JP5598719B2 - 癌の副病巣検出剤、癌の副病巣検出用組成物及び癌の副病巣検出装置 - Google Patents
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Description
本発明は、データ収集方法、より詳しくは、癌の副病巣領域データ収集方法に関する。本発明はさらに、癌の副病巣検出剤及び組成物、並びに癌の副病巣検出装置に関する。
癌の病巣のイメージング方法として、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）や超音波装置が広く用いられている。例えば、ＣＴにより癌の検査を行う場合、Ｘ線吸収率の高いヨード造影剤を血管内（通常は末梢の静脈内）に注射して撮影する造影ＣＴ法が一般的である（例えば、特許文献１参照）。
しかしながら、上記方法やその他公知のイメージング方法により癌の病巣を特定し、その切除を行ったとしても、根治に至らないケースが多い。
例えば肝細胞癌（ＨＣＣ）の根治的切除術を受けた患者の５年無再発生存率は約３０％と極めて低率であり、この原因として、特に、術後２年以内の早期再発例では、切除時に従来の術前検査や術中における目視では検出できない癌である副病巣の存在を見落としていることが想定されている。よって、癌の根治を目的とした手術の術前・術中における副病巣の検出感度を向上させることが求められている。
そこで、本発明の目的は、診断を補助するための、癌の副病巣領域データの収集方法を提供することにある。
本発明は、インドシアニングリーン（ＩＣＧ）が投与された生体の被検臓器に対して、インドシアニングリーンの励起光を照射して得られた、近赤外蛍光の強度分布イメージと、インドシアニングリーン投与前の被検臓器に対して、Ｘ線、核磁気共鳴又は超音波を作用させて得られた、癌病巣分布イメージと、を比較し、近赤外蛍光の強度分布イメージで検出されるが、癌病巣分布イメージでは検出されない領域のデータを、癌の副病巣領域データとして収集する、データ収集方法を提供する。
この方法によれば、被検臓器に対するＸ線（ＣＴ）、ＭＲＩ、超音波装置、あるいは目視では検出されない領域において、癌の副病巣のデータ（癌の副病巣の位置と大きさ等の境界情報が含まれる）を収集できる。すなわち、本発明のデータ収集方法は、最終的な診断を補助するための人体のデータ収集方法であり（手術、治療、診断のプロセスは含まれていない）、当該データを適用することにより、医師が癌の微小な副病巣の存在を見落とすことが防止され、術後の生存率を高めることができる。なお、本発明においては、インドシアニングリーン投与前の被検臓器に対して、Ｘ線、核磁気共鳴又は超音波を作用させて得られる癌病巣分布イメージで検出される病巣は、癌の主病巣と呼ぶ。
近赤外蛍光の強度分布イメージは、インドシアニングリーンが静注投与された生体の被検臓器に対して取得されることが好ましく、インドシアニングリーンが投与されて１日後〜１０日後の生体の被検臓器に対して、取得されることが好ましい。
さらには、高密度リポ蛋白質と複合体を形成しておらず、且つ癌の副病巣に特異的に存在するタンパク質に対する抗体と結合していないインドシアニングリーンが投与された生体の被検臓器に対して、近赤外蛍光の強度分布イメージを得ることが好ましい。なお、上記複合体を形成しているインドシアニングリーンや、上記抗体と結合しているインドシアニングリーンが投与された生体の被検臓器に対して、近赤外蛍光の強度分布イメージを得てもよい。対象となる癌としては、原発性肝臓癌又は転移性肝臓癌が挙げられ、ヒト又は非ヒト哺乳動物の生体に対して適用可能である。
なお、肝機能の検査法の一つとして、インドシアニングリーン（色素）を腕の静脈に注射（静注）して一定時間後に採血し、血中に残存する当該色素を定量することにより、肝臓での処理量を特定し、肝機能を検査することが従来行われているが、高密度リポ蛋白質と複合体を形成しておらず、癌組織に特異的に存在するタンパク質に対する抗体をも有していないインドシアニングリーンを静注することで、主病巣のみならず副病巣にまで、検出可能なレベルのインドシアニングリーンが蓄積することは、今回、本発明者らが始めて見出した現象である。
以上より、インドシアニングリーンが癌の副病巣検出剤として機能することが明らかとなった。特に、高密度リポ蛋白質と複合体を形成しておらず、且つ副病巣に特異的に存在するタンパク質に対する抗体と結合していないインドシアニングリーンが癌の副病巣検出剤として有効に機能する。なお、検出される副病巣としては、Ｘ線イメージ、ＭＲＩ、超音波イメージ又は目視では検出されない領域に存在する副病巣が挙げられる。
インドシアニングリーンはそれ単体として用いる必要はなく、蒸留水を含んでなる癌の副病巣検出用組成物として用いることができる。
上述したデータ収集方法は、以下の装置を用いて実施できる。すなわち、癌の病巣の縮小、破壊又は切除のための手術の間に癌の副病巣を検出する、癌の副病巣検出装置であって、インドシアニングリーンを投与した生体における、癌の発症が疑われる被検臓器に対してインドシアニングリーンの励起光を照射する照射手段と、上記被検臓器について、励起したインドシアニングリーンからの近赤外蛍光の強度分布イメージを取得する撮像手段と、を備える癌の副病巣検出装置が適用可能である。
この装置においては、手術により露出した副病巣の部位に接近可能となるように、照射手段と撮像手段とが一体に設けられていることが好ましい。このような構成を備えることにより、例えば開腹した状態で癌の病巣に接近させてイメージ取得することが可能になる。
本発明により、診断を補助するための、癌の副病巣領域データの収集方法が提供可能となる。これにより、癌の副病巣の検出が可能となるため、癌の根治的手術を受けた患者の５年無再発生存率を向上させることができる。
以下、図面を参照しながら、好適な実施形態を説明する。なお、図面の説明において同一要素には同一符号を付し、重複する説明を省略する。また、図面は理解を容易にするため一部を誇張して描いており、寸法比率は説明のものとは必ずしも一致しない。
本発明のデータ収集方法においては、インドシアニングリーンが投与された生体の被検臓器に対して、インドシアニングリーンの励起光を照射して近赤外蛍光の強度分布イメージを得ると共に、インドシアニングリーン投与前の被検臓器に対して、Ｘ線、核磁気共鳴又は超音波を作用させて得られた、癌病巣分布イメージを得る。
近赤外蛍光の強度分布イメージを取得する被検臓器は、インドシアニングリーンを、好ましくは静注で投与した生体の被検臓器である。インドシアニングリーンとしては、高密度リポ蛋白質と複合体を形成しておらず、且つ癌の副病巣に特異的に存在するタンパク質に対する抗体と結合していないものが特に好適に用いられる。インドシアニングリーンは蒸留水と共に、癌の副病巣検出用組成物として静注されることが好ましい。癌の副病巣検出用組成物におけるインドシアニングリーンの含有量は、癌の種類や進行度、患者（患畜）の年齢や体重などに基づいて適宜決定できる。なお、近赤外蛍光の強度分布イメージは、Ｘ線、核磁気共鳴又は超音波を作用させて得る癌病巣分布イメージより前に、取得しておくことが好ましい。
被検臓器に対して照射されるインドシアニングリーンの励起光は、近赤外光（好ましくは７００〜１０００ｎｍ、特には、７００〜８００ｎｍ）が好ましい。具体的には、発光ダイオード(ＬＥＤ)、半導体レーザ(ＬＤ)により励起光を照射することが望ましい。また、１５０Ｗ程度のハロゲンランプに光学フィルタ（例えば８００ｎｍ以下の波長を透過するＬｏｗＰａｓｓ Ｆｉｌｔｅｒや、中心波長７６０ｎｍのバンドパスフィルタ）を装着して励起光源とし、この光源からの光を光ファイバーにより照射する方法でもよい。なお、励起光の強度や励起時間については、導入したインドシアニングリーンの量や癌の病巣のサイズ等に従って、適宜決定することができる。
励起したインドシアニングリーンからの近赤外蛍光は典型的には、８００〜９００ｎｍ（特には８２５〜８５０ｎｍ）の波長を有するので、当該波長の光を撮像可能な撮像手段により近赤外蛍光の強度分布イメージを取得することができる。撮像手段としてはＣＣＤカメラ等の固体撮像素子が挙げられる。ＣＣＤカメラを使用する場合、赤外カットフィルタは除去しておくのが好ましい。
近赤外蛍光の強度分布イメージは、インドシアニングリーンが投与されて１日後〜１０日後（さらには、３日〜５日後）の被検臓器に対して得るようにするとよい。イメージングをインドシアニングリーンの投与直後（投与工程後１日未満）に行った場合、検出対象の臓器全体から近赤外蛍光が得られる場合があり、病巣と正常組織の区別がつかない可能性がある。また、投与工程後１０日を越すと病巣であっても近赤外蛍光が微弱となる場合がある。
本発明者らは特定の理論に拘泥するものではないが、インドシアニングリーンは癌病巣の新生血管部位に蓄積しているものと推察する。癌病巣では新生血管が次々と形成されているが、形成されたばかりの血管部位からはインドシアニングリーンが漏れ出しやすく、そのために新生血管付近にインドシアニングリーンが蓄積することが考えられる。
近赤外蛍光の強度分布イメージは、対象となる臓器全体で二次元的又は三次元的に取得するのが好適である。このようなイメージングを行うことにより、癌の病巣（主病巣及び／又は副病巣）のより正確なデータが取得できる。
癌病巣分布イメージは、インドシアニングリーン投与前の被検臓器に対して、Ｘ線、核磁気共鳴又は超音波を作用させて得られる。このようなイメージングで検出される病巣は、癌の主病巣であるが、検出可能な病巣のサイズは長軸方向に５ｍｍ程度である。
Ｘ線を作用させて得られる癌病巣分布イメージ、すなわち、Ｘ線イメージ（ＣＴ）は、例えば、医用Ｘ線ＣＴ装置Ａｑｕｉｌｉｏｎ（商標）１６（東芝メディカルシステムズ株式会社製）又は同様の装置を使用して撮影することができる。肝臓のＸ線イメージ（ＣＴ）を撮影する場合の条件としては、管電圧１２０ｋＶ、管電流４００ｍＡ、回転時間０．５秒／回、ピッチ１．５、スライス厚１ｍｍが例示できるがこれに限定されない。ヨード造影剤としては、一般名イオパミドールを有効成分とするイオパミロン（登録商標）（バイエル薬品）などが例示でき、例えば３７０ｍｇ（９５ｍＬ）を注入速度４ｍＬ／秒で注入すればよい。撮影遅延時間は、１相（スクリーニング）の場合約２０秒、２相（精査）の場合約３０秒、３相（精査）の場合約８０秒にすればよい。なお、Ｘ線の線量は患者の体格に応じて設定する。
核磁気共鳴を作用させて得られる癌病巣分布イメージ、すなわち、核磁気共鳴イメージ（ＭＲＩ）は、例えば、磁気共鳴診断装置ＭＡＧＮＥＴＯＭ Ｓｙｍｐｈｏｎｙ １．５Ｔ（シーメンス社製）又は同様の装置を使用して撮影することができる。撮影手順は特に限定されないが、例えば次のような方法で撮影することができる。まず、造影剤を注入する前に、スタティックな状態で冠状断面、矢状断面、横断面の３軸方向のスライス像を撮影する。続いて、造影剤を注入し、ダイナミック撮影を行なう。具体的には、撮影部位を決定し、造影剤を静脈からボーラス注入で注入し、約１０秒間隔で時間的な変化を上記３軸方向で撮影する。場合によっては１軸のみで撮影してもよい。最後に、造影剤を注入してから十分時間が経過したところでスタティックな造影剤入り画像として３軸方向のスライス像を撮影する。これらの核磁気共鳴イメージの中で、特にダイナミック撮影イメージは、癌病巣の質の診断に有効である。
超音波を作用させて得られる癌病巣分布イメージ、すなわち、超音波イメージは、例えば、デジタル超音波診断装置ＥＵＢ―８５００（株式会社日立メディコ製）又は同様の装置を使用して撮影することができる。イメージングフレームレートやパワーレベルは、対象となる被検臓器の位置や大きさ等にしたがって、当業者が設定可能である。
以上述べた方法で得られた２種のイメージを使用して、癌の副病巣領域のデータを収集する。すなわち、近赤外蛍光の強度分布イメージで検出されるが、癌病巣分布イメージでは検出されない領域のデータを、癌の副病巣領域データとして収集する。
癌の副病巣領域データの特定は、近赤外蛍光の強度分布イメージと癌病巣分布イメージの重ね合わせで可能となる。重ね合わせは、マニュアルによる重ね合わせでも、デジタルイメージの重ね合わせでもよい。このような癌の副病巣領域データの特定は、医師の医療行為を介在させることなく実施する。例えば、癌病巣分布イメージから、癌の主病巣が存在する臓器を特定し、特定された臓器が、近赤外蛍光の強度分布イメージにおいてどの位置に存在するかを決定すれば、両イメージの比較が可能となる。すなわち、近赤外蛍光の強度分布イメージで検出されるが、癌病巣分布イメージでは検出されない領域を発見することが可能となる。なお、本発明のデータ収集方法は、癌病巣分布イメージでは検出できない臓器に癌の副病巣があることを検出するために特に有用であるが、癌病巣分布イメージで検出できる臓器ではあるが、当該イメージでは検出できなかった部分の病巣（副病巣）を検出するためにも使用できる。なお、本発明のデータ収集方法によれば、長軸方向に５ｍｍ未満の大きさの癌病巣（副病巣）を検出することができる。
対象となる癌は、胃癌、食道癌、大腸癌、肝臓癌などの固形癌が好ましいが、他の臓器癌から転移した転移性癌でもよい。固形癌のなかでも肝臓癌、特には肝細胞癌が、術後生存率の低さの点から、本発明の方法を適用する対象として適している。また、被検体（生体）は、ヒトであっても非ヒト哺乳動物であってもよい。
以上説明したように、インドシアニングリーンは癌の副病巣検出剤として機能する。すなわち、インドシアニングリーンは、Ｘ線イメージ、ＭＲＩ、超音波装置、又は目視では検出されない領域に存在する副病巣を検出するための検出剤として機能する。このインドシアニングリーンは、高密度リポ蛋白質と複合体を形成しておらず、且つ副病巣に特異的に存在するタンパク質に対する抗体と結合していないものが好適である。
この癌の副病巣検出剤は、肝臓癌、肝細胞癌に特に有効であり、生体（ヒト又は非ヒト哺乳動物）に投与してから１日〜１０日後に検出を行うために用いることが好ましい。
図１は、本発明のデータ収集方法に使用できる、癌の副病巣検出装置の実施形態の構成図である。また、図２は、図１に示した癌の副病巣検出装置に用いられる励起光源ユニット及び撮像装置の構成を示す斜視図である。
図１に示す実施形態に係る癌の副病巣検出装置は、被検臓器２０に対して、所定波長の励起光１０を照射して、その被検臓器２０から発せられる蛍光による像（蛍光像１１）を観察することによって癌の副病巣を検出するものである。本検出装置を用いた癌の副病巣の検出においては、被検臓器２０内の病巣近傍又は静脈からインドシアニングリーンを予め注入する。そして、癌の副病巣に蓄積されたインドシアニングリーンからの近赤外蛍光を観察して癌の副病巣を検出する。
図１に示す癌の副病巣検出装置は、励起光源ユニット２（照射手段）と、光学フィルタ３と、撮像装置４（撮像手段）と、調整装置５と、画像表示装置６とを備えている。励起光源ユニット２は、複数の励起光源２ａと、励起光源２ａが一方の面に設置された支持板２ｂとを有する。複数の励起光源２ａは、それぞれ同一波長の光を励起光として出射する光源からなり、被検臓器２０に対して励起光１０を照射するために用いられる。また、励起光源２ａは、図２に示すように、本検出装置の光軸となる励起光源ユニット２の中心軸Ａｘを対称軸として２次元に配列されている。
励起光源２ａとしては、上述したように、半導体レーザ（ＬＤ）又は発光ダイオード（ＬＥＤ）を用いるのが好ましい。また、励起光源２ａから供給される励起光１０の波長は、インドシアニングリーンの光吸収帯域が近赤外波長帯域にあることから、その波長帯域内の波長（例えば波長７６０ｎｍ）が適宜に選択されて用いられる。
支持板２ｂには、その中心軸Ａｘを含む中央位置に開口部２ｃが設けられている。この開口部２ｃは、励起光源ユニット２の前方から入射される被検臓器２０からの蛍光像１１を後方へと通過させるためのものである。上記した複数の励起光源２ａは、この開口部２ｃを囲むように２次元配列されている。なお、このような構成においては、開口部２ｃの影響で被検臓器２０へと照射される励起光１０の強度分布が中央で弱くなることを防止するため、開口部２ｃ近傍の励起光源２ａの光軸を中心軸Ａｘに向けて傾けて設置することが好適である。
また、支持板２ｂの開口部２ｃ内には、観察対象となる被検臓器２０からの光のうちで、癌の副病巣から発せられる蛍光像１１の波長帯域の光を透過する光学フィルタ３が設置されている。この光学フィルタ３としては、好ましくは、励起光１０が被検臓器２０で反射された反射光を含む蛍光像１１以外の波長の光をカットする透過特性を有するものが用いられる。
励起光源ユニット２の後方側には、撮像装置４が設置されている。本実施形態においては、この撮像装置４は、光軸Ａｘが一致した状態で励起光源ユニット２と一体に設けられている。これにより、励起光源２ａから照射された励起光１０によって励起された癌の副病巣中の蛍光色素から発せられた蛍光像１１は、支持板２ｂの開口部２ｃ及び光学フィルタ３を透過して撮像装置４に到達する。撮像装置４は、入射した蛍光像１１を撮像して、得られた観察画像を画像データとして出力する。
撮像装置４としては、例えば、２次元画像を取得可能なＣＣＤカメラが用いられる。特に、この撮像装置４においては、蛍光像１１の波長帯域（通常は８００ｎｍ前後の蛍光画像を対象とするため、近赤外の波長帯域）の光に対して高い感度で撮像可能なものを用いることが好ましい。また、複数の励起光源２ａ及び撮像装置４については、それぞれ励起光源用電源及び撮像装置用電源が必要に応じて接続される。ただし、図１においては、電源等については図示を省略している。また、これらの装置はバッテリーで駆動するものを用いてもよい。
撮像装置４から出力される観察画像に対して、調整装置５が設けられている。この調整装置５は、撮像装置４から出力された観察画像の画像データを自動又は手動によって調整する調整手段である。本実施形態における調整装置５は、輝度調整部５ｂ及びコントラスト調整部５ｃを有し、撮像装置４からの観察画像に対して、それぞれ輝度、コントラストの調整を行う。調整部５ｂ、５ｃにおける観察画像の調整条件は、調整指示部５ａから指示される。調整指示部５ａは、自動的に、もしくは観察者からの入力に応じて、観察画像の調整条件を設定する。ただし、調整条件が固定の場合には、このような調整指示部５ａは設けなくてもよい。また、撮像装置４から調整装置５への画像データの伝送については、有線又は無線による伝送方法を用いることができる。
調整装置５には、画像表示装置６及び画像記録装置７が接続されている。画像表示装置６はその表示部６ａに、調整装置５で調整された観察画像１５を、癌の副病巣を検出するための画像として表示する。この画像表示装置６としては、例えば、ＣＲＴモニタや、撮像装置４であるＣＣＤカメラに取り付けられた液晶ディスプレイなどを用いることができる。また、画像記録装置７は、調整装置５で調整された観察画像のデータを記録するための記録手段である。この画像記録装置７としては、例えば、観察画像を記録媒体であるビデオテープに記録するビデオテープレコーダなどを用いることができる。
図１に示した癌の副病巣検出装置を用いた、データ収集方法について説明する。まず、蛍光色素であるインドシアニングリーンを静注する。所定の時間経過後（典型的には静注から１日〜１０日後）、被検臓器２０に対して、励起光源ユニット２により所定波長（例えば波長７６０ｎｍ）の励起光１０を照射すると、インドシアニングリーンによりこの癌の副病巣から近赤外波長帯域の蛍光像１１が発せられる。ここで、光学フィルタ３により、この蛍光像１１が透過されるとともに、励起光１０を照射された被検臓器２０からの反射光がカットされる。
次に、光学フィルタ３を透過した蛍光像１１は、撮像装置４であるＣＣＤカメラにより撮像され、ＣＣＤカメラから観察画像のデータが調整装置５へと出力される。調整装置５は、撮像装置４からの観察画像に対して、輝度及びコントラストの調整を行う。これにより、癌の副病巣画像１６を含む観察画像１５（癌の主病巣画像が含まれる）が生成される。そして、これらの画像が画像表示装置６の表示部６ａに表示されることにより、近赤外蛍光の強度分布イメージが得られる。また、観察画像１５は必要に応じて、画像記録装置７において記録媒体に記録される。このようにして得られた近赤外蛍光の強度分布イメージと、インドシアニングリーン投与前の被検臓器２０に対して、Ｘ線、核磁気共鳴又は超音波を作用させて得られた癌病巣分布イメージと、を比較することにより、癌の副病巣領域データの収集が可能になる。
以下、本発明の実施例を示して、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。なお、インドシアニングリーンの励起光を照射して得られた近赤外蛍光を検出する方法を、ＩＣＧ蛍光法と呼ぶ場合がある。
以下の実施例１〜５では、術数日前にＩＣＧ（０．５ｍｇ／ｋｇ）を静脈より注射した。すなわち、実施例１、２、３、４及び５において、それぞれ、術４日前、術４日前、術８日前、術１日前、術４日前にＩＣＧを静注した。そして、癌の副病巣検出装置であり、図１及び２に示す構成を有した赤外観察カメラシステムＰＤＥ（Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ Ｅｙｅ（商品名）、浜松ホトニクス社製）を用いて、肝臓を観察し、肝細胞癌を検出した。なお、実施例１〜４は原発性肝癌であり、実施例５は転移性肝癌であった。
（実施例１）
実施例１における症例は、５０歳代男性である。術前に行われた造影ＣＴによる診断において、肝Ｓ５／８区域に、径４０ｍｍ大の単発のＨＣＣの存在が認められた。図３Ａは造影ＣＴの結果を示すイメージであり、矢印によりＨＣＣが示されている。患者を開腹し、ＰＤＥによる術中診断を行なったところ、主腫瘍（主病巣）以外にも肝Ｓ４区域に径５ｍｍ大の蛍光部位があるとのデータが収集できたため、この部位（副病巣）を追加切除した。図３Ｂは、肝臓における、ＩＣＧからの近赤外蛍光の強度分布イメージ（開腹後、切除前に測定）であり、右の矢印（矢頭）は、肝Ｓ４区域の径５ｍｍ大の蛍光部位（副病巣）を示し、左の矢印で示される、より大きな蛍光部位は主腫瘍部位（主病巣）を表す。切除した組織の組織学的な検査を行った結果、主腫瘍は中分化型ＨＣＣであると診断され、肝Ｓ４区域に認められた副病変は高分化型ＨＣＣであると診断された。図３Ｃは副病巣（肝Ｓ４区域の径５ｍｍ大の蛍光部位）の組織切片の顕微鏡写真を表し、図３Ｄは図３Ｃの顕微鏡写真の拡大像である。
実施例１における症例は、５０歳代男性である。術前に行われた造影ＣＴによる診断において、肝Ｓ５／８区域に、径４０ｍｍ大の単発のＨＣＣの存在が認められた。図３Ａは造影ＣＴの結果を示すイメージであり、矢印によりＨＣＣが示されている。患者を開腹し、ＰＤＥによる術中診断を行なったところ、主腫瘍（主病巣）以外にも肝Ｓ４区域に径５ｍｍ大の蛍光部位があるとのデータが収集できたため、この部位（副病巣）を追加切除した。図３Ｂは、肝臓における、ＩＣＧからの近赤外蛍光の強度分布イメージ（開腹後、切除前に測定）であり、右の矢印（矢頭）は、肝Ｓ４区域の径５ｍｍ大の蛍光部位（副病巣）を示し、左の矢印で示される、より大きな蛍光部位は主腫瘍部位（主病巣）を表す。切除した組織の組織学的な検査を行った結果、主腫瘍は中分化型ＨＣＣであると診断され、肝Ｓ４区域に認められた副病変は高分化型ＨＣＣであると診断された。図３Ｃは副病巣（肝Ｓ４区域の径５ｍｍ大の蛍光部位）の組織切片の顕微鏡写真を表し、図３Ｄは図３Ｃの顕微鏡写真の拡大像である。
（実施例２）
実施例２における症例は７０歳代男性である。術前に行われた造影ＣＴによる診断において、肝Ｓ２／３／４区域に、径４５ｍｍ大の単発のＨＣＣの存在が認められた。図４Ａは造影ＣＴの結果を示すイメージであり、矢印によりＨＣＣが示されている。造影ＣＴの画像上では、単純結節型と診断されていたが、開腹し、ＰＤＥによる術中診断を行なったところ、主腫瘍（主病巣）周囲に径２〜３ｍｍ大の蛍光部位（副病巣）の散在があるとのデータが収集できたため、それらを含めて切除範囲を決定し、肝切除を行った。図４Ｂは、肝臓における、ＩＣＧからの近赤外蛍光の強度分布イメージ（開腹後、切除前に測定）であり、右の矢印で示す蛍光部位は主腫瘍部位（主病巣）であり、左の２つの矢印（矢頭）で示すのは主腫瘍周囲に認められた径２〜３ｍｍ大の蛍光部位（副病巣）である。切除した組織の組織学的な検査を行った結果、主腫瘍は中分化型ＨＣＣであると診断され、散在していた結節（副病巣）は衛星結節であり、単純結節周囲増殖型のＨＣＣと診断された。図４Ｃは副病巣（主腫瘍周囲に認められた径２〜３ｍｍ大の蛍光部位）の組織切片の顕微鏡写真を表し、図４Ｄは図４Ｃの顕微鏡写真の拡大像である。
実施例２における症例は７０歳代男性である。術前に行われた造影ＣＴによる診断において、肝Ｓ２／３／４区域に、径４５ｍｍ大の単発のＨＣＣの存在が認められた。図４Ａは造影ＣＴの結果を示すイメージであり、矢印によりＨＣＣが示されている。造影ＣＴの画像上では、単純結節型と診断されていたが、開腹し、ＰＤＥによる術中診断を行なったところ、主腫瘍（主病巣）周囲に径２〜３ｍｍ大の蛍光部位（副病巣）の散在があるとのデータが収集できたため、それらを含めて切除範囲を決定し、肝切除を行った。図４Ｂは、肝臓における、ＩＣＧからの近赤外蛍光の強度分布イメージ（開腹後、切除前に測定）であり、右の矢印で示す蛍光部位は主腫瘍部位（主病巣）であり、左の２つの矢印（矢頭）で示すのは主腫瘍周囲に認められた径２〜３ｍｍ大の蛍光部位（副病巣）である。切除した組織の組織学的な検査を行った結果、主腫瘍は中分化型ＨＣＣであると診断され、散在していた結節（副病巣）は衛星結節であり、単純結節周囲増殖型のＨＣＣと診断された。図４Ｃは副病巣（主腫瘍周囲に認められた径２〜３ｍｍ大の蛍光部位）の組織切片の顕微鏡写真を表し、図４Ｄは図４Ｃの顕微鏡写真の拡大像である。
（実施例３）
実施例３における症例は６０歳代男性である。術前に行われた造影ＣＴによる診断において、肝Ｓ８区域に、径２５ｍｍ大の単発のＨＣＣの存在が認められた。図５Ａは造影ＣＴの結果を示すイメージであり、矢印によりＨＣＣが示されている。開腹したところ、肝表面が不整であったため、超音波による術中診断では主腫瘍（主病巣）の同定が困難であったが、ＰＤＥによる術中診断ではＨＣＣの部位（主病巣及び副病巣）を蛍光部位としてデータ収集ができたため、切除範囲の決定を容易に行うことができた。図５Ｂ及び図５Ｃは、肝臓における、ＩＣＧからの近赤外蛍光の強度分布イメージ（開腹後、切除前に測定）であり、図５Ｂの矢印は、主腫瘍（主病巣）を示し、図５Ｃの矢印（矢頭）は、肝Ｓ５区域における径５ｍｍ大の蛍光部位（副病巣）を示す。以上の測定の結果、主腫瘍（主病巣）に加え、肝Ｓ５区域における径５ｍｍ大の蛍光部位（副病巣）を追加切除した。切除した組織の組織学的な検査を行った結果、主腫瘍（主病巣）は高分化型ＨＣＣであると診断され、Ｓ５区域に認められた副病変（副病巣）は主腫瘍よりやや分化度の低いＨＣＣと診断された。図５Ｄは副病巣（矢頭）の顕微鏡写真を表す。
実施例３における症例は６０歳代男性である。術前に行われた造影ＣＴによる診断において、肝Ｓ８区域に、径２５ｍｍ大の単発のＨＣＣの存在が認められた。図５Ａは造影ＣＴの結果を示すイメージであり、矢印によりＨＣＣが示されている。開腹したところ、肝表面が不整であったため、超音波による術中診断では主腫瘍（主病巣）の同定が困難であったが、ＰＤＥによる術中診断ではＨＣＣの部位（主病巣及び副病巣）を蛍光部位としてデータ収集ができたため、切除範囲の決定を容易に行うことができた。図５Ｂ及び図５Ｃは、肝臓における、ＩＣＧからの近赤外蛍光の強度分布イメージ（開腹後、切除前に測定）であり、図５Ｂの矢印は、主腫瘍（主病巣）を示し、図５Ｃの矢印（矢頭）は、肝Ｓ５区域における径５ｍｍ大の蛍光部位（副病巣）を示す。以上の測定の結果、主腫瘍（主病巣）に加え、肝Ｓ５区域における径５ｍｍ大の蛍光部位（副病巣）を追加切除した。切除した組織の組織学的な検査を行った結果、主腫瘍（主病巣）は高分化型ＨＣＣであると診断され、Ｓ５区域に認められた副病変（副病巣）は主腫瘍よりやや分化度の低いＨＣＣと診断された。図５Ｄは副病巣（矢頭）の顕微鏡写真を表す。
（実施例４）
実施例４における症例は、７０歳代男性である。術前に行われた造影ＣＴによる診断において、肝Ｓ５区域に、径２５ｍｍ大の単発のＨＣＣの存在が認められた。図６Ａは造影ＣＴの結果を示すイメージであり、矢印によりＨＣＣが示されている。開腹したところ、肝表面不整で術中超音波での主腫瘍の同定が困難であったが、ＰＤＥによる術中診断ではＨＣＣの部位（主病巣及び副病巣）を蛍光部位としてデータ収集ができたため、切除範囲の決定を容易に行うことができた。図６Ｂは、肝臓における、ＩＣＧからの近赤外蛍光の強度分布イメージ（開腹後、切除前に測定）であり、左の矢印で示す蛍光部位は主腫瘍部位（主病巣）であり、右の２つの矢印（矢頭）で示すのは主腫瘍周囲に認められた径３ｍｍ大の蛍光部位（副病巣）である。以上の測定の結果、主腫瘍（主病巣）に加え、径３ｍｍ大の蛍光部位（副病巣）を複数追加切除した。また切除した肝臓をホルマリンにて固定したのち、厚さ３ｍｍにスライス（図６Ｃ、図６Ｇ）し、その断面をＰＤＥにて観察した（図６Ｄ、図６Ｈ）。図６Ｃ及び図６Ｄに相当する部分の組織学的な検査の結果、主腫瘍および散在していた結節は高分化型ＨＣＣと診断された。図６Ｅは副病巣（径３ｍｍ大の蛍光部位）の組織切片の顕微鏡写真を表し、図６Ｆは図６Ｅの顕微鏡写真の拡大像である。なお、図６Ｇに対応する部分の近赤外蛍光の強度分布イメージ（図６Ｈ）より、肉眼的には結節が分からない部分に発光部位が認められた（図６Ｈ二重矢頭）。図６Ｈにおいて二重矢頭で示される部分の組織学的な検査の結果、これらの部位も高分化型ＨＣＣと診断された。図６Ｉはこれらの部位の組織切片の顕微鏡写真を表し、図６Ｊは図６Ｉの顕微鏡写真の拡大像である。
実施例４における症例は、７０歳代男性である。術前に行われた造影ＣＴによる診断において、肝Ｓ５区域に、径２５ｍｍ大の単発のＨＣＣの存在が認められた。図６Ａは造影ＣＴの結果を示すイメージであり、矢印によりＨＣＣが示されている。開腹したところ、肝表面不整で術中超音波での主腫瘍の同定が困難であったが、ＰＤＥによる術中診断ではＨＣＣの部位（主病巣及び副病巣）を蛍光部位としてデータ収集ができたため、切除範囲の決定を容易に行うことができた。図６Ｂは、肝臓における、ＩＣＧからの近赤外蛍光の強度分布イメージ（開腹後、切除前に測定）であり、左の矢印で示す蛍光部位は主腫瘍部位（主病巣）であり、右の２つの矢印（矢頭）で示すのは主腫瘍周囲に認められた径３ｍｍ大の蛍光部位（副病巣）である。以上の測定の結果、主腫瘍（主病巣）に加え、径３ｍｍ大の蛍光部位（副病巣）を複数追加切除した。また切除した肝臓をホルマリンにて固定したのち、厚さ３ｍｍにスライス（図６Ｃ、図６Ｇ）し、その断面をＰＤＥにて観察した（図６Ｄ、図６Ｈ）。図６Ｃ及び図６Ｄに相当する部分の組織学的な検査の結果、主腫瘍および散在していた結節は高分化型ＨＣＣと診断された。図６Ｅは副病巣（径３ｍｍ大の蛍光部位）の組織切片の顕微鏡写真を表し、図６Ｆは図６Ｅの顕微鏡写真の拡大像である。なお、図６Ｇに対応する部分の近赤外蛍光の強度分布イメージ（図６Ｈ）より、肉眼的には結節が分からない部分に発光部位が認められた（図６Ｈ二重矢頭）。図６Ｈにおいて二重矢頭で示される部分の組織学的な検査の結果、これらの部位も高分化型ＨＣＣと診断された。図６Ｉはこれらの部位の組織切片の顕微鏡写真を表し、図６Ｊは図６Ｉの顕微鏡写真の拡大像である。
（実施例５）
実施例５における症例は、５０歳代男性である。術前に行われた造影ＣＴによる診断において、肝Ｓ２区域に径２５ｍｍ大、肝Ｓ７区域に径２２ｍｍ大の肝腫瘍の存在が認められた。図７Ａは造影ＣＴの結果を示すイメージであり、矢印により肝腫瘍が示されている。開腹したところ、術前指摘されていた２カ所の病変以外に、触診および術中超音波では確認同定が困難であったが、術中ＰＤＥにて肝Ｓ４にも径５ｍｍ大の蛍光部位（副病巣）のデータ収集ができたため、それらを含めて切除範囲を決定し、肝切除を行った。図７Ｂは、肝臓における、ＩＣＧからの近赤外蛍光の強度分布イメージ（開腹後、切除前に測定）であり、矢印（矢頭）で示すのは径５ｍｍ大の蛍光部位（副病巣）である。切除した組織の組織学的な検査を行った結果、組織学的に腺癌であることが確認され、大腸癌肝転移と診断された。図７Ｃは副病巣（径５ｍｍ大の蛍光部位）の組織切片の顕微鏡写真を表し、図７Ｄは図７Ｃの顕微鏡写真の拡大像である。
実施例５における症例は、５０歳代男性である。術前に行われた造影ＣＴによる診断において、肝Ｓ２区域に径２５ｍｍ大、肝Ｓ７区域に径２２ｍｍ大の肝腫瘍の存在が認められた。図７Ａは造影ＣＴの結果を示すイメージであり、矢印により肝腫瘍が示されている。開腹したところ、術前指摘されていた２カ所の病変以外に、触診および術中超音波では確認同定が困難であったが、術中ＰＤＥにて肝Ｓ４にも径５ｍｍ大の蛍光部位（副病巣）のデータ収集ができたため、それらを含めて切除範囲を決定し、肝切除を行った。図７Ｂは、肝臓における、ＩＣＧからの近赤外蛍光の強度分布イメージ（開腹後、切除前に測定）であり、矢印（矢頭）で示すのは径５ｍｍ大の蛍光部位（副病巣）である。切除した組織の組織学的な検査を行った結果、組織学的に腺癌であることが確認され、大腸癌肝転移と診断された。図７Ｃは副病巣（径５ｍｍ大の蛍光部位）の組織切片の顕微鏡写真を表し、図７Ｄは図７Ｃの顕微鏡写真の拡大像である。
いずれの症例においても、従来の造影ＣＴでは確認できなかった微小なＨＣＣ又は転移性癌を術中ＰＤＥ診断によって発見することができた。これらの微小なＨＣＣ又は転移性癌は従来の切除術では見逃されていたものであり、これが５年無再発生存率を低下させる一因であったと考えられる。
上述したＩＣＧ赤外観察カメラシステムは、術中の微小ＨＣＣ又は転移性癌の検出だけでなく、肝切離ラインの決定や術式の変更にも有用であると考えられる。
２…励起光源ユニット、２ａ…励起光源、２ｂ…支持板、２ｃ…開口部、３…光学フィルタ、４…撮像装置、５…調整装置、５ａ…調整指示部、５ｂ…輝度調整部、５ｃ…コントラスト調整部、６…画像表示装置、６ａ…表示部、７…画像記録装置、１０…励起光、１１…蛍光像、１５…観察画像、１６・・・癌の副病巣画像、２０…被検臓器。
Claims (9)
- インドシアニングリーンからなり、生体への投与後１日〜１０日での検出用である、癌の副病巣検出剤。
- 前記副病巣は、Ｘ線イメージ、ＭＲＩ、超音波イメージ又は目視では検出されない領域に存在する副病巣である、請求項１記載の癌の副病巣検出剤。
- 前記インドシアニングリーンは、高密度リポ蛋白質と複合体を形成しておらず、且つ前記副病巣に特異的に存在するタンパク質に対する抗体と結合していない、請求項１又は２に記載の癌の副病巣検出剤。
- 前記癌は原発性肝臓癌又は転移性肝臓癌である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の癌の副病巣検出剤。
- 前記生体は、ヒト又は非ヒト哺乳動物の生体である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の癌の副病巣検出剤。
- 請求項１〜５のいずれか一項に記載の癌の副病巣検出剤と蒸留水を含んでなる癌の副病巣検出用組成物。
- 癌の病巣の縮小、破壊又は切除のための手術の間に癌の副病巣を検出する、癌の副病巣検出装置であって、
インドシアニングリーンを投与して１日後〜１０日後の生体における、癌の発症が疑われる被検臓器に対して前記インドシアニングリーンの励起光を照射する照射手段と、
前記被検臓器について、励起した前記インドシアニングリーンからの近赤外蛍光の強度分布イメージを取得する撮像手段と、を備える癌の副病巣検出装置。 - 前記手術により露出した前記副病巣の部位に接近可能となるように、前記照射手段と前記撮像手段とが一体に設けられている請求項７記載の癌の副病巣検出装置。
- 前記照射手段が近赤外発光素子であり、前記撮像手段が固体撮像素子である、請求項７又は８に記載の癌の副病巣検出装置。
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