JP5630264B2 - 膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩剤 - Google Patents
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Description
1. 一般式(I)
2. R2が、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−8アルキルまたはハロゲン原子で置換されていてもよいC2−8アルケニルである前記1記載の剤、
3. 化合物が、
(1)2−[(2−{(1R,2R)−2−[(1E,4R)−4−ヒドロキシ−4−メチル−1−デセン−5−イン−1−イル]−5−オキソシクロペンチル}エチル)チオ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸、
(2)2−[(2−{(1R,2R)−2−[(1E,4S)−4−ヒドロキシ−7−メチル−1,7−オクタジエン−1−イル]−5−オキソシクロペンチル}エチル)チオ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸、
(3)2−[(2−{(1R,2R)−2−[(1E,4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−1−ノネン−1−イル]−5−オキソシクロペンチル}エチル)チオ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸、
(4)2−[(2−{(1R,2R)−2−[(1E)−4−ヒドロキシ−4−メチル−1,7−オクタジエン−1−イル]−5−オキソシクロペンチル}エチル)チオ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸、または
(5)2−[(2−{(1R,2R)−2−[(1E)−9−フルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチル−1−ノネン−1−イル]−5−オキソシクロペンチル}エチル)チオ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸である前記2記載の剤、
4. 膀胱収縮障害および/または尿道弛緩障害の予防、治療および/または症状改善剤である前記1記載の剤、
5. 膀胱収縮障害および/または尿道弛緩障害が、低活動膀胱である前記4記載の剤、
6. 低活動膀胱が、膀胱排尿筋の活動低下、前立腺肥大症、膀胱頚部硬化症、子宮脱、膀胱炎、尿道炎、抗コリン薬、アセチルコリンの放出を抑制する薬剤、ストレスまたは加齢に起因する低活動膀胱である前記5記載の剤、
7. 低活動膀胱が、抗コリン薬、アセチルコリンの放出を抑制する薬剤または加齢に起因する低活動膀胱である前記6記載の剤、
8. さらに、α1受容体拮抗薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害薬から選択される一種以上を含有する前記4記載の剤、
9. 一般式(I)
10. 一般式(I)
11. 膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩剤を製造するための一般式(I)
12. 膀胱収縮障害および/または尿道弛緩障害の予防、治療および/または症状改善剤を製造するための一般式(I)
13. 膀胱排尿筋を収縮させ、かつ尿道括約筋を弛緩させるための一般式(I)
14. 膀胱収縮障害および/または尿道弛緩障害を予防、治療および/または症状改善するための一般式(I)
(1)2−[(2−{(1R,2R)−2−[(1E,4R)−4−ヒドロキシ−4−メチル−1−デセン−5−イン−1−イル]−5−オキソシクロペンチル}エチル)チオ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸、
(2)2−[(2−{(1R,2R)−2−[(1E,4S)−4−ヒドロキシ−7−メチル−1,7−オクタジエン−1−イル]−5−オキソシクロペンチル}エチル)チオ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸、
(3)2−[(2−{(1R,2R)−2−[(1E,4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−1−ノネン−1−イル]−5−オキソシクロペンチル}エチル)チオ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸、
(4)2−[(2−{(1R,2R)−2−[(1E)−4−ヒドロキシ−4−メチル−1,7−オクタジエン−1−イル]−5−オキソシクロペンチル}エチル)チオ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸、
(5)2−[(2−{(1R,2R)−2−[(1E)−9−フルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチル−1−ノネン−1−イル]−5−オキソシクロペンチル}エチル)チオ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸、その塩、そのN−オキシド、そのS−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物が特に好ましい。
一般式(I)で示される化合物は、公知の方法、例えば、特開昭52−27753号明細書、特開昭55−100360号明細書、国際公開第2005/053707号パンフレット、国際公開第2006/129788号パンフレット、Synlett 2002, No.1, 239-242またはComprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。
一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド、そのS−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド、そのS−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、PGE1、PGE2、EP1アゴニストあるいはEP3アゴニストを投与した際に観察される膀胱痛や膀胱容量減少等の膀胱刺激症状を誘発しない。例えば、本発明化合物は、EP3アゴニスト作用を有するにもかかわらず、膀胱収縮障害または残尿量増加を改善する投与用量において、選択的EP3アゴニスト投与時に見られた膀胱容量の減少を誘発させない。また、子宮収縮作用、発痛作用、消化管の蠕動運動促進作用、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用等の副作用も観察されないので、極めて高い安全性を有するものである。さらに、一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド、そのS−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、膀胱排尿筋および尿道括約筋に作用し、α1受容体拮抗薬やアセチルコリンエステラーゼ阻害薬等の既存薬で観察されるような自律神経作用による副作用もない。
一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド、そのS−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、膀胱排尿筋と尿道括約筋という、排尿に関係する二つの平滑筋に対して作用し、膀胱排尿筋の収縮力を高め、他方、尿道括約筋を弛緩させるという特徴を有するものである。一般的に、平滑筋に直接作用する薬物は、収縮を促すものであれば何処の平滑筋に対しても収縮を、弛緩を促すものであれば何処の平滑筋に対しても弛緩を誘導するものであり、一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド、そのS−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物のように、ある平滑筋には収縮を促し、同時に別の平滑筋には弛緩を促すという薬物は類を見ない。一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド、そのS−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、この優れた特性をもって、例えば、筋原性(膀胱排尿筋の活動低下等);下部尿路閉塞(前立腺肥大症、先天的および後天的な膀胱頚部硬化症、子宮脱等);感染(膀胱炎、尿道炎);薬剤性(抗コリン薬、アセチルコリンの放出を抑制する薬剤);心因性(ストレス);加齢等のいかなる原因によって引き起こされる膀胱収縮障害および尿道弛緩障害をも改善することができる。
[生物学的実施例]
(1)各種プロスタノイド受容体に対するアゴニスト活性の測定
各種プロスタノイド受容体をそれぞれ強制発現させたCHO細胞(以下、それぞれEP1−CHO、EP2−CHOおよびEP3−CHOと略記する。)を用いて、EP1およびEP3については細胞内カルシウム濃度、EP2については細胞内サイクリックAMP(以下、cAMPと略記する。)産生量を指標に、各種プロスタノイド受容体に対する被検化合物のアゴニスト作用を検討した。
<化合物処理>
被検化合物および対照物質(PGE2)は、ジメチルスルホキシド(dimethyl sulfoxide:以下、DMSOと略記する。)にて溶解し、測定系での最終濃度に対する200倍濃度DMSO溶液を調製した。これらの200倍濃度のDMSO溶液を測定培地もしくは測定用緩衝溶液にて希釈して実験に供した。
<細胞培養>
各種プロスタノイド受容体強制発現細胞は、非働化(56℃、30分)した10%透析ウシ胎児血清およびペニシリン-ストレプトマイシン-グルタミンを含むα−MEM培地を用いて、5%CO2存在下、37℃で静置培養した。継代培養は以下の方法で行なった。
(1−1)EP2アゴニスト活性測定(cAMP濃度の測定)
上記24穴プレートの各ウェルから培地を除去して、MEM培地(500μL)にて細胞洗浄後、1%ウシ血清アルブミンおよびジクロフェナク(2μmol/L)を含むMEM培地(500μL)を添加し、37℃で約10分間インキュベーションした。培地を除去後、測定培地(3−イソブチル−1−メチルキサンチン(1mmol/L)、1%ウシ血清アルブミンおよびジクロフェナク(2μmol/L)を含むMEM培地(450μL))を添加し、37℃で約10分間インキュベーションした。種々の濃度のアゴニストを含む測定培地(50μL)を添加し、37℃で10分間反応させた。なお、培地類はあらかじめ37℃で保温したものを用いた。氷冷した10%トリクロロ酢酸(500μL)を添加することで反応を停止させ、−80℃で凍結させた。凍結させた反応液を室温で解凍し、スクレイパーで細胞を剥離した。反応液を回収し、cAMP量測定まで−80℃で凍結保存した。
(1−2)EP1およびEP3アゴニスト活性測定(細胞内カルシウム濃度測定)
上記96穴UVプレートの各ウェルから培地を除去した後、各ウェルにfura 2−AM(5μmol/L)、プロベネシド(2.5mmol/L)、インドメタシン(20μmol/L)およびHEPES(10mmol/L)を含む培地(100μL)を加え、CO2インキュベーター内で約60分間インキュベーションした。インキュベーション終了後、培地を除去し、測定用緩衝溶液(1%ウシ血清アルブミン、インドメタシン(2μmol/L)、プロベネシド(2.5mmol/L)およびHEPES−NaOH(pH7.4、10mmol/L)を含有したハンクス平衡塩溶液)にて2回細胞洗浄した。各ウェルに測定用緩衝溶液を添加し、CO2インキュベーター内で30分静置し安定化させた。
<結果>
以上の方法から得られた測定値を用いて、被検化合物のラットEP1、ラットEP2およびラットEP3受容体に対するアゴニスト活性の指標としてEC50値を算出した。
(2)膀胱排尿筋の収縮作用および尿道括約筋の弛緩作用の測定
<摘出標本の作製>
ラットをペントバルビタールで麻酔し、腹部を切開して、膀胱および尿道を摘出した。膀胱は体部を縦方向に切断し、約10×3mmの短冊状の標本を作製した。また、尿道についても約10×3mmの標本を作製した。作製した標本は、混合ガス(95%O2、5%CO2)で通気したクレブス緩衝液(37℃、5mL)中に懸垂した。標本の張力は、等尺性トランスデューサーおよびアンプを装備したマグヌス装置システムを用い、データ収集システムを介してコンピューター上に記録した。
<膀胱に対する作用測定>
標本を約0.5gの負荷で懸垂し、1時間以上経過した後、塩化カリウム(100mmol/L)を添加し、最大収縮反応を観察した。クレブス緩衝液で洗浄後、標本を約0.5gの負荷で懸垂し、安定化させた。その後に、塩化カリウム溶液(7.5mmol/L)を添加し、収縮を惹起した。惹起反応が安定した後に、被検化合物を累積添加し、薬物処置前後の反応を測定した。
<尿道に対する作用測定>
標本を約0.5gの負荷で懸垂し、1時間以上経過した後、塩化カリウム(100mmol/L)を添加し、最大収縮反応を観察した。クレブス緩衝液で洗浄後、標本を約0.5gの負荷で懸垂し、安定化させた。その後に、フェニレフリン(100μmol/L)を用い、収縮を惹起した。惹起反応が安定した後に、被検化合物を累積添加し、薬物処置前後の反応を測定した。
<結果>
結果を図1および図2に示す。
(3)前立腺肥大モデルラットに抗コリン薬を投与することで惹起される残尿量増加および排尿圧低下に対する作用の測定
<モデル動物の作製およびカテーテルの留置>
雄性SD系ラット(9週齢)にプロピオン酸テストステロン(3mg/kg/day)を連日2週間皮下投与して前立腺肥大モデルラットを作製した。ペントバルビタールナトリウム(40mg/kg、腹腔内投与)で麻酔し、下腹部正中切開後、膀胱の頂部を切開した。生理食塩液で満たした膀胱内圧測定用カテーテルを頂部孔より膀胱内に挿入し、絹製縫合糸を用いて結紮固定した。カテーテルの他端は、背部皮下で固定し、さらに、腰背部および下腹部の切開部を絹製縫合糸で縫合した。ビクシリンS500(明治製菓、10mg力価/0.1mL蒸留水/ラット)を、殿部の筋肉内に注入し、7日間以上飼育してからシストメトリーを行った。
<シストメトリーの準備>
ラットをエーテルで麻酔し、ボールマンケージに収容した。膀胱カテーテルの先端に三方活栓を介して圧トランスデューサーを接続し、ひずみ圧力用アンプ・レコーダを用いて膀胱内圧を記録した。三方活栓の他端は、インフュージョンポンプに装着した膀胱内注入用シリンジに接続し、もう一端は生理食塩液を満たした延長チューブと接続し、残尿の排出に使用した。処置を施したラットを麻酔から覚めるまで静置した。
<実験方法>
ラットの膀胱内を生理食塩液で2.8mL/hの速度で灌流し、排尿直後に灌流を停止して残尿を除去する操作を繰り返した(シングルシストメトリー)。塩酸オキシブチニン(10mg/kg、皮下注射)投与2−3分後からシングルシストメトリーを1または2回行った後、被検化合物(0.3mg/kg)を経口投与した。経口投与10分以上経過後にさらにシングルシストメトリーを1または2回行った。それぞれのシングルシストメトリー時の残尿率(残尿量/膀胱容量×100)および排尿圧を算出し、塩酸オキシブチニン投与前(baseline)、塩酸オキシブチニン投与後、被検化合物投与後の値を比較した。
<結果>
結果を図3および図4に示す。
(4)尿排出障害を合併する老齢ラットの残尿量および排尿圧に対する作用の測定
<モデル動物の作製およびカテーテルの留置>
雌性Wistar系ラット(32ヶ月齢)を用いた。ペントバルビタールナトリウム(40mg/kg、腹腔内投与)で麻酔し、下腹部正中切開後、膀胱の頂部を切開した。生理食塩液で満たした膀胱内圧測定用カテーテルを頂部孔より膀胱内に挿入し、絹製縫合糸を用いて結紮固定した。カテーテルの他端は、背部皮下で固定し、さらに、腰背部および下腹部の切開部を絹製縫合糸で縫合した。ビクシリンS500(明治製菓、10mg力価/0.1mL蒸留水/ラット)を、殿部の筋肉内に注入し、7日間以上飼育してからシストメトリーを行った。
<シストメトリーの準備>
ラットをエーテルで麻酔し、ボールマンケージに収容した。膀胱カテーテルの先端に三方活栓を介して圧トランスデューサーを接続し、ひずみ圧力用アンプ・レコーダを用いて膀胱内圧を記録した。三方活栓の他端は、インフュージョンポンプに装着した膀胱内注入用シリンジに接続し、もう一端は生理食塩液を満たした延長チューブと接続し、残尿の排出に使用した。処置を施したラットを麻酔から覚めるまで静置した。
<実験方法>
ラットの膀胱内を生理食塩液で2.8mL/hの速度で灌流し、灌流開始2時間経過後の排尿直後に灌流を停止して残尿を除去した(シストメトリー)。シストメトリー時の残尿率(残尿量/膀胱容量×100)が10%以上であった個体に、被検化合物(0.1 mg/kg)を経口投与した。経口投与30分経過後にシストメトリーを開始し、灌流開始2時間経過後の排尿直後に灌流を停止して残尿を除去した。それぞれのシストメトリー時の残尿率および排尿圧を算出し、被検化合物の投与前と投与後の値を比較した。
<結果>
結果を図5および6に示す。
(5)低活動膀胱モデルにおける残尿量および膀胱容量測定
<モデル動物の作製およびカテーテルの留置>
低活動膀胱モデルは、以下の方法により作製した。雌性Wistarラット(8−9週齢)を、ソムノペンチル(40mg/kg)の腹腔内投与により麻酔し、背部を除毛後、腹臥位に固定した。背部をグルコン酸クロルヘキシジン(5%ヒビテン液)にて消毒後、腰部を正中に沿って切開し脊椎を露出させた。第5腰椎棘突起の切除後、ミニドリルにてあけた穴より、第6腰椎方向へシリコンラバーを挿入した。感染症の回避を目的として、手術終了時にベンジルペニシリンカリウムを開創部に滴下(25000U/0.25 mL/body)した。開創部の筋肉および皮膚を、絹製縫合糸を用いて縫合し、ヨードチンキを縫合部に塗布した。術後は、1日3回の手圧排尿による排尿メンテナンスを行い、感染を防ぐためペニシリンGカリウム(1.25万単位/body)を皮下投与した。シストメトリー評価の5日以上前に膀胱内圧測定用のカテーテルを膀胱内に留置した。ペントバルビタールナトリウム(40mg/kg、腹腔内投与)で麻酔し、下腹部正中切開後、膀胱の頂部を切開した。生理食塩液で満たした膀胱内圧測定用カテーテルを頂部孔より膀胱内に挿入し、絹製縫合糸を用いて結紮固定した。カテーテルの他端は、背部皮下で固定し、さらに、腰背部および下腹部の切開部を絹製縫合糸で縫合した。ビクシリンS500(明治製菓、10mg力価/0.1mL蒸留水/ラット)を、殿部の筋肉内に注入した。
<シストメトリーの準備>
モデル作製2週間後、ラットをエーテルで麻酔し、ボールマンケージに収容した。膀胱カテーテルの先端に三方活栓を介して圧トランスデューサーを接続し、ひずみ圧力用アンプ・レコーダを用いて膀胱内圧を記録した。三方活栓の他端は、インフュージョンポンプに装着した膀胱内注入用シリンジに接続し、もう一端は生理食塩液を満たした延長チューブと接続し、残尿の排出に使用した。処置を施したラットを麻酔から覚めるまで静置した。
<実験方法>
注射用水(Vehicle群)および被検化合物(5mg/kg)を経口投与し、1時間後に生理食塩液を2mL/hの注入速度で膀胱内灌流して排尿パラメータ(膀胱容量および残尿量)を測定し、灌流開始1時間経過後の排尿直後に灌流を停止して膀胱内の残尿を除去した。それぞれのシストメトリー時の排尿パラメータを算出し、残尿量については、Vehicle群と被検化合物投与群の値を比較し、膀胱容量については、正常群と被検化合物投与群の値を比較した。
<結果>
結果を図7に示す。低活動膀胱モデルにおいて、化合物Aは残尿量を有意に減少させた。一方、化合物Aの残尿量を有意に減少させた投与用量において、膀胱容量は正常時とほぼ同等であった。また、化合物Bについても、化合物Aと同様の結果が得られた。以上のことから、一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド、そのS−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、有効用量において、膀胱刺激作用の一つである膀胱容量の減少を誘発しないことが示された。
[製剤例]
製剤例1
化合物A(5.0g)、カルボキシメチルセルロース カルシウム(20g)、ステアリン酸マグネシウム(10g)および微結晶セルロース(920g)を常法により混合したのち、打錠して、1錠中に0.5mgの活性成分を含有する錠剤1万錠を得た。
製剤例2
化合物A(2.0g)、マンニット(500g)および蒸留水(10L)を常法により混合したのち、溶液を常法により滅菌し、1mLずつバイアルに充填し、常法により凍結乾燥し、1バイアル中0.2mgの活性成分を含有するバイアル1万本を得た。
製剤例3
化合物B(5.0g)、カルボキシメチルセルロース カルシウム(20g)、ステアリン酸マグネシウム(10g)および微結晶セルロース(920g)を常法により混合したのち、打錠して、1錠中に0.5mgの活性成分を含有する錠剤1万錠を得た。
製剤例4
化合物B(2.0g)、マンニット(500g)および蒸留水(10L)を常法により混合したのち、溶液を常法により滅菌し、1mLずつバイアルに充填し、常法により凍結乾燥し、1バイアル中0.2mgの活性成分を含有するバイアル1万本を得た。
Claims (13)
- R2が、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−8アルキルまたはハロゲン原子で置換されていてもよいC2−8アルケニルである請求項1記載の剤。
- 化合物が、
(1)2−[(2−{(1R,2R)−2−[(1E,4R)−4−ヒドロキシ−4−メチル−1−デセン−5−イン−1−イル]−5−オキソシクロペンチル}エチル)チオ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸、
(2)2−[(2−{(1R,2R)−2−[(1E,4S)−4−ヒドロキシ−7−メチル−1,7−オクタジエン−1−イル]−5−オキソシクロペンチル}エチル)チオ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸、
(3)2−[(2−{(1R,2R)−2−[(1E,4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−1−ノネン−1−イル]−5−オキソシクロペンチル}エチル)チオ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸、
(4)2−[(2−{(1R,2R)−2−[(1E)−4−ヒドロキシ−4−メチル−1,7−オクタジエン−1−イル]−5−オキソシクロペンチル}エチル)チオ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸、または
(5)2−[(2−{(1R,2R)−2−[(1E)−9−フルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチル−1−ノネン−1−イル]−5−オキソシクロペンチル}エチル)チオ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸である請求項2記載の剤。 - 膀胱収縮障害および/または尿道弛緩障害の予防、治療および/または症状改善剤である請求項1記載の剤。
- 膀胱収縮障害および/または尿道弛緩障害が、低活動膀胱である請求項4記載の剤。
- 低活動膀胱が、膀胱排尿筋の活動低下、前立腺肥大症、膀胱頚部硬化症、子宮脱、膀胱炎、尿道炎、抗コリン薬、アセチルコリンの放出を抑制する薬剤、ストレスまたは加齢に起因する低活動膀胱である請求項5記載の剤。
- 低活動膀胱が、抗コリン薬、アセチルコリンの放出を抑制する薬剤または加齢に起因する低活動膀胱である請求項6記載の剤。
- さらに、α1受容体拮抗薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害薬から選択される一種以上を含有する請求項4記載の剤。
- 低活動膀胱が、膀胱排尿筋の活動低下、前立腺肥大症、膀胱頚部硬化症、子宮脱、膀胱炎、尿道炎、抗コリン薬、アセチルコリンの放出を抑制する薬剤、ストレスまたは加齢に起因する低活動膀胱である請求項11記載の予防、治療および/または症状改善剤。
- 低活動膀胱の症状が、尿線分割、尿線途絶、腹圧排尿、残尿感、溢流性尿失禁および/または終末滴下である請求項11記載の予防、治療および/または症状改善剤。
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