JP4772674B2 - ヒト上皮成長因子2/neu抗原をコードする合成遺伝子およびその用途 - Google Patents
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Na=Xa−(XaY)によって算出され、
式中、Xaは配列番号2のアミノ酸総数であり、Yの値は0.90であり、XaおよびYの積が整数でないとき、このような積を最も近接した整数に四捨五入してからXaから差し引く。同様に、本発明はまた、配列番号14で示したHER2EDTMポリペプチドの変種をコードするコドン最適化ヌクレオチド配列を企図する。
完全なhHER2.optコーディング配列を合成して、BIONEXUS(Bionexus Inc.Oakland、CA)によって組み立て、pCR−平滑末端ベクター(Invitrogen、The Netherlands)にクローニングした。hHER2.opt cDNAはオリゴヌクレオチドを使用して構築し、PCRによって組み立てた。本明細書で説明した多くの実験では、使用したhHER2.optヌクレオチド配列は5’末端に最適化したKozak配列、配列番号11で表した完全なヌクレオチド配列を有していた。
pV1J−hHER2.wt:ヒトHER2野生型をコードする配列は、プラスミドpLTR−2/erb−B2(P.Di Fiore、Euroean Institute of Oncology、Milan、Italyから恵与された、Di Fiore他、Science 237(4811):178〜82(1987))からプライマーhNeu.for1
合成ヒトHER2遺伝子(hHER2.opt、図1)を、各アミノ酸(以後aa)残基についてヒトに好ましい(ヒト化)コドンを組み込むために設計した。遺伝子の組み立て中、PCR増幅において、3642位から始まる86bpの配列は、この領域には配列GC含量が高いために一貫して除去された。この問題を克服するために、同一aa組成を保存しながらGC含量を減少させた、あまり厳密ではない最適化設計物をhHER2配列のために3601位から3805位の間に採用した。
pV1J−hHER2.wtおよびpV1J.HER2.opt構築物のインビトロ発現は、ヒト胚性腎細胞系HEK−293またはマウス筋芽細胞系C2C7を一時的に形質移入し、フローサイトメトリーでヒトHER2発現を検出することによって評価した。免疫に使用したヒトHER2をコードする、エンドトキシンフリーの高次コイルプラスミドDNA pV1J−hHER2−wt発現カセットが、E.coli DH12S細胞からQiagenエンドフリープラスミドGigaキット(Qiagen、Hilden、Germany)によって精製された。
6週齢の近交系メスBALB/cマウス(H−2d、Turin大学のG.Forniから恵与された)が、標準的条件下で維持された。マウスは欧州連合および研究所の指針に従って処理した。特に、マウスは、手順に必要とされるとき、ケタミン(Imalgene 500、Merial Italia、Milano、Italy)100mg/kg体重およびキシラジン(Xilor、BIO 98、S.Lazzaro、Bologna、Italy)5.2mg/kgで完全に麻酔した。
抗原特異的方法でIFN−γを分泌するマウス脾細胞は、標準的酵素結合イムノスポット(ELISPOT)測定法を使用して検出された(Muyahira他、J Immunol Methods 18(1):45〜54(1995))。マルチスクリーン96ウェルMAIP濾過プレート(カタログ番号MAIPS4510、Millipore、Bedford、MA)を、滅菌PBSで希釈したアフィニティー精製ラット抗マウスIFN−γ抗体(IgG1、R4−6A2クローン、カタログ番号18181D、Pharmingen、San Diego、CA)で被覆した。一晩インキュベーションした後、プレートをPBST(0.005%TweenのPBS溶液)で洗浄して、R10培地で37℃で2時間インキュベートして非特異的結合をブロックした。
アミノ酸11個が重複したアミノ酸15個のペプチド312個は、ヒトHER2配列全体に亘るように設計された。不溶性問題を克服するために設計された7個のペプチドもまた含むこれらのペプチドは,SynPep(Dublin、CA)によって合成された。ペプチドは全て、HPLCによって純度が>90%であることが示され、HPLC精製をしないで使用した。ペプチドはDMSOで35mg/mlになるように再構成した。すぐに溶解しないペプチドは、溶解を助けるために37℃で振盪した。必要であれば、DMSOをさらに1倍から3倍体積添加して、振盪して数時間経ってもまだ溶解しないペプチドを完全に溶解させた。再構成されたペプチドは、各ペプチドが混合物中で等しくなるように一緒にした。各ペプチドの混合物中における最終濃度は1mg/mlと計算された。該混合物を小分けして、80℃に保存した。
細胞内IFN−γ産生が、BD Pharmingen標準方法に従って測定された。簡単に説明すると、脾細胞2x106個が、R10培地中において単一ペプチドまたはプールしたペプチド6μg/mlおよび蛋白質輸送阻害剤としてブレフェルジンA(を備えたCytofix/Cytoperm PlusTMおよびGoldgiPlugTMキット、BD Pharmingen、San Diego、CA)の存在下で15時間培養された。スタフィロコッカス エンテロトキシンB(SEB)(カタログ番号S4881、SIGMA、Saint Louis、MI)10μg/mlおよびDMSOが、それぞれ陽性対照およびバックグラウンド対照として脾細胞と共に試験された。
抗体力価測定用の血清は、眼窩後方出血によって得られた。ELISAプレート(Nunc MaxisorpTM、Roskilde、Denmark)をNaHCO3 50mM(pH9.6)に溶かしたヤギ抗ヒトIgG Fc特異的抗体(Pierce、カタログ番号31123)の濃度2μg/ml溶液で4℃で一晩被覆した。過剰な抗体を除去し、PBBST5緩衝液(BSA 5%、Tween 0.5%)で37℃で60分間インキュベートすることによって非特異的結合をブロックした。洗浄後、IgB2−細胞の上清を飽和状態で添加し、RTで2時間インキュベートした(Chen他、J Biol Chem 271(13):7620〜9(1996))。IgG2細胞(イスラエル、Rehovot、Weizmann Institute of ScienceのY.Yarden博士から恵与された)は、HER2の細胞外ドメインとヒトIgのFc部分との2量体融合物を分泌するHEK−293細胞である。プレートを洗浄し、PBBST1緩衝液(BSA1%、Tween 0.05%)による血清の系列希釈(1:4000から1:25600)を4℃で一晩インキュベートした。予備免疫した血清をバックグラウンドとして使用した。洗浄は、PBBST1で実施した。2次抗体(ヤギ抗マウスIgG1またはIgG2a AP結合体(Pharmingen、557272および553389)は、PBBST5で1:40000に希釈して、室温で2〜3時間、振盪機上でインキュベートした。洗浄後、プレートをジエタノールアミンに溶かしたSigma106ホスファターゼ基質(Sigma、カタログ番号A106)と共にインキュベートすることによって発色させた。プレートを自動ELISA読み取り機(Labsistems Multiskan Bichromatic、Helsinki、Finland)によって読み取り、結果をA=A405nm−A620nmで表した。それぞれの試料について、予備免疫血清で検出されたバックグラウンドシグナルを差し引いた。
野生型およびコドン最適化hHER2発現ベクターによって誘導されるインビボでの免疫応答を調べるために、(実施例5で説明したように)BALB/cマウスをpV1J−hHER2.wtまたはpV1J−hHER2.optプラスミドDNAによって、その後ESによって筋肉内から免疫した。マウスは6、8および10週齢のときに3回注射を行った。最後の免疫を行ってから2週間後に脾細胞を各マウスから単離した。プラスミドDNA免疫によって生じるIFNγ分泌hHER2特異的CD8T細胞前駆体出現頻度を定量するために、H−2d制限T細胞エピトープhNeu15.3およびhNeu42についてELISPOT測定を使用した。HER2野生型配列で免疫して生じるCD8+応答はわずかに検出することが可能で、CD4+ペプチドとの反応性はなかった。対照的に、最適化したHER2配列は、CD8+ペプチドに対する応答を10倍強く誘導し、試験したエピトープに特異的なIFNγスポット形成細胞(SFC、平均値)が286個まで生じた。検出されたCD4+活性はまた、低かった。ペプチド特異的IFNγSFCは、pV1J−nsB免疫マウスでは検出されなかった(データは示さなかった)。
MRKAd5−hHER2.wt:ヒトHER2 cDNAを含有するpV1J_hHER2からのSwaI−SalI DNA断片をシャトルプラスミド ポリMRKΔE1(Bett他、Proc Natl Sci USA 91(19):8802〜04(1994))の対応する部位にクローニングした。得られたプラスミドpMRKΔE1_hHER2はヒトHER2 cDNAの発現を推進するヒトCMVプロモーター、それに続くウシ成長ホルモンポリアデニル化シグナルを含有していた。プラスミドpMRKΔE1_hHER2をアデノウイルス骨格プラスミドpAd5_HV0と組み合わせて、アデノウイルス前駆体プラスミドpAd5−hHER2wtを作製した。
いずれもCMV−HER2発現カセットを有する、アデノウイルスおよび電気刺激を伴うプラスミドDNAの抗ヒトHER2細胞性免疫応答誘導効率を比較した。wtBALB/cマウスまたは(NeuT、Lucchini他、Cancer Lett 64(3):203〜9(1992)に示されたような)ラットHER2を過剰発現するBALB/cトランスジェニックマウスの大腿4頭筋にpV1J−HER2プラスミド50μgを注射し、6週齢および9週齢のときにESを行った。追加免疫の2週間後に、動物を殺処分して脾細胞を収集し、免疫優性p185エピトープを含有するペプチドで誘発した。BALB/cおよびneuTマウスいずれにおいても、ヒトペプチドの誘発によって検出されるスポット形成細胞(SFC)は非常に少なかった(図5)。平均して、応答はAd5−HER2免疫によって誘導される応答よりも50倍低かった。前記のデータは、いずれの方法でもBALB/cおよびneuTマウスにおいてプラスミドpV1J−hHER2で免疫したマウスはかなりの応答を誘導することを示している。
ヒト腫瘍抗原HER2とその他の腫瘍抗原を組み合わせたアカゲザル(macaca mulatta)の免疫効率を評価するために、アカゲザル4匹(オス2匹およびメス2匹)の群をヒト腫瘍抗原Ep−CAM、CEAおよびHER2/neuのコドン最適配列を発現するプラスミドDNAベクターの混合物で免疫した。
細胞外ドメインおよび膜貫通ドメインを保持したp185のC末端欠損変異体(HER2ECDTM)の免疫効率を評価した。完全長(pV1J−HER2.opt)または切断型蛋白質(pV1J−hHER2ECDTM.opt)のコドン最適化配列を発現するプラスミドDNAを10週目および12週目に電気的に注射して、14週目に分析を実施した。IFN−ガンマELISPOT分析によって測定したように、CD4+反応性としてもCD8+反応性としても、切断型蛋白質HER2ECDTMは、完全長p185蛋白質よりも強く抗p185細胞性応答を誘導した(図8)。C2.7マウス筋芽細胞におけるインビトロ発現分析では、2種類のプラスミドの間の発現の差は明らかではなかった(データは示さず)。
Claims (7)
- ヒト細胞において高レベルに発現するようにコドンが最適化された、ヒトHER2ECDTM蛋白質をコードするヌクレオチドの配列を含む合成核酸分子であって、前記ヒトHER2ECDTM蛋白質をコードするヌクレオチド配列が配列番号9に示される、前記合成核酸分子。
- 請求項1に記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項2に記載のベクターを含む、単離された宿主細胞。
- (a)請求項1に記載の核酸を含むベクターを適切な宿主細胞に導入することと、
(b)前記ヒトHER2ECDTM蛋白質の発現を可能にする条件下で前記宿主細胞を培養することと、
を含む、組換え宿主細胞におけるヒトHER2ECDTM蛋白質の発現方法。 - E1領域の欠失およびE1領域の挿入部分を有するアデノウイルスゲノムを含み、
前記挿入部分は発現カセットを含み、
前記発現カセットは、
(a)ヒトHER2ECDTM蛋白質をコードする、配列番号9に示されるコドン最適化ポリヌクレオチドと、
(b)前記ポリヌクレオチドに作動可能に結合したプロモーターと、
を含む、アデノウイルスベクター。 - Ad5ベクターである、請求項5に記載のアデノウイルスベクター。
- Ad6ベクターまたはAd24ベクターである、請求項5に記載のアデノウイルスベクター。
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