカラムをいつ交換または再充填するべきかを決定することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記監視することは、前記クロマトグラフィーカラムをいつ交換または再充填するべきかを予測することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記監視することは、容認できないクロマトグラフィー性能の源を特定することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記監視することは、
a)主成分分析(PCA)と、
b)部分最小二乗法(PLS)と、
c)最小有意差(LSD)と、から成る群より選択される、統計解析方法の使用を含む、請求項1に記載の方法。 - a)前記それぞれの出力観測に対応する、複数のクロマトグラムを生成することと、
b)前記複数のクロマトグラムを互いに重ね合わせることと、
c)前記複数のクロマトグラムに基づき、カラム性能の差異を決定するように、パターン認識方法を適用することと、をさらに含む、請求項1に記載の方法。 - a)前記それぞれの出力観測に対応する、複数のクロマトグラムを生成することと、
b)理想的なクロマトグラフィー標準を生成することと、
c)非定型のカラム挙動を検出するように、前記複数のクロマトグラムを、前記理想的なクロマトグラフィー標準と比較することと、をさらに含む、請求項1に記載の方法。
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