JP5597346B2 - p185neuタンパク質配列バリアントをコードするプラスミドおよびその治療的使用 - Google Patents
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Description
新生物細胞はしばしば、いくつかのタンパク質を異常に発現する点で正常細胞とは異なる。この異常な発現に起因して、あるタンパク質は腫瘍関連抗原(TAA)として作用し得る。これは、宿主免疫系がこれらの異常を認識し、腫瘍の発生および発症から宿主を防御し得る免疫応答を惹起できるからである。抗腫瘍免疫療法の標的となるには、TAAは以下でなければならない:
・新生物増殖の特定の段階で病原的な役割を有する;
・主要組織適合複合体(HLA)糖タンパク質をもはや発現しないクローン性バリアントを腫瘍が生じさせた場合であっても免疫系によって検出可能である;
・抗体およびTリンパ球の両方によって認識される。
ラットp185neuタンパク質の全長TMドメインおよび除々に減らした部分のECドメインをコードするプラスミドがいくつか構築されている。NH2末端の240塩基対(bp)またはこの長さの倍数を欠失させることによって得られた短縮型プラスミドを、移植可能なラットp185neuタンパク質過剰発現腫瘍細胞(TUBO細胞)の増殖を予防することを目的とした実験において使用した。さらに、キメラp185neuタンパク質形態をコードする一連のプラスミドを、ラットタンパク質の短縮形態をコードする配列にヒトErbB2 cDNAのNH2末端部分を付加して全タンパク質配列を再構築することによって作製した。
1)免疫応答を発生させることが所望される明確なTAA部分のみをコードするワクチンを得る可能性;このワクチンは、自己免疫現象を惹起する可能性が低い。
a)特異的な高い親和性の応答を惹起できる、免疫すべき同じ種(例えばヒト)のタンパク質決定基をコードするプラスミドを用いてワクチン接種すること;
b)他の種由来の抗原決定基をコードするcDNA配列と、免疫すべき同じ種の抗原決定基をコードするプラスミドを組み合わせること(これらの抗原決定基は、他の種由来の抗原決定基と実質的な類似性を示すが、他の種由来の抗原決定基がより強い免疫応答を惹起する点で異なっており、したがって、寛容状態を克服する)。部分的に外来と認識されるこれらの同種決定基は、より強力な応答およびサイトカイン放出の誘導を促進するヘルパー決定基として作用する;
c)別の種の決定基をコードすることによって、ある個体において、HLA分子に対してより高い親和性で結合し、より高い親和性を有するより強力な免疫応答を誘導する異種決定基を生じ得るcDNA配列と、同じ種の抗原決定基をコードするプラスミドを組み合わせること;
d)a)からの利点をb)およびc)からの利点と組み合わせたワクチンを得ること。
ラットp185neuタンパク質の短縮形態をコードするプラスミドの構築
プラスミド骨格pCMV3.1(Invitrogen,Milan,ItalyのpcDNA3.1から出発して本発明者らの研究室で得た)を使用して、ラットp185neuタンパク質の全長TMドメインおよび減少する部分のECドメインをコードするDNAプラスミドを生成した。pCMV3.1は、ラットHer−2/neuの5’UTRのヌクレオチド配列(転写されるが翻訳されない)およびリーダー配列(neuL)を含む。ラットp185neuタンパク質の分泌シグナルのDNAフラグメントは、pCMV−EC−TMベクター(Amici et al.,2000,Gene Ther.,7:703;Rovero et al.,2000,J.Immunol.,165:5133)をテンプレートとして、T7プライマーをセンスオリゴヌクレオチド(オリゴヌクレオチド#1)として、末端EcoRI部位を有するオリゴヌクレオチド(オリゴヌクレオチド#2)をアンチセンスオリゴヌクレオチドとして使用した、DNAの酵素的増幅によって得た。精製ならびにHindIIIおよびEcoRI制限酵素による消化の後、増幅したフラグメントを同じ酵素で消化しておいたpCMV3.1プラスミド中にクローニングし、こうしてpCMV3.1−neuLを得た。続いて、ラットp185neuタンパク質のECドメインの欠失フラグメントおよび全長TMドメインをコードする7つの異なる配列を、EcoRIおよびXbaI制限酵素で消化したpCMV3.1−neuLベクター中にインフレームで挿入した。こうして得た新たなプラスミドを、pCMV3.1−neuL−rEC1−TM(−70アミノ酸)(図1)、pCMV3.1−neuL−rEC2−TM(−150アミノ酸)(図2)、pCMV3.1−neuL−rEC3−TM(−230アミノ酸)(図3)、pCMV3.1−neuL−rEC4−TM(−310アミノ酸)(図4)、pCMV3.1−neuL−rEC5−TM(−390アミノ酸)(図5)、pCMV3.1−neuL−rEC6−TM(−470アミノ酸)(図6)およびpCMV3.1−neuL−rEC7−TM(−550アミノ酸)(図7)と名づけた。これらのプラスミドの第1のものがコードするフラグメントは、70アミノ酸短く、分泌シグナルのアミノ酸配列を含む。他の全てのフラグメントは、80アミノ酸ずつ徐々に短くなっている。
HLAによって提示されるエピトープの大多数は、p185neuタンパク質の最初のサブドメイン(I/L1)上に位置する。したがって、NH2末端(ECドメインの最も外側の部分)から開始して次第に長くなるヒトErbB2タンパク質の配列をコードするキメラプラスミドを、これらのエピトープに対する特異的免疫応答を誘導するために構築した。HuRT(ヒトラット膜貫通)と命名したこれらの新たなプラスミドは、ラットp185neuタンパク質の短縮形態をコードする配列に、ヒトErbB2 cDNAの欠けた部分を付加することによって作製した。
・pCMV3.1−HuRT1プラスミド(図8)、これは、ヒトp185neuタンパク質のECドメインの70アミノ酸、EcoRI部位に属する2アミノ酸、およびラットp185neuタンパク質の618アミノ酸をコードする
・pCMV3.1−HuRT2プラスミド(図9)、これは、ヒトp185neuタンパク質のECドメインの150アミノ酸およびラットp185neuタンパク質の538アミノ酸をコードする
・pCMV3.1−HuRT3プラスミド(図10)、これは、ヒトp185neuタンパク質のECドメインの230アミノ酸およびラットp185neuタンパク質の458アミノ酸をコードする
・pCMV3.1−HuRT4プラスミド(図11)、これは、ヒトp185neuタンパク質のECドメインの310アミノ酸およびラットp185neuタンパク質の378アミノ酸をコードする
・pCMV3.1−HuRT5プラスミド(図12)、これは、ヒトp185neuタンパク質のECドメインの390アミノ酸およびラットp185neuタンパク質の298アミノ酸をコードする
・pCMV3.1H/N−HuRT6プラスミド(図13)、これは、ヒトp185neuタンパク質のECドメインの470アミノ酸およびラットp185neuタンパク質の218アミノ酸をコードする
・pCMV3.1H/N−HuRT7プラスミド(図14)、これは、ヒトp185neuタンパク質のECドメインの550アミノ酸およびラットp185neuタンパク質の138アミノ酸をコードする。
実施例1:pCMV3.1−HuRT5プラスミドの構築
ラットp185neuタンパク質の5番目の短縮形態をコードするpCMV3.1−rEC5−TMプラスミドを、HindIIIおよびEcoRI制限酵素(BioLabs,Beverly,MA)で消化して、5’UTR領域およびneuL配列を欠失させた。
#1 T7プライマー(配列番号13)
#2 neuリーダーアンチセンスEcoRI(配列番号14)
#3 rECD1センスEcoRI(配列番号15)
#4 rECD2センスEcoRI(配列番号16)
#5 rECD3センスEcoRI(配列番号17)
#6 rECD4センスEcoRI(配列番号18)
#7 rECD5センスEcoRI(配列番号19)
#8 rECD6センスEcoRI(配列番号20)
#9 rECD7センスEcoRI(配列番号21)
#10 pcDNA3.1/BGH Reverse priming site(配列番号22)
#11 His−MycセンスEcoRI mut(配列番号23)
#12 His−MycアンチセンスEcoRI(配列番号24)
#13 70 erbB2アンチセンスEcoRI(配列番号25)
#14 150 erbB2アンチセンスEcoRI(配列番号26)
#15 230 erbB2アンチセンスEcoRI(配列番号27)
#16 310 erbB2アンチセンスEcoRI(配列番号28)
#17 390 erbB2アンチセンスEcoRI(配列番号29)
#18 HindIII−NheIセンス(配列番号30)
#19 HindIII−NheIアンチセンス(配列番号31)
#20 rECD6センスHheI(配列番号32)
#21 rECD7センスHheI(配列番号33)
#22 470 erbB2アンチセンスHheI(配列番号34)
#23 550 erbB2アンチセンスHheI(配列番号35)
実施例2:in vivo試験
動物
約7週齢のBALB/c系統の雌性マウスを全ての実験に使用した。動物はCharles River Laboratories(Calco,Milan,Italy)由来であり、そこでは、動物は欧州共同体によって確立された規則に従って無菌的に繁殖されていた。
疼痛および脛骨筋肉の望まない収縮を回避するために、各マウスを39.5ml脱イオンH2O中300μlのAvertin(0.58gのトリブロモエタノール(Sigma−Aldrich)からなる溶液)および310μlのTert−Amylアルコール(Aldrich)の腹腔内注射によって麻酔した。麻酔したマウスの脛骨筋肉を切り取り、25μgのDNAを含む溶液20μlを各筋肉中に接種した。DNA含有溶液を、Dr.F.Pericleの指示(Valentis,Inc.,The Woodlands,Texas,USA)に従って使用直前に調製した。この溶液は、1.25mg/mlの濃度のプラスミドDNA、6mg/mlの濃度のポリ−L−グルタミン酸ナトリウム塩(Sigma−Aldrich,S.r.l.,Milan,Italy)、150mMの濃度の塩化ナトリウム(Fluka,BioChemika,Buchs,Switzerland)および1mlの最終容量までのエンドトキシンを含まない蒸留水(Nucleare Free Water,Promega Corporation)を含んでいた。接種の約5分後、Electro Square Poratorエレクトロポレーター(T820,BTX,San Diego,CA,USA)によって発生させた2回の電気パルス(各々、強度375V/cm2および持続時間25msec)を、脚の側方に四角形の配置で3mm離れて位置づけた2つの鋼の電極を使用してマウスの両方の脛骨筋肉に印加した。エレクトロポレーションによる遺伝子免疫を各動物において2回実施し、その7日後および21日後に腫瘍細胞を接種した。
マウスの左側に、2×105のTUBO細胞を含む懸濁液0.2mlを接種した。
腫瘍増殖を触診によって毎週評価し、腫瘍サイズを、ゲージを用いて2つの直行する直径に沿って測定した。1ミリメートルより大きいサイズの新生物塊を腫瘍とみなした。腫瘍増殖を、腫瘍接種から100日間、または腫瘍サイズが直径10ミリメートルを超えるまでモニタリングし、その時点で動物を犠牲にした。得られた結果は、キメラpCMV3.1−HuRT5プラスミドが、TUBO細胞の致死接種から、ワクチン接種したBALB/cマウスの100%を保護できることを実証している(表2)。
腫瘍細胞の接種の前の日に、キメラpCMV3.1−HuRT5プラスミドでワクチン接種した動物から採血した。血清を分析して、ラット抗p185neu抗体の存在を評価した。血清を、ラットp185neuを過剰発現する細胞と共に4℃で45分間インキュベートした。0.2%ウシ血清アルブミン(BSA,Sigma,Milan,Italy)および0.1%アジ化ナトリウム(NaN3,Sigma,Milan,Italy)を含むリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)からなる、洗浄緩衝液と呼ばれる溶液で洗浄した後、サンプルを、抗マウス免疫グロブリンFITCコンジュゲート化抗体と共に4℃で20分間インキュベートし、洗浄緩衝液で洗浄し、FACScanサイトフルオロメーター(Becton Dickinson Immunocytometry Systems,Mountain View,California,USA)によって分析した。同時に、サイトフルオロメーター分析によって得た蛍光強度と動物血清中の抗p185neu抗体の濃度との間の関係を誘導できるように、同じ細胞を減少する濃度のモノクローナル抗c−ErbB2/c−neu抗体(Ab4,Oncogene)と共にインキュベートした。得られたデータは、ワクチン接種した全ての動物が高レベルの抗ラットp185neu抗体を示し、したがって、キメラpCMV3.1−HuRT5プラスミドが、移植可能なp185neu陽性腫瘍の拒絶の誘導および特異的抗体応答の惹起において有効であることを示している。
Claims (10)
- DNA移入のためのプラスミドベクターであって、プラスミドが、キメラp185neuタンパク質をコードする配列番号10の配列を含む、プラスミドベクター。
- 転写プロモーターをさらに含む、請求項1に記載のプラスミドベクター。
- 前記プロモーターがCMVプロモーターである、請求項2に記載のプラスミドベクター。
- 哺乳動物、特にヒトにおける使用に適した、請求項1から2に記載のプラスミドベクター。
- 医薬的に許容されるビヒクルおよび賦形剤と共に請求項1から3のいずれか一項に記載のプラスミドベクターを含む、医薬組成物。
- 非経口投与に適した、請求項5に記載の組成物。
- 注射可能な溶液の形態である、請求項6に記載の組成物。
- DNAワクチンの形態である、請求項5に記載の組成物。
- p185neu陽性腫瘍を発症する危険のある対象、または原発性腫瘍、転移もしくはp185neu陽性腫瘍の再発を保有する患者の、予防または治療において使用する治療剤の調製のための、請求項1から4のいずれか一項に記載のプラスミドベクターの使用。
- DNAワクチンの調製のための、請求項9に記載の使用。
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