JP5630264B2 - Bladder detrusor contraction and urethral sphincter relaxant - Google Patents
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Description
本発明は、一般式（Ｉ） The present invention relates to general formula (I)
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物を含有してなる膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩剤、ならびに膀胱収縮障害および／または尿道弛緩障害の予防、治療および／または症状改善剤に関する。 (Wherein all symbols have the same meanings as described later), bladder detrusor muscle contraction comprising a compound thereof, a salt thereof, a solvate thereof or a prodrug thereof, or a cyclodextrin inclusion compound thereof And a urethral sphincter relaxing agent, and a preventive, therapeutic and / or symptom improving agent for bladder contraction disorder and / or urethral relaxation disorder.
近年、十分な排尿収縮ができず、膀胱を完全に空にできない（Incomplete bladder emptying）症状に関し、低活動膀胱という新しい概念が提唱されている。 In recent years, a new concept of underactive bladder has been proposed for the symptoms of incomplete bladder emptying, which does not allow sufficient micturition contraction.
低活動膀胱は、膀胱収縮障害、すなわち膀胱排尿筋の収縮力が低下（排尿筋低活動）している病態、あるいは尿道弛緩障害（下部尿路通過障害）、すなわち尿道括約筋の弛緩が不十分な病態と膀胱収縮障害との合併によるものであり、その要因によって、神経因性の低活動膀胱、筋原性の低活動膀胱、薬剤性の低活動膀胱、加齢による低活動膀胱、およびその他の要因による低活動膀胱（例えば、下部尿路閉塞、感染、ストレス等による低活動膀胱）に分類される。 Underactive bladder is a bladder contraction disorder, ie, a condition in which the contraction of the bladder detrusor is reduced (low detrusor activity), or a urethral relaxation disorder (lower urinary tract passage disorder), ie, insufficient relaxation of the urethral sphincter Pathophysiology combined with bladder contraction disorder, depending on factors such as neurogenic underactive bladder, myogenic underactive bladder, drug-induced underactive bladder, aging underactive bladder, and other It is classified into low-activity bladder due to factors (for example, low-activity bladder due to lower urinary tract obstruction, infection, stress, etc.)
神経因性の低活動膀胱の原因疾患としては、糖尿病、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、ギラン・バレー症候群または帯状疱疹による末梢神経炎等の末梢神経障害、核上型の脊髄損傷、脊髄腫瘍、頚椎症、脊髄血管障害、二分脊椎、脊髄髄膜瘤または脊髄係留症候群（Tethered cord syndrome）等の脊髄疾患、認知症、脳血管障害、パーキンソン病、脊髄小脳変性症、オリーブ橋小脳萎縮症（Olivopontocerebellar atrophy：OPCA）、シャイ・ドレーガー（Shy-Drager）症候群、脳腫瘍、多発性硬化症、脳外傷または脳炎等の脳疾患等があり、また、骨盤内臓器の手術（子宮癌や直腸癌）による排尿機能を調節する骨盤神経、下腹神経あるいは陰部神経への外科的損傷によっても低活動膀胱が惹き起こされることがある。 Causes of neurogenic underactive bladder include peripheral neuropathy such as diabetes, intervertebral hernia, spinal canal stenosis, peripheral neuritis due to Guillain-Barre syndrome or shingles, supranuclear spinal cord injury, spinal cord tumor, Spinal cord diseases such as cervical spondylosis, spinal vascular disorder, spina bifida, spinal meningocele or Tethered cord syndrome, dementia, cerebrovascular disorder, Parkinson's disease, spinocerebellar degeneration, olive bridge cerebellar atrophy (Olivopontocerebellar atrophy (OPCA), Shy-Drager syndrome, brain tumors, multiple sclerosis, brain injury such as brain injury or encephalitis, etc., and urination due to pelvic organ surgery (uterine cancer and rectal cancer) Surgical damage to the pelvic, hypogastric, or pudendal nerves that regulate function can also cause underactive bladder.
筋原性の低活動膀胱は、大部分が原因不明の膀胱排尿筋の活動低下によるものである。 Myogenic underactive bladder is largely due to decreased activity of the bladder detrusor muscle for unknown reasons.
薬剤性の低活動膀胱としては、抗コリン薬、アセチルコリンの放出を抑制する薬剤等による低活動膀胱が挙げられる。 Examples of the drug-induced low-activity bladder include low-activity bladder due to an anticholinergic agent, a drug that suppresses the release of acetylcholine, and the like.
また、一般的に高齢者では、膀胱活動の低下による排尿障害が見受けられる場合が多く、加齢に伴う低活動膀胱は、高齢化社会における重要な問題のひとつとなっている。 In general, dysuria due to decreased bladder activity is often observed in elderly people, and low-activity bladder associated with aging is one of the important problems in an aging society.
低活動膀胱を引き起こすその他の要因としては、前立腺肥大症、膀胱頚部硬化症または子宮脱等による下部尿路閉塞、膀胱炎または尿道炎等の感染、またはストレス等が挙げられる。（非特許文献１、２および３参照。）。
Other factors causing low-activity bladder include lower urinary tract obstruction due to prostatic hypertrophy, bladder cervical sclerosis or uterine prolapse, infection such as cystitis or urethritis, or stress. (See
低活動膀胱の治療には、現在、膀胱排尿筋の収縮力を増強させる薬剤、または、尿道括約筋を弛緩し、尿道抵抗を減弱させる薬剤が用いられている。膀胱排尿筋の収縮力を増強させる薬剤としては、例えばベタネコール等のコリン作働薬、ジスチグミン等のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬等が使用されている。しかしながら、例えば、ベタネコールは蓄尿期の膀胱排尿筋も収縮させ膀胱の蓄尿機能を損なうと共に、流涙、発汗、胃腸障害、腹痛等の副作用があり、妊婦や、消化性潰瘍、器質的腸管閉塞、喘息、甲状腺機能亢進症等の患者には禁忌であるという問題がある。アセチルコリンエステラーゼ阻害薬としては、例えば、ジスチグミン、ネオスチグミン等が用いられている。アセチルコリンエステラーゼ阻害薬は排尿時に骨盤神経終末から遊離されるアセチルコリンの作用を増強し排尿時の膀胱排尿筋の収縮を増強するので、排尿の生理機構を考えると優れた薬剤であるが、例えば、ジスチグミンは膀胱排尿筋を収縮させる一方で、その強いニコチン様作用により尿道括約筋も収縮させ、尿道抵抗を増大させるために排尿効率が悪く、臨床での効果が不十分であり、また、高圧排尿の危険性も指摘されている（非特許文献４参照。）。 Currently, drugs that increase the contractile force of the bladder detrusor muscle, or drugs that relax the urethral sphincter and attenuate urethral resistance are used to treat underactive bladder. As a drug that enhances the contractile force of the bladder detrusor, for example, a cholinergic agent such as betanecol, an acetylcholinesterase inhibitor such as distigmine, and the like are used. However, for example, betanecol also contracts the bladder detrusor during the urinary storage phase, impairing the urinary storage function of the bladder, and has side effects such as lacrimation, sweating, gastrointestinal disorders, abdominal pain, pregnant women, peptic ulcers, organic intestinal obstruction, There is a problem that it is contraindicated in patients with asthma, hyperthyroidism and the like. As the acetylcholinesterase inhibitor, for example, distigmine, neostigmine and the like are used. An acetylcholinesterase inhibitor enhances the action of acetylcholine released from the pelvic nerve ending during urination and enhances the contraction of the bladder detrusor during urination, so it is an excellent drug when considering the physiological mechanism of urination, for example, distigmine While the bladder detrusor contracts, its strong nicotine-like action also contracts the urethral sphincter, increasing urethral resistance, resulting in poor urination efficiency, inadequate clinical efficacy, and risk of high-pressure urination It has also been pointed out (see Non-Patent Document 4).
また、尿道括約筋を弛緩し、尿道抵抗を減弱させる薬剤としては、例えば、タムスロシン、プラゾシン、アルフゾシン、ナフトピジル、ウラピジル等のα１受容体拮抗薬が用いられ、残尿感、夜間頻尿等の自覚症状の改善に効果があることが報告されているが、副作用として起立性低血圧等の降圧作用があるため、その投与には注意が必要であるうえ、低活動膀胱に対して十分な効果があるとの報告はない。 In addition, as a drug that relaxes the urethral sphincter and attenuates urethral resistance, for example, α1 receptor antagonists such as tamsulosin, prazosin, alfuzosin, naphthopidyl, urapidil are used, and subjective symptoms such as residual urine sensation and nocturia Although it has been reported that it is effective in improving blood pressure, its side effects include antihypertensive effects such as orthostatic hypotension, so its administration requires caution and is sufficient for low activity bladder There is no report.
すなわち、現在低活動膀胱の治療に用いられている薬剤は、その効果と安全性の面から臨床上満足して使用できるものではない。そこで、膀胱収縮作用もしくは尿道弛緩作用のみを単独で有する薬剤よりも、効率的な排尿効果が望める膀胱排尿筋の収縮増強作用および尿道括約筋の弛緩作用を併せ持つ薬剤の開発が望まれていた。また、自律神経系に作用のない、安全な薬剤が望まれていた。 In other words, the drugs currently used for the treatment of underactive bladder cannot be used clinically satisfactorily from the viewpoints of the effect and safety. Therefore, it has been desired to develop a drug having both a bladder detrusor contraction enhancing action and a urethral sphincter relaxing action, which can have an efficient urination effect, rather than a drug having only a bladder contracting action or a urethral relaxing action alone. In addition, a safe drug that does not affect the autonomic nervous system has been desired.
ところで、プロスタグランジン（ＰＧ）Ｅ２は、生理的あるいは薬理的に異なった役割を担うＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３またはＥＰ４と呼ばれる４つのＰＧＥ２受容体サブタイプに結合し、細胞保護作用、子宮収縮作用、発痛作用、消化管の蠕動運動促進作用、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等の多彩な生理的、薬理的作用を発揮することが知られている（非特許文献５参照。）。By the way, prostaglandin (PG) E 2 binds to four PGE 2 receptor subtypes called EP1, EP2, EP3 or EP4 which play different physiologically or pharmacological roles, and has cytoprotective action, uterine contraction. It is known to exert various physiological and pharmacological actions such as action, pain-generating action, gastrointestinal peristalsis promotion action, arousal action, gastric acid secretion inhibitory action, blood pressure lowering action, diuretic action, etc. Reference 5).
ＰＧＥ２またはその受容体が排尿に関与していることについては既にいくつかの報告がある。例えば、尿閉患者に排尿を促進する目的で行うＰＧＥ２の膀胱内注入療法が有効である報告や（非特許文献６参照。）、抗癌薬であるシクロホスファミドの服用による***に対してＰＧＥ１あるいはＰＧＥ２膀胱内局所療法が試行され、膀胱炎の重症化防止あるいは止血効果等は認められたが、同時に副作用として膀胱刺激症状が誘発されたという報告がある（非特許文献７参照。）。There have already been several reports on the involvement of PGE 2 or its receptor in urination. For example, reports of effective intravesical infusion therapy of PGE 2 for the purpose of promoting urination in urinary retention patients (see Non-Patent Document 6), and bleeding bladder caused by taking cyclophosphamide, an anticancer drug PGE 1 or PGE 2 intravesical local therapy was tried for inflammation, and cystitis prevention or hemostasis was observed, but at the same time there was a report that bladder irritation was induced as a side effect (non-patent) Reference 7).
さらに、ＰＧＥ２の中でも、ＥＰ１受容体あるいはＥＰ３受容体が膀胱痛等の膀胱刺激症状に関与していることが示唆されている。また、ＥＰ３アゴニストの投与によって膀胱刺激症状の一つである膀胱容量の減少が起こることが報告されている（非特許文献８、非特許文献９参照および非特許文献１０参照。）。Furthermore, among PGE 2 , it has been suggested that EP1 receptor or EP3 receptor is involved in bladder stimulation symptoms such as bladder pain. In addition, it has been reported that administration of EP3 agonist causes a decrease in bladder capacity, which is one of the symptoms of bladder stimulation (see Non-Patent
他方、ＥＰ２アゴニストとＥＰ３アゴニストを組み合わせてなる医薬が、脊柱管狭窄症の症状を改善するため、脊柱管狭窄症に伴う膀胱障害にも有効であることや（特許文献１参照）、ＥＰ３アゴニスト作用を有するＥＰ２アゴニストである一般式（Ａ） On the other hand, a medicine comprising a combination of an EP2 agonist and an EP3 agonist improves the symptoms of spinal canal stenosis, and is therefore effective for bladder disorders associated with spinal canal stenosis (see Patent Document 1), EP3 agonistic action Is an EP2 agonist having the general formula (A)
（式中、環ＡＡは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに置換基を有していてもよい５または６員環状基を、ＸＡおよびＹＡはそれぞれ独立して窒素原子または炭素原子を、ＤＡは置換基を有していてもよい炭化水素基を、ＥＡは結合手、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、ＧＡは結合手、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、ＪＡは保護されていてもよい酸性基を、ＷＡは置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）で示される化合物が、馬尾神経圧迫に起因する膀胱障害に対し、馬尾神経組織の血流を改善することで、有効性を示すことが開示されている（特許文献２参照。）。(In the formula, ring A A may contain 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and may further have a substituent, or a 5- or 6-membered cyclic group) X A and Y A each independently represent a nitrogen atom or a carbon atom, D A represents a hydrocarbon group which may have a substituent, and E A represents a bond, an oxygen atom or an oxidized group. A good sulfur atom, G A is a bond, a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, and J A an acidic group which may be protected. , W a compound represented by the representative.) the hydrocarbon group which may have a substituent, to bladder disorder caused by cauda equina nerve compression, by improving blood flow cauda equina nerve tissue, effective It is disclosed to show the property (see Patent Document 2).
さらに、ＥＰ３アゴニスト作用を有するＥＰ２アゴニストとして、一般式（Ｂ） Furthermore, as an EP2 agonist having an EP3 agonistic action, a compound represented by the general formula (B)
（式中、Ｅ１Ｂは酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、ＲＢは水素原子またはＣ１−８の脂肪族炭化水素基を、Ｒ１Ｂは水素原子またはＣ１−４の脂肪族炭化水素基を、Ｒ２Ｂは置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）で示される化合物が、神経再生または保護作用を有することが報告されている（特許文献３参照。）。(Wherein, the E 1B is sulfur atom which may optionally be an oxygen atom or oxide, R B is an aliphatic hydrocarbon group hydrogen atom or C1-8, R 1B is an aliphatic hydrogen atom or a C1-4 hydrocarbon It has been reported that a compound represented by a hydrogen group, R 2B represents a hydrocarbon group which may have a substituent, has a nerve regeneration or protective action (see Patent Document 3).
しかしながら現在まで、一般式（Ｉ）で示される化合物が、膀胱排尿筋および尿道括約筋に作用し、膀胱排尿筋の収縮力を高め、他方、尿道括約筋は弛緩させること、さらにこの両方の作用によって、膀胱収縮障害や尿道弛緩障害を改善しうること、またさらに、例えば、筋原性、薬剤性、加齢等による低活動膀胱に対して有効性を示すことは、何処にも記載も示唆もされていない。 To date, however, the compounds of the general formula (I) act on the bladder detrusor and urethral sphincter to increase the contractile force of the bladder detrusor, while the urethral sphincter relaxes, and both It has been described and suggested everywhere that it can improve bladder contraction disorder and urethral relaxation disorder, and also show efficacy against underactive bladder such as myogenicity, drug property, and aging. Not.
従来、低活動膀胱の治療に用いられていたコリン作働薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、α１受容体拮抗薬は、その作用メカニズムとして、膀胱排尿筋の収縮力を増強させるか、あるいは尿道括約筋を弛緩させるか、いずれか一方の作用しかないため、臨床での効果が不十分であった。また、これらの薬剤は自律神経系に作用するため、膀胱以外の臓器での副作用の発現も指摘されていた。 Conventionally, cholinergic drugs, acetylcholinesterase inhibitors, and α1 receptor antagonists that have been used for the treatment of underactive bladder increase the contractile force of the bladder detrusor or relax the urethral sphincter. Or only one of the actions, the clinical effect was insufficient. In addition, since these drugs act on the autonomic nervous system, side effects have been pointed out in organs other than the bladder.
このような状況を鑑み、排尿に関与する平滑筋、とりわけ膀胱排尿筋および尿道括約筋に作用し、膀胱排尿筋の収縮力を高め、他方、尿道括約筋は弛緩させうる、十分な治療効果を示し、かつ安全性の高い薬物の開発が切望されていた。 In view of such a situation, it acts on smooth muscles involved in urination, in particular bladder detrusor muscle and urethral sphincter, and increases the contractile force of bladder detrusor muscle, while exhibiting sufficient therapeutic effect that urethral sphincter can relax, In addition, the development of highly safe drugs has been eagerly desired.
本発明者らは鋭意研究した結果、ＥＰ２アゴニストおよびＥＰ３アゴニスト作用を有する一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物が、膀胱排尿筋と尿道括約筋という二つの平滑筋に作用し、一方では膀胱排尿筋の収縮を増強させ、他方では尿道括約筋を弛緩させるという驚くべき二つの作用を有しており、膀胱収縮障害と尿道弛緩障害のいずれをも改善する、非常に高い排尿効果を示し、かつ安全性の高い低活動膀胱治療剤として提供しうることを見出し、本発明を完成した。 As a result of intensive studies, the present inventors have found that the compound represented by the general formula (I) having EP2 agonist and EP3 agonist activity, its salt, its N-oxide, its S-oxide, its solvate, or their prodrugs Or its cyclodextrin inclusion compound acts on two smooth muscles, the bladder detrusor and the urethral sphincter, on the one hand enhancing the contraction of the bladder detrusor and on the other hand relaxing the urethral sphincter It has been found that the present invention can be provided as a low-activity bladder treatment that exhibits a very high urination effect and improves safety for both bladder contraction disorder and urethral relaxation disorder, and is highly safe. .
すなわち、本発明は、
１． 一般式（Ｉ）That is, the present invention
1. Formula (I)
（式中、Ｒは水素原子またはＣ１−４アルキルを表わし、Ｒ１は水素原子またはＣ１−４アルキルを表わし、Ｒ２は置換基を有していてもよいＣ１−８脂肪族炭化水素基を表わし、(Wherein R represents a hydrogen atom or C1-4 alkyl, R 1 represents a hydrogen atom or C1-4 alkyl, and R 2 represents an optionally substituted C 1-8 aliphatic hydrocarbon group. Represent,
はα−配置を表わし、 Represents the α-configuration,
はβ−配置を表わし、 Represents the β-configuration,
は、α−配置、β−配置またはそれらの任意の混合物であることを表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物を含有する膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩剤、
２． Ｒ２が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−８アルキルまたはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−８アルケニルである前記１記載の剤、
３． 化合物が、
（１）２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−デセン−５−イン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
（２）２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
（３）２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
（４）２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、または
（５）２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−９−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸である前記２記載の剤、
４． 膀胱収縮障害および／または尿道弛緩障害の予防、治療および／または症状改善剤である前記１記載の剤、
５． 膀胱収縮障害および／または尿道弛緩障害が、低活動膀胱である前記４記載の剤、
６． 低活動膀胱が、膀胱排尿筋の活動低下、前立腺肥大症、膀胱頚部硬化症、子宮脱、膀胱炎、尿道炎、抗コリン薬、アセチルコリンの放出を抑制する薬剤、ストレスまたは加齢に起因する低活動膀胱である前記５記載の剤、
７． 低活動膀胱が、抗コリン薬、アセチルコリンの放出を抑制する薬剤または加齢に起因する低活動膀胱である前記６記載の剤、
８． さらに、α１受容体拮抗薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害薬から選択される一種以上を含有する前記４記載の剤、
９． 一般式（Ｉ）Represents α-configuration, β-configuration or any mixture thereof. ), A salt thereof, an N-oxide, an S-oxide, a solvate or a prodrug thereof, or a bladder detrusor contractor and a urethral sphincter relaxant containing the cyclodextrin inclusion compound,
2. 2. The agent according to 1 above, wherein R 2 is C 1-8 alkyl optionally substituted with a halogen atom or C 2-8 alkenyl optionally substituted with a halogen atom.
3. Compound is
(1) 2-[(2-{(1R, 2R) -2-[(1E, 4R) -4-hydroxy-4-methyl-1-decen-5-in-1-yl] -5-oxocyclopentyl } Ethyl) thio] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid,
(2) 2-[(2-{(1R, 2R) -2-[(1E, 4S) -4-hydroxy-7-methyl-1,7-octadien-1-yl] -5-oxocyclopentyl} ethyl ) Thio] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid,
(3) 2-[(2-{(1R, 2R) -2-[(1E, 4S) -4-hydroxy-4-methyl-1-nonen-1-yl] -5-oxocyclopentyl} ethyl) thio ] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid,
(4) 2-[(2-{(1R, 2R) -2-[(1E) -4-hydroxy-4-methyl-1,7-octadien-1-yl] -5-oxocyclopentyl} ethyl) thio ] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid, or (5) 2-[(2-{(1R, 2R) -2-[(1E) -9-fluoro-4-hydroxy-4-methyl-1] -Non-1-yl] -5-oxocyclopentyl} ethyl) thio] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid,
4). 2. The agent according to 1 above, which is a preventive, therapeutic and / or symptom improving agent for bladder contraction disorder and / or urethral relaxation disorder,
5. 5. The agent according to 4 above, wherein the bladder contraction disorder and / or urethral relaxation disorder is a low-activity bladder,
6). Low activity bladder is low due to decreased bladder detrusor activity, benign prostatic hyperplasia, bladder neck sclerosis, uterine prolapse, cystitis, urethritis, anticholinergics, drugs that inhibit the release of acetylcholine, stress or aging 6. The agent according to 5 above, which is an active bladder,
7). The agent according to 6 above, wherein the low activity bladder is an anticholinergic agent, a drug that suppresses the release of acetylcholine, or a low activity bladder resulting from aging,
8). The agent according to 4 above, further comprising one or more selected from α1 receptor antagonists and acetylcholinesterase inhibitors,
9. Formula (I)
（式中、すべての記号は前記１記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩方法、
１０． 一般式（Ｉ）(Wherein all symbols have the same meanings as described in 1 above), salts thereof, N-oxides thereof, S-oxides thereof, solvates thereof or prodrugs thereof, or cyclodextrins thereof A method of bladder detrusor contraction and urethral sphincter relaxation, comprising administering an effective amount of an inclusion compound to a mammal;
10. Formula (I)
（式中、すべての記号は前記１記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、膀胱収縮障害および／または尿道弛緩障害の予防、治療および／または症状改善方法、
１１． 膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩剤を製造するための一般式（Ｉ）(Wherein all symbols have the same meanings as described in 1 above), salts thereof, N-oxides thereof, S-oxides thereof, solvates thereof or prodrugs thereof, or cyclodextrins thereof A method for preventing, treating and / or ameliorating symptoms of bladder contraction disorder and / or urethral relaxation disorder, comprising administering an effective amount of an inclusion compound to a mammal;
11. General formula (I) for producing bladder detrusor contraction and urethral sphincter relaxant
（式中、すべての記号は前記１記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物の使用、
１２． 膀胱収縮障害および／または尿道弛緩障害の予防、治療および／または症状改善剤を製造するための一般式（Ｉ）(Wherein all symbols have the same meanings as described in 1 above), salts thereof, N-oxides thereof, S-oxides thereof, solvates thereof or prodrugs thereof, or cyclodextrins thereof Use of inclusion compounds,
12 General formula (I) for producing a preventive, therapeutic and / or symptom improving agent for bladder contraction disorder and / or urethral relaxation disorder
（式中、すべての記号は前記１記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物の使用、
１３． 膀胱排尿筋を収縮させ、かつ尿道括約筋を弛緩させるための一般式（Ｉ）(Wherein all symbols have the same meanings as described in 1 above), salts thereof, N-oxides thereof, S-oxides thereof, solvates thereof or prodrugs thereof, or cyclodextrins thereof Use of inclusion compounds,
13. General formula (I) for contracting the bladder detrusor and relaxing the urethral sphincter
（式中、すべての記号は前記１記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物、および
１４． 膀胱収縮障害および／または尿道弛緩障害を予防、治療および／または症状改善するための一般式（Ｉ）(Wherein all symbols have the same meanings as described in 1 above), salts thereof, N-oxides thereof, S-oxides thereof, solvates thereof or prodrugs thereof, or cyclodextrins thereof An inclusion compound, and 14. General formula (I) for preventing, treating and / or improving symptoms of bladder contraction disorder and / or urethral relaxation disorder
（式中、すべての記号は前記１記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物に関する。 (Wherein all symbols have the same meanings as described in 1 above), salts thereof, N-oxides thereof, S-oxides thereof, solvates thereof or prodrugs thereof, or cyclodextrins thereof It relates to an inclusion compound.
一般式（Ｉ） Formula (I)
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、膀胱排尿筋の収縮力を高め、他方、尿道括約筋は弛緩させるので、膀胱収縮障害および／または尿道弛緩障害を改善し、非常に効力の強い低活動膀胱予防および／または治療剤として有効である。また、低活動膀胱における種々の症状の改善剤としても有効である。 (Wherein all symbols have the same meaning as above), a salt thereof, an N-oxide, an S-oxide, a solvate or a prodrug thereof, or an inclusion of cyclodextrin The compound increases the contractile power of the bladder detrusor muscle, while relaxing the urethral sphincter, thereby improving bladder contraction disorder and / or urethral relaxation disorder and being effective as a highly potent low-activity bladder prevention and / or treatment agent It is. It is also effective as an agent for improving various symptoms in underactive bladder.
さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、ＰＧＥ１、ＰＧＥ２、ＥＰ１アゴニストあるいはＥＰ３アゴニスト投与時にみられた膀胱痛や膀胱容量減少等の膀胱刺激症状を誘発しない。例えば、本発明化合物は、ＥＰ３アゴニスト作用を有するにもかかわらず、膀胱収縮障害または残尿量増加を改善する投与用量において、ＥＰ３アゴニスト投与時に誘発された膀胱容量の減少を誘発しない。以上のことから、本発明化合物は非常に安全性が高い。Further, the compound represented by the general formula (I), its salt, its N-oxide, its S-oxide, its solvate or their prodrug, or its cyclodextrin inclusion compound may be PGE 1 , PGE 2 , It does not induce bladder irritation symptoms such as bladder pain and bladder capacity reduction observed during administration of EP1 agonist or EP3 agonist. For example, the compound of the present invention does not induce a decrease in bladder capacity induced upon administration of an EP3 agonist at a dose that improves bladder contraction disorder or an increase in residual urine volume despite having an EP3 agonistic effect. From the above, the compound of the present invention is very safe.
本明細書中、「Ｃ１−４アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。 In the present specification, examples of “C1-4 alkyl” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl and tert-butyl.
Ｒ２における「Ｃ１−８の脂肪族炭化水素基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等のＣ１−８アルキル；ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエニル、オクタトリエニル等のＣ２−８アルケニル；エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ブタジイニル、ペンタジイニル、ヘキサジイニル、ヘプタジイニル、オクタジイニル、ヘキサトリイニル、ヘプタトリイニル、オクタトリイニル等のＣ２−８アルキニル等が挙げられる。Examples of the “C 1-8 aliphatic hydrocarbon group” in R 2 include C 1-8 alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl and the like. Vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, butadienyl, pentadienyl, hexadienyl, heptadienyl, octadienyl, hexatrienyl, heptatrienyl, octatrienyl, etc. C2-8 alkenyl; ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, pentenyl C2-8 alkynyl such as heptynyl, octynyl, butadiynyl, pentadiynyl, hexadiynyl, heptadiynyl, octadiynyl, hexatriynyl, heptatriynyl, octatriynyl Etc.
ここで、Ｒ２における「Ｃ１−８の脂肪族炭化水素基」は１〜５個の置換基で置換されていてもよく、置換基の数が２以上の場合、それぞれの置換基は同一であってもよいしまたは異なっていてもよい。「Ｃ１−８の脂肪族炭化水素基」の置換基としては、例えば、Ｃ３−８炭素環基、ハロゲン原子等が挙げられる。Here, the “C1-8 aliphatic hydrocarbon group” in R 2 may be substituted with 1 to 5 substituents, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent is the same. It may be present or different. Examples of the substituent of “C1-8 aliphatic hydrocarbon group” include C3-8 carbocyclic group, halogen atom and the like.
「Ｃ３−８炭素環基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等のＣ３−８シクロアルキル；シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等のＣ３−８シクロアルケニル；フェニル等が挙げられる。 Examples of the “C 3-8 carbocyclic group” include C 3-8 cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl; cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, etc. C3-8 cycloalkenyl; and phenyl and the like.
「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子が挙げられる。 “Halogen atom” includes fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
Ｒ１としては、Ｃ１−４アルキルが好ましく、特にメチルが好ましい。R 1 is preferably C 1-4 alkyl, and particularly preferably methyl.
Ｒ２としては、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−８アルキルまたはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−８アルケニルが好ましい。さらに好ましくは、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−８アルキルまたはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−８アルケニルが好ましい。ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。R 2 is preferably C 1-8 alkyl which may be substituted with a halogen atom or C 2-8 alkenyl which may be substituted with a halogen atom. More preferably, C3-8 alkyl which may be substituted with a halogen atom or C3-8 alkenyl which may be substituted with a halogen atom is preferable. As the halogen atom, a fluorine atom is preferable.
さらに、Ｒ２としては、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいFurther, R 2 may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms.
（基中、矢印はＲ２と結合する炭素原子と結合することを表わす。）が好ましい。(In the group, an arrow represents binding to a carbon atom bonded to R 2 ).
本明細書においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号 In this specification, unless otherwise specified, symbols will be apparent to those skilled in the art.
は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表わし、 Represents binding to the other side of the page (ie α-configuration),
は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表わし、 Represents binding to the front side of the paper (ie, β-configuration),
は、α−配置、β−配置またはそれらの任意の混合物であることを表わす。 Represents α-configuration, β-configuration or any mixture thereof.
一般式（Ｉ）で示される化合物においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ体、Ｓ体、α配置、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ体、Ｌ体、ｄ体、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて一般式（Ｉ）で示される化合物に含まれる。 In the compound represented by the general formula (I), all isomers are included unless otherwise specified. For example, an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group include straight-chain and branched-chain groups. Furthermore, double bonds, isomers in the ring (E, Z, cis, trans isomer), isomers due to the presence of asymmetric carbon (R isomer, S isomer, α configuration, β configuration, enantiomer, diastereomer), Optically active substance having optical activity (D-form, L-form, d-form, l-form), polar form (high polar form, low polar form) by chromatographic separation, equilibrium compound, rotamer, any ratio of these The mixture and the racemic mixture are all included in the compound represented by the general formula (I).
塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩や酸付加塩が挙げられる。 The salt is preferably water-soluble. Suitable salts include alkali metal (potassium, sodium, etc.) salts, alkaline earth metal (calcium, magnesium, etc.) salts, ammonium salts, pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium, triethylamine, methylamine). Dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, lysine, arginine, N-methyl-D-glucamine, etc.) and acid addition salts .
酸付加塩は水溶性であることが好ましい。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。 The acid addition salt is preferably water-soluble. Suitable acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, lactate, tartrate, benzoate. Organic acid salts such as acid salts, citrate salts, methanesulfonate salts, ethanesulfonate salts, benzenesulfonate salts, toluenesulfonate salts, isethionate salts, glucuronate salts, and gluconate salts.
さらに塩には、四級アンモニウム塩も含まれる。四級アンモニウム塩とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、Ｒ０基によって四級化されたものを表わす。Further, the salt includes a quaternary ammonium salt. The quaternary ammonium salt represents a compound in which the nitrogen atom of the compound represented by the general formula (I) is quaternized with an R 0 group.
Ｒ０基は、フェニル基によって置換されていてもよいＣ１−８アルキル基を表わす。The R 0 group represents a C 1-8 alkyl group which may be substituted with a phenyl group.
一般式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩は、任意の方法で溶媒和物に変換することもできる。 The compounds represented by the general formula (I) and their salts can be converted into solvates by any method.
溶媒和物は低毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）の溶媒和物が挙げられる。 The solvate is preferably low toxic and water soluble. As a suitable solvate, for example, a solvate of water or an alcohol solvent (for example, ethanol or the like) can be mentioned.
一般式（Ｉ）で示される化合物は任意の方法でＮ−オキシドにすることができる。Ｎ−オキシドとは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表わす。 The compound represented by formula (I) can be converted to N-oxide by any method. N-oxide represents an oxidized nitrogen atom of the compound represented by formula (I).
一般式（Ｉ）で示される化合物は任意の方法でＳ−オキシドにすることができる。Ｓ−オキシドとは、一般式（Ｉ）で示される化合物の硫黄原子が、酸化されたものを表わす。Ｓ−オキシドにはＳ，Ｓ−ジオキシドも含まれる。 The compound represented by formula (I) can be converted to S-oxide by any method. S-oxide represents an oxidized sulfur atom of the compound represented by the general formula (I). S-oxide includes S, S-dioxide.
また、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシドまたはその溶媒和物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシドまたはその溶媒和物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシドまたはその溶媒和物のプロドラッグとしては、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がメチルエステル化、エチルエステル化、プロピルエステル化、イソプルピルエステル化、ブチルエステル化、イソブチルエステル化、ｔｅｒｔ−ブチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、１−｛（エトキシカルボニル）オキシ｝エチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、１−｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは溶媒和物および非溶媒和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」163〜198頁に記載されているような、生理的条件で、一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。Further, the prodrug of the compound represented by the general formula (I), its salt, its N-oxide, its S-oxide or its solvate is represented by the general formula (I) by reaction with an enzyme, gastric acid or the like in vivo. Or a salt thereof, an N-oxide, an S-oxide or a solvate thereof. As a prodrug of the compound represented by the general formula (I), its salt, its N-oxide, its S-oxide or its solvate, the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (I) is acylated or alkylated. , Phosphorylated, borated compounds (eg, hydroxyl groups of compounds of general formula (I) are acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated A compound represented by the general formula (I) has a carboxy group, a compound in which the carboxy group is esterified or amidated (eg, the carboxy group of the compound represented by the general formula (I) is Methyl esterification, ethyl esterification, propyl esterification, isopropyl esterification, butyl esterification, isobutyl esterification tert-butyl esterification, phenyl esterification, carboxymethyl esterification, dimethylaminomethyl esterification, pivaloyloxymethyl esterification, 1-{(ethoxycarbonyl) oxy} ethyl esterification, phthalidyl esterification, (5- Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, 1-{[(cyclohexyloxy) carbonyl] oxy} ethyl esterification, methylamidated compounds, and the like). These compounds can be produced by known methods. The prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be either a solvate or a non-solvate. In addition, prodrugs of the compounds represented by the general formula (I) are generally used under physiological conditions as described in Yodogawa Shoten 1990 "Pharmaceutical Development" Vol. 7, "Molecular Design" pages 163-198. It may be changed to a compound represented by the formula (I). Furthermore, the compound represented by the general formula (I) may be labeled with an isotope (for example, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I and the like).
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシドまたはその溶媒和物またはそのプロドラッグは、α−、β−あるいはγ−シクロデキストリン、あるいはこれらの混合物を用いて、特公昭５０−３３６２号、同５２−３１４０４号または同６１−５２１４６号明細書記載の方法を用いることによりシクロデキストリン包接化合物に変換することができる。シクロデキストリン包接化合物に変換することにより、安定性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として使用する際好都合である。 The compound represented by the general formula (I), its salt, its N-oxide, its S-oxide, its solvate or its prodrug uses α-, β- or γ-cyclodextrin, or a mixture thereof. By using the method described in JP-B-50-3362, 52-31404 or 61-52146, it can be converted into a cyclodextrin inclusion compound. Conversion to a cyclodextrin inclusion compound increases the stability and increases the water solubility, which is advantageous when used as a drug.
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物はすべて好ましい。より好ましくは、国際公開第２００５／０５３７０７号パンフレットおよび国際公開第２００６／１２９７８８号パンフレットに具体的に記載された化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物が挙げられ、中でも
（１）２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−デセン−５−イン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
（２）２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
（３）２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
（４）２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
（５）２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−９−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物が特に好ましい。A compound represented by the general formula (I), a salt thereof, an N-oxide, an S-oxide, a solvate or a prodrug thereof, or a cyclodextrin inclusion compound is all preferred. More preferably, compounds specifically described in International Publication No. 2005/053707 and International Publication No. 2006/129788, their salts, their N-oxides, their S-oxides, their solvates or their And prodrugs or cyclodextrin inclusion compounds thereof, among which (1) 2-[(2-{(1R, 2R) -2-[(1E, 4R) -4-hydroxy-4-methyl-1- Decene-5-in-1-yl] -5-oxocyclopentyl} ethyl) thio] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid,
(2) 2-[(2-{(1R, 2R) -2-[(1E, 4S) -4-hydroxy-7-methyl-1,7-octadien-1-yl] -5-oxocyclopentyl} ethyl ) Thio] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid,
(3) 2-[(2-{(1R, 2R) -2-[(1E, 4S) -4-hydroxy-4-methyl-1-nonen-1-yl] -5-oxocyclopentyl} ethyl) thio ] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid,
(4) 2-[(2-{(1R, 2R) -2-[(1E) -4-hydroxy-4-methyl-1,7-octadien-1-yl] -5-oxocyclopentyl} ethyl) thio ] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid,
(5) 2-[(2-{(1R, 2R) -2-[(1E) -9-fluoro-4-hydroxy-4-methyl-1-nonen-1-yl] -5-oxocyclopentyl} ethyl ) Thio] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid, its salt, its N-oxide, its S-oxide, its solvate or their prodrug, or its cyclodextrin inclusion compound.
［一般式（Ｉ）で示される化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法、例えば、特開昭５２−２７７５３号明細書、特開昭５５−１００３６０号明細書、国際公開第２００５／０５３７０７号パンフレット、国際公開第２００６／１２９７８８号パンフレット、Synlett 2002, No.1, 239-242またはComprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。[Method for producing compound represented by formula (I)]
The compound represented by the general formula (I) can be obtained by a known method, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 52-27753, Japanese Patent Application Laid-Open No. 55-100300, International Publication No. 2005/053707, International Publication No. 2006. No. 129788, Synlett 2002, No.1, 239-242 or Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) It can manufacture by improving suitably and using in combination.
［毒性］
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、ＰＧＥ１、ＰＧＥ２、ＥＰ１アゴニストあるいはＥＰ３アゴニストを投与した際に観察される膀胱痛や膀胱容量減少等の膀胱刺激症状を誘発しない。例えば、本発明化合物は、ＥＰ３アゴニスト作用を有するにもかかわらず、膀胱収縮障害または残尿量増加を改善する投与用量において、選択的ＥＰ３アゴニスト投与時に見られた膀胱容量の減少を誘発させない。また、子宮収縮作用、発痛作用、消化管の蠕動運動促進作用、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用等の副作用も観察されないので、極めて高い安全性を有するものである。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、膀胱排尿筋および尿道括約筋に作用し、α１受容体拮抗薬やアセチルコリンエステラーゼ阻害薬等の既存薬で観察されるような自律神経作用による副作用もない。[toxicity]
The toxicity of the compound represented by the general formula (I), its salt, its N-oxide, its S-oxide, its solvate or their prodrug, or its cyclodextrin inclusion compound is very low, Safe enough for use as a medicine. A compound represented by the general formula (I), a salt thereof, an N-oxide, an S-oxide, a solvate or a prodrug thereof, or a cyclodextrin inclusion compound is represented by PGE 1 , PGE 2 , EP1 agonist Alternatively, it does not induce bladder irritation symptoms such as bladder pain and bladder capacity reduction observed when an EP3 agonist is administered. For example, the compound of the present invention does not induce the decrease in bladder capacity seen at the time of selective EP3 agonist administration at a dose that improves bladder contraction disorder or increase in residual urine volume despite having an EP3 agonistic effect. In addition, since no side effects such as uterine contraction action, analgesic action, gastrointestinal peristaltic movement promoting action, arousal action, gastric acid secretion inhibiting action, blood pressure lowering action, etc. are observed, it has extremely high safety. Furthermore, the compound represented by the general formula (I), a salt thereof, an N-oxide, an S-oxide, a solvate or a prodrug thereof, or a cyclodextrin inclusion compound thereof is contained in the bladder detrusor and urethral sphincter. There is no side effect due to autonomic nerve action as observed with existing drugs such as α1 receptor antagonists and acetylcholinesterase inhibitors.
［医薬品への適応］
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、膀胱排尿筋と尿道括約筋という、排尿に関係する二つの平滑筋に対して作用し、膀胱排尿筋の収縮力を高め、他方、尿道括約筋を弛緩させるという特徴を有するものである。一般的に、平滑筋に直接作用する薬物は、収縮を促すものであれば何処の平滑筋に対しても収縮を、弛緩を促すものであれば何処の平滑筋に対しても弛緩を誘導するものであり、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物のように、ある平滑筋には収縮を促し、同時に別の平滑筋には弛緩を促すという薬物は類を見ない。一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、この優れた特性をもって、例えば、筋原性（膀胱排尿筋の活動低下等）；下部尿路閉塞（前立腺肥大症、先天的および後天的な膀胱頚部硬化症、子宮脱等）；感染（膀胱炎、尿道炎）；薬剤性（抗コリン薬、アセチルコリンの放出を抑制する薬剤）；心因性（ストレス）；加齢等のいかなる原因によって引き起こされる膀胱収縮障害および尿道弛緩障害をも改善することができる。[Adaptation to pharmaceutical products]
The compound represented by the general formula (I), its salt, its N-oxide, its S-oxide, its solvate or their prodrug, or its cyclodextrin inclusion compound is referred to as bladder detrusor and urethral sphincter, It acts on two smooth muscles related to urination to increase the contractile force of the bladder detrusor, while relaxing the urethral sphincter. In general, drugs that directly act on smooth muscle induce contraction to any smooth muscle that promotes contraction, and induce relaxation to any smooth muscle that promotes relaxation. Such as compounds of general formula (I), salts thereof, N-oxides, S-oxides, solvates or prodrugs thereof, or cyclodextrin inclusion compounds There is no other drug that stimulates muscles to contract and simultaneously relaxes another smooth muscle. The compound represented by the general formula (I), its salt, its N-oxide, its S-oxide, its solvate or their prodrug, or its cyclodextrin inclusion compound has this excellent property, for example, Myogenic (decreased bladder detrusor activity, etc.); lower urinary tract obstruction (prostatic hypertrophy, congenital and acquired bladder neck sclerosis, uterine prolapse, etc.); infection (cystitis, urethritis); Anticholinergic drugs, drugs that suppress the release of acetylcholine); psychogenicity (stress); bladder contraction disorder and urethral relaxation disorder caused by any cause such as aging can be improved.
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、排尿に関与する平滑筋、とりわけ膀胱排尿筋および尿道括約筋に作用して、膀胱排尿筋の収縮力を高め、他方、尿道括約筋は弛緩させるので、膀胱収縮障害および尿道弛緩障害を改善し、低活動膀胱予防および／または治療剤として有効である。また、低活動膀胱における種々の症状、例えば、尿勢低下、尿線分割、尿線途絶、排尿遅延、腹圧排尿、残尿感、溢流性尿失禁、尿閉および／または終末滴下の改善剤としても有効である。中でも、尿線分割、尿線途絶、腹圧排尿、残尿感、溢流性尿失禁および／または終末滴下の改善剤として有効である。 The compound represented by the general formula (I), its salt, its N-oxide, its S-oxide, its solvate or their prodrug, or its cyclodextrin inclusion compound is a smooth muscle involved in urination, especially Acts on bladder detrusor and urethral sphincter to increase bladder detrusor contractile force, while urethral sphincter relaxes, thereby improving bladder contraction disorder and urethral relaxation disorder, and as a low activity bladder prevention and / or treatment agent It is valid. Also, various symptoms in underactive bladder, such as urinary depression, urinary division, urinary disruption, delayed urination, urinary pressure urination, residual urine sensation, overflow urinary incontinence, urinary retention and / or end instillation It is also effective as an agent. Among them, it is effective as an agent for improving urinary segmentation, urinary disruption, abdominal pressure urination, residual urine sensation, overflowing urinary incontinence and / or terminal dropping.
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。 The compound represented by the general formula (I), its salt, its N-oxide, its S-oxide, its solvate or their prodrug, or its cyclodextrin inclusion compound is: 1) prevention and / or prevention of the compound Or supplementation and / or enhancement of therapeutic effect, 2) improvement of kinetics / absorption of the compound, reduction of dosage, and / or 3) administration in combination with other drugs to reduce side effects of the compound May be.
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物を後に投与してもよく、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。 The compound represented by the general formula (I), a salt thereof, an N-oxide, an S-oxide, a solvate or a prodrug thereof, or a combination drug of the cyclodextrin inclusion compound and another drug is 1 It may be administered in the form of a combination preparation in which both components are mixed in one preparation, or may be administered in separate preparations. When administered as separate preparations, simultaneous administration and administration by time difference are included. In addition, administration by time difference may be carried out with the compound represented by the general formula (I), its salt, its N-oxide, its S-oxide, its solvate or their prodrug, or its cyclodextrin inclusion compound first. Other drugs may be administered later, or other drugs may be administered first, and the compound represented by the general formula (I), its salt, its N-oxide, its S-oxide, its solvation Or their prodrugs, or cyclodextrin inclusion compounds thereof may be administered later, and their administration methods may be the same or different.
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物の膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩効果を補完および／または増強するための他の薬剤としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、ジスチグミン、ネオスチグミン等）またはα１受容体拮抗薬（例えば、タムスロシン、プラゾシン、アルフゾシン、ナフトピジル、ウラピジル等）等が挙げられる。 Bladder detrusor contraction and urethral sphincter relaxing effect of the compound represented by the general formula (I), its salt, its N-oxide, its S-oxide, its solvate or their prodrug, or its cyclodextrin inclusion compound Examples of other drugs for complementing and / or potentiating acetylcholinesterase inhibitors (eg, distigmine, neostigmine, etc.) or α1 receptor antagonists (eg, tamsulosin, prazosin, alfuzosin, naphthopidyl, urapidil, etc.) Is mentioned.
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。 The weight ratio of the compound represented by the general formula (I), its salt, its N-oxide, its S-oxide, its solvate or their prodrug, or its cyclodextrin inclusion compound and other drugs is particularly limited. Not.
他の薬剤は、任意の同種のまたは異種の２種以上を組み合わせて投与してもよい。 Other agents may be administered in combination of any two or more of the same or different species.
また、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物の効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。 Further, the effect of the compound represented by the general formula (I), its salt, its N-oxide, its S-oxide, its solvate or their prodrug, or its cyclodextrin inclusion compound is complemented and / or enhanced. Such other drugs include not only those that have been found so far, but also those that will be found in the future based on the mechanism described above.
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物、または、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。 Compound represented by general formula (I), salt thereof, N-oxide, S-oxide, solvate or prodrug thereof, or cyclodextrin inclusion compound, or represented by general formula (I) In order to use a compound, a salt thereof, an N-oxide, an S-oxide, a solvate or a prodrug thereof, or a combination of the cyclodextrin inclusion compound and another drug for the above purpose, Administered systemically or locally, in oral or parenteral form.
投与量は、用いる薬物によっても異なるし、また、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等によっても異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。 The dose varies depending on the drug to be used and also varies depending on the age, weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but usually one dose in the range of 1 ng to 100 mg per adult per dose. Orally administered once to several times daily, or parenterally administered once to several times daily in the range of 0.1 ng to 10 mg per adult, or 1 hour to 24 times daily It is administered intravenously for a range of time.
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。 Of course, as described above, since the dosage varies depending on various conditions, an amount smaller than the above dosage may be sufficient, or administration may be necessary beyond the range.
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、吸入剤等として用いられる。 Compound represented by general formula (I), salt thereof, N-oxide, S-oxide, solvate or prodrug thereof, or cyclodextrin inclusion compound, or represented by general formula (I) When administering a compound, its salt, its N-oxide, its S-oxide, its solvate or their prodrug, or the cyclodextrin inclusion compound and other drugs in combination, for oral administration These are used as solid preparations for internal use, liquid preparations for internal use, injections for parenteral administration, external preparations, suppositories, inhalants and the like.
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。 Examples of the solid preparation for internal use for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like. Capsules include hard capsules and soft capsules.
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。 In such solid preparations for internal use, one or more active substances are left as they are, or excipients (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, Mixed with magnesium metasilicate aluminate, etc.), disintegrating agents (such as calcium calcium glycolate), lubricants (such as magnesium stearate), stabilizers, solubilizing agents (such as glutamic acid, aspartic acid), etc. Used by formulating. If necessary, it may be coated with a coating agent (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.), or may be coated with two or more layers. Also included are capsules of absorbable substances such as gelatin.
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。 Liquid preparations for internal use for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like. In such a solution, one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (purified water, ethanol or a mixture thereof). Furthermore, this liquid agent may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤およびスプレー剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により製造される。 Examples of external dosage forms for parenteral administration include ointments, gels, creams, poultices, patches, liniments, sprays, inhalants and sprays. These contain one or more active substances and are produced by known methods or commonly used formulations.
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。 The ointment is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by grinding or melting one or more active substances in a base. The ointment base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acids or higher fatty acid esters (such as adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.), waxes (beeswax) , Whale wax, ceresin, etc.), surfactants (polyoxyethylene alkyl ether phosphates, etc.), higher alcohols (cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.), silicone oils (dimethylpolysiloxane, etc.), hydrocarbons ( Hydrophilic petrolatum, white petrolatum, purified lanolin, liquid paraffin, etc.), glycols (ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, macrogol etc.), vegetable oil (castor oil, olives) , Sesame oil, turpentine oil, etc.), animal oils (mink oil, yolk oil, squalane, squalene, etc.), water, absorption accelerator, used alone or in combination of two or more kinds chosen from irritation inhibitor. Furthermore, a humectant, a preservative, a stabilizer, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。 The gel is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting one or more active substances in a base. The gel base is selected from known or commonly used ones. For example, lower alcohols (ethanol, isopropyl alcohol, etc.), gelling agents (carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, ethyl cellulose, etc.), neutralizing agents (triethanolamine, diisopropanolamine, etc.), surfactants (monostearin) Acid polyethylene glycol, etc.), gums, water, absorption promoters, anti-rash agents, or a mixture of two or more. Furthermore, a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。 The cream is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting or emulsifying one or more active substances in a base. The cream base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (2-hexyldecanol, cetanol, etc.), emulsifiers (polyoxyethylene alkyl ethers, fatty acids) Esters etc.), water, absorption promoters, anti-rash agents, or a mixture of two or more of them may be used. Furthermore, a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。 The poultice is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, and applying it as a kneaded product on a support. The poultice base is selected from known or commonly used ones. For example, thickeners (polyacrylic acid, polyvinylpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, etc.), wetting agents (urea, glycerin, propylene glycol, etc.), fillers (kaolin, zinc oxide, talc, calcium, magnesium, etc.) ), Water, a solubilizing agent, a tackifier, and a rash prevention agent, or a mixture of two or more thereof. Furthermore, a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。 The patch is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base and spreading and coating them on a support. The base for patch is selected from known or commonly used ones. For example, those selected from a polymer base, fats and oils, higher fatty acids, tackifiers and anti-rash agents may be used alone or in admixture of two or more. Furthermore, a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。 The liniment is produced by a known or commonly used formulation. For example, one or more active substances may be dissolved, suspended or used alone or in combination of two or more selected from water, alcohol (ethanol, polyethylene glycol, etc.), higher fatty acids, glycerin, soap, emulsifier, suspending agent, etc. Prepared by emulsification. Furthermore, a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。 Sprays, inhalants, and sprays are commonly used diluents such as sodium bicarbonate, sodium citrate or citric acid to provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite. Such an isotonic agent may be contained.
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤等が挙げられる。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。 Examples of the injection for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions and solid injections used by dissolving or suspending in a solvent at the time of use. An injection is used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent. As the solvent, for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof are used. Further, this injection may contain a stabilizer, a solubilizing agent (such as glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark)), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffering agent, a preservative and the like. . These are sterilized in the final process or manufactured by aseptic manipulation. In addition, a sterile solid preparation, for example, a lyophilized product, can be produced and used by dissolving it in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvent before use.
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤、または吸入用液剤が挙げられ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。 Examples of inhalants for parenteral administration include aerosols, powders for inhalation, and liquids for inhalation, and these liquids for inhalation are used by dissolving or suspending in water or other suitable medium at the time of use. Form may be sufficient.
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。 These inhalants are produced according to known methods.
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カルボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。 For example, in the case of inhalation solutions, preservatives (benzalkonium chloride, parabens, etc.), coloring agents, buffering agents (sodium phosphate, sodium acetate, etc.), isotonic agents (sodium chloride, concentrated glycerin, etc.) A thickener (carboxyvinyl polymer or the like), an absorption accelerator or the like is appropriately selected as necessary.
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。 In the case of powders for inhalation, lubricants (stearic acid and its salts), binders (starch, dextrin, etc.), excipients (lactose, cellulose, etc.), colorants, preservatives (benzalkonium chloride) , Parabens, etc.), absorption promoters and the like are appropriately selected as necessary.
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常、粉末薬剤用吸入投与器が使用される。 A nebulizer (atomizer or nebulizer) is usually used when administering an inhalation solution, and an inhalation administration device for powder drug is usually used when administering a powder for inhalation.
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が挙げられる。 Other compositions for parenteral administration include suppositories for rectal administration and pessaries for intravaginal administration, which contain one or more active substances and are prescribed by conventional methods.
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 Hereinafter, although an example explains the present invention in detail, the present invention is not limited to these.
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ACD/Nameバッチ（登録商標）を用いるか、または、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。例えば、 The compound names used in this specification generally use computer programs for naming according to IUPAC rules, ACD / Name batch (registered trademark), or names according to IUPAC nomenclature. is there. For example,
は、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸と命名された。
［生物学的実施例］
（１）各種プロスタノイド受容体に対するアゴニスト活性の測定
各種プロスタノイド受容体をそれぞれ強制発現させたＣＨＯ細胞（以下、それぞれＥＰ１−ＣＨＯ、ＥＰ２−ＣＨＯおよびＥＰ３−ＣＨＯと略記する。）を用いて、ＥＰ１およびＥＰ３については細胞内カルシウム濃度、ＥＰ２については細胞内サイクリックＡＭＰ（以下、ｃＡＭＰと略記する。）産生量を指標に、各種プロスタノイド受容体に対する被検化合物のアゴニスト作用を検討した。
＜化合物処理＞
被検化合物および対照物質（ＰＧＥ２）は、ジメチルスルホキシド（dimethyl sulfoxide：以下、ＤＭＳＯと略記する。）にて溶解し、測定系での最終濃度に対する２００倍濃度ＤＭＳＯ溶液を調製した。これらの２００倍濃度のＤＭＳＯ溶液を測定培地もしくは測定用緩衝溶液にて希釈して実験に供した。
＜細胞培養＞
各種プロスタノイド受容体強制発現細胞は、非働化（５６℃、３０分）した１０％透析ウシ胎児血清およびペニシリン-ストレプトマイシン-グルタミンを含むα−ＭＥＭ培地を用いて、５％ＣＯ２存在下、３７℃で静置培養した。継代培養は以下の方法で行なった。Is 2-[(2-{(1R, 2R) -2-[(1E) -4-hydroxy-4-methyl-1,7-octadien-1-yl] -5-oxocyclopentyl} ethyl) thio] It was named -1,3-thiazole-4-carboxylic acid.
[Biological Example]
(1) Measurement of agonist activity for various prostanoid receptors Using CHO cells in which various prostanoid receptors are forcibly expressed (hereinafter abbreviated as EP1-CHO, EP2-CHO and EP3-CHO, respectively), Using EP1 and EP3 as intracellular calcium concentrations, and EP2 as intracellular cyclic AMP (hereinafter abbreviated as cAMP) production, the agonistic effects of test compounds on various prostanoid receptors were examined.
<Compound treatment>
The test compound and the control substance (PGE 2 ) were dissolved in dimethyl sulfoxide (hereinafter abbreviated as DMSO) to prepare a 200-fold concentration DMSO solution with respect to the final concentration in the measurement system. These 200-fold concentrated DMSO solutions were diluted with a measurement medium or a measurement buffer solution and used for the experiment.
<Cell culture>
Various prostanoid receptor forced-expressing cells were used in α-MEM medium containing 10% dialyzed fetal calf serum and penicillin-streptomycin-glutamine that had been inactivated (56 ° C., 30 minutes) in the presence of 5% CO 2. Static culture was performed at 0 ° C. Subculture was performed by the following method.
培地を除去し、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含まないリン酸緩衝生理食塩水で２回細胞洗浄した。適量のトリプシン−ＥＤＴＡを加え、３７℃で約３分間インキュベーションし、細胞を剥離後、トリプシン−ＥＤＴＡの１０倍容量の培地を加え酵素反応を停止させた。遠心管に細胞を回収し、２００ｇ、３分間室温で遠心分離した後、上清を除去した。細胞を適量の培地に懸濁し、培養フラスコに播種した。また、細胞内シグナル測定用として、ＥＰ２−ＣＨＯは２４穴プレートに、１ウェルあたり1.0 x 105 個の細胞数となるように播種し、ＥＰ１−ＣＨＯおよびＥＰ３−ＣＨＯは９６穴ＵＶプレートに、１ウェルあたり1.0×104個の細胞数となるよう播種した。
（１−１）ＥＰ２アゴニスト活性測定（ｃＡＭＰ濃度の測定）
上記２４穴プレートの各ウェルから培地を除去して、ＭＥＭ培地（５００μＬ）にて細胞洗浄後、１％ウシ血清アルブミンおよびジクロフェナク（２μｍｏｌ／Ｌ）を含むＭＥＭ培地（５００μＬ）を添加し、３７℃で約１０分間インキュベーションした。培地を除去後、測定培地（３−イソブチル−１−メチルキサンチン（１ｍｍｏｌ／Ｌ）、１％ウシ血清アルブミンおよびジクロフェナク（２μｍｏｌ／Ｌ）を含むＭＥＭ培地（４５０μＬ））を添加し、３７℃で約１０分間インキュベーションした。種々の濃度のアゴニストを含む測定培地（５０μＬ）を添加し、３７℃で１０分間反応させた。なお、培地類はあらかじめ３７℃で保温したものを用いた。氷冷した１０％トリクロロ酢酸（５００μＬ）を添加することで反応を停止させ、−８０℃で凍結させた。凍結させた反応液を室温で解凍し、スクレイパーで細胞を剥離した。反応液を回収し、ｃＡＭＰ量測定まで−８０℃で凍結保存した。The medium was removed and the cells were washed twice with phosphate buffered saline without Ca 2+ and Mg 2+ . An appropriate amount of trypsin-EDTA was added and incubated at 37 ° C. for about 3 minutes. After detachment of the cells, a 10-fold volume of trypsin-EDTA medium was added to stop the enzyme reaction. The cells were collected in a centrifuge tube, centrifuged at 200 g for 3 minutes at room temperature, and then the supernatant was removed. Cells were suspended in an appropriate amount of medium and seeded in culture flasks. For intracellular signal measurement, EP2-CHO is seeded in a 24-well plate so that the number of cells is 1.0 × 10 5 cells per well, and EP1-CHO and EP3-CHO are placed in a 96-well UV plate, It seed | inoculated so that it might become the cell number of 1.0 * 10 < 4 > per well.
(1-1) EP2 agonist activity measurement (cAMP concentration measurement)
After removing the medium from each well of the 24-well plate and washing the cells with MEM medium (500 μL), MEM medium (500 μL) containing 1% bovine serum albumin and diclofenac (2 μmol / L) was added at 37 ° C. For about 10 minutes. After removing the medium, a measurement medium (3-isobutyl-1-methylxanthine (1 mmol / L), MEM medium (450 μL) containing 1% bovine serum albumin and diclofenac (2 μmol / L)) was added, and about 37 ° C. was added. Incubated for 10 minutes. Measurement medium (50 μL) containing agonists at various concentrations was added and allowed to react at 37 ° C. for 10 minutes. In addition, the culture medium used what was heat-retained beforehand at 37 degreeC. The reaction was stopped by adding ice-cooled 10% trichloroacetic acid (500 μL) and frozen at −80 ° C. The frozen reaction solution was thawed at room temperature, and the cells were detached with a scraper. The reaction solution was collected and stored frozen at −80 ° C. until measurement of cAMP amount.
−８０℃で凍結した反応液を室温で解凍後、４℃、16000ｇで３分間遠心分離し、上清を回収した。これにトリ−ｎ−オクチルアミン（0.5ｍｏｌ／Ｌ）を含むクロロホルム溶液を１ｍＬ加えて攪拌し、静置した。得られた上清をｃＡＭＰ−ＥＩＡキット（GE healthcare社）を用い、キットに添付される説明書に準じてｃＡＭＰ濃度を測定した。
（１−２）ＥＰ１およびＥＰ３アゴニスト活性測定（細胞内カルシウム濃度測定）
上記９６穴ＵＶプレートの各ウェルから培地を除去した後、各ウェルにｆｕｒａ ２−ＡＭ（５μｍｏｌ／Ｌ）、プロベネシド（2.5ｍｍｏｌ／Ｌ）、インドメタシン（２０μｍｏｌ／Ｌ）およびＨＥＰＥＳ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）を含む培地（１００μＬ）を加え、ＣＯ２インキュベーター内で約６０分間インキュベーションした。インキュベーション終了後、培地を除去し、測定用緩衝溶液（１％ウシ血清アルブミン、インドメタシン（２μｍｏｌ／Ｌ）、プロベネシド（2.5ｍｍｏｌ／Ｌ）およびＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．４、１０ｍｍｏｌ／Ｌ）を含有したハンクス平衡塩溶液）にて２回細胞洗浄した。各ウェルに測定用緩衝溶液を添加し、ＣＯ２インキュベーター内で３０分静置し安定化させた。The reaction solution frozen at −80 ° C. was thawed at room temperature, and then centrifuged at 4 ° C. and 16000 g for 3 minutes to collect the supernatant. To this was added 1 mL of a chloroform solution containing tri-n-octylamine (0.5 mol / L), and the mixture was stirred and allowed to stand. The cAMP concentration was measured for the obtained supernatant using a cAMP-EIA kit (GE healthcare) according to the instructions attached to the kit.
(1-2) EP1 and EP3 agonist activity measurement (intracellular calcium concentration measurement)
After removing the medium from each well of the 96-well UV plate, fura 2-AM (5 μmol / L), probenecid (2.5 mmol / L), indomethacin (20 μmol / L) and HEPES (10 mmol / L) were added to each well. Medium containing (100 μL) was added and incubated in a CO 2 incubator for about 60 minutes. At the end of incubation, the medium was removed and contained a measurement buffer solution (1% bovine serum albumin, indomethacin (2 μmol / L), probenecid (2.5 mmol / L) and HEPES-NaOH (pH 7.4, 10 mmol / L). The cells were washed twice with Hank's balanced salt solution. A buffer solution for measurement was added to each well and allowed to stand for 30 minutes in a CO 2 incubator for stabilization.
９６穴ＵＶプレートを蛍光分光光度計（FDSS-3000、浜松ホトニクス）にセットし、細胞内カルシウム濃度の測定をした。細胞内カルシウム濃度測定は、細胞に３４０ｎｍ、３８０ｎｍの励起光を交互に照射し、５００ｎｍの蛍光強度を測定することで行った。
＜結果＞
以上の方法から得られた測定値を用いて、被検化合物のラットＥＰ１、ラットＥＰ２およびラットＥＰ３受容体に対するアゴニスト活性の指標としてＥＣ５０値を算出した。A 96-well UV plate was set in a fluorescence spectrophotometer (FDSS-3000, Hamamatsu Photonics), and the intracellular calcium concentration was measured. Intracellular calcium concentration was measured by alternately irradiating cells with excitation light of 340 nm and 380 nm, and measuring fluorescence intensity of 500 nm.
<Result>
Using the measured values obtained from the above methods, EC 50 values were calculated as indicators of agonist activity of the test compounds against rat EP1, rat EP2 and rat EP3 receptors.
例えば、化合物Ａ、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（該化合物は、国際公開第２００６／１２９７８８号の実施例１７（１）記載の化合物であり、以下、化合物Ｂとする。）および２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−９−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（該化合物は、国際公開第２００６／１２９７８８号の実施例１８（１２）記載の化合物であり、以下、化合物Ｃとする。）の結果を表１に示す。 For example, Compound A, 2-[(2-{(1R, 2R) -2-[(1E, 4S) -4-hydroxy-4-methyl-1-nonen-1-yl] -5-oxocyclopentyl} ethyl ) Thio] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (this compound is the compound described in Example 17 (1) of WO 2006/129788, hereinafter referred to as Compound B) and 2- [(2-{(1R, 2R) -2-[(1E) -9-fluoro-4-hydroxy-4-methyl-1-nonen-1-yl] -5-oxocyclopentyl} ethyl) thio] -1 , 3-thiazole-4-carboxylic acid (this compound is the compound described in Example 18 (12) of International Publication No. 2006/129788, hereinafter referred to as Compound C) is shown in Table 1.
以上の通り、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は強いＥＰ２およびＥＰ３アゴニスト作用を有し、ＥＰ１アゴニスト作用を示す濃度はＥＰ２およびＥＰ３アゴニスト作用を示す濃度と十分に乖離していた。 As described above, the compound represented by the general formula (I), its salt, its N-oxide, its S-oxide, its solvate or their prodrug, or its cyclodextrin inclusion compound is a strong EP2 and EP3 agonist. The concentration having an action and showing the EP1 agonist action was sufficiently different from the concentration showing the EP2 and EP3 agonist actions.
したがって、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、ＥＰ２およびＥＰ３に選択的に作用し、ＥＰ１アゴニスト作用による膀胱刺激作用と乖離しているため、ＰＧＥ１あるいはＰＧＥ２にみられた膀胱刺激症状等の副作用がなく、安全性の高い低活動膀胱の予防、治療および／または症状改善剤となることが示唆された。
（２）膀胱排尿筋の収縮作用および尿道括約筋の弛緩作用の測定
＜摘出標本の作製＞
ラットをペントバルビタールで麻酔し、腹部を切開して、膀胱および尿道を摘出した。膀胱は体部を縦方向に切断し、約１０×３ｍｍの短冊状の標本を作製した。また、尿道についても約１０×３ｍｍの標本を作製した。作製した標本は、混合ガス（９５％Ｏ２、５％ＣＯ２）で通気したクレブス緩衝液（３７℃、５ｍＬ）中に懸垂した。標本の張力は、等尺性トランスデューサーおよびアンプを装備したマグヌス装置システムを用い、データ収集システムを介してコンピューター上に記録した。
＜膀胱に対する作用測定＞
標本を約0.5ｇの負荷で懸垂し、1時間以上経過した後、塩化カリウム（１００ｍｍｏｌ／Ｌ）を添加し、最大収縮反応を観察した。クレブス緩衝液で洗浄後、標本を約0.5ｇの負荷で懸垂し、安定化させた。その後に、塩化カリウム溶液（7.5ｍｍｏｌ／Ｌ）を添加し、収縮を惹起した。惹起反応が安定した後に、被検化合物を累積添加し、薬物処置前後の反応を測定した。
＜尿道に対する作用測定＞
標本を約0.5ｇの負荷で懸垂し、1時間以上経過した後、塩化カリウム（１００ｍｍｏｌ／Ｌ）を添加し、最大収縮反応を観察した。クレブス緩衝液で洗浄後、標本を約0.5ｇの負荷で懸垂し、安定化させた。その後に、フェニレフリン（１００μｍｏｌ／Ｌ）を用い、収縮を惹起した。惹起反応が安定した後に、被検化合物を累積添加し、薬物処置前後の反応を測定した。
＜結果＞
結果を図１および図２に示す。Therefore, the compound represented by the general formula (I), its salt, its N-oxide, its S-oxide, its solvate or their prodrug, or its cyclodextrin inclusion compound is selective for EP2 and EP3. And / or urinary bladder stimulation by EP1 agonistic action, and therefore, there are no side effects such as bladder irritation symptoms observed in PGE 1 or PGE 2 and prevention and / or treatment of low-activity bladder with high safety and / or It was suggested to be a symptom improving agent.
(2) Measurement of contraction of bladder detrusor and relaxation of urethral sphincter <Preparation of isolated specimen>
Rats were anesthetized with pentobarbital, the abdomen was dissected and the bladder and urethra removed. The body part of the urinary bladder was cut longitudinally to produce a strip-shaped specimen of about 10 × 3 mm. A sample of about 10 × 3 mm was also prepared for the urethra. The prepared specimen was suspended in Krebs buffer (37 ° C., 5 mL) aerated with a mixed gas (95% O 2 , 5% CO 2 ). Specimen tension was recorded on a computer via a data acquisition system using a Magnus system equipped with an isometric transducer and amplifier.
<Measurement of action on bladder>
The specimen was suspended with a load of about 0.5 g, and after 1 hour or more, potassium chloride (100 mmol / L) was added, and the maximum contraction reaction was observed. After washing with Krebs buffer, the specimen was suspended with a load of about 0.5 g and stabilized. Thereafter, a potassium chloride solution (7.5 mmol / L) was added to induce shrinkage. After the induction reaction was stabilized, the test compound was cumulatively added, and the reaction before and after the drug treatment was measured.
<Measurement of action on urethra>
The specimen was suspended with a load of about 0.5 g, and after 1 hour or more, potassium chloride (100 mmol / L) was added, and the maximum contraction reaction was observed. After washing with Krebs buffer, the specimen was suspended with a load of about 0.5 g and stabilized. Thereafter, phenylephrine (100 μmol / L) was used to induce contraction. After the induction reaction was stabilized, the test compound was cumulatively added, and the reaction before and after the drug treatment was measured.
<Result>
The results are shown in FIG. 1 and FIG.
化合物Ａは、膀胱排尿筋を収縮させ、尿道括約筋を弛緩させた。また、化合物Ｂも同様の作用を示した。以上のことから、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、膀胱および尿道に作用して、膀胱収縮障害および尿道弛緩障害を改善し、低活動膀胱に有効であることが示唆された。
（３）前立腺肥大モデルラットに抗コリン薬を投与することで惹起される残尿量増加および排尿圧低下に対する作用の測定
＜モデル動物の作製およびカテーテルの留置＞
雄性SD系ラット（９週齢）にプロピオン酸テストステロン（３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）を連日２週間皮下投与して前立腺肥大モデルラットを作製した。ペントバルビタールナトリウム（４０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）で麻酔し、下腹部正中切開後、膀胱の頂部を切開した。生理食塩液で満たした膀胱内圧測定用カテーテルを頂部孔より膀胱内に挿入し、絹製縫合糸を用いて結紮固定した。カテーテルの他端は、背部皮下で固定し、さらに、腰背部および下腹部の切開部を絹製縫合糸で縫合した。ビクシリンＳ５００（明治製菓、１０ｍｇ力価／0.1ｍＬ蒸留水／ラット）を、殿部の筋肉内に注入し、７日間以上飼育してからシストメトリーを行った。
＜シストメトリーの準備＞
ラットをエーテルで麻酔し、ボールマンケージに収容した。膀胱カテーテルの先端に三方活栓を介して圧トランスデューサーを接続し、ひずみ圧力用アンプ・レコーダを用いて膀胱内圧を記録した。三方活栓の他端は、インフュージョンポンプに装着した膀胱内注入用シリンジに接続し、もう一端は生理食塩液を満たした延長チューブと接続し、残尿の排出に使用した。処置を施したラットを麻酔から覚めるまで静置した。
＜実験方法＞
ラットの膀胱内を生理食塩液で2.8ｍＬ／ｈの速度で灌流し、排尿直後に灌流を停止して残尿を除去する操作を繰り返した（シングルシストメトリー）。塩酸オキシブチニン（１０ｍｇ／ｋｇ、皮下注射）投与２−３分後からシングルシストメトリーを１または２回行った後、被検化合物（0.3ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。経口投与１０分以上経過後にさらにシングルシストメトリーを１または２回行った。それぞれのシングルシストメトリー時の残尿率（残尿量／膀胱容量×１００）および排尿圧を算出し、塩酸オキシブチニン投与前（ｂａｓｅｌｉｎｅ）、塩酸オキシブチニン投与後、被検化合物投与後の値を比較した。
＜結果＞
結果を図３および図４に示す。Compound A contracted the bladder detrusor and relaxed the urethral sphincter. Compound B also showed the same action. From the above, the compound represented by the general formula (I), its salt, its N-oxide, its S-oxide, its solvate or their prodrug, or its cyclodextrin inclusion compound is the bladder and urethra. It was suggested that it is effective for low-activity bladder, improving bladder contraction disorder and urethral relaxation disorder.
(3) Measurement of effects on increase in residual urine volume and decrease in micturition pressure caused by administration of anticholinergic drugs to model rats with prostatic hypertrophy <Production of model animals and placement of catheters>
A male model SD rat (9 weeks old) was subcutaneously administered with testosterone propionate (3 mg / kg / day) every day for 2 weeks to produce a prostatic hypertrophy model rat. Anesthesia was performed with sodium pentobarbital (40 mg / kg, intraperitoneal administration), and after the midline incision of the lower abdomen, the top of the bladder was incised. A catheter for measuring intravesical pressure filled with physiological saline was inserted into the bladder through the top hole, and ligated and fixed using a silk suture. The other end of the catheter was fixed subcutaneously on the back, and the incisions in the lower back and lower abdomen were sutured with silk sutures. Vicillin S500 (Meiji Seika, 10 mg titer / 0.1 mL distilled water / rat) was injected into the muscles of the buttocks and bred for 7 days or longer before cystometry.
<Preparation for cystometry>
Rats were anesthetized with ether and housed in a Ballman cage. A pressure transducer was connected to the tip of the bladder catheter via a three-way stopcock, and the intravesical pressure was recorded using a strain pressure amplifier / recorder. The other end of the three-way stopcock was connected to an intravesical syringe attached to an infusion pump, and the other end was connected to an extension tube filled with physiological saline, and used to drain residual urine. Treated rats were allowed to stand until they woke up from anesthesia.
<Experiment method>
The rats were perfused with physiological saline at a rate of 2.8 mL / h, and the operation of stopping the perfusion immediately after urination and removing residual urine was repeated (single cystometry). Single cystometry was performed once or twice 2-3 minutes after administration of oxybutynin hydrochloride (10 mg / kg, subcutaneous injection), and then the test compound (0.3 mg / kg) was orally administered. Single cystometry was further performed once or twice after 10 minutes or more after oral administration. The residual urine rate (residual urine volume / bladder volume × 100) and urination pressure at the time of each single cystometry were calculated, and the values before oxybutynin hydrochloride administration (baseline), oxybutynin hydrochloride administration, and after test compound administration were compared. .
<Result>
The results are shown in FIG. 3 and FIG.
化合物Ａは、塩酸オキシブチニン投与により増加した残尿率、および低下した排尿圧を改善させた。以上の結果から、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、薬剤性の低活動膀胱予防および／または治療剤として有効であることが示唆された。
（４）尿排出障害を合併する老齢ラットの残尿量および排尿圧に対する作用の測定
＜モデル動物の作製およびカテーテルの留置＞
雌性Wistar系ラット（３２ヶ月齢）を用いた。ペントバルビタールナトリウム（４０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）で麻酔し、下腹部正中切開後、膀胱の頂部を切開した。生理食塩液で満たした膀胱内圧測定用カテーテルを頂部孔より膀胱内に挿入し、絹製縫合糸を用いて結紮固定した。カテーテルの他端は、背部皮下で固定し、さらに、腰背部および下腹部の切開部を絹製縫合糸で縫合した。ビクシリンＳ５００（明治製菓、１０ｍｇ力価／0.1ｍＬ蒸留水／ラット）を、殿部の筋肉内に注入し、７日間以上飼育してからシストメトリーを行った。
＜シストメトリーの準備＞
ラットをエーテルで麻酔し、ボールマンケージに収容した。膀胱カテーテルの先端に三方活栓を介して圧トランスデューサーを接続し、ひずみ圧力用アンプ・レコーダを用いて膀胱内圧を記録した。三方活栓の他端は、インフュージョンポンプに装着した膀胱内注入用シリンジに接続し、もう一端は生理食塩液を満たした延長チューブと接続し、残尿の排出に使用した。処置を施したラットを麻酔から覚めるまで静置した。
＜実験方法＞
ラットの膀胱内を生理食塩液で2.8ｍＬ／ｈの速度で灌流し、灌流開始２時間経過後の排尿直後に灌流を停止して残尿を除去した（シストメトリー）。シストメトリー時の残尿率（残尿量／膀胱容量×１００）が１０％以上であった個体に、被検化合物（0.1 ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。経口投与３０分経過後にシストメトリーを開始し、灌流開始２時間経過後の排尿直後に灌流を停止して残尿を除去した。それぞれのシストメトリー時の残尿率および排尿圧を算出し、被検化合物の投与前と投与後の値を比較した。
＜結果＞
結果を図５および６に示す。Compound A improved the residual urine rate increased by oxybutynin hydrochloride administration and the decreased urinary pressure. From the above results, the compound represented by the general formula (I), its salt, its N-oxide, its S-oxide, its solvate or their prodrug, or its cyclodextrin inclusion compound is It was suggested that it is effective as a preventive and / or therapeutic agent for underactive bladder.
(4) Measurement of effects on residual urine volume and urinary pressure in aged rats with urinary discharge disorders <Production of model animals and catheter placement>
Female Wistar rats (32 months old) were used. Anesthesia was performed with sodium pentobarbital (40 mg / kg, intraperitoneal administration), and after the midline incision of the lower abdomen, the top of the bladder was incised. A catheter for measuring intravesical pressure filled with physiological saline was inserted into the bladder through the top hole, and ligated and fixed using a silk suture. The other end of the catheter was fixed subcutaneously on the back, and the incisions in the lower back and lower abdomen were sutured with silk sutures. Vicillin S500 (Meiji Seika, 10 mg titer / 0.1 mL distilled water / rat) was injected into the muscles of the buttocks and bred for 7 days or longer before cystometry.
<Preparation for cystometry>
Rats were anesthetized with ether and housed in a Ballman cage. A pressure transducer was connected to the tip of the bladder catheter via a three-way stopcock, and the intravesical pressure was recorded using a strain pressure amplifier / recorder. The other end of the three-way stopcock was connected to an intravesical syringe attached to an infusion pump, and the other end was connected to an extension tube filled with physiological saline, and used to drain residual urine. Treated rats were allowed to stand until they woke up from anesthesia.
<Experiment method>
The rat urinary bladder was perfused with physiological saline at a rate of 2.8 mL / h, and the perfusion was stopped immediately after
<Result>
The results are shown in FIGS.
化合物Ａは、老齢ラットの残尿率を明らかに低下させ、排尿圧を増加させる傾向を示した。以上の結果から、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、加齢による低活動膀胱予防および／または治療剤として有効であることが示唆された。
（５）低活動膀胱モデルにおける残尿量および膀胱容量測定
＜モデル動物の作製およびカテーテルの留置＞
低活動膀胱モデルは、以下の方法により作製した。雌性Wistarラット（８−９週齢）を、ソムノペンチル（４０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内投与により麻酔し、背部を除毛後、腹臥位に固定した。背部をグルコン酸クロルヘキシジン（５％ヒビテン液）にて消毒後、腰部を正中に沿って切開し脊椎を露出させた。第５腰椎棘突起の切除後、ミニドリルにてあけた穴より、第６腰椎方向へシリコンラバーを挿入した。感染症の回避を目的として、手術終了時にベンジルペニシリンカリウムを開創部に滴下（25000Ｕ／0.25 ｍＬ／ｂｏｄｙ）した。開創部の筋肉および皮膚を、絹製縫合糸を用いて縫合し、ヨードチンキを縫合部に塗布した。術後は、１日３回の手圧排尿による排尿メンテナンスを行い、感染を防ぐためペニシリンＧカリウム（1.25万単位/body）を皮下投与した。シストメトリー評価の５日以上前に膀胱内圧測定用のカテーテルを膀胱内に留置した。ペントバルビタールナトリウム（４０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）で麻酔し、下腹部正中切開後、膀胱の頂部を切開した。生理食塩液で満たした膀胱内圧測定用カテーテルを頂部孔より膀胱内に挿入し、絹製縫合糸を用いて結紮固定した。カテーテルの他端は、背部皮下で固定し、さらに、腰背部および下腹部の切開部を絹製縫合糸で縫合した。ビクシリンＳ５００（明治製菓、１０ｍｇ力価／0.1ｍＬ蒸留水／ラット）を、殿部の筋肉内に注入した。
＜シストメトリーの準備＞
モデル作製２週間後、ラットをエーテルで麻酔し、ボールマンケージに収容した。膀胱カテーテルの先端に三方活栓を介して圧トランスデューサーを接続し、ひずみ圧力用アンプ・レコーダを用いて膀胱内圧を記録した。三方活栓の他端は、インフュージョンポンプに装着した膀胱内注入用シリンジに接続し、もう一端は生理食塩液を満たした延長チューブと接続し、残尿の排出に使用した。処置を施したラットを麻酔から覚めるまで静置した。
＜実験方法＞
注射用水（Ｖｅｈｉｃｌｅ群）および被検化合物（５ｍｇ／ｋｇ）を経口投与し、１時間後に生理食塩液を２ｍＬ／ｈの注入速度で膀胱内灌流して排尿パラメータ（膀胱容量および残尿量）を測定し、灌流開始１時間経過後の排尿直後に灌流を停止して膀胱内の残尿を除去した。それぞれのシストメトリー時の排尿パラメータを算出し、残尿量については、Ｖｅｈｉｃｌｅ群と被検化合物投与群の値を比較し、膀胱容量については、正常群と被検化合物投与群の値を比較した。
＜結果＞
結果を図７に示す。低活動膀胱モデルにおいて、化合物Ａは残尿量を有意に減少させた。一方、化合物Ａの残尿量を有意に減少させた投与用量において、膀胱容量は正常時とほぼ同等であった。また、化合物Ｂについても、化合物Ａと同様の結果が得られた。以上のことから、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、有効用量において、膀胱刺激作用の一つである膀胱容量の減少を誘発しないことが示された。Compound A showed a tendency to clearly reduce the residual urine rate in old rats and increase the micturition pressure. From the above results, the compound represented by the general formula (I), its salt, its N-oxide, its S-oxide, its solvate or their prodrug, or its cyclodextrin inclusion compound is It was suggested that it is effective as a preventive and / or therapeutic agent for underactive bladder.
(5) Measurement of residual urine volume and bladder capacity in a low activity bladder model <Production of model animal and placement of catheter>
The low activity bladder model was produced by the following method. Female Wistar rats (8-9 weeks old) were anesthetized by intraperitoneal administration of somnopentyl (40 mg / kg), and the back was removed and fixed in the prone position. The back was disinfected with chlorhexidine gluconate (5% Hibiten solution), and the lumbar part was incised along the midline to expose the spine. After excision of the fifth lumbar spinous process, silicon rubber was inserted in the direction of the sixth lumbar vertebra from the hole drilled with the mini drill. For the purpose of avoiding infectious diseases, benzylpenicillin potassium was dropped into the wound part (25000 U / 0.25 mL / body) at the end of the operation. The muscle and skin of the wound part were sutured using a silk suture, and iodine tincture was applied to the suture part. After the operation, urination maintenance was performed by manual urination three times a day, and penicillin G potassium (125 thousand units / body) was subcutaneously administered to prevent infection. A catheter for measuring intravesical pressure was placed in the bladder at least 5 days before cystometry evaluation. Anesthesia was performed with sodium pentobarbital (40 mg / kg, intraperitoneal administration), and after the midline incision of the lower abdomen, the top of the bladder was incised. A catheter for measuring intravesical pressure filled with physiological saline was inserted into the bladder through the top hole, and ligated and fixed using a silk suture. The other end of the catheter was fixed subcutaneously on the back, and the incisions in the lower back and lower abdomen were sutured with silk sutures. Vicillin S500 (Meiji Seika, 10 mg titer / 0.1 mL distilled water / rat) was injected intramuscularly in the buttocks.
<Preparation for cystometry>
Two weeks after model creation, rats were anesthetized with ether and housed in a Ballman cage. A pressure transducer was connected to the tip of the bladder catheter via a three-way stopcock, and the intravesical pressure was recorded using a strain pressure amplifier / recorder. The other end of the three-way stopcock was connected to an intravesical syringe attached to an infusion pump, and the other end was connected to an extension tube filled with physiological saline, and used to drain residual urine. Treated rats were allowed to stand until they woke up from anesthesia.
<Experiment method>
Water for injection (Vehicle group) and test compound (5 mg / kg) were orally administered, and after 1 hour, physiological saline was perfused into the bladder at an infusion rate of 2 mL / h to determine urination parameters (bladder volume and residual urine volume). Measurement was performed, and immediately after urination 1 hour after the start of perfusion, the perfusion was stopped and residual urine in the bladder was removed. The urination parameters at the time of each cystometry were calculated, the residual urine volume was compared between the vehicle group and the test compound administration group, and the bladder capacity was compared between the normal group and the test compound administration group .
<Result>
The results are shown in FIG. In the underactive bladder model, Compound A significantly reduced residual urine output. On the other hand, at the dose at which the amount of residual urine of Compound A was significantly reduced, the bladder capacity was almost equivalent to that at normal time. Moreover, the same result as that of Compound A was obtained for Compound B. From the above, the compound represented by the general formula (I), its salt, its N-oxide, its S-oxide, its solvate or their prodrug, or its cyclodextrin inclusion compound It was shown that it does not induce a decrease in bladder capacity, which is one of the bladder stimulating actions.
したがって、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、有効用量において膀胱刺激作用を誘発しない、極めて優れた低活動膀胱治療剤になりうることが示唆された。
［製剤例］
製剤例１
化合物Ａ（５．０ｇ）、カルボキシメチルセルロース カルシウム（２０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）および微結晶セルロース（９２０ｇ）を常法により混合したのち、打錠して、１錠中に０．５ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
製剤例２
化合物Ａ（２．０ｇ）、マンニット（５００ｇ）および蒸留水（１０Ｌ）を常法により混合したのち、溶液を常法により滅菌し、１ｍＬずつバイアルに充填し、常法により凍結乾燥し、１バイアル中０．２ｍｇの活性成分を含有するバイアル１万本を得た。
製剤例３
化合物Ｂ（５．０ｇ）、カルボキシメチルセルロース カルシウム（２０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）および微結晶セルロース（９２０ｇ）を常法により混合したのち、打錠して、１錠中に０．５ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
製剤例４
化合物Ｂ（２．０ｇ）、マンニット（５００ｇ）および蒸留水（１０Ｌ）を常法により混合したのち、溶液を常法により滅菌し、１ｍＬずつバイアルに充填し、常法により凍結乾燥し、１バイアル中０．２ｍｇの活性成分を含有するバイアル１万本を得た。Therefore, the compound represented by the general formula (I), its salt, its N-oxide, its S-oxide, its solvate or their prodrug, or its cyclodextrin inclusion compound is effective for bladder stimulation at an effective dose. It was suggested that it can be an excellent low-activity bladder treatment agent that does not induce urine.
[Formulation example]
Formulation Example 1
Compound A (5.0 g), carboxymethylcellulose calcium (20 g), magnesium stearate (10 g) and microcrystalline cellulose (920 g) were mixed by a conventional method and then tableted to give 0.5 mg of activity in one tablet. Ten thousand tablets containing the ingredients were obtained.
Formulation Example 2
Compound A (2.0 g), mannitol (500 g) and distilled water (10 L) are mixed by a conventional method, and then the solution is sterilized by a conventional method, filled in 1 mL vials, freeze-dried by a conventional method, 1 Ten thousand vials containing 0.2 mg of active ingredient in vials were obtained.
Formulation Example 3
Compound B (5.0 g), carboxymethylcellulose calcium (20 g), magnesium stearate (10 g) and microcrystalline cellulose (920 g) were mixed by a conventional method and then tableted to give 0.5 mg of activity in one tablet. Ten thousand tablets containing the ingredients were obtained.
Formulation Example 4
Compound B (2.0 g), mannitol (500 g) and distilled water (10 L) are mixed by a conventional method, and then the solution is sterilized by a conventional method, filled in 1 mL vials, freeze-dried by a conventional method, 1 Ten thousand vials containing 0.2 mg of active ingredient in vials were obtained.
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、膀胱排尿筋の収縮増強および尿道括約筋の弛緩作用を有するので、膀胱収縮障害および尿道弛緩障害を改善し、非常に効力の強い低活動膀胱予防および／または治療剤として有効である。また、低活動膀胱における種々の症状の改善剤としても有効である。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、ＰＧＥ１、ＰＧＥ２、ＥＰ１アゴニストあるいはＥＰ３アゴニストによる膀胱痛や膀胱容量減少等の膀胱刺激症状等の副作用を誘発しない。以上のことから、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、非常に強い効力を有し、かつ安全性が高い低活動膀胱の予防、治療および／または症状改善剤として有用である。A compound represented by the general formula (I), a salt thereof, an N-oxide, an S-oxide, a solvate or a prodrug thereof, or a cyclodextrin inclusion compound is provided for enhancing contraction of bladder detrusor muscle and urethra. Since it has a relaxing action on the sphincter muscle, it improves bladder contraction disorder and urethral relaxation disorder, and is effective as a highly effective low activity bladder prevention and / or treatment agent. It is also effective as an agent for improving various symptoms in underactive bladder. Further, the compound represented by the general formula (I), its salt, its N-oxide, its S-oxide, its solvate or their prodrug, or its cyclodextrin inclusion compound may be PGE 1 , PGE 2 , It does not induce side effects such as bladder irritation such as bladder pain and bladder capacity decrease due to EP1 agonist or EP3 agonist. From the above, the compound represented by the general formula (I), its salt, its N-oxide, its S-oxide, its solvate or their prodrug, or its cyclodextrin inclusion compound is very strong. It is useful as a prophylactic, therapeutic and / or symptomatic improving agent for low-activity bladder that has efficacy and high safety.
Claims (13)
（１）２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−デセン−５−イン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
（２）２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
（３）２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
（４）２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、または
（５）２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−９−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸である請求項２記載の剤。 Compound is
(1) 2-[(2-{(1R, 2R) -2-[(1E, 4R) -4-hydroxy-4-methyl-1-decen-5-in-1-yl] -5-oxocyclopentyl } Ethyl) thio] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid,
(2) 2-[(2-{(1R, 2R) -2-[(1E, 4S) -4-hydroxy-7-methyl-1,7-octadien-1-yl] -5-oxocyclopentyl} ethyl ) Thio] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid,
(3) 2-[(2-{(1R, 2R) -2-[(1E, 4S) -4-hydroxy-4-methyl-1-nonen-1-yl] -5-oxocyclopentyl} ethyl) thio ] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid,
(4) 2-[(2-{(1R, 2R) -2-[(1E) -4-hydroxy-4-methyl-1,7-octadien-1-yl] -5-oxocyclopentyl} ethyl) thio ] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid, or (5) 2-[(2-{(1R, 2R) -2-[(1E) -9-fluoro-4-hydroxy-4-methyl-1] The agent according to claim 2, which is -nonen-1-yl] -5-oxocyclopentyl} ethyl) thio] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid.
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