JP5624629B2 - 粒子を濾過するためのシステム及び方法 - Google Patents
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Description
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
濾過装置であって、
粒子及び流体を含むフィードを受け入れるように構成された少なくとも1つの入口と少なくとも1つの保持物出口とを含む第1のフローチャンバと、
少なくとも1つの濾過物出口を有する遠位端を含む第2のフローチャンバと、
前記第1のフローチャンバと前記第2のフローチャンバとの間に位置決めされたフィルタであり、
柱の第1の列と、
隣接する柱の間の間隔によって画定される複数の孔と、
を含み、前記複数の孔のうちの各孔が、
前記孔を画定する隣接する前記柱の間の距離によって画定される物理的孔径と、
前記物理的孔径よりも小さい有効孔径と、
を含む、フィルタと、
濾過装置を通してフィードを移動するための手段と、
を備え、
前記第1のフローチャンバ、前記第2のフローチャンバ、前記フィルタ、及び前記濾過装置を通してフィードを移動するための手段が、前記孔の有効孔径よりも大きく且つ前記孔の物理的孔径よりも小さいサイズを有する粒子の大きいフラクションを前記第1のフローチャンバの中に保持物として保持し、前記流体の大きいフラクションを前記第2のフローチャンバの中に濾過物として渡すように構成される、
濾過装置。
(項目2)
前記第1のフローチャンバが第1の実質的に一定の深さを備え、前記第2のフローチャンバが第2の実質的に一定の深さを備え、前記フィルタと前記第1のフローチャンバの側壁との間の距離が、前記少なくとも1つの入口から前記少なくとも1つの保持物出口までの長さに沿って減少し、前記フィルタと前記第2のフローチャンバの側壁との間の距離が、前記第2のフローチャンバの近位端から遠位端までの長さに沿って増加する、項目1に記載の濾過装置。
(項目3)
前記第2のフローチャンバの側壁に対する接線と前記柱の列に対する接線との間の角度が約5度未満である、項目1に記載の濾過装置。
(項目4)
前記孔のサブセットが実質的に同一の物理的孔径を有する、項目1に記載の濾過装置。
(項目5)
前記孔のサブセットが実質的に同一の有効孔径を有する、項目1に記載の濾過装置。
(項目6)
前記柱の第1の列が、前記濾過装置の中に存在するすべての柱のうちの約10パーセントを越える柱を備える、項目1に記載の濾過装置。
(項目7)
前記第1のフローチャンバの長さと前記第2のフローチャンバの長さのうちのより大きい方によって画定される装置長さ、及び、前記第1のフローチャンバの幅と前記第2のフローチャンバの幅との合計の最大点での前記第1のフローチャンバの幅と前記第2のフローチャンバの幅との合計によって画定される装置幅を有し、前記装置長さ対前記装置幅が約6よりも大きい比を有する、項目1に記載の濾過装置。
(項目8)
前記各孔が、前記孔の物理的孔径の約80パーセント未満の有効孔径を有する、項目1に記載の濾過装置。
(項目9)
前記第1のチャンバが、前記少なくとも1つの入口とは別個の少なくとも1つのキャリア流体入口を備える、項目1に記載の濾過装置。
(項目10)
前記第1のフローチャンバ及び前記フィルタのそれぞれが、前記装置を通した流路において約1μmよりも小さい曲率半径を有する如何なる前縁も有さない、項目1に記載の濾過装置。
(項目11)
前記孔の第1のサブセットが前記孔の第2のサブセットとは異なる有効孔径を有する、項目1に記載の濾過装置。
(項目12)
前記濾過装置が第2のフィルタ及び第3のフローチャンバをさらに備え、前記第2のフィルタが前記第1のフローチャンバと前記第3のフローチャンバとの間に配置され、前記第3のフローチャンバが近位端及び遠位端を含み、前記遠位端が少なくとも1つの出口を有し、前記第3のチャンバが近位端から遠位端までの長さに沿って広くなる、項目1に記載の濾過装置。
(項目13)
前記第1のフローチャンバの長さによって画定される装置長さ、及び、前記第1のフローチャンバの幅と前記第2のフローチャンバの幅と前記第3のフローチャンバの幅との合計の最大点での前記第1のフローチャンバの幅と前記第2のフローチャンバの幅と前記第3のフローチャンバの幅との合計によって画定される装置幅を有し、前記装置長さ対前記装置幅が約5よりも大きい比を有する、項目12に記載の濾過装置。
(項目14)
約5,000本よりも少ない柱を有する、項目12に記載の濾過装置。
(項目15)
前記第1のフィルタ及び前記第2のフィルタが、前記濾過装置に含まれるすべての柱のうちの約15パーセントを越える柱を備える、項目12に記載の濾過装置。
(項目16)
前記濾過装置が、前記第1のフローチャンバの中心線を通る鏡映面に関して実質的に対称である、項目12に記載の濾過装置。
(項目17)
前記柱の第1の列によって画定される接線と前記柱の第2の列によって画定される接線が平行ではない、項目12に記載の濾過装置。
(項目18)
前記濾過装置が、第2のフィルタ、第3のフローチャンバ、及び第4のフローチャンバをさらに備え、前記第2のフィルタが、前記第3のフローチャンバと前記第4のフローチャンバとの間に配置され、前記第3のフローチャンバが少なくとも1つの入口及び少なくとも1つの出口を備え、前記第4のフローチャンバが少なくとも1つの出口を備える、項目1に記載の濾過装置。
(項目19)
前記第1のフローチャンバの長さと前記第3のフローチャンバの長さとの合計によって画定される装置長さ、及び、前記第1のフローチャンバの幅と前記第2のフローチャンバの幅との合計の最大点での前記第1のフローチャンバの幅と前記第2のフローチャンバの幅との合計と、前記第3のフローチャンバの幅と前記第4のフローチャンバの幅との合計の最大点での前記第3のフローチャンバの幅と前記第4のフローチャンバの幅との合計のうちのより大きい方によって画定される装置幅を有し、前記装置長さ対前記装置幅が約10よりも大きい比を有する、項目18に記載の濾過装置。
(項目20)
約5,000本未満の柱を有する、項目18に記載の濾過装置。
(項目21)
前記第1のフィルタ及び前記第2のフィルタが、前記濾過装置に含まれるすべての柱の
うちの10パーセント以上を備える、項目18に記載の濾過装置。
(項目22)
前記第3のフローチャンバの前記少なくとも1つの入口が、前記第1のフローチャンバの前記少なくとも1つの出口と流体接続され、且つ前記第2のフローチャンバの前記少なくとも1つの出口と流体接続される、項目18に記載の濾過装置。
(項目23)
前記第3のフローチャンバが、前記少なくとも1つの入口とは別個の少なくとも1つのキャリア流体入口をさらに備える、項目22に記載の濾過装置。
(項目24)
粒子を濾過するための方法であって、
少なくとも1つの濾過ユニットを含む濾過装置を提供するステップであり、各濾過ユニットが、
フィード入口と、
保持物出口と、
濾過物出口を含む第2のフローチャンバと、
物理的孔径を有する複数の孔を含むフィルタであり、前記第1のフローチャンバと前記第2のフローチャンバとの間に配置される、フィルタと、
を含む第1のフローチャンバを含む、少なくとも1つの濾過ユニットを含む濾過装置を提供することと、
フィード流体と、前記フィード流体が前記フィード入口を通して前記装置の中に浸透される物理的孔径よりも小さいサイズを有する少なくとも1つの粒子群とを含むフィードを導入することと、
前記濾過装置を通して前記フィードを駆動するために駆動力をかけることと、
前記少なくとも1つの粒子群の大きいフラクションが前記第1のフローチャンバの中に保持物として保持され、且つ前記フィード流体の大きいフラクションがフィルタを通過して濾過物として前記第2のフローチャンバの中に入るように、前記フィードに前記濾過装置を通過させることと、
前記保持物を前記保持物出口で収集することと、
前記濾過物を前記濾過物出口で収集することと、
を含む、方法。
(項目25)
前記濾過装置を提供することが、10個よりも多くの濾過ユニットを含む濾過装置を提供することを含む、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記フィードを装置に導入することが、細胞の液体懸濁液を前記第1のフローチャンバに導入することを含む、項目24に記載の方法。
(項目27)
前記フィードが生存細胞を含み、前記方法が、前記フィードから細胞を分離することをさらに含み、前記生存細胞の少なくとも約90%が分離後に生存可能なままである、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記方法が、前記フィードから細胞を分離することをさらに含み、前記細胞の約0.03パーセント未満が前記濾過装置によって溶解される、項目26に記載の方法。
(項目29)
前記細胞の約0.03%未満が前記濾過装置の中に捕捉される、項目26に記載の方法。
(項目30)
前記フィードに濾過装置を通過させることが、前記濾過装置を通して1秒あたり10 5 個よりも多くの細胞を通過させることを含む、項目26に記載の方法。
(項目31)
前記フィードに濾過装置を通過させることが、前記濾過装置を通して1秒あたり10 6 個よりも多くの細胞を通過させることを含む、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記フィードに濾過装置を通過させることが、前記濾過装置を通して1秒あたり10 7 個よりも多くの細胞を通過させることを含む、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記濾過装置を提供することが、0.8マイクロリットルよりも小さい滞留体積を有する少なくとも1つの濾過ユニットを備える濾過装置を提供することを含む、項目24に記載の方法。
(項目34)
前記濾過装置を提供することが、フットプリント面積及び実質的に一定のチャンバ深さを有する濾過装置を提供することを含み、前記フィードに濾過装置を通過させることが、1秒あたりに濾過装置を通過する細胞の数を、前記実質的に一定のチャンバ深さと前記フットプリント面積との積で割ったものとして定義される、1立法ミリメートルにつき10,000細胞/秒よりも大きい正規化された処理速度で細胞に濾過装置を通過させることを含む、項目24に記載の方法。
(項目35)
前記濾過装置を提供することが、特徴的なチャンバ深さ、フットプリント面積、及び濾過装置に含まれる濾過モジュールの数を前記特徴的なチャンバ深さと前記フットプリント面積との積で割ったものとして定義される濾過ユニット密度を有する濾過装置を提供することを含み、前記濾過ユニット密度が1立法ミリメートルあたり400濾過ユニットよりも大きい、項目24に記載の方法。
(項目36)
前記フィードを装置に導入することが、骨髄を含むフィード液体を前記第1のフローチャンバに導入することを含む、項目24に記載の方法。
(項目37)
前記フィードを装置に導入することが、血液を含むフィード液体を前記第1のフローチャンバに導入することを含む、項目24に記載の方法。
(項目38)
前記フィードを導入することが、臍帯血を含むフィード液体を前記第1のフローチャンバに導入することを含む、項目24に記載の方法。
(項目39)
前記フィードを導入することが、幹細胞を含むフィード液体を前記第1のフローチャンバに導入することを含む、項目24に記載の方法。
(項目40)
前記フィードを装置に導入することが、羊水を前記第1のフローチャンバに導入することを含む、項目24に記載の方法。
(項目41)
前記フィードを装置に導入することが、消化された脂肪組織を前記第1のフローチャンバに導入することを含む、項目24に記載の方法。
(項目42)
前記前記フィードを装置に導入することが、細胞、血球、臍帯血細胞、骨髄細胞、赤血球、白血球、リンパ球、上皮細胞、幹細胞、癌細胞、腫瘍細胞、循環性腫瘍細胞、前駆細胞、細胞前駆体、臍帯血幹細胞、造血幹細胞、間葉幹細胞、脂肪幹細胞、多能性幹細胞、誘導多能性幹細胞、胎児性幹細胞、臍帯由来の細胞、脂肪組織由来の細胞、間質血管細胞群(SVF)中の細胞、羊水中の細胞、月経血中の細胞、脳脊髄液中の細胞、尿中の細胞、骨髄幹細胞、末梢血幹細胞、CD34+細胞、コロニー形成細胞、T細胞、B細胞、神経細胞、免疫細胞、樹状細胞、巨核球、固定化骨髄細胞、小板、***、卵子、卵母細胞、病原菌、微生物、細菌、真菌、イースト、原生動物、ウィルス、小器官、核、核酸、ミトコンドリア、ミセル、脂質、タンパク質、タンパク質複合体、細胞の破片、寄生生物、脂
肪滴、多細胞生物、胞子、藻類、クラスタ、上記の凝集物、工業用粉末、ポリマー、粉末、エマルジョン、液滴、粉塵、ミクロスフェア、粒子、及びコロイドのうちの1つを前記第1のフローチャンバに導入することを含む、項目24に記載の方法。
(項目43)
細胞、CD34+細胞、間質血管細胞群、幹細胞、前駆細胞、コロニー形成細胞、造血幹細胞、脂肪幹細胞、間葉幹細胞、羊膜幹細胞、有核細胞、白血球、リンパ球、癌細胞、腫瘍細胞、樹状細胞、死細胞、生細胞、***細胞、網赤血球、赤血球、脂肪細胞、及び脂肪滴のうちの1つを含む保持物を収集するステップをさらに含む、項目24に記載の方法。
(項目44)
前記保持物を収集することが、細胞を収集することを含み、前記保持物中の細胞の約95%よりも多くが生存可能である、項目43に記載の方法。
(項目45)
細胞、CD34+細胞、間質血管細胞群、幹細胞、前駆細胞、コロニー形成細胞、造血幹細胞、脂肪幹細胞、間葉幹細胞、羊膜幹細胞、血漿、小板、赤血球、有核細胞、白血球、リンパ球、癌細胞、腫瘍細胞、樹状細胞、死細胞、生細胞、***細胞、網赤血球、赤血球、脂肪細胞、及び脂肪滴のうちの1つを含む濾過物を収集することをさらに含む、項目24に記載の方法。
(項目46)
前記濾過物を収集することが細胞を収集することを含み、前記濾過物中の細胞の約95%よりも多くが生存可能である、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記濾過装置を提供することが、物理的孔径よりも著しく小さい保持サイズを有する濾過装置を提供することを含む、項目24に記載の方法。
(項目48)
臍帯血の体積を減少させるための方法であって、
少なくとも1つの有核細胞群を有する臍帯血を含む、サンプル体積を有するサンプルを調達することと、
第1の収集容器、第2の収集容器、フィードアクセス手段、及び少なくとも3つの濾過ユニットを含む濾過装置を提供することであり、
前記各濾過ユニットが、フィード入口、保持物出口、及び濾過物出口を含む、ミクロ流体フローチャンバを有し、
前記各ミクロ流体フローチャンバが、約1ミリメートルよりも小さいその長さに対し垂直な少なくとも1つの寸法を含み、
前記フィード入口がフィードアクセス手段と流体連通し、
前記保持物出口が第1の収集容器と流体接続され、
前記濾過物出口が第2の収集容器と流体接続される、
濾過装置を提供することと、
前記フィードアクセス手段を用いて前記サンプルを前記濾過ユニットの前記フィード入口に導入することと、
前記サンプルに駆動力をかけることと、
前記サンプルを前記濾過装置の前記ミクロ流体フローチャンバに通すことと、
サンプル体積の大きいフラクションを前記濾過物出口に導き、且つ少なくとも1つの有核細胞群の大きいフラクションを前記保持物出口に導く層流条件を生み出すことと、
前記保持物出口からの流体出力を前記第1の収集容器の中に収集することと、
前記濾過物出口からの流体出力を前記第2の収集容器の中に収集することと、
を含む方法。
(項目49)
前記保持物出口から流体出力を収集することが、前記サンプルから有核細胞の70%よりも多くを前記サンプル体積の25%未満の体積で前記第1の収集容器に収集することを
含む、項目48に記載の方法。
(項目50)
前記少なくとも1つの有核細胞群がCD34+細胞を含み、前記保持物出口から流体出力を収集することが、前記サンプルから前記CD34+細胞の75%よりも多くを前記第1の収集容器の中に収集することを含む、項目48に記載の方法。
(項目51)
前記方法が、サンプルから生存細胞を分離することをさらに含み、前記生存細胞の少なくとも約95%が分離後に生存可能なままである、項目48に記載の方法。
(項目52)
前記サンプルを調達することが、約95%よりも高い生存度の臍帯血有核細胞を含むサンプルを調達することを含み、前記保持物出口から流体出力を収集することが、約95%よりも高い生存度の有核細胞を収集することを含む、項目48に記載の方法。
(項目53)
前記サンプルにミクロ流体フローチャンバを通過させることが、1秒あたり10,000,000よりも多い血球を前記濾過装置に通すことを含む、項目48に記載の方法。
(項目54)
粒子濾過装置であって、
共通のフィード入口と、
共通の濾過物出口と、
共通の保持物出口と、
複数の濾過ユニットを含む少なくとも1つの高モジュール密度装置であり、前記濾過ユニットのそれぞれが、
フィード流体中のフィード粒子を含むフィードを受け入れるように構成された少なくとも1つの入口及び少なくとも1つの保持物出口を含む第1のフローチャンバと、
近位端及び少なくとも1つの濾過物出口を有する遠位端を含む第2のフローチャンバと、
前記第1のフローチャンバと前記第2のフローチャンバとの間に位置決めされた第1のフィルタであり、
柱の第1の列と、
前記柱の列の隣接する柱の間の間隔によって画定される複数の孔と、
を含み、前記複数の孔のうちの各孔が、前記孔を画定する前記隣接する柱の間の距離によって画定される物理的孔径を含む、第1のフィルタと、
複数の濾過ユニットを通してフィードを移動させるための手段と、
を含む、少なくとも1つの高モジュール密度装置と、
を備え、
前記第1のフローチャンバ、前記第2のフローチャンバ、前記フィルタ、及び前記複数の濾過ユニットを通してフィードを移動させるための手段が、前記孔の有効孔径よりも小さい保持サイズを有し、
前記保持サイズよりも大きいサイズを有するフィード粒子の大きいフラクションを前記第1のフローチャンバの中に保持物として保持し、前記フィード流体の大きいフラクションを前記第2のフローチャンバの中に濾過物として渡すように構成され、
前記複数の濾過ユニットの前記少なくとも1つの入口のそれぞれが共通のフィード入口と流体連通し、
前記複数の濾過ユニットの前記少なくとも1つの濾過物出口のそれぞれが共通の濾過物出口と流体連通し、
前記複数の濾過ユニットの前記少なくとも1つの保持物出口のそれぞれが共通の保持物出口と流体連通する、
装置。
(項目55)
管と、
管キャップと、
管インサートと、
をさらに備え、
前記高モジュール密度装置が前記管インサート内に設置されるように構成され、
前記管が前記管インサートを格納するように構成され、
前記管インサートが共通のフィード入口と流体接続されるフィードリザーバを含み、
前記管キャップが前記管及び前記管インサートを覆うように構成される、
項目54に記載の粒子濾過装置。
(項目56)
前記管が、前記高モジュール密度装置からの保持物を受け入れるように構成され、前記管インサートが、前記高モジュール密度装置からの濾過物を受け入れるように構成された濾過物リザーバをさらに含む、項目55に記載の粒子濾過装置。
(項目57)
前記管が、前記高モジュール密度装置からの濾過物を受け入れるように構成され、前記管インサートが、前記高モジュール密度装置からの保持物を受け入れるように構成された保持物リザーバをさらに含む、項目55に記載の粒子濾過装置。
(項目58)
前記管インサートが、少なくとも1つの第1のフローチャンバの入口にキャリア流体を供給するように構成されたキャリア流体リザーバをさらに含む、項目55に記載の粒子濾過装置。
(項目59)
共通の保持物出口と流体接続される保持物収集バッグと、
共通の濾過物出口と流体接続される濾過物収集バッグと、
をさらに備える、項目54に記載の粒子濾過装置。
(項目60)
少なくとも1つの第1のフローチャンバの入口と流体接続される共通のキャリア流体入口をさらに備える、項目59に記載の粒子濾過装置。
(項目61)
キャリア流体を前記共通のキャリア流体入口に供給するように構成されたキャリア流体容器をさらに備える、項目60に記載の粒子濾過装置。
(項目62)
フィード収集バッグと前記共通のフィード入口との間の流体的接続を確立するように構成されたアダプタをさらに備える、項目59に記載の粒子濾過装置。
(項目63)
前記共通のフィード入口と流体接続されるフィード収集バッグをさらに備える、項目59に記載の粒子濾過装置。
(項目64)
前記フィード収集バッグが、フィードを前記フィード収集バッグの中に引き込むように構成された少なくとも1つの針を備える、項目63に記載の粒子濾過装置。
(項目65)
前記フィード収集バッグが抗凝固薬を収容する、項目63に記載の粒子濾過装置。
(項目66)
前記フィード収集バッグが流体を収容する、項目63に記載の粒子濾過装置。
(項目67)
前記共通のフィード入口と流体連通し、流体リザーバとして構成される、第1のウェルと、
前記共通の保持物入口と流体連通し、流体リザーバとして構成される、第2のウェルと、
前記共通の濾過物入口と流体連通し、流体リザーバとして構成される、第3のウェルと、
をさらに備える、項目54に記載の粒子濾過装置。
(項目68)
前記第1のウェル、前記第2のウェル、及び前記第3のウェルがマルチウェルプレート・形式で構成される、項目67に記載の粒子濾過装置。
(項目69)
少なくとも1つの第1のフローチャンバの入口と流体連通し、前記少なくとも1つの第1のフローチャンバにキャリア流体を供給するように構成される、第4のウェルをさらに備える、項目67に記載の粒子濾過装置。
(項目70)
第1のウェル、第2のウェル、及び第3のウェルのうちの少なくとも1つを封じるように構成されたキャップをさらに備える、項目67に記載の粒子濾過装置。
(項目71)
前記キャップが、空気及び蒸気を実質的に透過させず、前記第1のウェル、前記第2のウェル、及び前記第3のウェルのうちの少なくとも1つを封止するように構成されたホイルを備える、項目70に記載の粒子濾過装置。
(項目72)
前記第1のウェル、前記第2のウェル、及び前記第3のウェルのうちの少なくとも1つが流体を収容する、項目70に記載の粒子濾過装置。
(項目73)
前記複数の濾過ユニットのうちの各濾過ユニットが、1マイクロリットルよりも小さい滞留体積を有する、項目54に記載の粒子濾過装置。
(項目74)
前記高モジュール密度装置が、1立法センチメートルあたり500濾過ユニットよりも大きい濾過ユニット密度を有する、項目54に記載の粒子濾過装置。
(項目75)
前記高モジュール密度装置が30個よりも多い濾過ユニットを含む、項目54に記載の粒子濾過装置。
(項目76)
前記高モジュール密度装置が約0.5mm −2 よりも大きい設計効率指数を有する、項目54に記載の粒子濾過装置。
本開示の態様及び実施形態は、(a)少なくとも1つの入口及び少なくとも1つの出口を有する第1のフローチャンバと、(b)少なくとも1つの出口を有する第2のフローチャンバと、(c)複数の孔、例えば、少なくとも10個の孔を備えるフィルタとを備える粒子を濾過するための装置を提供する。ここで、フィルタは、第1のフローチャンバと第2のフローチャンバとの間に配置され、約10nmから約10mmまでの間の物理的孔径を有する。第1のフローチャンバ及び第2のフローチャンバは、フィルタ孔の有効孔径が実質的により小さくなる、例えば、物理的孔径よりも上限約95%まで小さくなるように構成される。装置は、例えば、シリコン、ガラス、又はプラスチックを含む材料で作製されてもよい。幾つかの実施形態は、粒子が鋭利な縁部に直面せず、損傷が減るように構築されてもよい。
濾過は、サイズ排除の代わりに流れの分岐を用いて行うことができる。具体的には、或る流れ配列の下で小さい粒子が大きいフィルタ孔によって保持される場合がある。流れによって小さい粒子が大きい孔に入るのを排除されるので、本明細書では、この効果が「流れ排除」と呼ばれる。流れ排除効果は、早くも1921年には微小循環、すなわち微小血管の血流で観測されていた(Krogh,A.、「Studies on the Physiology of Capillaries:II.The Reactions to Local Stimuli of the Blood−vessels in the Skin and Web of the Frog」、J.Physiol.、55(5−6)、pp.412〜422(1921);Fahraeus,R.、「The Suspension Stability of the Blood」、Physiological Reviews 9、pp.241〜274(1929)。微小血管が2つの血管に分岐するときに、フローパターンがサイズ排除に有利に働くように変化した場合に、細胞が低い流量の血管に入るのを防ぐ物理的制約又はサイズ排除が存在しなくても、血球は、より高い流量をもつ血管の方に優先的に入る場合がある(図2A)。この効果は、細胞と血管と血流との間の複雑な流体力学的相互作用及び力に起因して生じる。流れ排除は、2つの分岐における流量が大きく異なるときに最も顕著である。さらに、有核細胞は、脱核細胞、例えば赤血球及び小板よりも顕著に流れ排除を経験するようであった。
フィルタ及びその孔径を特徴付けるための1つの技術は、剛性の球を用いる粒子保持測定である(Zeman、L.J.他、「Microfiltration and Ultrafiltration」、Marcel Dekker、Inc.、ISBN 0−8247−9735−3、pp.265〜274(1996))。この刊行物で開示された粒子保持測定の例は、引用により本明細書に組み込まれる。こうした測定に用いられてもよい粒子の例は、ラテックスビード及びポリマーミクロスフェアを含む。「物理的孔径」、「有効孔径」、及び「保持サイズ」は、上記で説明されたような技術を用いて測定し及び特徴付けることができる。剛性の球を標準として用いて、異なるフィルタ及び装置を、それらの意図された使用に関係なく特徴付ける及び比較することができる。例えば、水の中の細菌を除去するための従来の濾過装置は、細菌が血球とはかなり異なるサイズ、形状、変形能力、電荷、濃度、及び他の特徴を有する可能性があるにもかかわらず、血液濾過装置と比較することができる。
フィルタモジュール
本開示の別の実施形態は、図5に示されたフィルタモジュールである。第1のフローチャンバ501は入口502と出口503を有する。フィード粒子、すなわち濾過によって処理されるべき粒子は、入口502に入り、駆動力を用いて第1のフローチャンバ501を通して入口から出口の方に駆動される。第1のフローチャンバ501は、柱505の配列を備えるフィルタ508によって第2のフローチャンバ504から分離され、これと流体接続される。柱の間の間隔がフィルタ508の孔506を構成する。第2のフローチャンバ504は、フィルタ508にわたる孔506を通して少量の流れを引き込み、濾過物粒子を受け入れ、且つ濾過物出口507を介して濾過物粒子を採集するように配置される。各孔506を通した流量は、流れ排除を容易にするために、小さい割合、例えば、第1のフローチャンバ501の入口502での流量の1/10、1/20、1/30、1/50、1/100、1/200、1/300、1/500、1/1,000、1/2,000、1/5,000、1/10,000、1/20,000、1/50,000、又は1/100,000となるように設計される。幾つかの実施形態では、孔506は、物理的孔径が有効孔径よりも実質的に大きいようなサイズにされる。フィルタ508の幾つかの実施形態は、約10から約50,000個までの孔506、例えば、10、20、50、100、200、500、1,000、2,000、5,000、10,000、又は50,000個の孔を有してもよい。さらなる説明の便宜上、フィード及び保持物粒子が移動する第1のフローチャンバ501は、本明細書では「保持物チャンバ」と呼ばれ、濾過物粒子が移動する第2のフローチャンバ504は「濾過物チャンバ」と呼ばれる。
幾つかの実施形態では、2つの実質的に同一のフィルタモジュールが組み合わされて「デュアルフィルタモジュール」を形成してもよい。一実施形態では、2つのフィルタモジュールは、互いに対して鏡像を形成し、1つの保持物チャンバを共有して「デュアルフィルタモジュール」を形成してもよい(図14A)。保持物チャンバ501は、少なくとも1つの入口502と1つの出口503を有してもよい。フィード粒子は、例えば、流体の流れ、圧力低下、流体力学的圧力、圧力源、真空、ヘッド高さ、重力、遠心力、電場、電気泳動電場、動電学的力、電気浸透力、毛管作用、又は上記の組合せを用いて入口502に入ってもよく、且つフローチャンバ501を通して出口503の方に駆動されてもよい。保持物フローチャンバ501は、中心線514に関して対称に配列される場合がある2つの濾過物フローチャンバ504のそれぞれからフィルタ508によって分離されてもよい。フィルタ508の実施形態は、約10から約100,000本までの柱505、例えば10、20、50、100、200、500、1,000、2,000、5,000、10,000、20,000、又は100,000本の柱の配列を備えてもよい。柱の間の開口部がフィルタ508の孔506を構成してもよい。濾過物フローチャンバ504は、各孔506を通して少量の流れを引き込み、且つ濾過物出口507を介して濾過物粒子を除去するように設計されてもよい。各孔506を通した流量は、流れ排除を容易にするために小さい割合となる、例えば保持物フローチャンバ501での流量の1/10、1/20、1/30、1/50、1/100、1/200、1/300、1/500、1/1,000、1/2,000、1/5,000、1/10,000、1/20,000、1/50,000、又は1/100,000となるように設計されてもよい。
2つのデュアルフィルタモジュールが保持物チャンバ又は濾過物チャンバをさらに共有して多重フィルタモジュールを形成することができる(図16)。図16Aに示された実施形態では、2つのデュアルフィルタモジュール(図14A)が濾過物チャンバを共有し、1つのモジュールに4個のフィルタを有する多重フィルタモジュールを形成する。さらに、2つよりも多くのデュアルフィルタモジュールもまた保持物チャンバ又は濾過物チャンバを共有して多重フィルタモジュールを形成することができる(図16B)。デュアルフィルタモジュール設計はまた、フィルタモジュールと組み合わされて3個のフィルタを備える多重フィルタモジュールを形成してもよい。多重フィルタモジュール設計はまた、同様の方法でフィルタモジュールと組み合わされてもよい。
幾つかの実施形態では、2つ以上のフィルタモジュール、デュアルフィルタモジュール、又は多重フィルタモジュールが直列に接続されて「フィルタカスケードモジュール」を形成してもよい。図17Aに示された実施形態では、2つの実質的に同一のフィルタモジュール171、172が直列に接続される。第2のモジュール172の入口177は、第1のモジュール171の出口503、507と流体接続される。フィード粒子は、第1のモジュール171の入口502に入ってもよく、第1のフィルタ173によって保持物及び濾過物に分離されてもよい。装置が層流条件で作動されるときに、保持物及び濾過物は、分離後に対流混合することなく2つの層流のストリームを並行して形成してもよい。2つの粒子ストリームが第2のモジュール172に入る際に、第1のモジュール171からの濾過物が第2のフィルタ174に直面する場合があり、これにより幾つかの粒子が保持される場合がある。フィルタカスケードモジュール170の保持物は、出口503で収集されてもよい。フィルタカスケードモジュール170の濾過物は、概してフィルタ173、174の両方を通過してもよく、出口507で収集されてもよい。この実施形態は、第1のフィルタ173によって保持されない場合がある粒子が第2のフィルタ174によって保持される場合があるため、保持物粒子の回収率を増加させる。同様に、2つ以上のデュアルフィルタモジュールが、直列に組み合わされてフィルタカスケードモジュールを形成してもよい(図17B)。第2のモジュール172の入口177は、第1のモジュール171の出口503、507と流体接続されてもよい。2つよりも多いデュアルフィルタモジュールが同様の方法で接続されてもよい。多重フィルタモジュールのような他のフィルタ構成もまた、直列に組み合わされてフィルタカスケードモジュールを形成してもよい。
本開示の別の実施形態では、保持物チャンバ、フィルタ、及び濾過物チャンバを備えるフィルタモジュールは、湾曲されてもよい。こうしたフィルタモジュールの実施形態は、長いフィルタ長さが望まれるときに、減少されたフットプリントの利点を有し得る。代替的に、フィルタモジュール及びフィルタカスケードモジュールは、蛇行した形状に配列されてもよい。
物理的孔径よりも実質的に小さい有効孔径を達成するために、濾過装置の濾過物チャンバは、徐々に拡大するように構成されてもよい。当業者は、本開示の実施形態で流れ排除が起こる可能性がある条件を考慮することができる。
であり、ここで、aは、保持物チャンバの幅であり、bは、対象とする断面での濾過物チャンバの幅である。チャンバの中のすべての流れのフラクションとしての孔を通した流れは、孔の周りの「比例濾過物チャンバ断面積」の増分に実質的に依存する。図12に示された実施形態では、増分は、次式のように表わされる。
ここで、Nは、モジュールにおける孔の数であり、kは、濾過モジュールの出口側の「比例濾過物チャンバ断面積」である。比例係数3は、コンピュータシミュレーションを用いて推定される。この基準は、本明細書では、「最小孔数基準」と呼ばれる。図12に示された実施形態に対して、実質的な流れ排除の条件は、以下の通りであってもよい。
本開示の一実施形態は、上で開示された濾過モジュール、流体チャネル、及びポートを備える濾過ユニットである。流体チャネルは、ポートとモジュールとの間の流体接続を提供するように構成されてもよい。流体チャネルはまた、モジュールの中の所望の流れ分布、例えば、モジュールの中のフィード及びキャリア流体の正確な割合及び/又は所望の作動条件の下で保持物及び濾過物として収集された流体の正確な割合を確立するために適切な流体抵抗を提供するように構成されてもよい。
本開示の幾つかの実施形態の大きな利点の1つは、小型の装置フットプリント及び低い剪断を維持しながら、流れ排除に基づく粒子濾過のための高スループット及び高キャパシティの装置を使用できるようにすることである。上で開示されたモジュール及びユニット構成は小型であり、高モジュール密度の装置に容易にパターン化されてもよい。こうした装置は、拡大縮小できるキャパシティ及び処理スループットを有し得、臍帯血の体積減少、細胞洗浄、幹細胞の単離、間質血管細胞群の調製、血漿分離、及び骨髄幹細胞の濾過のような多くの用途に極めて有用な場合がある。これらの小型装置の多くを一緒に1つの装置としてスタッキングすることは、より一層高いキャパシティ及びスループットを提供する可能性がある。
本開示に係る装置の実施形態を製作するために種々の技術が用いられてもよい。本開示の一実施形態では、装置は、微細加工されてもよい。微細加工技術は、当該技術分野では公知の技術、例えば、シリコンベースの集積回路製作、エンボス加工、ソフトエンボス加工、鋳造、インプリンティング、成形、射出成形、押出し、ステレオレーザリソグラフィ、選択的レーザ焼結、感光性ガラスリソグラフィ及びウェットエッチング、コンピュータ数値制御(CNC)機械加工、ポリジメチルシロキサン(PDMS)ソフトリソグラフィ、超音波マイクロミリング、厚膜フォトレジストリソグラフィ、上記の技術の組合せなどに慣習的に用いられる技術から選択されてもよいが、これらに限定されない。適切な製作技術の例は、フォトリソグラフィ、深堀反応性イオンエッチング、ウェットエッチング、成形、エンボス加工、インプリンティング、レーザアブレーション、厚膜フォトレジストリソグラフィ、ソフトリソグラフィ、放射線トラックエッチング、及び他の技術を含む。濾過装置の幾つかの態様及び実施形態は、対象とする特定の用途に存在する条件と適合する材料で作製されてもよい。こうした条件は、pH、温度、有機溶媒、生体適合性、イオン強度、圧力、電場の印加、固着特性、表面電荷、表面機能付与、表面処理、ウェット角度、親水性、疎水性、機械的強度、及び熱膨張を含んでもよいが、これらに限定されない。装置の材料はまた、それらの光学特性、機械的特性、化学特性、溶媒への耐薬品性、溶解特性、及び装置で実施されることになる用途の成分へのそれらの不活性さに関して選択されてもよい。こうした材料は、ガラス、溶融石英、シリコンゴム、シリコン、セラミックス、感光性ガラス、プラスチック、ポリマー材料、感光性ポリマー、厚膜フォトレジスト、SU−8レジスト、ポリジメチルシロキサン(PDMS)、環状オレフィンコポリマー(COC)、環状オレフィンポリマー(COP)、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリメチルメタクリレート(PMMA)、感圧性材料、ポリテトラフルオロエチレン、アクリル、ポリエーテルスルホン、ポリテトラフルオロエチレンなどを含んでもよいが、これらに限定されない。装置は、標準滅菌技術、例えば、ガンマ線照射、エチレンオキシド(EO)滅菌、紫外光照射、オートクレーブ処理などを用いて滅菌されてもよい。
他のミクロ流体装置に比べて、本開示の幾つかの態様及び実施形態は、流れ排除のための条件をより一層効率よく生み出す。本開示に係るフィルタモジュールの実施形態は、1つの物理的に小型の装置、例えば、所望のキャパシティ及び/又はスループットを有する高モジュール密度の装置として配置されてもよい。本開示の実施形態は、多くの大きな利点を有してもよい。例えば、本開示の実施形態は、詰まりを生じにくい可能性がある。第2に、本開示の幾つかの態様及び実施形態は、これらの態様及び実施形態が非常に小さいフットプリントと比較的少数の柱を備える場合があるので、比較的容易に製造される可能性がある。第3に、本開示の幾つかの態様及び実施形態は、フィルタされる粒子に対して穏やかとなる傾向がある可能性がある。幾つかの実施形態では、濾過物粒子は、濾過プロセス中に1つのモジュールにつきわずか1つの孔を通り抜ける可能性がある。第4に、本開示の幾つかの態様及び実施形態は、粒子は他の設計が与える可能性がある一定の衝突及び散乱を受けないので、小さな拡散を導入する。小さな拡散は、結果として非常に効率的な分離をもたらす可能性がある。
ここで、Qは、装置がフィードを処理するときの体積スループットであり、Sは、粒子が装置を通して流れるときに経験する最大ずり速度であり、Aは、装置フットプリントであり、これは面積であり、Dは、装置チャネルの特徴的な深さであり、Rは、装置の保持サイズである。本明細書でのずり速度は、速度に対して垂直な方向の流体の速度勾配として定義され、1/時間のディメンションを有する。設計効率指数は、1/長さ2のディメンションを有し、装置のサイズ、チャネル深さ、作動剪断条件、及び保持サイズに関係なく装置の固有特性として考えられてもよい。
粒子を濾過するためのバッグシステム
本開示の幾つかの実施形態では、高モジュール密度装置は、フィルタカートリッジの中に格納され、チューブライン及びバッグに接続されて、閉じたシステムを形成する。こうしたシステムは、臨床的用途、例えば、臍帯血体積減少、末梢血成分分離、羊水からの幹細胞単離、骨髄濾過、白血球減少、血漿分離、間質血管細胞群(SVF)の生成などに特に有用な場合がある。処理される粒子サンプルは、外部の汚染物質に露出されない可能性がある。さらに、粒子サンプルは、システムに収容されてもよく、これにより取扱者へのバイオハザードの恐れを低減させる。
本開示の別の実施形態では、高モジュール密度装置は、サンプルを濾過するための管システムに組み込まれてもよい。管システムは、遠沈管290、管インサート291、及びキャップ292(図29)を備えてもよい。管インサート291は、高モジュール密度装置293、フィードサンプルリザーバ294、出力リザーバ295、及び随意的にキャリア流体リザーバ296(図30)を備えてもよい。出力リザーバは、高モジュール密度装置293からの濾過物又は保持物を収容するように設計されてもよい。
本開示の別の実施形態では、濾過装置は、ウェルに接続されてサンプル濾過のためのカートリッジを形成してもよい。カートリッジは、フィードサンプル、保持物、濾過物、又はキャリア流体を収容するために、濾過装置及びウェル又はリザーバを備えてもよい。カートリッジは、複数のサンプルの濾過を容易にするために、複数の濾過装置及びリザーバの複数の組を備えてもよい。カートリッジの中のリザーバは、フィルム、例えば、プラスチックフィルム、アルミニウムフィルムなどで封止されてもよい。
異なる形式の他のシステムを本開示の精神から逸脱することなく設計し及び作製することができる。例えば、濾過装置は、濾過物、保持物、及び随意的に他のフラクションを試験管又はマルチウェルプレートに分与するために、リザーバ及び分与チップと一体化させることができる。本開示の別の実施形態では、装置は、バキュテイナに接続される。
幾つかの実施形態によれば、上記で説明されたシステムは、射出成形、エンボス加工、成形、高温エンボス加工、ステレオリソグラフィなどのような標準製造技術を用いてプラスチックで作製することができる。ハウジングのためのプラスチック材料は、例えば、ポリジメチルシロキサン(PDMS)、環状オレフィンコポリマー(COC)、環状オレフィンポリマー(COP)、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリメチルメタクリレート(PMMA)、感圧性材料、ポリテトラフルオロエチレン、アクリル、ポリエーテルスルホン、ポリテトラフルオロエチレンなどを含んでもよい。システムは、標準滅菌技術、例えばガンマ線照射、エチレンオキシド(EO)滅菌、紫外光照射などを用いて滅菌されてもよい。
本開示の種々の態様及び実施形態では、粒子及び流体は、流体の流れ、駆動圧力、真空、ヘッド高さ、重力、遠心力、磁気力、毛管作用、電場、電気泳動電場、誘電泳動電場、電気浸透力、動電学的力、又は上記の組合せの力を用いて装置又はシステムを通して駆動されてもよい。さらに、可撓性バッグを備える装置又はシステムに対して、バッグに圧力をかけることによって駆動圧力がもたらされてもよい。例えば、バッグは2つの剛性のプレートの間に挟持されてもよい。プレートの間の間隔又はプレート上にかかる圧力を制御することによって、バッグ内に圧力をもたらし、及び制御することができる。
本開示の別の実施形態では、装置又はシステムは、試薬、例えばキャリア流体が予め詰められ又は予め充填されてもよい。本開示のさらに別の実施形態では、装置又はシステムは、試薬、ユーザ用マニュアル、使用説明書、ラベル、オペレーション・プロトコル、データワークシート、使い捨て部品、収集管、ピペットチップ、注入ピペット、バキュテイナ、テストストリップ、バイオチップ、ラテラルフロー・テストストリップ、細胞計数チャンバ、血球計、及び/又は他の装置と共にパッケージされてキットを形成してもよい。幾つかの装置又はシステムは、1つのキットとしてパッケージされ及び市販されてもよい。本開示の別の実施形態では、装置、システム、又はキットは滅菌されてもよい。本開示のさらに別の実施形態では、装置又はシステムは、別途の無菌の利点のために個々にパッケージされてもよい。
実施例1.ポリマーミクロスフェアの分離と保持サイズの測定
図14Bで例証されるようなデュアルフィルタモジュールを備える装置を用いて直径3.0μm及び6.9μmの蛍光ポリマーミクロスフェアを分離した。デュアルフィルタモジュールは、深さ30μmのチャネル及びチャンバと、それぞれ165本の柱を備える2つのフィルタを備えるものであった。柱は高さ30μmであり、12μm離間され、これにより12μmの物理的孔径を有する孔をもたらした。保持物チャンバ及び濾過物チャンバは、孔を通した流量が保持物チャンバ入口での流量の約0.22%から約0.28%までの間であるように設計された。デュアルフィルタモジュールは、長さ約4mm、幅0.25mmであった。
高モジュール密度装置を用いて全末梢血から白血球を単離した。
フィード処理スループット:Q=5.4ml/hr=1.5mm3/s
特徴的なチャネル深さ:D=30μm=0.03mm
装置フットプリント:A=25mm×24mm=600mm2
保持サイズ:R=4μm=0.004mm
ずり速度:S=1900s−1(以下で計算される)
実施例2の例示的な装置は、白血球減少フィルタとして役立ってもよい。装置の濾過物は、装置に入る白血球のうちのほんの6%以下を含有した。実施例2は、本開示の装置を、全血から白血球を減少させるのに用いることができることを示した。白血球減少フィルタとしてキャリア流体を伴う又は伴わない他の装置構成が用いられてもよい。
高モジュール密度装置を用いて末梢血からリンパ球を単離した。
白血球、CD34+細胞、及びCFC−GMを含むコロニー形成幹細胞及び前駆細胞を高モジュール密度装置を用いて高い細胞生存度で回収する状態で臍帯血の体積を減少させた。
フィード処理スループット:Q=11.4ml/hr=3.17mm3/s
特徴的なチャネル深さ:D=30μm=0.03mm
装置フットプリント:A=23mm×24mm=552mm2
保持サイズ:R=4μm=0.004mm
ずり速度:S=1900s−1(以下で計算される)
実施例2の例示的な装置は、少なくとも1つの特定の抗原に対する抗体を含むキャリア流体を用いて少なくとも1つの特定の抗原を有する細胞の部分群を標識するのに役立ってもよい。標的細胞を蛍光で又は磁気的に標識するために、抗体は、フルオロフォア又は磁性粒子に複合化されてもよい。分離プロセス中に、保持物細胞は、フィード・ストリームからキャリア流体ストリームの中に導かれ、抗体と混合される。特定の抗原を有する保持物細胞が、保持物として標識され、収集される。随意的に、細胞がモジュールを通して流れる際に細胞を洗うために、キャリアの流れと同じ様式で装置の濾過モジュールに洗浄液が導入されてもよい。分離プロセスは、特定の抗体標識に好適な温度で行われてもよい。その後、蛍光標識された細胞が、フローサイトメータを用いてカウントされ、特徴付けられてもよく、磁気標識された細胞が、磁石を用いて単離されてもよい。血液中に存在する白血球及び他の細胞の部分群を標識するのに用いられてもよい抗体は、抗CD45、抗CD34、抗CD71、抗CD138、抗CD14、抗CD15、抗CD3、抗CD4、抗CD8、抗CD19、抗HLA、抗GPA、抗CD271、抗CD43、抗CD10、抗CD33、抗CD66、及び抗CD105抗体を含む。キャリア流体は、保持物細胞を標識し、処理し、変質し、染色し、洗浄し、又はさらに溶解するために抗体以外の他の試薬を含んでもよく、また、同様の方法で行われてもよい。キャリアの流れとして用いられてもよい可能な試薬は、核酸染色、固定液、凍結液、アルキル化剤、抗体、磁性粒子、酵素、コラゲナーゼ、リパーゼ、DNアーゼ、或る酵素の基質、シクロホスファミドの活性誘導体、増殖因子、洗剤、及び溶解液を含んでもよい。この実施例は、分離及び細胞標識、処理、変質、染色、洗浄、又は溶解を1ステップで行うための本開示の濾過装置の使用を例証する。こうした方法は、CD34+幹細胞の単離、循環性腫瘍細胞の単離、間質血管細胞群の調製、CD4+細胞のカウント、悪性プラスマ細胞の単離、アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性の検出、酵素活性に基づく特定の細胞の分離、表面抗原に基づく特定の細胞の単離を含む、多くの用途に非常に有用となることが期待される。
上記の説明から、これを種々の用法及び条件に取り入れるために、本明細書で説明される開示に変形及び修正がなされてもよいことが分かるであろう。こうした実施形態はまた、特許請求の範囲の請求項の範囲内である。
Claims (13)
- 少なくとも1つの濾過ユニットを含む濾過装置であって、前記少なくとも1つの濾過ユニットが、
粒子及び流体を含むフィードを受け入れるように構成された少なくとも1つのフィード入口と少なくとも1つの保持物出口とを含む第1のフローチャンバと、
少なくとも1つの濾過物出口を有する遠位端と近位端とを含む第2のフローチャンバであって、前記近位端から前記遠位端までの長さに沿って広がる、第2のフローチャンバと、
前記第1のフローチャンバと前記第2のフローチャンバとの間に位置決めされたフィルタであり、前記フィルタは、
柱の第1の列と、
隣接する柱の間の間隔によって画定される複数の孔と、
を含み、前記複数の孔のうちの各孔が、
前記孔を画定する隣接する前記柱の間の距離によって画定される物理的孔径と、
前記物理的孔径よりも小さい有効孔径と、
を含む、フィルタと、
第3のフローチャンバと、
柱の第2の列を含む第2のフィルタであって、前記第2のフィルタは、前記第1のフローチャンバと前記第3のフローチャンバとの間に配置されており、前記第3のフローチャンバは、近位端および少なくとも1つの濾過物出口を有する遠位端を備え、前記第3のフローチャンバは、前記近位端から前記遠位端まで長さに沿って広がる、第2のフィルタと
を備え、
前記濾過ユニットは、有効孔径を達成するために孔の周りの流体の流れの条件を用いて、前記孔の有効孔径よりも大きいサイズを有する粒子を前記第1のフローチャンバの中に保持物として保持し、前記流体のフラクションを前記第2のフローチャンバの中に濾過物として渡すように構成される、
濾過装置。 - 前記第1のフローチャンバが、前記フィード入口から前記保持物出口までの長さに沿って狭くなり、前記孔の前記物理的孔径が1μmと1mmとの間であり、前記孔の前記有効孔径がそれらの物理的孔径の90%よりも小さい、請求項1に記載の濾過装置。
- 前記濾過ユニットが、5,000本よりも少ない柱を備え、前記柱の第1の列が、前記濾過ユニットに存在する全ての柱のうちの10%超を構成する、請求項1に記載の濾過装置。
- 前記柱の第1の列によって画定される第1の接線と前記柱の第2の列によって画定される第2の接線とは平行ではない、請求項1に記載の濾過装置。
- 前記第1のフローチャンバは、前記フィード入口とは別個の少なくとも1つのキャリア流体入口をさらに含み、前記キャリア流体入口は、キャリア流体を前記第1のフローチャンバに導入するように構成される、請求項1に記載の濾過装置。
- 複数の赤血球および標的細胞の集団を含む血液を含むフィードが前記フィード入口に受容されている場合、前記保持物出口において標的細胞の集団の少なくとも75%および前記複数の赤血球の数の2%未満を含む保持物を生成するように構成される、請求項1に記載の濾過装置。
- 粒子濾過のための方法であって、
複数の赤血球および標的細胞の集団を含む血液を含むフィードを、少なくとも1つの濾過モジュールを備える濾過装置のフィード入口に導入することであって、前記濾過モジュールは、
少なくとも1つのフィード入口と少なくとも1つの保持物出口とを含む第1のフローチャンバと、
少なくとも1つの濾過物出口を有する遠位端を含む第2のフローチャンバと、
第1の保持サイズを有する第1のフィルタであって、前記第1のフィルタは、前記第1のフローチャンバと前記第2のフローチャンバとの間に位置決めされ、前記第1のフィルタは、
柱の第1の列と、
隣接する柱の間の間隔によって画定される複数の孔と、
を含み、各孔は、前記第1の保持サイズよりも大きな物理的孔径を有する、ことと、
前記濾過装置を通して前記フィードを通すことであって、前記フィルタの周りの流体の流れの配置が前記第1の保持サイズを達成することと、
前記保持物出口において前記第1の保持サイズよりも大きなサイズを有する細胞を含む保持物を収集することであって、前記保持物は、前記標的細胞の少なくとも75%と、前記赤血球の2%未満とを含む、ことと、
前記濾過出口において前記第1の保持サイズよりも小さな粒子を含む濾過物を収集することと、
を含む、方法。 - 前記第1の保持サイズが、1μmと100μmとの間であり、かつ前記孔の前記物理的孔径よりも少なくとも0.5μm小さい、請求項7に記載の方法。
- 前記第1のフローチャンバは、前記フィード入口とは別のキャリア流体入口をさらに備え、前記フィードを導入することは、前記キャリア流体入口を通してキャリア流体を前記第1のフローチャンバに導入することをさらに含み、前記濾過装置を通して前記フィードを通すことが、前記濾過装置を通して前記キャリア流体を通過させることをさらに含む、請求項7に記載の方法。
- 前記濾過装置を通して前記フィードを通すことが、前記細胞の少なくとも一部を、前記フィードから前記キャリア流体へと移すこと、ならびに前記キャリア流体を使用して前記細胞の少なくとも一部を溶解、標識、磁気標識、染色、固定および変更することのうちの1つをさらに含み、前記キャリア流体は、抗体、フルオロフォアに複合化された抗体、ビーズ、磁性ビーズ、抗体に複合化された磁性ビーズ、蛍光標識、色素、染料、酵素、DNアーゼ、コラゲナーゼ、化学物質、酸化物質、還元剤、抗凝固薬、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、デオキシリボ核酸、核酸、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション用プローブ、固定剤、凍結液、ジメチルスルホキシド(DMSO)、或る酵素の基質、シクロホスファミドの活性誘導体、増殖因子、アルキル化剤、洗剤、および溶解液のうちの少なくとも1つを含む、請求項9に記載の方法。
- 前記フィードが、1マイクロリットルあたり少なくとも106細胞の細胞数を含み、前記濾過装置を通して前記フィードを通すことは、1秒あたり少なくとも10,000細胞の速度で前記濾過装置の濾過モジュールを通して細胞を通過させることをさらに含む、請求項7に記載の方法。
- 前記濾過装置を通して前記フィードを通すことが、第1の体積スループットで前記濾過装置の前記濾過モジュールを通して前記フィードを通して、前記細胞が経験する最大のずり速度を表す第1のずり速度を引き起こすことを含み、前記濾過モジュールが、フットプリント面積、チャンネル深さ、および
として定義される設計効率指数をさらに含み、ここでそれぞれ、Qは第1体積スループット、Aはフットプリント面積、Dはチャンネル深さ、Sは第1のずり速度、Rは第1保持サイズであり、
前記設計効率指数は、0.5mm−2よりも大きい、請求項7に記載の方法。 - 前記フィードが、CD34+細胞の集団を含む臍帯血を含み、前記保持物を収集することが、前記CD34+細胞の少なくとも75%を前記保持物出口で収集することをさらに含み、前記保持物中の前記CD34+細胞の少なくとも95%は生存可能であり、前記保持物は、前記フィードの体積の約18.5%以下の体積を有する、請求項7に記載の方法。
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