JP5600061B2 - α−1−抗トリプシンおよびアポリポタンパク質A−Iを精製する方法 - Google Patents
α−1−抗トリプシンおよびアポリポタンパク質A−Iを精製する方法 Download PDFInfo
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Description
本明細書は、その全体を参照によって本明細書に援用する、2007年8月17日に出願された米国仮特許出願第60/935,527号の優先権の利益を主張する。
AAT最終濾液は、IEC平衡緩衝液(およそ50mMのTris、pH約8.6〜8.9)で平衡化されたアニオン交換樹脂を含有するクロマトグラフィーカラムに直接装填できる。カラムには所定のタンパク質容量のおよそ50〜70%までAAT最終濾液を装填できる。次にIEC洗浄緩衝液(およそ50mMのTris、約25〜65mMのNaCl、pH約7.1〜7.7)でカラムを洗浄して、カラムから汚染物質を除去し、引き続いてIEC溶出緩衝液(およそ50mMのTris、約70〜120mMのNaCl、pH約7.1〜7.7)を使用して、AATを溶出する。
ヒト血漿を約0℃に冷却し、pH約7.2に調節した。冷エタノールを約8%(v/v)濃度に添加し、温度をおよそ−2℃に低下させた。形成した沈殿物(画分I)を遠心分離または濾過により除去した。
2.1 ApoA−IおよびAATの分離:
2.1.1 画分IV1の抽出およびApoA−I画分の沈殿
画分IV1材料を懸濁緩衝液(100mMのTris、pH9.6)に懸濁し、2〜8℃で2時間撹拌した。使用された緩衝液の量は、1kgの血漿含有画分あたり15kgの緩衝液であった。次に懸濁液をおよそ0℃に冷却し、一定量のエタノールおよび酢酸ナトリウム/酢酸溶液をTris緩衝懸濁液に添加して、pH5.4およびエタノール濃度12%(v/v)を有する懸濁液を生成した。温度をおよそ−4℃に冷却させながらエタノール/酸性溶液を30分間かけて添加した。次にpH/エタノール条件を2時間保った。1kgの画分IV1沈殿物あたり100グラムの濾過助剤で、濾過助剤C1000を添加した。次に混合物を約15分間撹拌した。圧搾濾過器での濾過によって可溶性AAT材料(AAT濾液)を不溶性のApoA−I材料(ApoA−I沈殿物)から分離した。
2.2.1 DTTおよびシリカによる精製
AAT濾液の温度をおよそ5℃に調節しながら、1MのNaOHを使用して濾液のpHを9.4前後に調節した。pH調節後、DTTを30mMの濃度に添加した。次にpH9.4前後を保ちながら、DTT処理濾液をおよそ5℃で2時間混合した。次にヒュームドシリカ(AerosilTM380)をおよそ16.7グラム/リットル血漿当量で、血漿を含有するペースト画分に添加した。次に懸濁液を5℃前後の温度、pH約9.4でおよそ1時間撹拌した。1kgのヒュームドシリカあたり3kgの比率で濾過助剤C1000を添加し、混合物をおよそ15分間撹拌した。圧搾濾過器を使用して、沈殿したヒュームドシリカおよび夾雑タンパク質から可溶性AAT生成物を分離し、AAT最終濾液を生成した。所望の透明度レベルが得られるまで、懸濁液を圧搾濾過器に再循環させた。
IEC平衡緩衝液(50mMのTris、pH8.8)で平衡化されたTMAEフラクトゲルを含有するクロマトグラフィーカラムに、AAT最終濾液を直接装填した。カラムにはタンパク質容量のおよそ65%までAAT最終濾液を装填した。IEC洗浄緩衝液(50mMのTris、約45mMのNaCl、pH約7.4)での洗浄によってカラムから汚染物質を除去し、IEC溶出緩衝液(およそ50mMのTris、約95mMのNaCl、pH約7.4)を用いて、AATを引き続いて溶出した。
硫酸アンモニウムをおよそ1Mの最終濃度に添加することで、IECカラムからの溶出液をHICのために準備した。次に溶液を濾過して、HIC洗浄緩衝液(50mMのTris、1M硫酸アンモニウム、pH約7.4)で平衡化された疎水性相互作用カラム(GE Healthcare Phenyl Sepharose high sub)に装填した。カラムに1Lの重力沈降樹脂あたり、およそ40グラムのタンパク質を装填した。装填中にAATは疎水性カラムマトリックスに結合せず、カラムを通過した。装填完了時に、非結合AATは充填カラム内に残留し、HIC洗浄緩衝液を使用してカラムから洗い流された。合わせたカラム通過物および引き続く洗浄液を限外濾過によって濃縮し、リン酸緩衝液(40mMリン酸ナトリウム、pH約7.4)中に、ダイアフィルター処理した。
2.1に記載されているようにして得られたおよそ50gのApoA−I沈殿物をpH8.0の7倍量のTris−HClに懸濁し、室温でおよそ2時間撹拌した。次に懸濁液を濾過助剤(CeliteTM574)で被覆されたセルロースフィルターに通して、濾過した。
3.1 ApoA−IおよびAATの分離:ヒュームドシリカへの結合
画分IV1ペーストを懸濁緩衝液(100mMのTris、20mMのNaCl、pH約9.6)に懸濁して、およそ5℃でおよそ2時間撹拌した。使用された緩衝液の量は、1kgの血漿含有画分(画分IV1)あたりおよそ12kgであった。AAT収率を最大化するために、Tris緩衝懸濁液をおよそ1.5時間にわたっておよそ43℃に加熱し、次におよそ5℃に冷却した。
2.2.2および2.2.3に記載されているようにして、イオン交換クロマトグラフィーおよび疎水性相互作用クロマトグラフィーにより、AATをさらに精製した。
ステップ3.1の工程においてAATから分離されたヒュームドシリカをpH9.5の50〜100mM Tris緩衝液に再懸濁することで、ApoA−Iをヒュームドシリカから放出した。引き続く遠心分離または濾過によるヒュームドシリカからの分離後、2.3に記載されているようにしてApoA−Iをさらに精製してもよい。
4.1 ApoA−IおよびAATの分離
画分IV1ペーストを懸濁緩衝液(100mMのTris、20mMのNaCl、pH約9.6)に懸濁し、およそ5℃で2時間撹拌した。使用された緩衝液の量は、1kgの血漿含有画分(画分IV1)あたりおよそ12kgであった。Tris緩衝懸濁液をおよそ43℃で1.5時間前後加熱し、次におよそ5℃に冷却した。
5.1 DTTおよびシリカによる精製
実施例4.1に記載されているようにして、画分IV−1の抽出とDTTおよびシリカによる精製を実施した。
AAT/ApoA−I最終濾液を希塩酸溶液の添加によって約7.4のpH範囲に調節した。AAT/ApoA−I濾液の導電率を2M NaCl溶液の添加によって、22.0℃でおよそ15mS/cmに調節した。平衡緩衝液(50mMのTris、pH7.4、15mS/cm導電率)で平衡化されたアニオン交換樹脂EMDTMAEフラクトゲル650(m)を含有するクロマトグラフィーカラムに、pH/導電率調節済みAAT/ApoA−I最終濾液を直接装填した。夾雑タンパク質がカラムに結合する一方、AATおよびApoA−Iは装填中に通過した。AAT/ApoA−Iを含有するイオン***換カラム通過物画分を指示されるようにさらに処理した。
硫酸アンモニウムを1Mの最終濃度に添加することで、AAT/ApoA−I IEC通過物をHICのために準備した。次にこの溶液を濾過して、HIC洗浄緩衝液(50mMのTris、pH7.4、1M硫酸アンモニウム)で平衡化された疎水性相互作用カラム(GE Healthcare Phenyl Sepharose high sub)に装填した。装填中の最初の溶出はAAT含有溶出物を提供し、追加的な洗浄緩衝液(50mMのTris、pH7.4、1M硫酸アンモニウム)よる溶出は、カラム内に残留するあらゆるAATを除去した。合わせた通過物および洗浄液を限外濾過によって濃縮し、リン酸緩衝液中にダイアフィルター処理した。ひとたびAAT画分を除去したら、0.1〜0.2M硫酸アンモニウム溶液によってカラムから追加的な不純物を洗い流し、次に水を使用してカラムからApoA−Iを溶出した。
Claims (13)
- アポリポタンパク質A−I(ApoA−I)およびΑ−1−抗トリプシン(AAT)を、双方のタンパク質を含有する単一の出発ヒト血漿画分から精製する方法であって、
i)ApoA−IおよびAATを含む出発ヒト血漿画分を処理して、AATを含有する画分とApoA−Iを含有する画分とを分離するステップであって、
a)出発原料として使用される出発ヒト血漿画分を、ApoA−IおよびAATの双方が可溶化されるように処理するステップと、
b)10℃以下の温度にて8〜14%(v/v)の濃度にエタノールを添加することでApoA−Iを溶液から沈殿させ、かつ、ApoA−Iが沈殿してAATが溶液中に留まるように溶液のpHを約5〜6に調整するステップと、
c)沈殿したApoA−Iを、AATを含有する溶液から分離するステップ、
とを含む前記ステップと、
ii)ApoA−IおよびAATを、1つ以上の加工工程において医薬品等級の純度に別々に精製するステップ、と
を含む方法。 - 出発ヒト血漿画分が、コーン画分IV、キストラー・ニッチマン上清AおよびA+Iからの沈殿物、および硫酸アンモニウム沈殿物の1つ以上から選択される、請求項1に記載の方法。
- 1つ以上のコーン画分IVがコーン画分IV1である、請求項2に記載の方法。
- AATおよびApoA−Iが13.69以上のpHに曝されない、請求項1に記載の方法。
- AATおよびApoA−Iが13以上のpHに曝されない、請求項1に記載の方法。
- AATおよびApoA−Iが12以上のpHに曝されない、請求項1に記載の方法。
- AATおよびApoA−Iが11以上のpHに曝されない、請求項1に記載の方法。
- ステップa)で出発ヒト血漿画分が、約50〜150mMのTrisおよび約0〜20mMのNaClを含むpH約8.0〜10.0の緩衝液中に可溶化される、請求項1に記載の方法。
- ApoA−Iが10℃以下の温度で沈殿される、請求項1に記載の方法。
- ウィルス低減ステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- ウィルス低減ステップが約60℃での低温殺菌を含む、請求項10に記載の方法。
- 低温殺菌ステップが、少なくとも40%w/wのスクロースおよび少なくとも4%w/wの酢酸カリウムを含む溶液に対して実施される、請求項11に記載の方法。
- ウィルス低減ステップが、ウィルス粒子を除去できるフィルターを通して濾過することを含む、請求項10に記載の方法。
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