JP5597202B2 - 3−(ビアリールオキシ)プロピオン酸誘導体 - Google Patents
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Description
〔1〕一般式(I):
R1は、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、C1−4アルキル基、ハロゲン化C1−4アルキル基又はC1−4アルコキシ基を示し、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、又はC1−4アルキル基を示し、
R3及びR4は、各々独立に、水素原子、C1−4アルキル基、ハロゲン化C1−4アルキル基、C1−4アルコキシC1−4アルキル基、若しくはヒドロキシC1−4アルキル基を示し、又はR3及びR4がそれらが結合する炭素原子と一体となってC3−5シクロアルキルを形成する基を示し、
R5は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、C1−4アルキル基、又はアミノ基を示し、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、又はC1−4アルキル基を示し、
R7及びR8は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、又はC1−4アルキル基を示し、
R9及びR10は、各々独立に、水素原子、又はC1−4アルキル基を示し、
R11及びR12は、各々独立に、水素原子、若しくはC1−4アルキル基を示し、又はR11とR12がそれらが結合する炭素原子と一体となってC3−5シクロアルキルを形成する基を示し、
Xは、酸素原子、硫黄原子、又は−CH(Rc)−で表される基を示し、
Rcは、水素原子、又は水酸基を示し、
Yは、窒素原子、又は=C(Ra)−で表される基を示し、
Raは、水素原子、ハロゲン原子、又はC1−4アルキル基を示し、
Zは、窒素原子、又は=CH−で表される基を示す。]
で表される化合物又はその薬理上許容される塩、
〔2〕R1が、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、又はトリフルオロメチル基を示す上記〔1〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔3〕R1が、塩素原子を示す上記〔1〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔4〕R2が、水素原子、塩素原子、又はメチル基を示す上記〔1〕〜〔3〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔5〕R2が、水素原子を示す上記〔1〕〜〔3〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔6〕R3及びR4が、各々独立に、水素原子、若しくはメチル基を示し、又はR3及びR4がそれらが結合する炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成する基を示す上記〔1〕〜〔5〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔7〕R3がメチル基を示し、R4が水素原子又はメチル基を示す上記〔1〕〜〔5〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔8〕R5が、水素原子、塩素原子、フッ素原子、水酸基、ニトロ基、メチル基、又はアミノ基を示す上記〔1〕〜〔7〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔9〕R5が、フッ素原子、メチル基、又はアミノ基を示す上記〔1〕〜〔7〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔10〕R6が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はメチル基を示す上記〔1〕〜〔9〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔11〕R6が、水素原子、又はフッ素原子を示す上記〔1〕〜〔9〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔12〕R7及びR8が、各々独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はメチル基を示す上記〔1〕〜〔11〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔13〕R7及びR8が、各々独立に、水素原子、又はフッ素原子を示す上記〔1〕〜〔11〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔14〕R9及びR10が、各々独立に、水素原子、メチル基、エチル基、又はn−プロピル基を示す上記〔1〕〜〔13〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔15〕R9が水素原子を示し、R10が、水素原子、メチル基、又はエチル基を示す上記〔1〕〜〔13〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔16〕R11及びR12が、各々独立に、水素原子、メチル基、若しくはエチル基を示し、又はR11とR12がそれらが結合する炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成する基を示す上記〔1〕〜〔15〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔17〕Xが、酸素原子を示す上記〔1〕〜〔16〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔18〕Xが、−CH2−で表される基を示す上記〔1〕〜〔16〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔19〕Yが、窒素原子、又は=C(Ra)−で表される基を示し、Raが水素原子を示す上記〔1〕〜〔18〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔20〕Zが、窒素原子を示す上記〔1〕〜〔19〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
〔21〕上記〔1〕において、下記から選ばれる化合物又はその薬理上許容される塩、
3−{[4’−({4−[(3S)−7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’−フルオロビフェニル−2−イル]オキシ}−2,2−ジメチルプロパン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(2R,3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]−2−メチルブタン酸、
((2S)−2−{[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]メチル}ブタン酸、
(2S)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]−2−メチルプロパン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’,5−ジフルオロフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’,5−ジフルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−メチルビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−フルオロ−3’−メチルビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[(3’−クロロ−4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(2S)−3−{[4’−({4−[(3S)−7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’−フルオロビフェニル−2−イル]オキシ}−2−メチルプロパン酸、
(2S)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]−2−メチルプロパン酸、
(2S)−3−{[4’−({4−[(3S)−7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’,5−ジフルオロビフェニル−2−イル]オキシ}−2−メチルプロパン酸、
(2S)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’,5−ジフルオロビフェニル−2−イル)オキシ]−2−メチルプロパン酸、
(3R)−3−{[4’−({4−[(3S)−7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’−フルオロビフェニル−2−イル]オキシ}ブタン酸、
(3R)−3−{[4’−({4−[(3S)−7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’,5−ジフルオロビフェニル−2−イル]オキシ}ブタン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2’,5’−ジフルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’,4−ジフルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−メチルビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[2−(6−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−フルオロピリジン−3−イル)フェノキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[2−(6−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−フルオロピリジン−3−イル)フェノキシ]ペンタン酸、
(3R)−3−[2−(6−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−フルオロピリジン−3−イル)−4−フルオロフェノキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[2−(6−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−フルオロピリジン−3−イル)−4−フルオロフェノキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−フルオロ−3’−メチルビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(2S)−3−[2−(6−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−フルオロピリジン−3−イル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸、
(3R)−3−[(3’−アミノ−4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’,5’−ジフルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−シアノ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−エチル−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、及び
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロ−4−メチルビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
〔22〕(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸又はその薬理上許容される塩、
〔23〕(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’,5−ジフルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸又はその薬理上許容される塩、
〔24〕(3R)−3−{[4’−({4−[(3S)−7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’−フルオロビフェニル−2−イル]オキシ}ブタン酸又はその薬理上許容される塩、
〔25〕(3R)−3−{[4’−({4−[(3S)−7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’,5−ジフルオロビフェニル−2−イル]オキシ}ブタン酸又はその薬理上許容される塩、
〔26〕(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’,4−ジフルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸又はその薬理上許容される塩、
〔27〕(3R)−3−[(4’−{[4−(7−シアノ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸又はその薬理上許容される塩、
〔28〕上記〔1〕〜〔27〕から選ばれるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
〔29〕上記〔1〕〜〔27〕から選ばれるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する抗血小板剤、
〔30〕上記〔1〕〜〔27〕から選ばれるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血栓塞栓性疾患の予防及び/又は治療のための医薬、
〔31〕上記〔1〕〜〔27〕から選ばれるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、虚血性脳血管障害、急性冠症候群、又は冠動脈バイパス手術(CABG)若しくは経皮的冠動脈形成術(PCI)が適用される急性冠症候群の再狭窄若しくは再閉塞の予防及び/又は治療のための医薬、
〔32〕医薬を製造するための、上記〔1〕〜〔27〕から選ばれるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用、
〔33〕医薬が、血栓塞栓性疾患の予防及び/又は治療のための医薬である、上記〔32〕に記載の使用、
〔34〕血栓塞栓性疾患が、虚血性脳血管障害、急性冠症候群、又は冠動脈バイパス手術(CABG)若しくは経皮的冠動脈形成術(PCI)が適用される急性冠症候群の再狭窄若しくは再閉塞である、上記〔33〕に記載の使用、
〔35〕上記〔1〕〜〔27〕から選ばれるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、哺乳類に投与することからなる、血栓塞栓性疾患の予防及び/又は治療方法、
〔36〕上記〔1〕〜〔27〕から選ばれるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、ヒトに投与することからなる、血栓塞栓性疾患の予防及び/又は治療方法、
〔37〕血栓塞栓性疾患の予防及び/又は治療における使用のための上記〔1〕〜〔27〕から選ばれるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔38〕血栓塞栓性疾患が、虚血性脳血管障害、急性冠症候群、又は冠動脈バイパス手術(CABG)若しくは経皮的冠動脈形成術(PCI)が適用される急性冠症候群の再狭窄若しくは再閉塞である、上記〔37〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
である。
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(2R,3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]−2−メチルブタン酸、
((2S)−2−{[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]メチル}ブタン酸、
(2S)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]−2−メチルプロパン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’,5−ジフルオロフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’,5−ジフルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−メチルビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−フルオロ−3’−メチルビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[(3’−クロロ−4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(2S)−3−{[4’−({4−[(3S)−7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’−フルオロビフェニル−2−イル]オキシ}−2−メチルプロパン酸、
(2S)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]−2−メチルプロパン酸、
(2S)−3−{[4’−({4−[(3S)−7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’,5−ジフルオロビフェニル−2−イル]オキシ}−2−メチルプロパン酸、
(2S)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’,5−ジフルオロビフェニル−2−イル)オキシ]−2−メチルプロパン酸、
(3R)−3−{[4’−({4−[(3S)−7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’−フルオロビフェニル−2−イル]オキシ}ブタン酸、
(3R)−3−{[4’−({4−[(3S)−7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’,5−ジフルオロビフェニル−2−イル]オキシ}ブタン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2’,5’−ジフルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’,4−ジフルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−メチルビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[2−(6−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−フルオロピリジン−3−イル)フェノキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[2−(6−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−フルオロピリジン−3−イル)フェノキシ]ペンタン酸、
(3R)−3−[2−(6−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−フルオロピリジン−3−イル)−4−フルオロフェノキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[2−(6−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−フルオロピリジン−3−イル)−4−フルオロフェノキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−フルオロ−3’−メチルビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(2S)−3−[2−(6−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−フルオロピリジン−3−イル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸、
(3R)−3−[(3’−アミノ−4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’,5’−ジフルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−シアノ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−エチル−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、及び
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロ−4−メチルビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
である。
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’,5−ジフルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(3R)−3−{[4’−({4−[(3S)−7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’−フルオロビフェニル−2−イル]オキシ}ブタン酸、
(3R)−3−{[4’−({4−[(3S)−7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’,5−ジフルオロビフェニル−2−イル]オキシ}ブタン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’,4−ジフルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、又は、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−シアノ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸である。
製造法1は、化合物(1)から本発明の化合物(I)を製造する方法である。
本工程はカルボキシル基の保護基を導入する工程である。後述する反応(a)、(b)、(c)、又は(d)から適切な方法を用いて、化合物(1)から化合物(2)を製造することができる。
本工程は鈴木−宮浦反応である。反応に不活性な溶媒中、化合物(2)及び化合物(3)に塩基及びパラジウム触媒を作用させることにより、化合物(4)を製造することができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはtert−ブチル−メチルエーテルのようなエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、水、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、又はジメトキシエタン−水混合溶媒である。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、リン酸三カリウム、ナトリウムtert−ブトキシド、若しくはカリウムtert−ブトキシド等が挙げられ、好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、若しくはリン酸三カリウムである。パラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム、〔1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン〕ジクロロパラジウム、ビス(2,4−ペンタンジオナート)パラジウム、若しくは酢酸パラジウム等が挙げられ、好ましくは、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム若しくは〔1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン〕ジクロロパラジウムである。トリフェニルホスフィン、トリ(2−トリル)ホスフィン、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、若しくは2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル等を添加剤として加えることが、反応を円滑に進行させる上で有用な場合がある。通常、反応温度は20℃乃至150℃であり、好ましくは、80℃乃至100℃である。反応時間は30分間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
本工程は、化合物(4)及び(5)を反応させ、化合物(6)を製造する工程であり、(工程1−3a)又は(工程1−3b)が挙げられる。化合物(5)は、市販化合物又は公知化合物から公知の方法、例えば、グリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年)」若しくはC.P.Deciccoらの「Journal of Organic Chemistry,1995,60,4782−4785」等に記載の方法を準じて製造することができる。
本工程は、化合物(5)のLG1を脱離基とする置換反応である。反応に不活性な溶媒中、化合物(4)及び化合物(5)に塩基を作用させることにより、化合物(6)を製造することができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはtert−ブチル−メチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、2−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシド若しくはスルホランのようなスルホキシド類、アセトンのようなケトン類、アセトニトリルのようなニトリル類、又はこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルである。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムtert−ブトキシド、若しくはカリウムtert−ブトキシド等の無機塩基、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、若しくは2,6−ルチジン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは、炭酸セシウム若しくは炭酸カリウムである。反応によっては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、若しくはヨウ化テトラn−ブチルアンモニウム等を添加剤として使用することが、反応を円滑に進行させる上で有用な場合がある。通常、反応温度は0℃乃至150℃であり、好ましくは、50℃乃至100℃である。反応時間は30分間乃至100時間であり、好ましくは、1時間乃至48時間である。
化合物(5)のLG1が水酸基である場合、本工程は光延反応である。反応に不活性な溶媒中、化合物(4)及び化合物(5)に、光延反応に使用される試薬を作用させることにより、化合物(6)を製造することができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはtert−ブチル−メチルエーテルのようなエーテル類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフランである。光延反応に使用される試薬としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル、若しくはアゾジカルボン酸ジピペリジンアミド等のアゾジカルボン酸誘導体及びトリフェニルホスフィン、トリ(2−トリル)ホスフィン、若しくはトリ−n−ブチルホスフィン等のホスフィン化合物の組み合わせが挙げられ、好ましくは、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル及びトリフェニルホスフィンの組み合わせである。通常、反応温度は0℃乃至100℃であり、好ましくは、20℃乃至70℃である。反応時間は30分間乃至48時間であり、好ましくは、1時間乃至24時間である。
本工程は、化合物(6)のPG1の脱保護である。反応に不活性な溶媒中、化合物(6)に塩基を作用させることにより、化合物(7)を製造することができる。溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはtert−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、2−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類、水、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、水、又はこれらの混合溶媒である。塩基としては、通常の反応に使用されるものであれば特に限定はないが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、若しくはカリウムトリメチルシラノレートを使用することができる。通常、反応温度は0℃乃至100℃であり、好ましくは、20℃乃至60℃である。反応時間は30分間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
本工程はアミド化反応である。反応に不活性な溶媒中、化合物(7)及び後述する製造法で得られる化合物(8)に縮合剤を作用させることにより、化合物(9)を製造することができる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはtert−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、2−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、水、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、又はこれらの混合溶媒である。縮合剤としては、1,1−カルボニルジイミダゾール、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート、(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート、若しくは4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド等が挙げられ、好ましくは、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート、若しくは4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリドである。縮合剤によっては、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを同時に用いることができる。反応によっては、塩基の存在下に行うことが、反応を円滑に進行させる上で、有用な場合がある。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、若しくは4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸セシウム、若しくは炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられ、好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン若しくはN−メチルモルホリンである。通常、反応温度は0℃乃至100℃であり、好ましくは、20℃乃至50℃である。反応時間は2時間乃至48時間であり、好ましくは、4時間乃至24時間である。
本工程は、化合物(9)のPG2の脱保護である。反応に不活性な溶媒中、又は溶媒を用いずに、化合物(9)に酸を作用させることにより、本発明の化合物(I)を製造することができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、若しくはシクロヘキサンのような炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、若しくは炭酸ジエチルのようなエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはtert−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、2−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類、水、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、ジクロロメタンである。酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、若しくはリン酸等の無機酸、又は酢酸、ギ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、若しくはトリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、好ましくは、トリフルオロ酢酸である。通常、反応温度は−50℃乃至100℃であり、好ましくは、0℃乃至50℃である。反応時間は15分間乃至48時間であり、好ましくは、30分間乃至24時間である。
製造法2は、製造法1における化合物(4)から本発明の化合物(I)を製造する別法である。
本工程は、化合物(10)のLG1を脱離基とする置換反応であり、LG1が水酸基の場合には光延反応である。工程1−3a又は1−3bと同様にして、化合物(4)から化合物(11)を製造することができる。化合物(10)は、市販化合物又は公知化合物から公知の方法、例えば、グリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年)」等に記載の方法を準じて製造することができる。
本工程は、化合物(11)のPG1の脱保護である。工程1−4と同様にして、化合物(11)から化合物(12)を製造することができる。
本工程はアミド化反応である。工程1−5と同様にして、化合物(8)及び化合物(12)から化合物(13)を製造することができる。
本工程は、化合物(13)のPG3の脱保護である。化合物(13)のPG3がtert−ブチルジメチルシリル基若しくはtert−ブチルジフェニルシリル基のようなシリル基の場合、反応に不活性な溶媒中、化合物(13)に塩基を作用させることにより、化合物(14)を製造することができる。溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはtert−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、2−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、アセトニトリルのようなニトリル類、水、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフランである。塩基としては、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム、フッ化テトラエチルアンモニウム、若しくはフッ化ピリジニウムが挙げられ、好ましくは、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムである。化合物によっては、酢酸を添加剤として使用することが有用な場合がある。通常、反応温度は0℃乃至80℃であり、好ましくは、20℃乃至40℃である。反応時間は30分間乃至48時間であり、好ましくは、3時間乃至24時間である。
本工程はアルコールの酸化反応である。反応に不活性な溶媒中、化合物(14)に酸化剤を作用させることにより、本発明の化合物(I)を製造することができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、若しくはシクロヘキサンのような炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、若しくは炭酸ジエチルのようなエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはtert−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、tert−ブタノールのようなアルコール類、アセトニトリルのようなニトリル類、アセトンのようなケトン類、水、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、アセトニトリル又は酢酸エチル−水混合溶媒である。酸化剤としては、酸化クロム(VI)/硫酸の組み合わせ、塩化ルテニウム(III)/オルト過ヨウ素酸の組み合わせ、又は2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジルオキシラジカル/次亜塩素酸ナトリウム/亜塩素酸ナトリウムの組み合わせ等が挙げられ、好ましくは、2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジルオキシラジカル/次亜塩素酸ナトリウム/亜塩素酸ナトリウムの組み合わせである。中性リン酸塩pH標準液(pHは6.5−7.0に保たれる)又は臭化カリウム/塩酸を同時に用いることが、反応を円滑に進行させる上で有用である。通常、反応温度は0℃乃至80℃であり、好ましくは、20℃乃至60℃である。反応時間は1時間乃至48時間で、好ましくは、4時間乃至24時間である。
製造法3は、製造法2における化合物(11)から化合物(14)を製造する別法である。
本工程は、化合物(11)のPG3の脱保護である。工程2−4と同様にして、化合物(11)から化合物(15)を製造することができる。
本工程は、化合物(15)のPG1の脱保護である。工程1−4と同様にして、化合物(15)から化合物(16)を製造することができる。
本工程はアミド化反応である。工程1−5と同様にして、化合物(8)及び化合物(16)から化合物(14)を製造することができる。
製造法4は、製造法1における化合物(4)を製造する別法である。
本工程は鈴木−宮浦反応である。工程1−2と同様にして、化合物(1)及び化合物(17)から化合物(18)を製造することができる。
本工程はエステル化反応である。工程1−1と同様にして、化合物(18)から化合物(19)を製造することができる。
本工程は、化合物(19)のメトキシ基及びPG1の脱保護である。反応に不活性な溶媒中、化合物(19)にルイス酸を作用させることにより、化合物(20)を製造することができる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、又はアセトニトリルのようなニトリル類等が挙げられ、好ましくは、ジクロロメタンである。ルイス酸としては、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、若しくは三臭化アルミニウム等が挙げられ、好ましくは、三臭化ホウ素である。通常、反応温度は−78℃乃至40℃であり、好ましくは、−20℃乃至30℃である。反応時間は6時間乃至48時間であり、好ましくは、12時間乃至24時間である。
本工程はエステル化反応である。工程1−1と同様にして、化合物(20)から化合物(4)を製造することができる。
製造法5は、製造法4における化合物(20)を製造する別法である。
本工程は鈴木−宮浦反応である。工程1−2と同様にして、化合物(3)及び化合物(21)から化合物(22)を製造することができる。
本工程はニトリルの加水分解反応である。水中で、化合物(22)に酸又は塩基を作用させることにより、化合物(20)を製造することができる。酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、若しくはリン酸等の無機酸、又は酢酸、ギ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、若しくはトリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、或いは塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化リチウム等の無機塩基が挙げられる。好ましくは、無機酸であり、更に好ましくは、硫酸若しくは塩酸である。通常、反応温度は20℃乃至150℃であり、好ましくは、80℃乃至100℃である。反応時間は1時間乃至24時間であり、好ましくは、4時間乃至12時間である。
製造法6は、化合物(21)において、R5がフッ素原子であり、かつ、Yが窒素原子である化合物を製造する方法である。
本工程はニトロ基の置換反応である。Organic Letters,2005,7(4),577−579に記載の方法を用いて、化合物(23)から化合物(24)を製造することができる。
製造法7は、化合物(8)において、Xが酸素原子であり、かつ、Zが窒素原子である化合物の製造法である。
本工程はtert−ブチルエステル化反応である。反応に不活性な溶媒中、化合物(25)にtert−ブチル化試薬を作用させる方法により、化合物(26)を製造することができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、若しくはシクロヘキサンのような炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはtert−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、又はジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類等が挙げられ、好ましくは、ジクロロメタンである。tert−ブチル化試薬としては、N,N’−ジイソプロピルイミドカルバミン酸tert−ブチル、N,N−ジメチルホルムアミド ジ−tert−ブチルアセタール、若しくはtert−ブチル 2,2,2−トリクロロアセトイミデートが挙げられ、好ましくは、N,N’−ジイソプロピルイミドカルバミン酸tert−ブチルである。通常、反応温度は0℃乃至40℃であり、好ましくは、20℃乃至35℃である。反応時間は12時間乃至72時間であり、好ましくは、18時間乃至48時間である。
本工程はエーテル化反応である。反応に不活性な溶媒中、化合物(26)及び化合物(27)に塩基を作用させることにより、化合物(28)を製造することができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、若しくはシクロヘキサンのような炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはtert−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシド若しくはスルホランのようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、トルエン、テトラヒドロフラン、又はN,N−ジメチルホルムアミドである。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムtert−ブトキシド、若しくはカリウムtert−ブトキシド等が挙げられ、好ましくは、水素化ナトリウムである。通常、反応温度は−50℃乃至100℃であり、好ましくは、0℃乃至50℃である。反応時間は30分間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
本工程はニトロ基の還元反応である。反応に不活性な溶媒中、化合物(28)に金属触媒を作用させることにより、化合物(29)を製造することができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、2−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはtert−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、水、酢酸、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、酢酸又はエタノール−水混合溶媒である。金属触媒としては、鉄、亜鉛、アルミニウム、スズ、インジウム、又はラネーニッケル等が挙げられ、好ましくは、鉄である。エタノール−水混合溶媒中で反応を行う場合には、塩化アンモニウム若しくは塩化カルシウムを同時に用いることが、反応を円滑に進行させる上で有用である。通常、反応温度は0℃乃至150℃であり、好ましくは、20℃乃至100℃である。反応時間は30分間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
本工程は還元的アルキル化反応である。反応に不活性な溶媒中、化合物(29)及び化合物(30)に還元剤を作用させることにより、化合物(31)を製造することができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、若しくはシクロヘキサンのような炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはtert−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、2−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、又はこれらの混合溶媒である。還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、若しくは水素化ホウ素ナトリウムが挙げられ、好ましくは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。反応によっては、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、若しくはチタニウムテトライソプロポキシド等の酸、又はモレキュラーシーブズ等の脱水剤を添加することが、反応を円滑に進行させる上で有用な場合がある。通常、反応温度は−50℃乃至加熱還流下であり、好ましくは、室温乃至80℃である。反応時間は30分間乃至48時間であり、好ましくは、1時間乃至24時間である。
本工程は、化合物(31)のアミン及びカルボン酸の保護基の脱保護及びその後に続く分子内環化反応である。溶媒を用いずに、化合物(31)に酸を作用させることにより、化合物(8a)を製造することができる。酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、若しくはリン酸等の無機酸、又は酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、若しくはトリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、好ましくは、有機酸であり、さらに好ましくは、トリフルオロ酢酸である。通常、反応温度は0℃乃至100℃であり、好ましくは、20℃乃至75℃である。反応時間は12時間乃至48時間であり、好ましくは、24時間乃至36時間である。
製造法8は、化合物(8)において、Xが酸素原子であり、かつ、Zが窒素原子である化合物を製造する別法である。
本工程は、化合物(32)のLG3を脱離基とする置換反応であり、LG3が水酸基の場合には光延反応である。工程1−3a又は1−3bと同様にして、化合物(33)から化合物(34)を製造することができる。化合物(32)は、市販化合物又は公知化合物から公知の方法、例えば、グリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年)」若しくはC.P.Deciccoらの「Journal of Organic Chemistry,1995,60,4782−4785」等に記載の方法を準じて製造することができる。
本工程はtert−ブチルエステルの脱保護である。工程1−6と同様にして、化合物(34)から化合物(35)を製造することができる。
本工程はアミド化反応である。工程1−5と同様にして、化合物(35)及び化合物(36)から化合物(37)を製造することができる。
本工程はアミド化反応である。工程1−5と同様にして、化合物(36)及び化合物(38)から化合物(39)を製造することができる。
本工程は、ベンジルエーテルの加水素分解反応である。反応に不活性な溶媒中、水素雰囲気下で、化合物(39)に遷移金属触媒を作用させることにより、化合物(40)を製造することができる。溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはtert−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、若しくは炭酸ジエチルのようなエステル類、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、2−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、酢酸、水、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、又はこれらの混合溶媒である。遷移金属触媒としては、酸化白金、白金炭素、白金黒、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム炭素、若しくはラネーニッケルが挙げられ、好ましくは、パラジウム炭素若しくは水酸化パラジウム炭素である。通常、反応温度は0℃乃至80℃であり、好ましくは、20℃乃至60℃である。反応圧力は水素雰囲気下で常圧乃至加圧であり、好ましくは、常圧である。反応時間は1時間乃至48時間であり、好ましくは、3時間乃至24時間である。
本工程は光延反応である。工程1−3bと同様にして、化合物(33)及び化合物(40)から化合物(37)を製造することができる。
本工程はSmiles転位反応及びその後に続く分子内環化反応である。反応に不活性な溶媒中、化合物(37)に塩基を作用させることにより、化合物(41)を製造することができる。溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはtert−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、アセトニトリルのようなニトリル類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン又はN,N−ジメチルホルムアミドである。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、若しくは炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられ、好ましくは、水素化ナトリウム若しくは炭酸セシウムである。通常、反応温度は0℃乃至150℃であり、好ましくは、10℃乃至100℃である。反応時間は30分間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
本工程は、アミンの保護基であるtert−ブチルオキシカルボニル基の脱保護である。反応に不活性な溶媒中、又は溶媒を用いずに、化合物(41)に酸を作用させることにより、化合物(8a)を製造することができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、若しくはシクロヘキサンのような炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、若しくは炭酸ジエチルのようなエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはtert−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、2−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類、水、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、ジクロロメタンである。酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、若しくはリン酸等の無機酸、又は酢酸、ギ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、若しくはトリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、好ましくは、トリフルオロ酢酸である。通常、反応温度は−50℃乃至100℃であり、好ましくは、0℃乃至50℃である。反応時間は15分間乃至48時間であり、好ましくは、30分間乃至24時間である。
製造法9は、製造法8における化合物(41)を製造する別法である。
本工程はニトロ基の還元反応である。工程7−3又は8−5と同様にして、化合物(42)から化合物(43)を製造することができる。
本工程は還元的アルキル化反応である。工程7−4と同様にして、化合物(30)及び化合物(43)から化合物(44)を製造することができる。
本工程は分子間環化反応である。反応に不活性な溶媒中、化合物(44)及び化合物(45)に塩基を作用させることにより、化合物(41)を製造することができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、若しくはシクロヘキサンのような炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはtert−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシド若しくはスルホランのようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、又はこれらの混合溶媒である。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムtert−ブトキシド、若しくはカリウムtert−ブトキシド等の無機塩基、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、若しくは2,6−ルチジン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは、炭酸カリウム又は2,6−ルチジンである。通常、反応温度は0℃乃至200℃であり、好ましくは、20℃乃至150℃である。反応時間は30分間乃至48時間であり、好ましくは、1時間乃至24時間である。
製造法10は、化合物(8)において、Xが−CH2−で表される基である化合物を製造する方法である。
本工程はHeck反応である。反応に不活性な溶媒中、化合物(46)及び化合物(47)に塩基及びパラジウム触媒を作用させることにより、化合物(48)を製造することができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはtert−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、水、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、若しくはN−メチル−2−ピロリジノンである。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、若しくはリン酸三カリウム等の無機塩基、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−n−ブチルアミン、若しくは1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは、有機塩基であり、さらに好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン若しくはトリエチルアミンである。パラジウム触媒としては、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム、酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、若しくはパラジウム炭素等が挙げられ、好ましくは、酢酸パラジウムである。1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン及び臭化テトラ−n−ブチルアンモニウムを添加剤として加えることが、反応を円滑に進行させる上で有用である。通常、反応温度は60℃乃至200℃であり、好ましくは、100℃乃至140℃である。反応時間は12時間乃至48時間であり、好ましくは、20時間乃至30時間である。
本工程は還元的アルキル化反応である。工程7−4と同様にして、化合物(30)及び化合物(48)から化合物(49)を製造することができる。
本工程はオレフィンの還元反応である。反応に不活性な溶媒中、水素雰囲気下で、化合物(49)に遷移金属触媒を作用させることにより、化合物(50)を製造することができる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはtert−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、若しくは炭酸ジエチルのようなエステル類、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、2−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、メタノール若しくはエタノールである。遷移金属触媒としては、酸化白金、白金炭素、白金黒、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム炭素、パラジウムフィブロイン、若しくはラネーニッケルが挙げられ、好ましくは、パラジウムフィブロインである。通常、反応温度は0℃乃至80℃であり、好ましくは、20℃乃至50℃である。反応圧力は水素雰囲気下で常圧乃至加圧であり、好ましくは、常圧である。反応時間は3時間乃至100時間であり、好ましくは、18時間乃至48時間である。
本工程は分子内環化反応である。反応に不活性な溶媒中、化合物(50)に塩基を作用させることにより、化合物(51)を製造することができる。溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはtert−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、2−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフランである。塩基としては、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、若しくは炭酸セシウム等が挙げられ、好ましくは、カリウムtert−ブトキシドである。通常、反応温度は−50℃乃至100℃であり、好ましくは、−20℃乃至30℃である。反応時間は1分間乃至12時間であり、好ましくは、10分間乃至6時間である。
本工程はアルキル化反応である。化合物(52)のR3及びR4が共に水素原子である場合、この工程は行われない。反応に不活性な溶媒中、化合物(51)に塩基及び求電子剤を作用させることにより、化合物(52)を製造することができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはtert−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフランである。塩基としては、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムtert−ブトキシド、若しくはカリウムtert−ブトキシド等が挙げられ、好ましくは、リチウムヘキサメチルジシラジドである。求電子剤としては、ハロゲン化アルキル、メチルスルホン酸アルキルエステル、若しくはp−トルエンスルホン酸アルキルエステル等(当該アルキル基は、ハロゲン原子、アルコキシ基又は保護された水酸基が置換していてもよい。水酸基の保護基は、必要に応じて脱保護することができる。)が用いられる。通常、反応温度は−100℃乃至80℃であり、好ましくは、−78℃乃至50℃である。反応時間は5分間乃至24時間であり、好ましくは、10分間乃至12時間である。
本工程は、アミンの保護基であるtert−ブチルオキシカルボニル基の脱保護である。工程8−8と同様にして、化合物(52)から化合物(8b)を製造することができる。
製造法11は、本発明の化合物(I)において、R5がアミノ基である化合物の製造法である。
本工程は、ニトロ基の還元反応である。工程7−3と同様にして、化合物(Ia)から化合物(Ib)を製造することができる。
製造法12は、製造法3における化合物(15)から製造法1における化合物(6)を製造する別法である。
本工程は、アルコールの酸化反応である。工程2−5と同様にして、化合物(15)から化合物(53)を製造することができる。
本工程は、カルボキシル基の保護基を導入する工程である。PG2がtert−ブチル基の場合、反応に不活性な溶媒中、化合物(53)にtert−ブチル化試薬を作用させる方法により、化合物(6)を製造することができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、若しくはシクロヘキサンのような炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはtert−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、又はジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類等が挙げられ、好ましくは、トルエンである。tert−ブチル化試薬としては、N,N’−ジイソプロピルイミドカルバミン酸tert−ブチル、N,N−ジメチルホルムアミド ジ−tert−ブチルアセタール、若しくはtert−ブチル 2,2,2−トリクロロアセトイミデートが挙げられ、好ましくは、N,N’−ジイソプロピルイミドカルバミン酸tert−ブチルである。通常、反応温度は0℃乃至100℃であり、好ましくは、20℃乃至80℃である。反応時間は1時間乃至24時間であり、好ましくは、2時間乃至12時間である。
製造法13は、化合物(8)において、Xが酸素原子であり、かつ、Zが=CH−で表される基である化合物の製造法である。
本工程は、ニトロ基の還元反応である。工程7−3又は8−5と同様にして、化合物(54)から化合物(55)を製造することができる。
本工程は、還元的アルキル化反応である。工程7−4と同様にして、化合物(30)及び化合物(55)から化合物(56)を製造することができる。
本工程は、分子間環化反応である。反応に不活性な溶媒中、化合物(56)及び化合物(57)に塩基を作用させることにより、化合物(58)を製造することができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、若しくはシクロヘキサンのような炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはtert−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシド若しくはスルホランのようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミドである。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムtert−ブトキシド、若しくはカリウムtert−ブトキシド等の無機塩基、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、若しくは2,6−ルチジン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは、炭酸セシウムである。通常、反応温度は20℃乃至200℃であり、好ましくは、60℃乃至160℃である。反応時間は30分間乃至48時間であり、好ましくは、1時間乃至24時間である。
本工程は、アミンの保護基であるtert−ブチルオキシカルボニル基の脱保護である。工程8−8と同様にして、化合物(58)から化合物(8c)を製造することができる。
製造法14は、化合物(8)において、Xが硫黄原子であり、かつ、Zが窒素原子である化合物の製造法である。
本工程は、メルカプト基を導入する工程である。反応に不活性な溶媒中、化合物(27)をチオ尿素(59)と反応させた後、塩基を作用させることにより、化合物(60)を製造することができる。チオ尿素(59)との反応において使用される溶媒としては、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、2−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類が挙げられ、好ましくは、メタノール若しくはエタノールである。通常、反応温度は、20℃乃至100℃であり、好ましくは、40℃乃至80℃である。反応時間は1時間乃至24時間であり、好ましくは、3時間乃至12時間である。
本工程は、メルカプト基のアルキル化反応である。反応に不活性な溶媒中、化合物(57)及び化合物(60)に塩基を作用させることにより、化合物(61)を製造することができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、若しくはシクロヘキサンのような炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはtert−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシド若しくはスルホランのようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミドである。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムtert−ブトキシド、若しくはカリウムtert−ブトキシド等の無機塩基、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、若しくは2,6−ルチジン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは、炭酸カリウムである。通常、反応温度は0℃乃至100℃であり、好ましくは、20℃乃至80℃である。反応時間は30分間乃至48時間であり、好ましくは、1時間乃至24時間である。
本工程は、ニトロ基の還元反応である。工程7−3と同様にして、化合物(61)から化合物(62)を製造することができる。
本工程は、還元的アルキル化反応である。工程7−4と同様にして、化合物(30)及び化合物(62)から化合物(63)を製造することができる。
本工程は、分子内環化反応である。反応に不活性な溶媒中、化合物(63)に塩基を作用させることにより、化合物(64)を製造することができる。溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはtert−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、2−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミドである。塩基としては、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、若しくは炭酸セシウム等が挙げられ、好ましくは、炭酸セシウムである。通常、反応温度は20℃乃至200℃であり、好ましくは、40℃乃至150℃である。反応時間は2時間乃至48時間であり、好ましくは、4時間乃至24時間である。
本工程は、アミンの保護基であるtert−ブチルオキシカルボニル基の脱保護である。工程8−8と同様にして、化合物(64)から化合物(8d)を製造することができる。
製造法15は、化合物(8)において、R3がヒドロキシメチル基である化合物の製造法である。
本工程は、反応に不活性な溶媒中、化合物(51)及び炭酸ジエチル(65)に塩基を作用させることにより、化合物(66)を製造する工程である。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはtert−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフランである。塩基としては、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムtert−ブトキシド、若しくはカリウムtert−ブトキシド等が挙げられ、好ましくは、水素化ナトリウム若しくはリチウムヘキサメチルジシラジドである。通常、反応温度は−100℃乃至120℃であり、好ましくは、−78℃乃至80℃である。反応時間は1時間乃至24時間であり、好ましくは、3時間乃至12時間である。
本工程は、アルキル化反応である。化合物(67)のR4aが水素原子である場合、この工程は行われない。反応に不活性な溶媒中、化合物(66)に塩基及び求電子剤を作用させることにより、化合物(67)を製造することができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはtert−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフランである。塩基としては、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムtert−ブトキシド、若しくはカリウムtert−ブトキシド等が挙げられ、好ましくは、水素化ナトリウム若しくはリチウムヘキサメチルジシラジドである。求電子剤としては、ハロゲン化アルキル、メチルスルホン酸アルキルエステル、若しくはp−トルエンスルホン酸アルキルエステル等(当該アルキル基は、ハロゲン原子、アルコキシ基又は保護された水酸基が置換していてもよい。水酸基の保護基は、必要に応じて脱保護することができる。)が用いられる。通常、反応温度は−100℃乃至120℃であり、好ましくは、−78℃乃至80℃である。反応時間は2時間乃至48時間であり、好ましくは、4時間乃至24時間である。
本工程は、エステルの還元反応である。反応に不活性な溶媒中、塩化カルシウムの存在下、化合物(67)に還元剤を作用させることにより、化合物(68)を製造することができる。溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはtert−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、2−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、メタノール若しくはエタノールである。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。通常、反応温度は0℃乃至100℃であり、好ましくは、0℃乃至50℃である。反応時間は1時間乃至24時間であり、好ましくは、2時間乃至12時間である。
本工程は、アミンの保護基であるtert−ブチルオキシカルボニル基の脱保護である。工程8−8と同様にして、化合物(68)から化合物(8e)を製造することができる。
製造法16は、本発明の化合物(I)において、Xが−CH(OH)−で表される基である化合物の製造法である。
本工程は、反応に不活性な溶媒中、化合物(52)にN−ブロモスクシンイミド及び2,2’−アゾイソブチロニトリルを作用させることにより、化合物(69)を製造する工程である。溶媒としては、好ましくは、四塩化炭素である。通常、反応温度は20℃乃至80℃であり、好ましくは、50℃乃至80℃である。反応時間は15分間乃至12時間であり、好ましくは、30分間乃至6時間である。
本工程は、塩基の存在下、化合物(69)に溶媒として用いるジメチルスルホキシドを作用させた後、反応に不活性な溶媒中、酸化剤を作用させることにより、化合物(70)を製造する工程である。ジメチルスルホキシドを作用させるときに用いる塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムが挙げられ、好ましくは、炭酸水素ナトリウムである。通常、反応温度は20℃乃至150℃であり、好ましくは、20℃乃至100℃である。反応時間は1時間乃至24時間であり、好ましくは、2時間乃至12時間である。
本工程は、アミンの保護基であるtert−ブチルオキシカルボニル基の脱保護である。工程8−8と同様にして、化合物(70)から化合物(71)を製造することができる。
本工程はアミド化反応である。工程1−5と同様にして、化合物(7)及び化合物(71)から化合物(72)を製造することができる。
本工程は、化合物(72)のPG2の脱保護である。工程1−6と同様にして、化合物(72)から化合物(73)を製造することができる。
本工程は、ケトンの還元反応である。反応に不活性な溶媒中、化合物(73)に還元剤を作用させることにより、化合物(Ic)を製造することができる。溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはtert−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、2−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、又はこれらの混合溶媒である。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。通常、反応温度は0℃乃至80℃であり、好ましくは、0℃乃至50℃である。反応時間は30分間乃至12時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
さらに、一般式(I)で表される本発明の化合物の幾つかの官能基は、上述した製造法の最終或いは途中の何れかの工程で得られる化合物に、公知の置換反応、還元反応、酸化反応、或いはアルキル化反応等、当業者が通常採用し得る工程を適用することにより導入することもできる。
7’−クロロ−1’−ピペリジン−4−イルスピロ[シクロプロパン−1,3’−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン]−2’(1’H)−オン トリフルオロ酢酸塩
室温遮光下で、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(99.75g)に塩化銅(I)(1.57g)を加え、ついでtert−ブタノール(83ml)を20分間掛けて滴下した後、4日間撹拌した。この上澄み液(48ml)を1−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸(17.12g)のジクロロメタン懸濁液(120ml)に、氷浴下で15分間掛けて滴下した。室温に戻し40時間撹拌した後、酢酸(11.5ml)を加え1時間撹拌した。反応懸濁液をろ過し、ろ液に氷水及び炭酸水素ナトリウムを加え中和した。沈殿物をろ去し、ろ液から分離した有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にペンタンを加え、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮して、1−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸tert−ブチル(11.65g)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.09 (dd, 2H, J = 8.3, 4.4 Hz), 1.21 (dd, 2H, J = 8.3, 4.4 Hz), 1.47 (s, 9H), 2.99 (br s, 1H)。
氷冷下、63%水素化ナトリウム(2.81g)のトルエン懸濁液(60ml)に1−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸tert−ブチル(11.65g)のトルエン溶液(30ml)を15分間掛けて滴下し、そのまま30分間さらに室温で2時間撹拌した。再び氷浴で冷やし、2,5−ジクロロ−3−ニトロピリジン(7.13g)のトルエン溶液(30ml)を加え、室温に戻して3時間撹拌した。10%クエン酸水溶液を加え、分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、1−[(5−クロロ−3−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル(9.61g)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (dd, 2H, J = 8.5, 5.6 Hz), 1.37 (s, 9H), 1.61 (dd, 2H, J = 8.5, 5.6 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.35 (d, 1H, J = 2.4 Hz)。
室温で、1−[(5−クロロ−3−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル(9.61g)の酢酸溶液(100ml)に鉄粉(13.6g)を加え、7時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した後、セライトでろ過した。ろ液から分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、水層を集めて酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することで、1−[(3−アミノ−5−クロロピリジン−2−イル)オキシ]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル(7.88g)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.23 (dd, 2H, J = 8.3, 5.4 Hz), 1.38 (s, 9H), 1.55 (dd, 2H, J = 8.3, 5.4 Hz), 3.85 (br s, 2H), 7.26 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
室温で、1−[(3−アミノ−5−クロロピリジン−2−イル)オキシ]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル(7.88g)の1,2−ジクロロエタン溶液(280ml)に、4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(22.1g)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(23.5g)を加えた後、75℃に昇温し20時間撹拌した。室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4−[(2−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)シクロプロピル]オキシ}−5−クロロピリジン−3−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(7.09g)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.23 (dd, 2H, J = 8.1, 5.6 Hz), 1.36 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.55 (dd, 2H, J= 8.1, 5.6 Hz), 2.00-2.02 (m, 2H), 2.91-2.96 (m, 2H), 3.17-3.22 (m, 0.4H), 3.31-3.38 (m, 1H), 3.71-3.75 (m, 0.4H), 4.05-4.15 (m, 3H), 6.69 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
4−[(2−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)シクロプロピル]オキシ}−5−クロロピリジン−3−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(7.09g)のトリフルオロ酢酸溶液(70ml)を70℃で28時間撹拌した。室温に戻し減圧下濃縮し、さらにトルエンを加え減圧下濃縮した。残渣にエーテルを加え、懸濁液を2時間撹拌した後、不溶物をろ取し、7’−クロロ−1’−ピペリジン−4−イルスピロ[シクロプロパン−1,3’−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン]−2’(1’H)−オン トリフルオロ酢酸塩(5.37g)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ: 1.29-1.31 (m, 4H), 1.95-1.98 (m, 2H), 2.62-2.71 (m, 2H), 3.04-3.11 (m, 2H), 3.38-3.40 (m, 2H), 4.29-4.35 (m, 1H), 7.96 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.40 (br m, 1H), 8.74 (br m, 1H)。
(3S)−7−フルオロ−3−メチル−1−ピペリジン−4−イル−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−2(3H)−オン
氷冷下、5−フルオロピリジン−2−アミン(10.36g)に濃硫酸(48ml)を加え、10分間撹拌した後、発煙硝酸(3.83ml)を30分間掛けて滴下した。室温で1時間さらに55℃で90分間撹拌した。氷に注ぎ入れ、10規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン(600ml)に溶かし、30分間撹拌した後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、5−フルオロ−3−ニトロピリジン−2−アミン(2.66g)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 6.61 (br s, 2H), 8.17 (dd, 1H, J = 7.6, 3.1 Hz), 8.31 (d, 1H, J = 3.1 Hz)。
濃塩酸(35ml)に懸濁した5−フルオロ−3−ニトロピリジン−2−アミン(2.66g)を−15℃に冷やし、亜硝酸ナトリウム(2.57g)の水溶液(7ml)を10分間掛けて滴下した。−10℃で1時間さらに室温で1時間撹拌した後、氷冷下で30%水酸化ナトリウム水溶液を加え中和した。不溶物をろ取し、水洗し、風乾した後、酢酸エチルに再溶解させ、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、2−クロロ−5−フルオロ−3−ニトロピリジン(1.41g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.03 (dd, 1H, J = 6.6, 2.7 Hz), 8.55 (d, 1H, J = 2.7 Hz)。
参考例1−2の方法に準じ、参考例1−1の化合物の代わりに(2S)−2−ヒドキシプロピオン酸tert−ブチル(2.68g)(The Journal of Organic Chemistry,1995,60(15),4782−4785)を用い、2,5−ジクロロ−3−ニトロピリジンの代わりに参考例2−2の化合物を用い、(2S)−2−[(5−フルオロ−3−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]プロピオン酸tert−ブチルを得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.43 (s, 9H), 1.66 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 5.26 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 8.10 (dd, 1H, J = 7.0, 2.7 Hz), 8.21 (d, 1H, J = 2.7 Hz)。
参考例1−3の方法に準じ、参考例1−2の化合物の代わりに参考例2−3の化合物を用い、(2S)−2−[(3−アミノ−5−フルオロピリジン−2−イル)オキシ]プロピオン酸tert−ブチルを得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.43 (s, 9H), 1.58 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 3.98 (br s, 2H), 5.17 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 6.67 (dd, 1H, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 2.7 Hz)。
参考例1−4の方法に準じ、参考例1−3の化合物の代わりに参考例2−4の化合物を用い、4−({2−[(1S)−2−tert−ブトキシ−1−メチル−2−オキソエトキシ]−5−フルオロピリジン−3−イル}アミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.58 (d, 3H, J= 7.0 Hz), 2.01-2.05 (m, 2H), 2.91-2.97 (m, 2H), 3.16-3.22 (m, 0.4H), 3.30-3.36 (m, 1H), 3.70-3.76 (m, 0.4H), 4.01-4.10 (m, 2H), 4.32-4.34 (m, 1H), 5.15 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 6.49 (dd, 1H, J = 10.2, 2.7 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 2.7 Hz)。
4−({2−[(1S)−2−tert−ブトキシ−1−メチル−2−オキソエトキシ]−5−フルオロピリジン−3−イル}アミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(861mg)のトリフルオロ酢酸溶液(10ml)を室温で24時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣にジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。水層を食塩で飽和させた後、ジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、(3S)−7−フルオロ−3−メチル−1−ピペリジン−4−イル−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−2(3H)−オン(434mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.60 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.69-1.82 (m, 2H), 2.39-2.50 (m, 2H), 2.74-2.81 (m, 2H), 3.27-3.31 (m, 2H), 4.48 (tt, 1H, J = 12.5, 3.9 Hz), 4.70 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 2.7 Hz).
参考例3
7−クロロ−3,3−ジメチル−1−ピペリジン−4−イル−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−2(3H)−オン トリフルオロ酢酸塩
2,5-ジクロロピリジン−3−オール(20.0g)(Synthesis,1990,6,499−501)及び2−ブロモ−2−メチルプロピオン酸tert−ブチル(54.4g)のアセトニトリル溶液(400ml)に、室温で炭酸カリウム(30.3g)を加え、加熱還流下で12時間撹拌した。不溶物をろ去し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製し、2−[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)オキシ]−2−メチルプロピオン酸tert−ブチル(31.1g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (s, 9H), 1.63 (s, 6H), 7.19 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 2.2 Hz)。
2−[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)オキシ]−2−メチルプロピオン酸tert−ブチル(79.1g)のジクロロメタン溶液(157ml)に、0℃でトリフルオロ酢酸(157ml)を加えた。反応液を室温に戻し一晩撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶解し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をトルエンで共沸させ、2−[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)オキシ]−2−メチルプロピオン酸(81.1g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.71 (s, 6H), 7.39 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 2.2 Hz)。
2−[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)オキシ]−2−メチルプロピオン酸(81.1g)及び4−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(67.3g)のジクロロメタン溶液(1500ml)に、氷冷下でジイソプロピルエチルアミン(161ml)及び2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(127g)を加えた。反応液を室温に戻し一晩撹拌した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製した後、ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒中で加熱撹拌し、ろ取することで、4−({2−[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)オキシ]−2−メチルプロパノイル}アミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(97.1g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32-1.44 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.62 (s, 6H), 1.89-1.99 (m, 2H), 2.84-2.98 (m, 2H), 3.90-4.17 (m, 3H), 6.91 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 2.2 Hz)。
室温で、4−({2−[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)オキシ]−2−メチルプロパノイル}アミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(97.1g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(1000ml)に炭酸セシウム(146g)を加え、100℃で4時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製し、4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(74.2g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.50 (s, 9H), 1.53 (s, 6H), 1.65-1.79 (m, 2H), 2.36-2.52 (m, 2H), 2.74-2.91 (m, 2H), 4.19-4.50 (m, 3H), 7.37 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 2.2 Hz)。
氷冷下、4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(74.2g)のジクロロメタン溶液(145ml)にトリフルオロ酢酸(145ml)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にエーテルを加え、一晩スラリー撹拌した。不溶物をろ取し、7−クロロ−3,3−ジメチル−1−ピペリジン−4−イル−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−2(3H)−オン トリフルオロ酢酸塩(76.1g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.42 (s, 6H), 1.84-1.96 (m, 2H), 2.61-2.75 (m, 2H), 3.00-3.15 (m, 2H), 3.33-3.45 (m, 2H), 4.32-4.44 (m, 1H), 7.97 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.45 (br m, 1H), 8.81 (br m, 1H)。
(3S)−7−クロロ−3−メチル−1−ピペリジン−4−イル−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−2(3H)−オン トリフルオロ酢酸塩
(2R)−2−(ベンジルオキシ)プロピオン酸(51.7g)と4−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(63.2g)のジクロロメタン溶液(1000ml)に、室温で1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(60.5g)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(42.7g)を加え、一晩撹拌した。反応液を0.5規定塩酸水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4−{[(2R)−2−(ベンジルオキシ)プロパノイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(100g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.24-1.37 (m, 2H), 1.41 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.45 (s, 9H), 1.86-1.87 (m, 2H), 2.85-2.88 (m, 2H), 3.86-4.11 (m, 4H), 4.50 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.59 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.32-7.40 (m, 5H)。
室温で、4−{[(2R)−2−(ベンジルオキシ)プロパノイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(6.90g)のメタノール溶液(200ml)に10%パラジウム炭素(2.03g)を加え、水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応液をセライトで濾過した後、減圧下濃縮し、4−{[(2R)−2−ヒドロキシプロパノイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(5.19g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.30-1.38 (m, 2H), 1.44 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.46 (s, 9H), 1.89-1.91 (m, 2H), 2.69 (br s, 1H), 2.86-2.89 (m, 2H), 3.87-3.97 (m, 1H), 4.09-4.13 (m, 2H), 4.19-4.26 (m, 1H), 6.47 (d, 1H, J= 7.4 Hz)。
4−{[(2R)−2−ヒドロキシプロパノイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(5.13g)、2,5−ジクロロピリジン−3−オール(3.40g)及びトリフェニルホスフィン(6.41g)のテトラヒドロフラン溶液(148ml)に、室温でアゾジカルボン酸ジtert−ブチル(5.63g)のテトラヒドロフラン溶液(40ml)を10分間掛けて滴下した。反応液を室温で1時間撹拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4−({(2S)−2−[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)オキシ]プロパノイル}アミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(6.40g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.28-1.32 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.66 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.86-1.95 (m, 2H), 2.89-2.91 (m, 2H), 3.90-4.10 (m, 3H), 4.70 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 6.58 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 1.6 Hz)。
63%水素化ナトリウム(1.59g)のテトラヒドロフラン溶液(129ml)に、4−({(2S)−2−[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)オキシ]プロパノイル}アミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(8.74g)のテトラヒドロフラン溶液(80ml)を、8℃で15分間掛けて滴下した。反応液を室温で1時間撹拌した後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4−[(3S)−7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(7.00g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (s, 9H), 1.60 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.70-1.75 (m, 2H), 2.40-2.45 (m, 2H), 2.80-2.83 (m, 2H), 4.33-4.40 (m, 3H), 4.71 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
参考例3−5の方法に準じ、参考例3−4の化合物の代わりに参考例4−4の化合物を用い、(3S)−7−クロロ−3−メチル−1−ピペリジン−4−イル−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−2(3H)−オン トリフルオロ酢酸塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.45 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.89-1.92 (m, 2H), 2.65-2.70 (m, 2H), 2.97-3.14 (m, 2H), 3.36-3.39 (m, 2H), 4.32-4.35 (m, 1H), 4.87 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 7.96 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.40 (br m, 1H), 8.71 (br m, 1H)。
3,3,7−トリメチル−1−ピペリジン−4−イル−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−2(3H)−オン トリフルオロ酢酸塩
室温で、5−メチル−3−ニトロピリジン−2−オール(5.0g)のテトラヒドロフラン(200ml)及びメタノール(200ml)の混合溶液に10%パラジウム炭素(0.5g)を加え、水素雰囲気下で24時間撹拌した。反応液をセライトでろ過した後、ろ液を減圧濃縮して、3−アミノ−5−メチルピリジン−2−オール(4.03g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.03(s, 3H), 4.11 (br s, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 12.21 (br s, 1H)。
室温で、3−アミノ−5−メチルピリジン−2−オール(4.03g)のテトラヒドロフラン(50ml)及び1,2−ジクロロエタン(50ml)の混合溶液に、4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(13.04g)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(13.87g)及び酢酸(3.75ml)を加え、16時間加熱還流した。室温に戻した後、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、4−[(2−ヒドロキシ−5−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(7.6g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40-1.50 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.92-3.02 (m, 2H), 3.32-3.41 (m, 1H), 3.95-4.10 (m, 2H), 4.78-4.83 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 11.5-11.8 (br m, 1H)。
室温で、4−[(2−ヒドロキシ−5−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3.08g)のジクロロメタン溶液(15ml)に、2,6−ルチジン(2.25ml)及び2−ブロモイソブチリルブロミド(1.74ml)を加えた。室温で18時間撹拌した後、N,N−ジメチルホルムアミド(15ml)を加え、70℃で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4−(3,3,7−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.04g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (s, 9H), 1.50 (s, 6H), 1.62-1.74 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.40-2.55 (m, 2H), 2.75-2.90 (m, 2H), 4.20-4.50 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.76 (s, 1H)。
参考例3−5の方法に準じ、参考例3−4の化合物の代わりに参考例5−3の化合物を用い、3,3,7−トリメチル−1−ピペリジン−4−イル−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−2(3H)−オン トリフルオロ酢酸塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.38 (s, 6H), 1.85-1.88 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.65-2.75 (m, 2H), 3.02-3.11 (m, 2H), 3.38-3.41 (m, 2H), 4.34-4.42 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.42 (br m, 1H), 8.66 (br m, 1H)。
3,3−ジメチル−7−トリフルオロメチル−1−ピペリジン−4−イル−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−2(3H)−オン トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.46 (s, 6H), 1.91-1.94 (m, 2H), 2.64-2.74 (m, 2H), 3.06-3.12 (m, 2H), 3.38-3.41 (m, 2H), 4.40-4.47 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.40 (br m, 1H), 8.70 (br m, 1H)。
3,7−ジメチル−1−ピペリジン−4−イル−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−2(3H)−オン トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.42 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.85-1.91 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.62-2.79 (m, 2H), 2.98-3.13 (m, 2H), 3.37-3.41 (m, 2H), 4.32-4.38 (m, 1H), 4.75 (q, 1H, J= 6.6 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.39 (br m, 1H), 8.64 (br m, 1H)。
7−クロロ−1−ピペリジン−4−イル−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−2(3H)−オン トリフルオロ酢酸塩
5−クロロ−3−ニトロピリジン−2−オール(15.0g)及び塩化カルシウム(9.54g)の80%エタノール水懸濁液(150ml)に鉄粉(24.0g)を加え、室温で30分間さらに加熱還流下で1時間撹拌した。室温に戻した後、反応懸濁液をセライトでろ過した。ろ液に水を加え、メタノール−ジクロロメタン(1:10)混合溶媒で8回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、3−アミノ−5−クロロピリジン−2−オール(8.86g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 5.43 (s, 2H), 6.38 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 11.52 (s, 1H)。
3−アミノ−5−クロロピリジン−2−オール(8.85g)及び4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(24.4g)の1,2−ジクロロエタン懸濁液(177ml)に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(26.0g)を加え、加熱還流下で4時間撹拌した。4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(12.4g)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(13.7g)を追加し、加熱還流下で2時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水及びジクロロメタンを加え分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4−[(5−クロロ−2−ヒドロキシピペリジン−3−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(12.7g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.43-1.50 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 2.00-2.03 (m, 2H), 2.95-3.01 (m, 2H), 3.32-3.35 (m, 1H), 4.03-4.06 (m, 2H), 4.98-5.00 (m, 1H), 6.25 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 12.37 (br s, 1H)。
4−[(5−クロロ−2−ヒドロキシピペリジン−3−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3.00g)及び炭酸カリウム(3.79g)のN,N−ジメチルホルムアミド懸濁液(60ml)にクロロアセチルクロリド(1.09ml)を加え、室温で30分間、140℃で4時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水及び酢酸エチルを加え分液した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4−(7−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.33g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.50 (s, 9H), 1.73-1.76 (m, 2H), 2.39-2.50 (m, 2H), 2.78-2.85 (m, 2H), 4.22-4.40 (br m, 3H), 4.71 (s, 2H), 7.39 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 2.3 Hz)。
参考例3−5の方法に準じ、参考例3−4の化合物の代わりに参考例8−3の化合物を用い、7−クロロ−1−ピペリジン−4−イル−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−2(3H)−オン トリフルオロ酢酸塩を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ: 1.92-1.94 (m, 2H), 2.65-2.73 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 2H), 3.38-3.40 (m, 2H), 4.32 (tt, 1H, J = 12.0, 3.4 Hz), 4.77 (s, 2H), 7.94 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.38 (br m, 1H), 8.70 (br m, 1H)。
7−クロロ−1−ピペリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン 2トリフルオロ酢酸塩
2,5−ジクロロピリジン−3−アミン(81.2g)、酢酸パラジウム(11.2g)、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(42.5g)、アクリル酸エチル(109ml)、ジイソプロピルエチルアミン(174ml)及び臭化テトラブチルアンモニウム(161g)のN,N−ジメチルホルムアミド懸濁液(406ml)を、140℃で30時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチル及び水を加え分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣に50%酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒を加え、撹拌した。不溶物をろ去し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(2E)−3−(3−アミノ−5−クロロピリジン−2−イル)アクリル酸エチル(50.6g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 4.04 (br s, 2H), 4.27 q, 2H, J = 7.0 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
(2E)−3−(3−アミノ−5−クロロピリジン−2−イル)アクリル酸エチル(37.7g)及びトリフルオロ酢酸(12.7ml)のジクロロメタン(377ml)溶液に、4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(49.7g)を加えた。室温で15分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(70.5g)を加え、40℃で1.5時間撹拌した。反応液を室温に戻し、ジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液し、水層をジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール(2ml)に溶解し、1.7%パラジウム−フィブロイン(10g)を加え、水素雰囲気下、室温にて18時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4−{[5−クロロ−2−(3−エトキシ−3−オキソプロピル)ピリジン−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(55.3g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.25 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.41-1.45 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.99-2.04 (m, 2H), 2.79-2.88 (m, 4H), 2.95-3.01 (m, 2H), 3.33-3.41 (m, 1H), 4.01-4.09 (m, 2H), 4.14 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 4.24 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
氷冷下、4−{[5−クロロ−2−(3−エトキシ−3−オキソプロピル)ピリジン−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(54.7g)のテトラヒドロフラン溶液(500ml)にカリウムtert−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(1M、159ml)を15分間掛けて滴下した。同温にて15分間撹拌した後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4−(7−クロロ−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(31.2g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (s, 9H), 1.68-1.72 (m, 2H), 2.38-2.48 (m, 2H), 2.67-2.71 (m, 2H), 2.78-2.84 (m, 2H), 3.02-3.06 (m, 2H), 4.26-4.37 (m, 3H), 7.35 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
参考例3−5の方法に準じ、参考例3−4の化合物の代わりに参考例9−3の化合物を用い、7−クロロ−1−ピペリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン 2トリフルオロ酢酸塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.87-1.91 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.69-2.78 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 2H), 3.35-3.38 (m, 2H), 4.17-4.23 (m, 1H), 4.88 (br m, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.35 (br m, 1H), 8.67 (br m, 1H)。
7−クロロ−3,3−ジメチル−1−ピペリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン トリフルオロ酢酸塩
4−(7−クロロ−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(13.0g)のテトラヒドロフラン溶液(195ml)に、−78℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液(1M、39.1ml)を滴下した。同温にて30分間撹拌した後、ヨウ化メチル(2.65ml)のテトラヒドロフラン溶液(65ml)を滴下した。同温にて10分間、氷冷下で1時間撹拌した後、反応液に酢酸エチル及び水を加え分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4−(7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(12.2g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.25 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.49 (s, 9H), 1.61-1.76 (m, 2H), 2.36-2.48 (m, 2H), 2.58-2.67 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 2H), 2.82 (dd, 1H, J = 15.6, 11.7 Hz), 3.07 (dd, 1H, J = 15.6, 5.5 Hz), 4.23-4.38 (m, 3H), 7.34 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
4−(7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(10.7g)のテトラヒドロフラン溶液(161ml)に、−78℃でリチウムヘキサメチルジシラジド(1.0M テトラヒドロフラン溶液、31.0ml)を滴下した。同温にて15分間、氷冷下で20分間撹拌した後、ヨウ化メチル(2.10ml)のテトラヒドロフラン溶液(54ml)を滴下した。同温にて10分間、室温にて30分間撹拌した後、反応液に酢酸エチル及び水を加え分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(9.31g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13 (s, 6H), 1.49 (s, 9H), 1.65-1.68 (m, 2H), 2.38-2.49 (m, 2H), 2.78-2.84 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 4.27-4.39 (m, 3H), 7.33 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
参考例3−5の方法に準じ、参考例3−4の化合物の代わりに参考例10−2の化合物を用い、7−クロロ−3,3−ジメチル−1−ピペリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン トリフルオロ酢酸塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.03 (s, 6H), 1.83-1.86 (m, 2H), 2.66-2.77 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 3.03-3.12 (m, 2H), 3.35-3.38 (m, 2H), 4.22-4.30 (m, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.23 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 8.39 (br m, 1H), 8.73 (br m, 1H)。
3−{[3’−フルオロ−4’−({4−[(3S)−7−フルオロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ビフェニル−2−イル]オキシ}−2,2−ジメチルプロパン酸
室温遮光下で、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(99.75g)に塩化銅(I)(1.57g)を加え、ついでtert−ブタノール(83ml)を20分間掛けて滴下した後、4日間撹拌した。この上澄み液(78ml)を3−ブロモ−2,2−ジメチルプロパン酸(49.4g)のジクロロメタン懸濁液(270ml)に、室温で30分間掛けて滴下し、18時間撹拌した。酢酸(18.8ml)を加え、1時間撹拌した。反応懸濁液をろ過し、ろ液に氷水及び炭酸水素ナトリウムを加え、中和した。沈殿物をろ去し、ろ液から分離した有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣にペンタンを加え、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮して、3−ブロモ−2,2−ジメチルプロパン酸tert−ブチル(18.81g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (s, 6H), 1.46 (s, 9H), 3.47 (s, 2H)。
4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(50.3g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(400ml)に、炭酸カリウム(63.5g)及び臭化ベンジル(27.3ml)を室温で加え、60℃で3時間撹拌した。沈殿物をろ去し、ろ液を100mlまで濃縮した後、酢酸エチルで希釈した。これを飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸ベンジル(70.5g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.37 (s, 2H), 7.33-7.46 (m, 7H), 7.84 (t, 1H, J = 8.4 Hz)。
4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸ベンジル(67.0g)及び2−ヒドロキシフェニルボロン酸(31.3g)の1,2−ジメトキシエタン(750ml)及び水(250ml)の混合溶液に、炭酸ナトリウム(68.7g)及びテトラキス(トリフェニルフホスフィン)パラジウム(12.5g)を加え、加熱還流下で5時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、さらにヘキサンで洗浄することにより、3−フルオロ−2’−ヒドロキシビフェニル−4−カルボン酸ベンジル(62.5g)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 5.07 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 6.95 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.03 (td, 1H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.34-7.42 (m, 5H), 7.48-7.49 (m, 2H), 8.06 (t, 1H, J = 8.0 Hz)。
3−フルオロ−2’−ヒドロキシビフェニル−4−カルボン酸ベンジル(14.8g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(200ml)に、室温で炭酸セシウム(37.5g)を加え、30分間撹拌した。これに3−ブロモ−2,2−ジメチルプロパン酸tert−ブチル(27.2g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(200ml)を加え、60℃で3日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水及び酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2’−(3−tert−ブトキシ−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)−3−フルオロビフェニル−4−カルボン酸ベンジル(15.0g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.17 (s, 6H), 1.31 (s, 9H), 3.94 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.98 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.03 (td, 1H, J = 7.4, 0.8 Hz), 7.31-7.42 (m, 7H), 7.47-7.49 (m, 2H), 7.96 (t, 1H, J= 8.0 Hz)。
2’−(3−tert−ブトキシ−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)−3−フルオロビフェニル−4−カルボン酸ベンジル(15.0g)の水(75ml)及びテトラヒドロフラン(300ml)の混合溶液に10%パラジウム炭素(4.50g)を加え、水素雰囲気下、室温で7時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、メタノールで洗浄した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、2’−(3−tert−ブトキシ−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)−3−フルオロビフェニル−4−カルボン酸(8.38g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.19 (s, 6H), 1.34 (s, 9H), 3.96 (s, 2H), 7.00 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.05 (td, 1H, J = 7.4, 0.8 Hz), 7.33-7.42 (m, 4H), 8.04 (t, 1H, J= 8.0 Hz)。
室温で、(3S)−7−フルオロ−3−メチル−1−ピペリジン−4−イル−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−2(3H)−オン(参考例2)(434mg)及び2’−(3−tert−ブトキシ−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)−3−フルオロビフェニル−4−カルボン酸(636mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(10ml)に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(683mg)及びジイソプロピルエチルアミン(0.855ml)を加え、24時間撹拌した。反応液を水(40ml)に注ぎ入れ、6時間撹拌した。析出物をろ取し、乾燥することで、3−{[3’−フルオロ−4’−({4−[(3S)−7−フルオロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ビフェニル−2−イル]オキシ}−2,2−ジメチルプロパン酸tert−ブチル(940mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.15 (s, 6H), 1.31 (s, 9H), 1.60-1.95 (m, 5H), 2.50-2.59 (m, 2H), 2.80-3.36 (br m, 3H), 3.81-3.86 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 4.67-4.72 (m, 1H), 4.99-5.04 (m, 1H), 6.69-7.06 (m, 2H), 7.30-7.45 (m, 6H), 7.81-7.82 (m, 1H)。
3−{[3’−フルオロ−4’−({4−[(3S)−7−フルオロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ビフェニル−2−イル]オキシ}−2,2−ジメチルプロパン酸tert−ブチル(940mg)のトリフルオロ酢酸溶液(10ml)を、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル−ヘキサンを加え、析出物をろ取した。これをエタノールに再溶解させ、水を加えて生じた析出物をろ取し、3−{[3’−フルオロ−4’−({4−[(3S)−7−フルオロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ビフェニル−2−イル]オキシ}−2,2−ジメチルプロパン酸(668mg)を得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ: 1.21 (s, 6H), 1.60 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.70-1.79 (m, 1H), 1.86-1.94 (m, 1H), 2.53-2.61 (m, 2H), 2.83-2.89 (m, 1H), 3.09-3.18 (m, 2H), 3.80-3.82 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 4.33-4.63 (br m, 1H), 4.67-4.71 (m, 1H), 4.98-5.00 (m, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.24-7.40 (m, 6H), 7.82 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
3−{[4’−({4−[(3S)−7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’−フルオロビフェニル−2−イル]オキシ}−2,2−ジメチルプロパン酸
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.21 (s, 6H), 1.60 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.69-1.77 (m, 1H), 1.87-1.94 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 2H), 2.82-2.89 (m, 1H), 3.13-3.23 (m, 1H), 3.78-3.82 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 4.33-4.63 (br m, 1H), 4.71 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 4.98-5.01 (m, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.24-7.44 (m, 6H), 7.91 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
3−{[4’−({4−[3,3−ジメチル−2−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’−フルオロビフェニル−2−イル]オキシ}−2,2−ジメチルプロパン酸
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.19 (s, 6H), 1.52 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.78-1.82 (m, 1H), 1.93-1.96 (m, 1H), 2.60-2.80 (m, 2H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 3.73-3.76 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 4.40-4.55 (m, 1H), 7.01-7.10 (m, 2H), 7.33-7.42 (m, 5H), 8.02 (s, 1H), 8.23 (s, 1H)。
3−[(4’−{[4−(3,7−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]−2,2−ジメチルプロパン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.21 (s, 6H), 1.58 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.66-1.75 (m, 1H), 1.85-1.94 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.54-2.61 (m, 2H), 2.83-2.89 (m, 1H), 3.15-3.21 (m, 1H), 3.76-3.79 (m, 1H), 3.96 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 3.99 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 4.36-4.83 (m, 1H), 4.67 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 4.97-5.00 (m, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.04 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.25-7.41 (m, 6H), 7.77 (s, 1H)。
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸
氷冷下、(S)−1,3−ブタンジオール(519mg)のジクロロメタン溶液(20.0ml)にトリエチルアミン(1.04ml)とtert−ブチルクロロジフェニルシラン(1.63ml)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製し、(2S)−4−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}ブタン−2−オール(1.69g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ: 1.05 (9H, s), 1.22 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.58-1.68 (1H, m), 1.69-1.81 (1H, m), 3.31 (1H, d, J = 2.0 Hz), 3.80-3.91 (2H, m), 4.07-4.15 (1H, m), 7.37-7.50 (6H, m), 7.69 (4H, d, J = 6.2 Hz)。
3−フルオロ−2’−ヒドロキシビフェニル−4−カルボン酸ベンジル(実施例1−3)(968mg)のテトラヒドロフラン溶液(24ml)に、室温で(2S)−4−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}ブタン−2−オール(1.48g)、トリフェニルホスフィン(1.18g)及びアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(1.04g)を加え、一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2’−{[(1R)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1−メチルプロピル]オキシ}−3−フルオロビフェニル−4−カルボン酸ベンジル(2.25g)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.02 (s, 9H), 1.24 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.71-1.77 (m, 1H), 1.88-1.94 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 2H), 4.71-4.77 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.24-7.40 (m, 15H), 7.55-7.66 (m, 4H), 7.88-7.91 (m, 1H)。
水素雰囲気下、2’−{[(1R)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1−メチルプロピル]オキシ}−3−フルオロビフェニル−4−カルボン酸ベンジル(2.23g)及び20%水酸化パラジウム炭素(2.23g)のテトラヒドロフラン懸濁液(45ml)を室温で一晩撹拌した。反応液をセライトでろ過し、メタノールで洗浄し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を乾燥することで、2’−{[(1R)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1−メチルプロピル]オキシ}−3−フルオロビフェニル−4−カルボン酸(1.31g)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.03 (s, 9H), 1.26 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.73-1.79 (m, 1H), 1.90-1.96 (m, 1H), 3.66-3.76 (m, 2H), 4.72-4.78 (m, 1H), 7.03 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.26-7.43 (m, 10H), 7.56-7.63 (m, 4H), 7.96 (t, 1H, J = 7.8 Hz)。
2’−{[(1R)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1−メチルプロピル]オキシ}−3−フルオロビフェニル−4−カルボン酸(387mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(6ml)に、室温で7−クロロ−3,3−ジメチル−1−ピペリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン トリフルオロ酢酸塩(参考例10)(291mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.497ml)及び2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(298mg)を加え、一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、1−{1−[(2’−{[(1R)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1−メチルプロピル]オキシ}−3−フルオロビフェニル−4−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−7−クロロ−3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン(530mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.03 (m, 9H), 1.14 (s, 6H), 1.26 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.64-1.97 (m, 4H), 2.54-2.61 (m, 2H), 2.83-2.96 (m, 3H), 3.13-3.19 (m, 1H), 3.67-3.81 (m, 3H), 4.15-4.71 (br m, 1H), 4.73-4.79 (m, 1H), 4.97-5.00 (m, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.22-7.43 (m, 12H), 7.56-7.64 (m, 4H), 8.19 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
1−{1−[(2’−{[(1R)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1−メチルプロピル]オキシ}−3−フルオロビフェニル−4−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−7−クロロ−3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン(525mg)のテトラヒドロフラン溶液(11ml)に、室温でフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液(1M、1.28ml)を加え、3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、7−クロロ−1−{1−[(3−フルオロ−2’−{[(1R)−3−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}ビフェニル−4−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン(301mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.14 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.29 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.69-1.73 (m, 1H), 1.78-1.94 (m, 3H), 2.58-2.62 (m, 2H), 2.85-2.92 (m, 3H), 3.17-3.25 (m, 1H), 3.65-3.73 (m, 2H), 3.81-3.85 (m, 1H), 4.23-4.67 (br m, 1H), 4.58-4.66 (m, 1H), 4.98-5.01 (m, 1H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.28-7.47 (m, 6H), 8.19 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
氷冷下、7−クロロ−1−{1−[(3−フルオロ−2’−{[(1R)−3−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}ビフェニル−4−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン(296mg)の酢酸エチル(6ml)及び水(2ml)の混合溶液に、2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジルオキシラジカル(4.0mg)及び臭化カリウム(60.7mg)を加えた。これに5%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(0.812ml)を滴下し、1時間撹拌した。1規定塩酸を加え、pHを4付近に調整した後、79%亜塩素酸ナトリウム(73.0mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液及び10%クエン酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸(202mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.14 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.33 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.69-1.72 (m, 1H), 1.83-1.87 (m, 1H), 2.53 (dd, 1H, J = 15.6, 5.5 Hz), 2.57-2.65 (m, 2H), 2.72 (dd, 1H, J = 15.6, 7.0 Hz), 2.84-2.92 (m, 3H), 3.17-3.26 (m, 1H), 3.82-3.85 (m, 1H), 3.90-4.70 (br m, 1H), 4.75-4.81 (m, 1H), 4.96-5.00 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.26-7.43 (m, 6H), 8.19 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.54 (s, 6H), 1.72-1.75 (m, 1H), 1.89-1.91 (m, 1H), 2.54 (dd, 1H, J = 15.9, 5.6 Hz), 2.52-2.68 (br m, 2H), 2.74 (dd, 1H, J = 15.9, 7.1 Hz), 2.86-2.92 (m, 1H), 3.17-3.28 (br m, 1H), 3.85-3.87 (m, 1H), 4.30-4.67 (br m, 1H), 4.76-4.80 (m, 1H), 5.00-5.03 (m, 1H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.26-7.35 (m, 4H), 7.38-7.45 (br, 2H), 7.92 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.75-1.78 (m, 1H), 1.92-1.95 (m, 1H), 2.53 (dd, 1H, J = 15.8, 5.7 Hz), 2.56-2.65 (m, 2H), 2.73 (dd, 1H, J = 15.8, 7.2 Hz), 2.85-2.92 (m, 1H), 3.15-3.26 (m,1H), 3.84-3.87 (m, 1H), 4.00-4.71 (br m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.77-4.82 (m, 1H), 4.99-5.03 (m, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.26-7.45 (m, 6H), 7.91 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.71-1.74 (m, 1H), 1.87-1.91 (m, 1H), 2.50-2.76 (m, 6H), 2.84-2.91 (m, 1H), 3.03-3.07 (m, 2H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.82-3.85 (m, 1H), 3.85-4.76 (br m, 1H), 4.76-4.84 (m, 1H), 4.97-5.00 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.26-7.40 (m, 6H), 8.18 (d, 1H, J = 1.6 Hz)。
(2R,3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]−2−メチルブタン酸
実施例5−1、5−2及び1−5の方法に準じ、(S)−1,3−ブタンジオールの代わりに(2S,3S)−2−メチルブタン−1,3−ジオール(Tetrahedron Letters,2006,47(7),1213−1215)を用い、2’−{[(1R,2S)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1,2−ジメチルプロピル]オキシ}−3−フルオロビフェニル−4−カルボン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.87 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.04 (s, 9H), 1.16 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 2.04-2.09 (m, 1H), 3.49 (dd, 1H, J= 10.3, 6.6 Hz), 3.63 (dd, 1H, J= 10.3, 4.9 Hz), 4.68-4.73 (m, 1H), 7.02 (td, 1H, J = 7.3, 1.0 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.27-7.42 (m, 10H), 7.56-7.63 (m, 4H), 7.96 (t, 1H, J = 8.3 Hz)。
実施例5−4、5−5及び5−6の方法に準じ、実施例5−3の化合物の代わりに実施例9−1の化合物を用い、参考例10の化合物の代わりに参考例3の化合物を用い、(2R,3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]−2−メチルブタン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.13-1.15 (m, 3H), 1.25 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.53 (s, 6H), 1.71-1.74 (m, 1H), 1.88-1.91 (m, 1H), 2.57-2.64 (m, 2H), 2.75 (dq, 1H, J = 11.2, 6.8 Hz), 2.86-2.91 (m, 1H), 3.16-3.25 (m, 1H), 3.82-3.85 (m, 1H), 4.31-4.66 (br m, 2H), 5.00-5.02 (m, 1H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.25-7.42 (m, 6H), 7.92 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
((2S)−2−{[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]メチル}ブタン酸
実施例5−2及び5−3の方法に準じ、実施例5−1の化合物の代わりに(2S)−2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ブタン−1−オール(The Journal of Organic Chemistry,1994,59(18),5317−5323)を用い、2’−{[(2S)−2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ブチル]オキシ}−3−フルオロビフェニル−4−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: -0.04 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 0.91 (t, 3H, J= 7.4 Hz), 1.32-1.44 (m, 2H), 1.76-1.85 (m, 1H), 3.53 (dd, 1H, J = 9.8, 6.3 Hz), 3.59 (dd, 1H, J = 9.8, 4.7 Hz), 4.00 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.33-7.42 (m, 4H), 8.07 (t, 1H, J= 7.8 Hz)。
実施例5−4、5−5及び5−6の方法に準じ、参考例10の化合物の代わりに参考例3の化合物を用い、((2S)−2−{[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]メチル}ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.95 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.53 (s, 6H), 1.57-1.74 (m, 3H), 1.87-1.90 (m, 1H), 2.58-2.61 (m, 2H), 2.72-2.78 (m, 1H), 2.83-2.90 (m, 1H), 3.15-3.23 (m, 1H), 3.81-3.85 (m, 1H), 4.08-4.46 (m, 3H), 4.97-5.00 (m, 1H), 6.98-7.06 (m, 2H), 7.26-7.42 (m, 6H), 7.92 (d, 1H, J = 2.3 Hz)。
(2S)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]−2−メチルプロパン酸
(2R)−3−ブロモ−2−メチル−1−プロパノール(7.63g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(50.0ml)に、氷冷下でイミダゾール(7.13g)とtert−ブチルクロロジフェニルシラン(14.8ml)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製し、{[(2R)−3−ブロモ−2−メチルプロピル]オキシ}(tert−ブチル)ジフェニルシラン(19.2g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 1.00 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.06(s, 9H), 1.98-2.12 (m, 1H), 3.50-3.67 (m, 4H), 7.37-7.49 (m, 6H), 7.64-7.72 (m, 4H)。
3−フルオロ−2’−ヒドロキシビフェニル−4−カルボン酸ベンジル(実施例1−3)(1.0g)及び{[(2R)−3−ブロモ−2−メチルプロピル]オキシ}(tert−ブチル)ジフェニルシラン(1.5g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(30ml)に、室温で炭酸セシウム(2.4g)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2’−{[(2S)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−2−メチルプロピル]オキシ}−3−フルオロビフェニル−4−カルボン酸ベンジル(1.5g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:0.95 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.01 (s, 9H), 2.07-2.15 (m, 1H), 3.54-3.64 (m, 2H), 3.93 (dd, 1H, J = 9.0, 5.5 Hz), 4.05 (dd, 1H, J = 9.0, 5.9 Hz), 5.40 (s, 2H), 6.98-7.06 (m, 2H), 7.22-7.42 (m, 13H), 7.47-7.49 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 4H), 7.87 (t, 1H, J = 8.0 Hz)。
実施例5−3の方法に準じ、実施例5−2の化合物の代わりに実施例11−2の化合物を用い、2’−{[(2S)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−2−メチルプロピル]オキシ}−3−フルオロビフェニル−4−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.96 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.02 (s, 9H), 2.10-2.16 (m, 1H), 3.57 (dd, 1H, J= 9.8, 6.3 Hz), 3.63 (dd, 1H, J= 9.8, 4.9 Hz), 3.95 (dd, 1H, J= 8.8, 5.4 Hz), 4.06 (dd, 1H, J= 8.8, 5.9 Hz), 7.00 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.25-7.40 (m, 10H), 7.59 (m, 4H), 7.93 (t, 1H, J = 8.1 Hz)。
実施例5−4、5−5及び5−6の方法に準じ、実施例5−3の化合物の代わりに実施例11−3の化合物を用い、(2S)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]−2−メチルプロパン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13-1.14 (m, 6H), 1.22 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.68-1.71 (m, 1H), 1.83-1.86 (m, 1H), 2.59-2.62 (m, 2H), 2.83-2.92 (m, 3H), 3.16-3.23 (m, 1H), 3.53-3.60 (m, 1H), 3.80-3.84 (m, 1H), 4.06-4.15 (m, 2H),4.20-4.80(m,1H), 4.95-4.99 (m, 1H), 6.98-7.07 (m, 2H), 7.29-7.41 (m, 6H), 8.19 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
(2S)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]−2−メチルプロパン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.22 (d, 3H, J = 7.4 Hz), 1.71-1.73 (m, 1H), 1.86-1.89 (m, 1H), 2.49-2.66 (m, 2H), 2.68-2.71 (m, 2H), 2.81-2.91 (m, 2H), 3.03-3.07 (m, 2H), 3.11-3.26 (m, 1H), 3.79-3.83 (m, 1H), 4.06-4.16 (m, 2H), 4.17 -4.41 (m, 1H), 4.95-4.98 (m, 1H), 6.98-7.07 (m, 2H), 7.26-7.39 (m, 6H), 8.18 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’,5−ジフルオロフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸
実施例1−3の方法に準じ、2−ヒドロキシフェニルボロン酸の代わりに5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニルボロン酸を用い、3,5’−ジフルオロ−2’−ヒドロキシビフェニル−4−カルボン酸ベンジルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.96 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 6.89-6.90 (m, 1H), 6.98-7.00 (m, 2H), 7.32-7.42 (m, 5H), 7.47-7.48 (m, 2H), 8.06 (t, 1H, J = 8.0 Hz)。
実施例5−2の方法に準じ、実施例1−3の化合物の代わりに実施例13−1の化合物を用い、2’−{[(1R)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1−メチルプロピル]オキシ}−3,5’−ジフルオロビフェニル−4−カルボン酸ベンジルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.05 (s, 9H), 1.23 (d, 3H, J=6.3Hz), 1.69-1.78 (m, 1H), 1.84-1.94 (m, 1H), 3.65-3.77 (m, 2H), 4.61-4.69 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 7.01-7.08 (m, 3H), 7.25-7.33 (m, 4H), 7.34-7.45 (m, 7H), 7.50 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.57-7.60 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.93 (t, 1H, J = 7.8 Hz)。
実施例1−5の方法に準じ、実施例1−4の化合物の代わりに実施例13−2の化合物を用い、2’−{[(1R)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1−メチルプロピル]オキシ}−3,5’−ジフルオロビフェニル−4−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.01 (s, 9H), 1.19 (d, 3H, J = 5.9Hz), 1.65-1.78 (m, 1H), 1.81-1.94 (m, 1H), 3.60-3.76 (m, 2H), 4.56-4.68 (m, 1H), 6.97-7.06 (m, 3H), 7.23-7.44 (m, 8H), 7.52-7.66 (m, 4H), 7.95 (t, 1H, J = 8.0 Hz)。
室温で、2’−{[(1R)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1−メチルプロピル]オキシ}−3,5’−ジフルオロビフェニル−4−カルボン酸(180mg)のジクロロメタン溶液(10ml)に、7−クロロ−3,3−ジメチル−1−ピペリジン−4−イル−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−2(3H)−オン トリフルオロ酢酸塩(参考例3)(132mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.280ml)及び2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(183mg)を加え、一晩撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、1−{1−[(2’−{[(1R)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1−メチルプロピル]オキシ}−3,5’−ジフルオロビフェニル−4−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−7−クロロ−3,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−2(3H)−オン(256mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.02 (s, 9H), 1.20 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.53 (s, 6H), 1.60-1.76 (m, 2H), 1.81-1.94 (m, 2H), 2.46-2.65 (m, 2H), 2.79-2.91 (m, 1H), 3.05-3.24 (m, 1H), 3.61-3.82 (m, 3H), 4.20-5.04 (br m, 3H), 6.95-7.04 (m, 3H), 7.18-7.43 (m, 10H), 7.52-7.64 (m, 4H), 7.87-7.92 (m, 1H)。
実施例5−5の方法に準じ、実施例5−4の化合物の代わりに実施例13−4の化合物を用い、7−クロロ−1−{1−[(3,5’−ジフルオロ−2’−{[(1R)−3−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}ビフェニル−4−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−3,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−2(3H)−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.22 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.53 (s, 6H), 1.56-1.94 (m, 4H), 2.48-2.68 (m, 2H), 2.80-2.94 (m, 1H), 3.10-3.29 (m, 1H), 3.60-3.74 (m, 2H), 3.75-3.87 (br m, 1H), 4.20-4.80 (m, 2H), 4.93-5.05 (br m, 1H), 6.95-7.05 (m, 3H), 7.24-7.50 (m, 4H), 7.91 (d, 1H, J = 1.2 Hz)。
実施例5−6の方法に準じ、実施例5−5の化合物の代わりに実施例13−5の化合物を用い、(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’,5−ジフルオロフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.25 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.52 (s, 6H), 1.66-1.77 (m, 1H), 1.83-1.94 (m, 1H), 2.43-2.72 (m, 4H), 2.80-2.94 (m, 1H), 3.11-3.29 (br m, 1H), 3.75-3.87 (m, 1H), 4.25-4.72 (br m, 2H), 4.94-5.05 (m, 1H), 6.97-7.04 (m, 3H), 7.22-7.47 (m, 4H), 7.91 (s, 1H)。
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’,5−ジフルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.14 (m, 6H), 1.27 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.69-1.72 (m, 1H), 1.84-1.88 (m, 1H), 2.47-2.71 (m, 4H), 2.85-2.92 (m, 3H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.79-3.82 (m, 1H),3.40-4.60 (br m, 1H), 4.62-4.68 (m, 1H), 4.96-5.00 (m, 1H), 7.00-7.03 (m, 3H), 7.26-7.44 (m, 4H), 8.20 (d, 1H, J = 1.6 Hz)。
3−[(4’−{[4−(7’−クロロ−2’−オキソスピロ[シクロプロパン−1,3’−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン]−1’(2’H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−メチルビフェニル−2−イル)オキシ]−2,2−ジメチルプロパン酸
実施例1−2の方法に準じ、4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸の代わりに4−ブロモ−2−メチル安息香酸を用い、4−ブロモ−2−メチル安息香酸ベンジルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.58 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 7.32-7.45 (m, 7H), 7.82 (d, 1H, J = 8.2Hz)。
4−ブロモ−2−メチル安息香酸ベンジル(6.63g)の1,4−ジオキサン溶液(99ml)に、室温で2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(4.86ml)、リン酸三カリウム水和物(16.8g)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体(860mg)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(584mg)を加え、80℃で8時間撹拌した。反応液を室温に戻し、10%クエン酸水溶液及びジクロロメタンを加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2’−ヒドロキシ−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸ベンジル(6.01g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.66 (s, 3H), 5.26 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.23-7.47 (m, 9H), 8.06 (d, 1H, J = 8.6 Hz)。
実施例1−4及び1−5の方法に準じ、実施例1−3の化合物の代わりに実施例15−2の化合物を用い、2’−(3−tert−ブトキシ−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ: 1.13 (s, 6H), 1.21 (s, 9H), 2.56 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 7.03-7.11 (m, 2H), 7.34-7.42 (m, 4H), 7.82 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 12.79 (br s, 1H)。
実施例5−4の方法に準じ、参考例10の化合物の代わりに参考例1の化合物を用い、実施例5−3の化合物の代わりに実施例15−3の化合物を用い、3−[(4’−{[4−(7’−クロロ−2’−オキソスピロ[シクロプロパン−1,3’−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン]−1’(2’H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−メチルビフェニル−2−イル)オキシ]−2,2−ジメチルプロパン酸tert−ブチルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.15 (s, 6H), 1.29 (s, 9H), 1.32-1.46 (m, 4H), 1.71-1.75 (m, 1H), 1.95-1.98 (m, 1H), 2.33 & 2.48 (s, total 3H), 2.53-2.67 (m, 2H), 2.84-2.89 (m, 1H), 3.08-3.15 (m, 1H), 3.73-3.79 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 4.29-4.33 (m, 1H), 5.05-5.08 (m, 1H), 6.94-7.05 (m, 2H), 7.26-7.41 (m, 6H), 7.87 (d, 1H, J = 1.6 Hz)。
3−[(4’−{[4−(7’−クロロ−2’−オキソスピロ[シクロプロパン−1,3’−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン]−1’(2’H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−メチルビフェニル−2−イル)オキシ]−2,2−ジメチルプロパン酸tert−ブチル(642mg)のジクロロメタン溶液(13ml)に、室温でトリフルオロ酢酸(6.5ml)を加え、一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した後、10%クエン酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、3−[(4’−{[4−(7’−クロロ−2’−オキソスピロ[シクロプロパン−1,3’−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン]−1’(2’H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−メチルビフェニル−2−イル)オキシ]−2,2−ジメチルプロパン酸(440mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.20 (s, 6H), 1.31-1.45 (m, 4H), 1.69-1.72 (m, 1H), 1.93-1.96 (m, 1H), 2.26 & 2.44 (s, total 3H), 2.48-2.67 (m, 2H), 2.80-2.86 (m, 1H), 3.04-3.10 (m, 1H), 3.68-3.73 (m, 1H), 3.92-3.97 (m, 2H), 4.24-4.27 (m, 1H), 5.01-5.04 (m, 1H), 6.95-7.12 (m, 2H), 7.26-7.37 (m, 6H), 7.87-7.88 (m, 1H)。
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−メチルビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸
実施例5−2及び5−3の方法に準じ、実施例1−3の化合物の代わりに実施例15−2の化合物を用い、2’−{[(1R)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1−メチルプロピル]オキシ}−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.03 (s, 9H), 1.25 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.72-1.79 (m, 1H), 1.89-1.97 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 3.66-3.78 (m, 2H), 4.70-4.75 (m, 1H), 7.03 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.25-7.43 (m, 10H), 7.57-7.64 (m, 4H), 8.00 (d, 1H, J = 7.8 Hz)。
実施例13−4、5−5及び5−6の方法に準じ、実施例13−3の化合物の代わりに実施例16−1の化合物を用い、(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−メチルビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.31 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.53 (s, 6H), 1.67-1.71 (m, 1H), 1.90-1.93 (m, 1H), 2.32 & 2.49 (s, total 3H), 2.51-2.71 (m, 4H), 2.84-2.91 (m, 1H), 3.11-3.16 (m, 1H), 3.75-3.84 (br m, 1H), 4.33-4.45 (m, 1H), 4.68-4.72 (m, 1H), 5.03-5.07 (m, 1H), 7.03-7.07 (m, 2H), 7.26-7.38 (m, 6H), 7.91-7.92 (m, 1H)。
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−フルオロ−3’−メチルビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸
実施例1−3の方法に準じ、実施例1−2の化合物の代わりに実施例15−1の化合物を用い、2−ヒドロキシフェニルボロン酸の代わりに5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニルボロン酸を用い、5’−フルオロ−2’−ヒドロキシ−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸ベンジルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.66(s, 3H), 5.13(br s, 1H), 5.38(s, 2H), 7.02-7.31(m, 3H), 7.31-7.50(m, 7H), 8.07(d, 1H, J = 8.6 Hz)。
実施例5−2及び5−3の方法に準じ、実施例1−3の化合物の代わりに実施例17−1の化合物を用い、2’−{[(1R)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1−メチルプロピル]オキシ}−5’ −フルオロ−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.03 (s, 9H), 1.20 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.69-1.75 (m, 1H), 1.85-1.91 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 3.65-3.75 (m, 2H), 4.56-4.63 (m, 1H), 6.98-7.00 (m, 1H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.28-7.43 (m, 9H), 7.57-7.63 (m, 4H), 8.00 (d, 1H, J = 8.3 Hz)。
実施例13−4、5−5及び5−6の方法に準じ、実施例13−3の化合物の代わりに実施例17−2の化合物を用い、(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5’−フルオロ−3’−メチルビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.24 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.53 (s, 6H), 1.67-1.72 (m, 1H), 1.90-1.94 (m, 1H), 2.32 & 2.49 (s, total 3H), 2.45-2.67 (m, 4H), 2.85-2.91 (m, 1H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.71-3.84 (m, 1H), 4.30-4.46 (m, 1H), 4.50-4.58 (m, 1H), 5.03-5.07 (m, 1H), 6.99-7.04 (m, 3H), 7.28-7.37 (m, 4H), 7.93 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
3−[(3’−クロロ−4’−{[4−(7’−クロロ−2’−オキソスピロ[シクロプロパン−1,3’−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン]−1’(2’H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ビフェニル−2−イル)オキシ]−2,2−ジメチルプロパン酸
実施例1−2及び15−2の方法に準じ、4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸の代わりに4−ブロモ−2−クロロ安息香酸を用い、3−クロロ−2’−ヒドロキシビフェニル−4−カルボン酸ベンジルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.70 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 6.93 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.24-7.48 (m, 8H), 7.64 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 7.8 Hz)。
実施例1−4の方法に準じ、実施例1−3の化合物の代わりに実施例18−1の化合物を用い、2’−(3−tert−ブトキシ−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)−3−クロロビフェニル−4−カルボン酸ベンジルを得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.18 (s, 6H), 1.29 (s, 9H), 3.94 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.98 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.02-7.05 (m, 1H), 7.26-7.49 (m, 8H), 7.65 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J = 8.3 Hz)。
2’−(3−tert−ブトキシ−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)−3−クロロビフェニル−4−カルボン酸ベンジル(2.40g)のテトラヒドロフラン(48ml)及び水(24ml)混合懸濁液に、水酸化リチウム1水和物(224mg)を加えた。反応液を60℃で17時間撹拌した後、水酸化リチウム1水和物(112mg)を追加し、60℃で6時間攪拌した。テトラヒドロフラン(40ml)を追加し、60℃で1時間撹拌した。反応液を室温に戻し、塩化アンモニウム水溶液とジクロロメタンを加え分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノールを加え、大量の水で希釈した。析出した固体をろ取し乾燥することで、2’−(3−tert−ブトキシ−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)−3−クロロビフェニル−4−カルボン酸(1.69g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.15 (s, 6H), 1.20 (s, 9H), 3.97 (s, 2H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.13-7.15 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.65-7.66 (m, 1H), 7.82 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 13.35 (br s, 1H)。
実施例5−4及び15−5の方法に準じ、参考例10の化合物の代わりに参考例1の化合物を用い、実施例5−3の化合物の代わりに実施例18−3の化合物を用い、3−[(3’−クロロ−4’−{[4−(7’−クロロ−2’−オキソスピロ[シクロプロパン−1,3’−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン]−1’(2’H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ビフェニル−2−イル)オキシ]−2,2−ジメチルプロパン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.21 (s, 6H), 1.31-1.36 (m, 2H), 1.40-1.47 (m, 2H), 1.71-1.74 (m, 1H), 1.92-1.97 (m, 1H), 2.50-2.71 (m, 2H), 2.82-2.92 (m, 1H), 3.08-3.26 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 1H), 3.94-3.99 (m, 2H), 4.16-4.23 (m, 0.5H), 4.66-4.72 (m, 0.5H), 4.98-5.05 (m, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.03-7.07 (m, 1H), 7.22-7.42 (m, 4H), 7.49-7.50 (m, 1H), 7.56-7.58 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H)。
(3R)−3−[(3’−クロロ−4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸
4−ブロモ−2−クロロ安息香酸(5.0g)のメタノール溶液(25ml)に塩酸/1,4−ジオキサン溶液(4規定、25ml)を加え、90分間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮した。残渣にジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、4−ブロモ−2−クロロ安息香酸メチル(5.3g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.93 (s, 3H), 7.46 (dd, 1H, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 8.2 Hz)。
実施例15−2の方法に準じ、実施例15−1の化合物の代わりに実施例19−1の化合物を用い、3−クロロ−2’−ヒドロキシビフェニル−4−カルボン酸メチルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.96 (s, 3H), 5.03 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H, J= 8.3, 1.5 Hz), 7.65 (d, 1H, J= 1.5 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 8.3 Hz)。
実施例5−2の方法に準じ、実施例1−3の化合物の代わりに実施例19−2の化合物を用い、2’−{[(1R)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1−メチルプロピル]オキシ}−3−クロロビフェニル−4−カルボン酸メチルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.01 (s, 9H), 1.23 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.69-1.80 (m, 1H), 1.83-1.96 (m, 1H), 3.60-3.78 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.67-4.80 (m, 1H), 7.00 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.21-7.43 (m, 9H), 7.51-7.64 (m, 5H), 7.76 (d, 1H, J = 8.2 Hz)。
2’−{[(1R)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1−メチルプロピル]オキシ}−3−クロロビフェニル−4−カルボン酸メチル(565mg)のテトラヒドロフラン(5.0ml)、エタノール(5.0ml)及び水(5.0ml)の溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.48ml)を加え、60℃で8時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に10%クエン酸水溶液及びジクロロメタンを加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、2’−{[(1R)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1−メチルプロピル]オキシ}−3−クロロビフェニル−4−カルボン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.06 (s, 9H), 1.29 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.75-1.84 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 3.69-3.81 (m, 2H), 4.75-4.83 (m, 1H), 7.06 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.27-7.47 (m, 9H), 7.58-7.68 (m, 5H), 8.00 (d, 1H, J = 8.3 Hz)。
実施例13−4、5−5及び5−6の方法に準じ、実施例13−3の化合物の代わりに実施例19−4の化合物を用い、(3R)−3−[(3’−クロロ−4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.35 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.54-1.59 (m, 6H), 1.67-1.76 (m, 1H), 1.89-1.98 (m, 1H), 2.50-2.73 (m, 2H), 2.56 (dd, 1H, J = 15.6, 5.4 Hz), 2.76 (dd, 1H, J = 15.6, 7.3 Hz), 2.86-2.99 (m, 1H), 3.13-3.29 (m, 1H), 3.69-3.79 (m, 1H), 4.25-4.35 (m, 0.5H), 4.75-4.90 (m, 1.5H), 5.00-5.12 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.27-7.64 (m, 6H), 7.92-7.97 (m, 1H)。
3−{[4’−({4−[(3S)−7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ビフェニル−2−イル]オキシ}−2,2−ジメチルプロパン酸
実施例1−3、1−4及び1−5の方法に準じ、実施例1−2の化合物の代わりに4−ヨード安息香酸ベンジル(The Journal of Organic Chemistry,1994,59(23),7096−7098)を用い、2’−(3−tert−ブトキシ−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)ビフェニル−4−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.16 (s, 6H), 1.30 (s, 9H), 3.93 (s, 2H), 6.93-7.07 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.58-7.65 (m, 2H), 8.07-8.14 (m, 2H)。
実施例13−4及び15−5の方法に準じ、参考例3の化合物の代わりに参考例4の化合物を用い、実施例13−3の化合物の代わりに実施例20−1の化合物を用い、3−{[4’−({4−[(3S)−7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ビフェニル−2−イル]オキシ}−2,2−ジメチルプロパン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.18 (s, 6H), 1.58 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.62-1.99 (br m, 2H), 2.40-3.26 (br m, 5H), 3.78-5.07 (br m, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.68 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.37-7.45 (m, 3H), 7.49 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 2.3 Hz)。
3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−ヒドロキシビフェニル−2−イル)オキシ]−2,2−ジメチルプロパン酸
実施例15−2、1−4及び1−5の方法に準じ、実施例15−1の化合物の代わりに2−(ベンジルオキシ)−4−ブロモ安息香酸ベンジル(European Journal of Medicinal Chemistry,2004,39(1),11−26)を用い、2’−(3−tert−ブトキシ−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)−3−ヒドロキシビフェニル−4−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.18 (s, 6H), 1.31 (s, 9H), 3.93 (s, 2H), 6.96 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.01 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.14 (s, 1H), 7.29-7.40 (m, 2H), 7.89 (d, 1H, J = 8.2 Hz)。
実施例13−4及び15−5の方法に準じ、実施例13−3の化合物の代わりに実施例21−1の化合物を用い、3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−ヒドロキシビフェニル−2−イル)オキシ]−2,2−ジメチルプロパン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.26 (s, 6H), 1.56 (s, 6H), 1.82-1.90 (br m, 2H), 2.64-2.76 (br m, 2H), 3.00-3.11 (br m, 2H), 4.01 (s, 2H), 4.35-4.46 (br m, 1H), 4.54-4.66 (br m, 2H), 6.99 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.06 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.16 (s, 1H), 7.26-7.37 (br m, 3H), 7.44 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−ニトロビフェニル−2−イル)オキシ]−2,2−ジメチルプロパン酸
4−ブロモ−2−ニトロ安息香酸(2.54g)のメタノール溶液(50ml)に濃硫酸(1.0ml)を加え、4時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水(20ml)を加えた。氷冷下、5規定水酸化ナトリウム水溶液(2.0ml)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4−ブロモ−2−ニトロ安息香酸メチル(619mg)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 3.95 (s, 3H), 7.69 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.84 (dd, 1H, J = 8.3, 2.0 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
実施例15−2、1−4及び19−4の方法に準じ、実施例15−1の化合物の代わりに実施例22−1の化合物を用い、2’−(3−tert−ブトキシ−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)−3−ニトロビフェニル−4−カルボン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.23 (s, 6H), 1.34 (s, 9H), 4.01 (s, 2H), 7.05 (dd, 1H, J = 8.3, 1.0 Hz), 7.11 (ddd, 1H, J = 7.3, 7.3, 1.0 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 7.3, 2.0 Hz), 7.44 (ddd, 1H, J = 8.3, 7.3, 2.0 Hz), 7.87 (dd, 1H, J = 8.1, 2.0 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
実施例13−4及び実施例15−5の方法に準じ、実施例13−3の化合物の代わりに実施例22−2の化合物を用い、3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−ニトロビフェニル−2−イル)オキシ]−2,2−ジメチルプロパン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.18 (s, 6H), 1.50 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.57-1.72 (br m, 1H), 1.74-1.99 (br m, 1H), 2.27-2.80 (br m, 2H), 2.80-3.02 (br m, 1H), 3.03-3.32 (br m, 1H), 3.48-3.70 (br m, 1H), 3.96 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 3.98 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 4.00-5.10 (br m, 2H), 6.99 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.07 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.29-7.83 (m, 4H), 7.90 (s, 1H), 8.32 (br s, 1H)。
1−{[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]メチル}シクロプロパンカルボン酸
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸ジエチル(9.31g)のエタノール溶液(93ml)に1規定水酸化ナトリウム水溶液(50ml)を加え、室温で9時間撹拌した。エタノールを減圧下留去し、残った水溶液をジクロロメタンで洗浄した。氷冷下、水層に5規定塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、1−(エトキシカルボニル)シクロプロパンカルボン酸(6.38g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.72-1.77 (m, 2H), 1.81-1.86 (m, 2H), 4.24 (q, 2H, J = 7.0 Hz)。
室温遮光下で、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(99.75g)に塩化銅(I)(1.57g)を加え、ついでtert−ブタノール(83ml)を20分間掛けて滴下した後、4日間撹拌した。この上澄み液(12.7ml)を1−(エトキシカルボニル)シクロプロパンカルボン酸(6.37g)のジクロロメタン溶液(40ml)に加え、3時間加熱還流した。反応液にヘキサン(50ml)を加え、析出物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加え、析出物をろ去し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をテトラヒトロフラン(25ml)に溶かし、1規定水酸化ナトリウム水溶液(25ml)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に1規定水酸化ナトリウム水溶液(15ml)を加え、ジクロロメタンで洗浄した。水層に10%クエン酸水溶液を加え酸性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、1−(tert−ブトキシカルボニル)シクロプロパンカルボン酸(1.80g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.46 (s, 9H), 1.60-1.66 (m, 2H), 1.73-1.80 (m, 2H)。
氷冷下、1−(tert−ブトキシカルボニル)シクロプロパンカルボン酸(1.79g)及びトリエチルアミン(1.48ml)のテトラヒドロフラン溶液(20ml)にクロロ炭酸イソブチル(1.37ml)を滴下し、1時間撹拌した。氷冷下、この上澄み液を水素化ホウ素ナトリウム(1.09g)のテトラヒドロフラン(20ml)及び水(5ml)の混合溶液に滴下し、30分間撹拌した。10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、1−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル(1.28g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 0.75-1.21 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 2.66 (br s, 1H), 3.56 (br s, 2H)。
実施例5−2及び実施例1−5の方法に準じ、実施例5−1の化合物の代わりに実施例23−3の化合物を用い、2’−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)シクロプロピル]メトキシ}−3−フルオロビフェニル−4−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.81-0.87 (m, 2H), 1.18-1.25 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 4.10 (s, 2H), 6.97 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.37-7.45 (m, 2H), 8.00 (t, 1H, J = 7.2 Hz)。
実施例13−4及び実施例15−5の方法に準じ、実施例13−3の化合物の代わりに実施例23−4の化合物を用いて、1−{[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]メチル}シクロプロパンカルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.92-0.98 (m, 2H), 1.29-1.35 (m, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.66-1.76 (m, 1H), 1.83-1.93 (m, 1H), 2.49-2.68 (m, 2H), 2.80-2.92 (m, 1H), 3.11-3.27 (m, 1H), 3.34-4.72 (br m, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.92-5.05 (m, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.04 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.28-7.46 (m, 6H), 7.90 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
(2S)−3−{[4’−({4−[(3S)−7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’−フルオロビフェニル−2−イル]オキシ}−2−メチルプロパン酸
実施例13−4の方法に準じ、参考例3の化合物の代わりに参考例4の化合物を用い、実施例13−3の化合物の代わりに実施例11−3の化合物を用い、(3S)−1−{1−[(2’−{[(2S)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−2−メチルプロピル]オキシ}−3−フルオロビフェニル−4−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−7−クロロ−3−メチル−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−2(3H)−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.94-0.97 (m, 3H), 1.02 (s, 9H), 1.61 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.63-1.69 (m, 1H), 1.86-1.95 (m, 1H), 2.09-2.15 (m, 1H), 2.47-2.62 (m, 2H), 2.83-2.92 (m, 1H), 3.05-3.22 (br m, 1H), 3.55-3.68 (m, 2H), 3.73-3.77 (m, 1H), 3.90-3.94 (m, 1H), 4.07-4.15 (m, 1H), 4.33-4.66 (br m, 1H), 4.72 (q, 1H, J = 6.7 Hz), 4.99-5.03 (m, 1H), 6.99-7.06 (m, 2H), 7.22-7.41 (m, 12H), 7.58-7.61 (m, 4H), 7.90-7.92 (br s, 1H)。
(3S)−1−{1−[(2’−{[(2S)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−2−メチルプロピル]オキシ}−3−フルオロビフェニル−4−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−7−クロロ−3−メチル−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−2(3H)−オン(1.52g)のテトラヒドロフラン溶液(20ml)に、室温で酢酸(0.22ml)及びフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液(1M、3.76ml)を加え、一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(3S)−7−クロロ−1−{1−[(3−フルオロ−2’−{[(2R)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}ビフェニル−4−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−3−メチル−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−2(3H)−オン(920mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.96-0.98 (m, 3H), 1.61 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.67-1.78 (m, 1H), 1.87-1.97 (m, 1H), 2.11-2.16 (m, 1H), 2.54-2.63 (m, 2H), 2.85-2.92 (m, 1H), 3.16-3.27 (br m, 1H), 3.51-3.59 (m, 2H), 3.82-3.86 (m, 1H), 3.92-4.03 (m, 2H), 4.32-4.63 (br m, 1H), 4.72 (q, 1H, J = 6.7 Hz), 4.99-5.05 (m, 1H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.27-7.47 (m, 6H), 7.92 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
(3S)−7−クロロ−1−{1−[(3−フルオロ−2’−{[(2R)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}ビフェニル−4−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−3−メチル−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−2(3H)−オン(920mg)のアセトニトリル(10ml)及び中性リン酸塩pH標準液(pH6.86)(8ml)の混合溶液に、室温で2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジルオキシラジカル(25.3mg)、79%亜塩素酸ナトリウム(371mg)及び5%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(0.041ml)を加えた。反応液を50℃で一晩撹拌した後、2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジルオキシラジカル(25.3mg)及び5%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(0.041ml)を加え、さらに4時間撹拌した。反応液を室温に戻し、亜硫酸ナトリウム水溶液及び10%クエン酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(2S)−3−{[4’−({4−[(3S)−7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’−フルオロビフェニル−2−イル]オキシ}−2−メチルプロパン酸(701mg)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.23 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.61 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.70-1.77 (m, 1H), 1.87-1.95 (m, 1H), 2.52-2.67 (br m, 2H), 2.85-2.93 (m, 2H), 2.94-3.32 (br m, 2H), 3.83-3.85 (m, 1H), 4.06-4.15 (m, 2H), 4.71 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 4.99-5.03 (m, 1H), 7.00 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.06 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.25-7.46 (m, 6H), 7.92 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
(2S)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]−2−メチルプロパン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.23 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.53 (s, 6H), 1.71-1.73 (m, 1H), 1.87-1.91 (m, 1H), 2.54-2.66 (m, 2H), 2.84-2.93 (m, 2H), 3.12-3.28 (br m, 1H), 3.82-3.86 (m, 1H), 4.06-4.16 (m, 2H), 4.30-4.66 (br m, 1H), 4.98-5.01 (m, 1H), 7.00 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.06 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.26-7.47 (m, 6H), 7.92 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
(2S)−3−{[4’−({4−[(3S)−7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’,5−ジフルオロビフェニル−2−イル]オキシ}−2−メチルプロパン酸
実施例11−1、11−2及び11−3の方法に準じ、実施例1−3の化合物の代わりに実施例13−1の化合物を用い、2’−{[(2S)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−2−メチルプロピル]オキシ}−3,5’−ジフルオロビフェニル−4−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.95 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.02 (s, 9H), 2.08-2.14 (m, 1H), 3.55 (dd, 2H, J = 10.0, 6.6 Hz), 3.62 (dd, 2H, J = 10.0, 4.7 Hz), 3.91 (dd, 2H, J = 8.6, 5.5 Hz), 4.00 (dd, 2H, J = 8.6, 5.9 Hz), 6.91-6.95 (m, 1H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.22-7.42 (m, 7H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.58-7.60 (m, 4H), 7.94 (t, 1H, J = 8.0 Hz)。
実施例24の方法に準じ、実施例11−3の化合物の代わりに実施例26−1の化合物を用い、(2S)−3−{[4’−({4−[(3S)−7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’,5−ジフルオロビフェニル−2−イル]オキシ}−2−メチルプロパン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.21 (d, 3H, J = 7.4 Hz), 1.61 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 2.52-2.67 (m, 2H), 2.85-2.91 (m, 2H), 3.16-3.28 (br m, 1H), 3.80-3.84 (m, 1H), 4.00-4.10 (m, 2H), 4.25-4.67 (br m, 1H), 4.72 (q, 1H, J = 6.7 Hz), 4.98-5.02 (m, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.25-7.50 (m, 4H), 7.93 (d, 1H, J = 2.4 Hz)。
(2S)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’,5−ジフルオロビフェニル−2−イル)オキシ]−2−メチルプロパン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.22 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.53 (s, 6H), 1.71-1.75 (m, 1H), 1.88-1.92 (m, 1H), 2.55-2.67 (m, 2H), 2.84-2.92 (m, 2H), 3.17-3.27 (br m, 1H), 3.80-3.84 (m, 1H), 4.01-4.10 (m, 2H), 4.18-4.80 (br m, 1H), 4.98-5.02 (m, 1H), 6.92-6.95 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.29-7.45 (m, 4H), 7.92 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
(3R)−3−{[4’−({4−[(3S)−7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’−フルオロビフェニル−2−イル]オキシ}ブタン酸
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.61 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.70-1.79 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 2.51-2.61 (m, 3H), 2.73 (dd, 1H, J = 15.6, 7.3 Hz), 2.85-2.92 (m, 1H), 3.15-3.28 (m, 1H), 3.84-3.87 (m, 1H), 4.26-4.80 (br m, 1H), 4.70-4.80 (m, 2H), 4.99-5.03 (m, 1H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.26-7.35 (m, 4H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.91-7.93 (m, 1H)。
(3R)−3−{[4’−({4−[(3S)−7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’,5−ジフルオロビフェニル−2−イル]オキシ}ブタン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.61 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.71-1.80 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 2.46-2.70 (m, 4H), 2.85-2.92 (m, 1H), 3.13-3.30 (m, 1H), 3.85-4.70 (br m, 1H), 3.81-3.85 (m, 1H), 4.61-4.67 (m, 1H), 4.72 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 4.98-5.03 (m, 1H), 7.01-7.03 (m, 3H), 7.27-7.47 (m, 4H), 7.93 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
(3R)−3−[(4’−{[4−(3,3,7−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.51 (s, 6H), 1.71-1.74 (m, 1H), 1.88-1.91 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.53 (dd, 1H, J = 15.6, 5.5 Hz), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.73 (dd, 1H, J = 15.6, 7.0 Hz), 2.86-2.92 (m, 1H), 3.18-3.26 (m, 1H), 3.82-3.85 (m, 1H), 4.34-4.88 (br m, 1H), 4.75-4.83 (m, 1H), 4.98-5.01 (m, 1H), 7.03-7.07 (m, 2H), 7.26-7.43 (m, 6H), 7.78 (s, 1H)。
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’,5−ジフルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.28 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.75-1.81 (m, 1H), 1.93-1.98 (m, 1H), 2.51 (dd, 1H, J = 16.0, 5.1 Hz), 2.56-2.72 (m, 3H), 2.86-2.94 (m, 1H), 3.17-3.30 (br m, 1H), 3.82-3.87 (m, 1H), 4.31-4.69 (br m, 1H), 4.61-4.68 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.99-5.04 (m, 1H), 7.02-7.04 (m, 3H), 7.28-7.49 (m, 4H), 7.92 (d, 1H, J = 2.4 Hz)。
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’,5−ジフルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.72-2.00 (m, 2H), 2.47-2.72 (m, 6H), 2.86-2.93 (m, 1H), 3.04-3.08 (m, 2H), 3.17-3.29 (br m, 1H), 3.80-3.84 (m, 1H), 4.20-4.64 (br m, 1H), 4.57-4.64 (m, 1H), 4.97-5.01 (m, 1H), 7.00-7.04 (m, 3H), 7.29-7.47 (m, 4H), 8.19 (d, 1H, J = 1.6 Hz)。
(2S,3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]−2−メチルブタン酸
氷冷下、(1R,2R)−1−{[(4−メチルフェニル)スルフォニル]アミノ}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル (2S,3S)−3−ヒドロキシ−2−メチルブタノエート(Journal of the American Chemical Society,1996,118,2527−2528)(579mg)のテトラヒドロフラン溶液(5ml)を、水素化リチウムアルミニウム(136mg)のテトラヒドロフラン懸濁液(15ml)に滴下した。室温で1時間半攪拌した後、硫酸ナトリウム10水和物、酢酸エチル、水を加え、さらに1時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(2R,3S)−2−メチルブタン−1,3−ジオール(85.3mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.86 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.25 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.64-1.73 (m, 1H), 2.54-2.61 (br s, 1H), 2.61-2.69 (br s, 1H), 3.61-3.66 (m, 1H), 3.71-3.77 (m, 2H)。
実施例5−1、5−2及び実施例5−3の方法に準じ、(S)−1,3−ブタンジオールの代わりに実施例33−1の化合物を用い、2’−{[(1R,2R)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1,2−ジメチルプロピル]オキシ}−3−フルオロビフェニル−4−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.82 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.00 (s, 9H), 1.25 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.84-1.91 (m, 1H), 3.47-3.49 (m, 2H), 4.82-4.88 (m, 1H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.20-7.38 (m, 10H), 7.49-7.60 (m, 4H), 7.94 (t, 1H, J = 8.2 Hz)。
実施例13−4、5−5及び実施例24−3の方法に準じ、実施例13−3の化合物の代わりに実施例33−2の化合物を用い、(2S,3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]−2−メチルブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.17 (d, 3H, J = 7.4 Hz), 1.27 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.54 (s, 6H), 1.70-1.76 (m, 1H), 1.87-1.93 (m, 1H), 2.55-2.72 (m, 3H), 2.85-2.93 (m, 1H), 3.16-3.28 (br m, 1H), 3.82-3.87 (m, 1H), 4.32-4.73 (br m, 1H), 4.68-4.73 (m, 1H), 4.99-5.03 (m, 1H), 7.03-7.06 (m, 2H), 7.25-7.43 (m, 6H), 7.92 (d, 1H, J = 2.4 Hz)。
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2’,5’−ジフルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸
実施例1−2、1−3、5−2及び1−5の方法に準じ、4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸の代わりに4−クロロ−2,5−ジフルオロ安息香酸を用い、2’−{[(1R)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1−メチルプロピル]オキシ}−2,5−ジフルオロビフェニル−4−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.04 (s, 9H), 1.24 (d, 3H, J = 5.8 Hz), 1.67-1.79 (m, 1H), 1.82-1.97 (m, 1H), 3.62-3.74 (m, 2H), 4.72-4.81 (m, 1H), 6.99-7.14 (m, 3H), 7.23-7.45 (m, 8H), 7.55-7.74 (m, 5H)。
実施例13−4、5−5及び24−3の方法に準じ、実施例13−3の化合物の代わりに実施例34−1の化合物を用い、(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2’,5’−ジフルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.35 (d, 3H, J = 5.8 Hz), 1.54 (s, 6H), 1.70-1.94 (m, 2H), 2.47-2.73 (m, 4H), 2.83-2.97 (m, 1H), 3.18-3.33 (m, 1H), 3.81-3.93 (m, 1H), 4.29-4.58 (br m, 1H), 4.76-4.84 (m, 1H), 4.95-5.03 (m, 1H), 7.02-7.20 (m, 4H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.93 (d, 1H, J = 1.9 Hz)。
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’,4−ジフルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸
実施例1−3、5−2及び1−5の方法に準じ、2−ヒドロキシフェニルボロン酸の代わりに4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニルボロン酸を用い、2’−{[(1R)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1−メチルプロピル]オキシ}−3,4’−ジフルオロビフェニル−4−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.04 (s, 9H), 1.28 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.72-1.84 (m, 1H), 1.84-2.01 (m, 1H), 3.64-3.80 (m, 2H), 4.65-4.79 (m, 1H), 6.74 (td, 1H, J = 8.2, 2.3 Hz), 6.82 (dd, 1H, J = 11.0, 2.3 Hz), 7.19-7.46 (m, 9H), 7.56-7.66 (m, 4H), 7.96 (t, 1H, J = 8.2 Hz)。
実施例13−4、5−5及び24−3の方法に準じ、実施例13−3の化合物の代わりに実施例35−1の化合物を用い、(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’,4−ジフルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 1.54 (s, 6H), 1.66-1.79 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 1H), 2.52-2.74 (m, 4H), 2.83-2.96 (m, 1H), 3.14-3.33 (m, 1H), 3.79-3.91 (m, 1H), 4.04-4.65 (br m, 1H), 4.69-4.84 (m, 1H), 4.96-5.05 (m, 1H), 6.71-6.83 (m, 2H), 7.18-7.34 (m, 3H), 7.37-7.48 (m, 2H), 7.93 (d, 1H, J = 2.4 Hz)。
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−メチルビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.14 (s, 6H), 1.31 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.64-1.68 (m, 1H), 1.86-1.89 (m, 1H), 2.31 & 2.49 (s, total 3H), 2.48-2.69 (m, 4H), 2.83-2.89 (m, 1H), 2.92 (s, 2H), 3.09-3.15 (m, 1H), 3.73-3.82 (m, 1H), 4.22-4.42 (br m, 1H), 4.65-4.72 (m, 1H), 5.00-5.04 (m, 1H), 7.03-7.07 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 6H), 8.19 (d, 1H, J = 1.2 Hz)。
3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’,5−ジフルオロビフェニル−2−イル)オキシ]プロパン酸
実施例11−2及び1−5の方法に準じ、実施例11−1の化合物の代わりに2−(3−ブロモプロポキシ)テトラヒドロ−2H−ピランを用い、実施例1−3の化合物の代わりに実施例13−1の化合物を用い、3,5’−ジフルオロ−2’−[3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロポキシ]ビフェニル−4−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40-1.85 (m, 6H), 1.95-2.04 (m, 2H), 3.41-3.51 (m, 2H), 3.75-3.86 (m, 2H), 4.05 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 4.51-4.54 (m, 1H), 6.94 (dd, 1H, J = 8.4, 4.5 Hz), 6.99-7.09 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 2H), 8.03 (t, 1H, J = 7.8 Hz)。
実施例5−4の方法に準じ、実施例5−3の化合物の代わりに実施例37−1の化合物を用い、7−クロロ−1−[1−({3,5’−ジフルオロ−2’−[3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロポキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)ピペリジン−4−イル]−3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13 (s, 6H), 1.41-1.88 (m, 8H), 1.95-2.03 (m, 2H), 2.49-2.67 (br m, 2H), 2.79-2.92 (br m, 1H), 2.91 (s, 2H), 3.13-3.26 (br m, 1H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.68-3.86 (m, 3H), 4.05 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 4.18-4.63 (m, 2H), 4.93-5.02 (br m, 1H), 6.93 (dd, 1H, J = 8.6, 4.3 Hz), 6.97-7.05 (m, 2H), 7.29-7.48 (m, 4H), 8.17 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
7−クロロ−1−[1−({3,5’−ジフルオロ−2’−[3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロポキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)ピペリジン−4−イル]−3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン(300mg)のメタノール溶液(10ml)に、室温でp−トルエンスルホン酸1水和物(8.7mg)を加え、4時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びジクロロメタンを加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、7−クロロ−1−(1−{[3,5’−ジフルオロ−2’−(3−ヒドロキシプロポキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン(231mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13 (s, 6H), 1.64-1.73 (br m, 1H), 1.79-1.88 (br m, 1H), 1.91-1.99 (m, 2H), 2.50-2.67 (br m, 2H), 2.79-2.94 (br m, 1H), 2.90 (s, 2H), 3.11-3.27 (br m, 1H), 3.70 (t, 2H, J= 5.9 Hz), 3.74-3.83 (br m, 1H), 4.07 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 4.17-4.64 (br m, 1H), 4.92-5.02 (br m, 1H), 6.94 (dd, 1H, J = 9.8, 4.7 Hz), 6.98-7.05 (m, 2H), 7.24-7.37 (m, 3H), 7.40-7.50 (br m, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
実施例24−3の方法に準じ、実施例24−2の化合物の代わりに実施例37−3の化合物を用い、3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’,5−ジフルオロビフェニル−2−イル)オキシ]プロパン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.16 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.69-1.78 (m, 1H), 1.84-1.93 (m, 1H), 2.58-2.72 (m, 2H), 2.73 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.86-2.96 (br m, 1H), 2.95 (s, 2H), 3.15-3.32 (br m, 1H), 3.46-4.62 (br m, 2H), 4.23 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 4.95-5.04 (br m, 1H), 6.96-7.02 (m, 1H), 7.02-7.09 (m, 2H), 7.26-7.51 (m, 4H), 8.22 (d, 1H, J = 1.5 Hz)。
(3R)−3−[2−(6−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−フルオロピリジン−3−イル)フェノキシ]ブタン酸
室温で、5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−カルボニトリル(6.00g)のテトラヒドロフラン溶液(60ml)にフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液(1M、52.8ml)を加え、1時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、5−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−カルボニトリルを得た。この1,2−ジメトキシエタン(120ml)と水(30ml)の混合溶液に、2−ヒドロキシフェニルボロン酸(4.37g)、炭酸ナトリウム(8.39g)及びテトラキス(トリフェニルフホスフィン)パラジウム(1.52g)を加え、加熱還流下で2時間撹拌した。反応液を室温に戻し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、3−フルオロ−5−(2−ヒドロキシフェニル)ピリジン−2−カルボニトリル(2.73g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.12 (br s, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.00 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.27-7.39 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H, J = 11.2, 1.6 Hz), 8.77 (t, 1H, J = 1.6 Hz)。
氷冷下、3−フルオロ−5−(2−ヒドロキシフェニル)ピリジン−2−カルボニトリル(2.73g)の水溶液(40ml)に濃硫酸(40ml)を加え、加熱還流下で4時間撹拌した。氷冷下、反応液に氷水を滴下し、析出物をろ取し、乾燥させた。このメタノール溶液(60ml)に濃硫酸を触媒量加え、加熱還流下で2時間撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサン/酢酸エチルから再結晶することで、3−フルオロ−5−(2−ヒドロキシフェニル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(2.80g)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 4.01 (s, 3H), 5.74 (br s, 1H), 6.93 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H, J = 11.2, 1.6 Hz), 8.75 (t, 1H, J = 1.6 Hz)。
実施例5−2の方法に準じ、実施例1−3の化合物の代わりに実施例38−2の化合物を用い、5−(2−{[(1R)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1−メチルプロピル]オキシ}フェニル)−3−フルオロピリジン−2−カルボン酸メチルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.03 (s, 9H), 1.27 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.71-1.79 (m, 1H), 1.89-1.97 (m, 1H), 3.64-3.75 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.78-4.86 (m, 1H), 7.05-7.14 (m, 2H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.32-7.42 (m, 6H), 7.54-7.56 (m, 2H), 7.60-7.64 (m, 3H), 8.67 (t, 1H, J = 1.6 Hz)。
5−(2−{[(1R)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1−メチルプロピル]オキシ}フェニル)−3−フルオロピリジン−2−カルボン酸メチル(4.79g)のテトラヒドロフラン溶液(96ml)に、室温で水酸化リチウム1水和物(192mg)の水溶液(48ml)を加え、90分間撹拌した。反応液に1規定塩酸を加え中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、5−(2−{[(1R)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1−メチルプロピル]オキシ}フェニル)−3−フルオロピリジン−2−カルボン酸(3.27g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.03 (s, 9H), 1.29 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.74-1.82 (m, 1H), 1.89-1.97 (m, 1H), 3.68-3.71 (m, 2H), 4.79-4.86 (m, 1H), 7.06-7.15 (m, 2H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.33-7.43 (m, 6H), 7.52-7.71 (m, 5H), 8.51 (s, 1H)。
実施例5−4、5−5及び24−3の方法に準じ、実施例5−3の化合物の代わりに実施例38−4の化合物を用い、(3R)−3−[2−(6−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−フルオロピリジン−3−イル)フェノキシ]ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.38 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.69-1.73 (m, 1H), 1.84-1.88 (m, 1H), 2.53-2.74 (m, 4H), 2.88-2.95 (m, 3H), 3.21-3.28 (m, 1H), 3.77-3.81 (m, 1H), 4.46-4.54 (m, 1H), 4.80-4.88 (m, 1H), 4.96-4.99 (m, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.31 (dd, 1H, J = 7.4, 1.6 Hz), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.68 (ddd, 1H, J= 10.2, 2.7, 1.6 Hz), 8.19 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 8.57 (d, 1H, J = 1.6 Hz)。
(3R)−3−[2−(6−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−フルオロピリジン−3−イル)フェノキシ]ブタン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.38 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.53 (s, 6H), 1.71-1.75 (m, 1H), 1.89-1.92 (m, 1H), 2.53-2.74 (m, 4H), 2.89-2.96 (m, 1H), 3.21-3.28 (m, 1H), 3.79-3.83 (m, 1H), 4.51-4.61 (m, 1H), 4.80-4.89 (m, 1H), 4.98-5.02 (m, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.31 (dd, 1H, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.47 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.68 (ddd, 1H, J = 10.2, 3.1, 1.6 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.56-8.57 (m, 1H)。
(3R)−3−{2−[6−({4−[(3S)−7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−5−フルオロピリジン−3−イル]フェノキシ}ブタン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.38 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.60 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.70-1.78 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 2.53-2.74 (m, 4H), 2.89-2.95 (m, 1H), 3.21-3.28 (m, 1H), 3.79-3.83 (m, 1H), 4.51-4.58 (m, 1H), 4.69-4.74 (m, 1H), 4.82-4.88 (m, 1H), 4.98-5.02 (m, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.31 (dd, 1H, J= 7.8, 1.6 Hz), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H, J = 2.0, 1.6 Hz), 7.68 (ddd, 1H, J = 10.2, 2.7, 1.6 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 2.0, 1.6 Hz), 8.55-8.57 (m, 1H)。
(3R)−3−[2−(6−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−フルオロピリジン−3−イル)フェノキシ]ペンタン酸
実施例5−2の方法に準じ、実施例1−3の化合物の代わりに実施例38−2の化合物を用い、実施例5−1の化合物の代わりに(3S)−1−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}ペンタン−3−オール(Tetrahedron Letters,2006,47(7),1213−1215)を用い、5−(2−{[(1R)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1−エチルプロピル]オキシ}フェニル)−3−フルオロピリジン−2−カルボン酸メチルを得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 0.86 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.04 (s, 9H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.74-1.91 (m, 2H), 3.65-3.72 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.62-4.67 (m, 1H), 7.05 (t, 1H, J= 7.4 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.25-7.43 (m, 8H), 7.54-7.66 (m, 5H), 8.67-8.68 (m, 1H)。
5−(2−{[(1R)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1−エチルプロピル]オキシ}フェニル)−3−フルオロピリジン−2−カルボン酸メチル(440mg)のテトラヒドロフラン溶液(7.0ml)に、室温で1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.69ml)を加え、2時間撹拌した。反応液を10%クエン酸水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、5−(2−{[(1R)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1−エチルプロピル]オキシ}フェニル)−3−フルオロピリジン−2−カルボン酸(429mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 0.88 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.04 (s, 9H), 1.61-1.68 (m, 2H), 1.78-1.90 (m, 2H), 3.73-3.76 (m, 2H), 4.62-4.68 (m, 1H), 7.07 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.26-7.44 (m, 8H), 7.55-7.62 (m, 4H), 7.72 (dd, 1H, J = 10.9, 1.6 Hz), 8.52 (dd, 1H, J = 1.6, 1.2 Hz)。
実施例13−4、5−5及び24−3の方法に準じ、実施例13−3の化合物の代わりに実施例41−2の化合物を用い、(3R)−3−[2−(6−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−フルオロピリジン−3−イル)フェノキシ]ペンタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.93 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.53 (s, 6H), 1.68-1.81 (m, 3H), 1.89-1.92 (m, 1H), 2.55-2.96 (m, 5H), 3.22-3.28 (m, 1H), 3.79-3.82 (m, 1H), 4.51-4.62 (m, 1H), 4.66-4.73 (m, 1H), 4.99-5.02 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.32 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 7.39 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.70 (dd, 1H, J = 10.2, 1.2 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.57 (s, 1H)。
(3R)−3−[2−(6−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−フルオロピリジン−3−イル)−4−フルオロフェノキシ]ブタン酸
実施例38−1及び38−2の方法に準じ、2−ヒドロキシフェニルボロン酸の代わりに5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニルボロン酸を用い、3−フルオロ−5−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)ピリジン−2−カルボン酸メチルを得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 4.05 (s, 3H), 6.93 (dd, 1H, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H, J = 11.2, 1.6 Hz), 8.80 (s, 1H)。
実施例5−2、41−2、13−4、5−5及び24−3の方法に準じ、実施例1−3の化合物の代わりに実施例42−1の化合物を用い、(3R)−3−[2−(6−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−フルオロピリジン−3−イル)−4−フルオロフェノキシ]ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.54 (s, 6H), 1.72-1.76 (m, 1H), 1.90-1.94 (m, 1H), 2.51-2.73 (m, 4H), 2.90-2.97 (m, 1H), 3.22-3.30 (m, 1H), 3.79-3.82 (m, 1H), 4.51-4.61 (m, 1H), 4.68-4.77 (m, 1H), 4.99-5.03 (m, 1H), 7.03-7.12 (m, 3H), 7.45 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.68 (ddd, 1H, J = 10.2, 2.7, 1.6 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.55-8.56 (m, 1H)。
(3R)−3−{2−[6−({4−[(3S)−7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−5−フルオロピリジン−3−イル]−4-フルオロフェノキシ}ブタン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.60 (d, 3H, J= 6.6 Hz), 1.73-1.77 (m, 1H), 1.90-1.94 (m, 1H), 2.51-2.71 (m, 4H), 2.91-2.94 (m, 1H), 3.24-3.27 (m, 1H), 3.77-3.80 (m, 1H), 4.50-4.58 (m, 1H), 4.70-4.72 (m, 2H), 4.97-5.01 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 3H), 7.49 (dd, 1H, J = 3.5, 2.0 Hz), 7.68 (dt, 1H, J = 10.2, 1.6 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 2.0, 1.2 Hz), 8.55-8.56 (m, 1H)。
(3R)−3−[2−(6−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−フルオロピリジン−3−イル)−4−フルオロフェノキシ]ブタン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.33 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.70-1.73 (m, 1H), 1.86-1.89 (m, 1H), 2.50-2.71 (m, 4H), 2.89-2.96 (m, 3H), 3.22-3.29 (m, 1H), 3.77-3.80 (m, 1H), 4.47-4.53 (m, 1H), 4.68-4.74 (m, 1H), 4.97-5.00 (m, 1H), 7.03-7.09 (m, 3H), 7.41 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.56 (s, 1H)。
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−フルオロ−3’−メチルビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸
実施例5−2の方法に準じ、実施例1−3の化合物の代わりに実施例17−1の化合物を用い、2’−{[(1R)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1−メチルプロピル]オキシ}−5’−フルオロ−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸ベンジルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.02 (s, 9H), 1.18 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.66-1.74 (m, 1H), 1.82-1.90 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 3.63-3.75 (m, 2H), 4.54-4.61 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 6.96-7.04 (m, 3H), 7.28-7.41 (m, 11H), 7.45-7.47 (m, 2H), 7.55-7.62 (m, 4H), 7.92 (d, 1H, J = 7.8 Hz)。
実施例5−5の方法に準じ、実施例5−4の化合物の代わりに実施例45−1の化合物を用い、5’−フルオロ−2’−{[(1R)−3−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸ベンジルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.19 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.74-1.88 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.63-3.74 (m, 2H), 4.39-4.47 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 6.97-7.04 (m, 3H), 7.33-7.48 (m, 7H), 8.00 (dd, 1H, J = 6.6, 2.0 Hz)。
実施例1−5の方法に準じ、実施例1−4の化合物の代わりに実施例45−2の化合物を用い、5’−フルオロ−2’−{[(1R)−3−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.22 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.77-1.90 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.65-3.76 (m, 2H), 4.41-4.48 (m, 1H), 6.97-7.06 (m, 3H), 7.39-7.42 (m, 2H), 8.08 (d, 1H, J= 7.8 Hz)。
5’−フルオロ−2’−{[(1R)−3−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸(637mg)と7−クロロ−3,3−ジメチル−1−ピペリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン トリフルオロ酢酸塩(参考例10)(876mg)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1)混合溶液(20.0ml)に、室温でN−メチルモルホリン(0.660ml)と4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(940mg)を加え、1時間撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製し、7−クロロ−1−{1−[(5’−フルオロ−2’−{[(1R)−3−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−3−メチルビフェニル−4−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン(820mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.14 (s, 6H), 1.21 (d, 3H, J = 6.3 Hz),1.53-1.71(m, 1H), 1.77-1.89 (m, 3H), 2.34-2.69 (br m, 5H), 2.83-2.90 (m, 1H), 2.92 (s, 2H), 3.08-3.15 (m, 1H), 3.59-3.76 (m, 3H), 4.24-4.44 (m, 2H), 4.47-4.99 (m, 1H), 6.97-7.03 (m, 3H), 7.33-7.46 (m, 4H), 8.19 (s, 1H)。
実施例24−3の方法に準じ、実施例24−2の化合物の代わりに実施例45−4の化合物を用い、(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−フルオロ−3’−メチルビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.14 (s, 6H), 1.24 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.62-1.71 (m, 1H), 1.83-1.92 (m, 1H), 2.31 & 2.49 (s, total 3H), 2.22-2.73 (m, 4H), 2.81-2.96 (m, 1H), 2.92 (s, 2H), 3.07-3.19 (m, 1H), 3.69-3.81 (m, 1H), 4.21-4.44 (m, 1H), 4.49-4.61 (m, 1H), 4.97-5.08 (m, 1H), 6.94-7.06 (m, 3H), 7.12-7.41 (m, 4H), 8.20 (s, 1H)。
(2S)−3−[2−(6−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−フルオロピリジン−3−イル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸
実施例11−2、5−5及び41−2の方法に準じ、実施例1−3の化合物の代わりに実施例38−2の化合物を用い、3−フルオロ−5−(2−{[(2R)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.00 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 2.10-2.17 (m, 1H), 3.55-3.64 (m, 2H), 3.99-4.07 (m, 2H), 7.06-7.12 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 8.64 (s, 1H)。
実施例45−4及び24−3の方法に準じ、実施例45−3の化合物の代わりに実施例46−1の化合物を用い、(2S)−3−[2−(6−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−フルオロピリジン−3−イル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.22 & 1.23 (d, total 3H, J = 7.0 Hz), 1.70-1.74 (m, 1H), 1.85-1.88 (m, 1H), 2.58-2.90 (m, 4H), 2.92 (s, 2H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.76-3.80 (m, 1H), 4.09-4.17 (m, 2H), 4.41-4.51 (m, 1H), 4.95-4.99 (m, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.32-7.42 (m, 3H), 7.68 (dd, 1H, J = 10.0, 1.6 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.58 (s, 1H)。
(2S)−3−[2−(6−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−フルオロピリジン−3−イル)フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.21 & 1.23 (d, total 3H, J = 7.0 Hz), 1.53 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.72-1.76 (m, 1H), 1.89-1.93 (m, 1H), 2.57-2.75 (m, 2H), 2.86-2.96 (m, 2H), 3.21-3.28 (m, 1H), 3.79-3.82 (m, 1H), 4.08-4.17 (m, 2H), 4.47-4.60 (m, 1H), 4.98-5.02 (m, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 7.4, 1.2 Hz), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H, J = 5.1, 2.3 Hz), 7.69 (dd, 1H, J = 10.2, 1.6 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.58 (s, 1H)。
(2S)−3−[2−(6−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−フルオロピリジン−3−イル)−4−フルオロフェノキシ]−2−メチルプロパン酸
実施例11−2、5−5及び41−2の方法に準じ、実施例1−3の化合物の代わりに実施例42−1の化合物を用い、3−フルオロ−5−(5−フルオロ−2−{[(2R)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.87 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.89-1.97 (m, 1H), 3.31-3.32 (m, 2H), 3.91 (dd, 1H, J = 9.0, 5.9 Hz), 3.97 (dd, 1H, J = 9.4, 5.5 Hz), 4.58 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 9.4, 4.7 Hz), 7.29 (ddd, 1H, J = 9.0, 8.2, 3.1 Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 9.4, 3.1 Hz), 8.06 (dd, 1H, J = 11.7, 1.6 Hz), 8.71 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 13.61 (br s, 1H)。
実施例45−4及び24−3の方法に準じ、実施例45−3の化合物の代わりに実施例48−1の化合物を用い、(2S)−3−[2−(6−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−フルオロピリジン−3−イル)−4−フルオロフェノキシ]−2−メチルプロパン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.20 & 1.22 (d, total 3H, J = 7.0 Hz), 1.70-1.74 (m, 1H), 1.85-1.88 (m, 1H), 2.59-2.73 (m, 2H), 2.83-2.96 (m, 4H), 3.21-3.27 (m, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 4.04-4.12 (m, 2H), 4.42-4.48 (m, 1H), 4.95-4.99 (m, 1H), 6.98 (dd, 1H, J = 8.8, 4.5 Hz), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.41 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 7.68 (dd, 1H, J = 9.8, 1.6 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.56 (s, 1H)。
(2S)−3−[2−(6−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−フルオロピリジン−3−イル)−4−フルオロフェノキシ]−2−メチルプロパン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.20 & 1.22 (d, total 3H, J = 7.0 Hz), 1.53 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.72-1.76 (m, 1H), 1.89-1.93 (m, 1H), 2.59-2.73 (m, 2H), 2.82-2.97 (m, 2H), 3.22-3.29 (m, 1H), 3.77-3.81 (m, 1H), 4.02-4.12 (m, 2H), 4.49-4.58 (m, 1H), 4.97-5.01 (m, 1H), 6.98 (dd, 1H, J = 9.0, 4.3 Hz), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.47 (d, 1H, J= 2.3 Hz), 7.68 (dt, 1H, J = 10.2, 1.6 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.56 (s, 1H)。
(3R)−3−[(3’−アミノ−4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸
実施例15−2、5−2及び5−5の方法に準じ、実施例15−1の化合物の代わりに実施例22−1の化合物を用い、2’−{[(1R)−3−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−3−ニトロビフェニル−4−カルボン酸メチルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.30 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.79-1.97 (m, 2H), 3.74 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.94 (s, 3H), 4.65-4.73 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.76-7.82 (m, 2H), 8.12 (s, 1H)。
2’−{[(1R)−3−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−3−ニトロビフェニル−4−カルボン酸メチル(793mg)のテトラヒドロフラン溶液(20.0ml)に、室温でカリウムトリメチルシラノレート(982mg)を加え、7時間撹拌した。反応液に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、2’−{[(1R)−3−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−3−ニトロビフェニル−4−カルボン酸(761mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.85-2.01 (m, 2H), 3.73-3.83 (m, 2H), 4.66-4.73 (m, 1H), 4.89 (br s, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H, J= 7.8, 1.6 Hz), 7.91 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 1.6 Hz)。
実施例45−4及び24−3の方法に準じ、実施例45−3の化合物の代わりに実施例50−2の化合物を用い、(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−ニトロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.33-1.44 (m, 3H), 1.53 (s, 6H), 1.61-1.78 (m, 1H), 1.82-2.03 (m, 1H), 2.06-2.82 (m, 4H), 2.89-3.06 (m, 1H), 3.11-3.39 (m, 1H), 3.61-3.79 (m, 1H), 4.78-4.90 (m, 1H), 4.92-5.18 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.25-7.46 (m, 4H), 7.80-7.88 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)。
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}3’−ニトロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸(132mg)の80%エタノール水溶液(7.50ml)に、室温で塩化アンモニウム(11.3mg)と鉄粉(59.0mg)を加えて、加熱還流下1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製し、(3R)−3−[(3’−アミノ−4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸(40.5mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 1.53 (s, 6H), 1.75-1.85 (m, 2H), 2.00-2.70 (m, 7H), 2.90-3.10 (m, 2H), 4.41-4.52 (m, 2H), 4.64-4.74 (m, 1H), 6.87 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.99-7.07 (m, 2H), 7.14 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.44 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 2.2 Hz)。
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’,5’−ジフルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.356 & 1.359 (d, total 3H, J = 5.6 Hz), 1.54 (s, 6H), 1.71-1.81 (m, 1H), 1.86-1.95 (m, 1H), 2.50-2.66 (m, 3H), 2.74 (dd, 1H, J = 15.6, 7.4 Hz), 2.85-2.98 (m, 1H), 3.20-3.33 (m, 1H), 3.79-3.89 (m, 1H), 4.55-4.69 (m, 1H), 4.75-4.87 (m, 1H), 4.98-5.08 (m, 1H), 7.02-7.18 (m, 4H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−シアノ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸
参考例3の方法に準じ、2,5−ジクロロピリジン−3−オールの代わりに5-ブロモ−2−クロロピリジン−3−オールを用い、4−(7−ブロモ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.50 (s, 9H), 1.53 (s, 6H), 1.69-1.71 (m, 2H), 2.38-2.48 (m, 2H), 2.78-2.85 (m, 2H), 4.21-4.43 (br m, 3H), 7.47 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
参考例3−5の方法に準じ、参考例3−4の化合物の代わりに実施例52−1の化合物を用い、7−ブロモ−3,3−ジメチル−1−ピペリジン−4−イル−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−2(3H)−オン トリフルオロ酢酸塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.54 (s, 6H), 1.98-2.02 (m, 2H), 2.88-2.99 (m, 2H), 3.11-3.20 (m, 2H), 3.68-3.72 (m, 2H), 4.55-4.62 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.63 (br m, 1H), 9.25 (br m, 1H)。
実施例13−4及び5−5の方法に準じ、実施例13−3の化合物の代わりに実施例5−3の化合物を用い、参考例3の化合物の代わりに実施例52−2の化合物を用い、7−ブロモ−1−{1−[(3−フルオロ−2’−{[(1R)−3−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}ビフェニル−4−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−3,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−2(3H)−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.54 (s, 6H), 1.71-1.74 (m, 1H), 1.79-1.94 (m, 3H), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.85-2.92 (m, 1H), 3.18-3.26 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 2H), 3.83-3.88 (m, 1H), 4.39-4.66 (br m, 2H), 4.99-5.04 (m, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.29-7.38 (m, 4H), 7.43-7.53 (m, 2H), 8.01 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
7−ブロモ−1−{1−[(3−フルオロ−2’−{[(1R)−3−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}ビフェニル−4−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−3,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−2(3H)−オン(135mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(3.0ml)に、室温で1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(239mg)、亜鉛粉末(1.7mg)、シアン化亜鉛(15.5mg)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(19.8mg)を加え、130℃で3時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、1−{1−[(3−フルオロ−2’−{[(1R)−3−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}ビフェニル−4−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−カルボニトリル(111mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29 & 1.30 (d, total 3H, J = 6.3 Hz), 1.58 (s, 6H), 1.72-1.76 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 3H), 2.56-2.67 (m, 2H), 2.86-2.92 (m, 1H), 3.18-3.27 (m, 1H), 3.67-3.72 (br m, 2H), 3.85-3.90 (m, 1H), 4.41-4.66 (br m, 2H), 5.00-5.06 (m, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.27-7.49 (m, 5H), 7.64 (br s, 1H), 8.28 (d, 1H, J= 2.0 Hz)。
実施例24−3の方法に準じ、実施例24−2の化合物の代わりに実施例52−4の化合物を用い、(3R)−3−[(4’−{[4−(7−シアノ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.33 & 1.34 (d, total 3H, J = 6.2 Hz), 1.57-1.58 (m, 6H), 1.67-1.76 (m, 1H), 1.87-1.95 (br m, 1H), 2.53-2.76 (m, 4H), 2.86-2.93 (m, 1H), 3.17-3.31 (br m, 1H), 3.83-3.90 (m, 1H), 4.30-4.71 (br m, 1H), 4.75-4.87 (m, 1H), 5.00-5.05 (m, 1H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.27-7.45 (m, 5H), 7.66-7.71 (m, 1H), 8.28 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−エチル−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸
室温で、4−(7−ブロモ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例52−1)(150mg)の1,4−ジオキサン溶液(10.0ml)に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体(69.5mg)を加えた後、ジエチル亜鉛のヘキサン溶液(1M、0.681ml)を滴下し、一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4−(7−エチル−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(84.8mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.26 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.49 (s, 9H), 1.51 (s, 6H), 1.68-1.74 (m, 2H), 2.39-2.50 (m, 2H), 2.63 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 2.78-2.85 (m, 2H), 4.23-4.34 (br m, 2H), 4.42-4.50 (m, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.78 (d, 1H, J= 1.6 Hz)。
室温で、4−(7−エチル−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(71.4mg)のジクロロメタン溶液(1.5ml)に、トリフルオロ酢酸(0.7ml)を加え、2時間撹拌した。反応液にトルエンを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン(2.0ml)、2’−{[(1R)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1−メチルプロピル]オキシ}−3−フルオロビフェニル−4−カルボン酸(実施例5−3)(99.5mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.096ml)及び2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(83.5mg)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、1−{1−[(2’−{[(1R)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1−メチルプロピル]オキシ}−3−フルオロビフェニル−4−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−7−エチル−3,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−2(3H)−オン(41.7mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.03 (s, 9H), 1.25-1.29 (m, 6H), 1.52 (s, 6H), 1.66-1.79 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.52-2.68 (m, 4H), 2.85-2.91 (m, 1H), 3.14-3.21 (m, 1H), 3.65-3.81 (m, 4H), 4.71-4.81 (m, 1H), 4.98-5.02 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.22-7.43 (m, 12H), 7.56-7.59 (m, 2H), 7.61-7.64 (m, 2H), 7.81 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
実施例5−5及び24−3の方法に準じ、実施例5−4の化合物の代わりに実施例53−2の化合物を用い、(3R)−3−[(4’−{[4−(7−エチル−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.32 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.52 (s, 6H), 1.69-1.78 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 1H), 2.66 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 2.48-2.79 (m, 4H), 2.83-2.96 (m, 1H), 3.15-3.30 (m, 1H), 3.80-3.89 (m, 1H), 4.76-4.86 (m, 1H), 4.86-4.95 (m, 1H), 5.09-5.62 (br m, 1H), 7.01-7.12 (m, 2H), 7.23-7.46 (m, 6H), 7.81 (d, 1H, J = 1.6 Hz)。
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2’,5’−ジメチルビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸
氷冷下、2,5−ジメチル−4−メトキシ安息香酸(1.65g)のジクロロメタン溶液(27.0ml)に三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M、27.0ml)を15分間掛けて滴下し、6時間撹拌した後、一晩室温で静置した。反応液にメタノール(1.82ml)を加え、1時間撹拌した後、酢酸エチル及び水を加え分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣にジクロロメタン及びヘキサンを加え、析出物をろ取した。この析出物(500mg)のメタノール溶液(5.0ml)に、室温で塩化チオニル(0.66ml)を滴下した。反応液を一晩撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した2,5−ジメチル−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(441mg)のジクロロメタン溶液(5.0ml)に、氷冷下でピリジン(0.238ml)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.453ml)を加え、6時間撹拌した後、一晩室温で静置した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2,5−ジメチル−4−{[(トリフルオロメチル)スルフォニル]オキシ}安息香酸メチル(692mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.37 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.12 (s, 1H), 7.87 (s, 1H)。
実施例1−3、5−2、5−5、19−4、45−4及び24−3の方法に準じ、実施例1−2の化合物の代わりに実施例54−1の化合物を用い、参考例10の化合物の代わりに参考例3の化合物を用い、(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2’,5’−ジメチルビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.20-1.35 (br m, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.70-1.78 (m, 1H), 1.91-1.97 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.27 & 2.45 (s, total 3H), 2.35-2.70 (m, 4H), 2.87-2.93 (m, 1H), 3.12-3.22 (br m, 1H), 3.43-4.77 (br m, 3H), 5.03-5.12 (br m, 1H), 7.01-7.14(m, 5H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.94 (s, 1H)。
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロ−4−メチルビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸
室温で、2−メトキシ−4−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホナート(Tetrahedron Letters,2002,43(39),7077−7078)(2.70g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(30.0ml)に、4−カルボキシ−3−フルオロフェニルボロン酸(1.84g)、炭酸カリウム(4.15g)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.16g)を加え、100℃で10時間撹拌した。反応液に10%クエン酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノール(40.0ml)及び酢酸エチル(4.0ml)を加えた。氷冷下、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液(2M、20.7ml)を滴下し、室温で40分間撹拌した。酢酸エチルで希釈した反応液を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、3−フルオロ−2’−メトキシ−4’−メチルビフェニル−4−カルボン酸メチル(1.73g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.41 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.86 (dd, 1H, J = 7.8, 0.8 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 7.94 (t, 1H, J = 7.8 Hz)。
氷冷下、3−フルオロ−2’−メトキシ−4’−メチルビフェニル−4−カルボン酸メチル(910mg)のジクロロメタン溶液(10.0ml)に、三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M、9.95ml)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノール(30.0ml)及び酢酸エチル(3.0ml)を加えた。氷冷下、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液(2M、8.30ml)を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、3−フルオロ−2’−ヒドロキシ−4’−メチルビフェニル−4−カルボン酸メチル(137mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.35 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.77 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 11.7, 1.6 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 8.2, 1.6 Hz), 8.00 (t, 1H, J = 7.4 Hz)。
実施例5−2、5−5、41−2、45−4及び24−3の方法に準じ、実施例1−3の化合物の代わりに実施例55−2の化合物を用い、参考例10の化合物の代わりに参考例3の化合物を用い、(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロ−4−メチルビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.53 (s, 6H), 1.71-1.74 (m, 1H), 1.87-1.91 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.52 (dd, 1H, J = 15.6, 5.5 Hz), 2.54-2.64 (m, 2H), 2.73 (dd, 1H, J = 15.6, 7.0 Hz), 2.85-2.91 (m, 1H), 3.17-3.25 (m, 1H), 3.83-3.86 (m, 1H), 4.31-4.68 (br m, 1H), 4.75-4.83 (m, 1H), 4.98-5.01 (m, 1H), 6.85-6.87 (m, 2H), 7.18 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.92 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
(3R)−3−{[4’−({4−[7−クロロ−2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’−フルオロビフェニル−2−イル]オキシ}ブタン酸
参考例10−1の方法に準じ、ヨウ化メチルの代わりに1,1,1−トリフルオロ−2−ヨードエタンを用い、4−[7−クロロ−2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (s, 9H), 1.60-1.63 (m, 1H), 1.76-1.79 (m, 1H), 2.14-2.28 (m, 1H), 2.33-2.49 (m, 2H), 2.75-3.12 (m, 5H), 3.32 (dd, 1H, J = 15.3, 4.7 Hz), 4.30-4.36 (m, 3H), 7.38 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.21 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
実施例53−2、5−5及び24−3の方法に準じ、実施例53−1の化合物の代わりに実施例56−1の化合物を用い、(3R)−3−{[4’−({4−[7−クロロ−2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’−フルオロビフェニル−2−イル]オキシ}ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.65-1.97 (m, 2H), 2.15-2.29 (m, 1H), 2.50-2.75 (m, 4H), 2.80-3.36 (m, 6H), 3.82-3.87 (m, 1H), 4.33-4.53 (br m, 1H), 4.77-4.82 (m, 1H), 4.96-5.03 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.27-7.42 (m, 6H), 8.22-8.23 (m, 1H)。
(3R)−3−{[4’−({4−[7−クロロ−3−(2−メトキシエチル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’−フルオロビフェニル−2−イル]オキシ}ブタン酸
参考例10−1の方法に準じ、ヨウ化メチルの代わりに1−ブロモ−2−メトキシエタンを用い、4−[7−クロロ−3−(2−メトキシエチル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (s, 9H), 1.61-1.74 (m, 3H), 2.12 (dq, 1H, J = 14.5, 6.3 Hz), 2.35-2.47 (m, 2H), 2.67-2.88 (m, 4H), 3.15 (dd, 1H, J = 15.7, 5.1 Hz), 3.30 (s, 3H), 3.49 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 4.21-4.40 (m, 3H), 7.33 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
実施例53−2、5−5及び24−3の方法に準じ、実施例53−1の化合物の代わりに実施例57−1の化合物を用い、(3R)−3−{[4’−({4−[7−クロロ−3−(2−メトキシエチル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’−フルオロビフェニル−2−イル]オキシ}ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.57-1.92 (m, 3H), 2.09-2.18 (m, 1H), 2.48-2.64 (m, 3H), 2.71-2.76 (m, 2H), 2.83-2.92 (m, 2H), 3.14-3.25 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.50 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.82-3.85 (m, 1H), 4.22-4.69 (br m, 1H), 4.78-4.83 (m, 1H), 4.97-5.00 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.27-7.45 (m, 6H), 8.18 (s, 1H)。
(3R)−3−[(3’−フルオロ−4’−{[4−(7−メトキシ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸
4−(7−ブロモ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例52−1)(1.11g)、ヨウ化銅(24.0mg)、3,4,7,8−テトラメチル−1,10−フェナントロリン(59.6mg)及び炭酸セシウム(1.23g)のトルエン懸濁液(5.6ml)に、メタノール(0.204ml)を加え、80℃で21時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4−(7−メトキシ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(246mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (s, 9H), 1.50 (s, 6H), 1.68-1.71 (m, 2H), 2.39-2.50 (m, 2H), 2.77-2.82 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.28-4.45 (m, 3H), 7.01 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 2.7 Hz)。
実施例53−2、5−5及び24−3の方法に準じ、実施例53−1の化合物の代わりに実施例58−1の化合物を用い、(3R)−3−[(3’−フルオロ−4’−{[4−(7−メトキシ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.50 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.72-1.75 (m, 1H), 1.87-1.90 (m, 1H), 2.52 (dd, 1H, J = 15.6, 5.9 Hz), 2.53-2.66 (br m, 2H), 2.73 (dd, 1H, J = 15.6, 6.8 Hz), 2.84-2.89 (m, 1H), 3.17-3.22 (m, 1H), 3.82-3.85 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.47-4.69 (br m, 1H), 4.76-4.82 (m, 1H), 4.98-5.00 (m, 1H), 7.03-7.06 (m, 3H), 7.25-7.35 (m, 4H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 2.4 Hz)。
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸
参考例9−2、9−3、10−1及び10−2の方法に準じ、参考例9−1の化合物の代わりに(2E)−3−(2−アミノ−4−クロロフェニル)アクリル酸エチル(Journal of Organic Chemistry,2003,68(10),4104−4107)を用い、4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.09 (s, 6H), 1.49 (s, 9H), 1.65-1.68 (m, 2H), 2.48-2.58 (m, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.73-2.85 (br m, 2H), 4.14-4.42 (br m, 2H), 4.28 (tt, 1H, J = 12.1, 3.9 Hz), 6.99 (dd, 1H, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 7.8 Hz)。
実施例53−2、5−5及び24−3の方法に準じ、実施例53−1の化合物の代わりに実施例59−1の化合物を用い、(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.09 (s, 6H), 1.32 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.69-1.72 (m, 1H), 1.84-1.87 (m, 1H), 2.50-2.55 (m, 1H), 2.64-2.76 (m, 3H), 2.67 (s, 2H), 2.84-2.90 (m, 1H), 3.13-3.27 (br m, 1H), 3.80-3.83 (m, 1H), 3.89-4.49 (br m, 1H), 4.73-4.82 (m, 1H), 4.95-4.98 (m, 1H), 6.99-7.08 (m, 5H), 7.24-7.35 (m, 4H), 7.40-7.44 (m, 1H)。
(3R)−3−[(4’−{[4−(6−クロロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸
参考例5−2の方法に準じ、参考例5−1の化合物の代わりに2−アミノ−4−クロロフェノールを用い、酢酸の代わりにトリフルオロ酢酸を用い、4−[(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.22-1.32 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.83-1.87 (m, 2H), 2.76-2.98 (br m, 2H), 3.36-3.46 (m, 1H), 3.88-3.91 (m, 2H), 4.62 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 6.39 (dd, 1H, J = 8.2, 2.7 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 9.52 (s, 1H)。
4−[(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.15g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(23ml)に、室温で炭酸セシウム(5.73g)及び2−ブロモ−2−メチルプロパン酸メチル(1.27g)を加え、140℃で2時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4−(6−クロロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.44 (s, 6H), 1.49 (s, 9H), 1.68-1.71 (m, 2H), 2.46-2.56 (m, 2H), 2.77-2.83 (m, 2H), 4.18-4.39 (br m, 1H), 4.34 (tt, 1H, J = 12.3, 3.9 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 2.3 Hz)。
実施例53−2、5−5及び24−3の方法に準じ、実施例53−1の化合物の代わりに実施例60−2の化合物を用い、(3R)−3−[(4’−{[4−(6−クロロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.44 (s, 6H), 1.71-1.74 (m, 1H), 1.88-1.90 (m, 1H), 2.52 (dd, 1H, J = 15.6, 5.4 Hz), 2.63-2.76 (m, 3H), 2.85-2.90 (m, 1H), 3.13-3.28 (br m, 1H), 3.82-3.84 (m, 1H), 4.25-4.60 (br m, 1H), 4.75-4.81 (m, 1H), 4.98-5.00 (m, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.03-7.09 (m, 3H), 7.25-7.34 (m, 4H), 7.41-7.43 (m, 1H)。
(3R)−3−{[4’−({4−[7−クロロ−3−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロキシ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’−フルオロビフェニル−2−イル]オキシ}ブタン酸
実施例5−5の方法に準じ、実施例5−4の化合物の代わりに実施例5−2の化合物を用い、3−フルオロ−2’−{[(1R)−3−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}ビフェニル−4−カルボン酸ベンジルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.78-1.93 (m, 2H), 3.66-3.74 (m, 2H), 4.56-4.68 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 7.03 (dd, 1H, J = 7.8, 6.8 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.28-7.43 (m, 7H), 7.48 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.98 (t, 1H, J = 7.8 Hz)。
3−フルオロ−2’−{[(1R)−3−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}ビフェニル−4−カルボン酸ベンジル(13.4g)のアセトニトリル(252ml)及び中性リン酸塩pH標準液(pH6.86)(198ml)の混合溶液に、室温で2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジルオキシラジカル(533mg)、79%亜塩素酸ナトリウム(7.83g)及び5%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(2.0ml)を加えた。反応液を50℃で4.5時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、亜硫酸ナトリウム水溶液及び10%クエン酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣(11.0g)のトルエン溶液(80ml)に、実施例1−1に記載した方法で調製したN,N’−ジイソプロピルイミドカルバミン酸tert−ブチルを含む上澄み液(34ml)を室温で加え、60℃で4.5時間撹拌した。反応液を氷水に注いだ後、セライトでろ過した。ろ液を分液した後、水層を酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2’−{[(1R)−3−tert−ブトキシ−1−メチル−3−オキソプロピル]オキシ}−3−フルオロビフェニル−4−カルボン酸ベンジル(12.8g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.39 (s, 9H), 2.38 (dd, 1H, J = 15.4, 5.9 Hz), 2.65 (dd, 1H, J = 15.4, 7.1 Hz), 4.81 (dq, 1H, J = 12.7, 6.3 Hz), 5.40 (s, 2H), 7.03 (t, 1H, J= 7.3 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.30-7.41 (m, 7H), 7.48 (d, 2H, J= 6.8 Hz), 7.96 (t, 1H, J = 7.8 Hz)。
2’−{[(1R)−3−tert−ブトキシ−1−メチル−3−オキソプロピル]オキシ}−3−フルオロビフェニル−4−カルボン酸ベンジル(12.8g)のエタノール溶液(80ml)に、10%パラジウム炭素(2.54g)を加え、水素雰囲気下、室温で7時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2’−{[(1R)−3−tert−ブトキシ−1−メチル−3−オキソプロピル]オキシ}−3−フルオロビフェニル−4−カルボン酸(9.87g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.30 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.40 (s, 9H), 2.41 (dd, 1H, J = 15.6, 5.6 Hz), 2.67 (dd, 1H, J = 15.6, 7.3 Hz), 4.84 (dq, 1H, J = 12.7, 5.9 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 8.3, 7.3 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.35-7.40 (m, 4H), 8.04 (t, 1H, J= 8.3 Hz)。
4−(7−クロロ−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(参考例9−3)(438mg)のテトラヒドロフラン溶液(2ml)に、−20℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのヘキサン溶液(1.0M、1.32ml)を10分間掛けて滴下した。反応液を30分間撹拌した後、1−(2−ブロモエトキシメチル)−4−メトキシベンゼン(Journal of Medicinal Chemistry,2007,50(26),6580−6595)(324mg)及び1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(315mg)のテトラヒドロフラン溶液を滴下した。反応液を30分間掛けて0℃にした後、90分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4−[7−クロロ−3−{2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]エチル}−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(189mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (s, 9H), 1.60-1.70 (m, 3H), 2.15 (td, 1H, J= 13.4, 6.9 Hz), 2.31-2.47 (m, 2H), 2.67-2.89 (m, 2H), 2.83 (dd, 2H, J = 15.3, 11.0 Hz), 3.14 (dd, 1H, J = 15.3, 5.1 Hz), 3.57 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.79 (s, 3H), 4.14-4.41 (m, 3H), 4.40 (s, 2H), 6.85 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
4−[7−クロロ−3−{2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]エチル}−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(29.2mg)のジクロロメタン溶液(1ml)に、−78℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル(35.2mg)のジクロロメタン溶液(0.5ml)を加えた。反応液を0 ℃まで上昇させ、1時間撹拌した後、メタノール、水、2規定水酸化ナトリウム水溶液を順次加え、ジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(1.0ml)及びメタノール(0.5ml)の混合溶媒に溶解し、2’−{[(1R)−3−tert−ブトキシ−1−メチル−3−オキソプロピル]オキシ}−3−フルオロビフェニル−4−カルボン酸(20.1mg)、N−メチルモルホリン(18.0mg)及び4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(18.3mg)を加えた。反応液を室温で5時間撹拌した後、1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を1規定塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにて精製し、(3R)−3−{[4’−({4−[7−クロロ−3−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロキシ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’−フルオロビフェニル−2−イル]オキシ}ブタン酸tert−ブチル(18.9mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.24-1.40 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.68-2.04 (m, 6H), 2.40 (dd, 1H, J = 15.6, 5.9 Hz), 2.59 (br s, 1H), 2.67 (dd, 1H, J = 15.6, 7.3 Hz), 2.78-2.95 (m, 3H), 3.08-3.32 (m, 2H), 3.72-3.86 (m, 3H), 4.19-4.74 (m, 1H), 4.75-5.10 (m, 2H), 6.97-7.11 (m, 2H), 7.28-7.50 (m, 6H), 8.16-8.22 (m, 1H)。
(3R)−3−{[4’−({4−[7−クロロ−3−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロキシ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’−フルオロビフェニル−2−イル]オキシ}ブタン酸tert−ブチル(28.3mg)のジクロロメタン溶液(1ml)に、室温でトリエチルシラン(20.2mg)及びトリフルオロ酢酸(0.5ml)を加えた。反応液を6時間撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにて精製し、(3R)−3−{[4’−({4−[7−クロロ−3−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロキシ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’−フルオロビフェニル−2−イル]オキシ}ブタン酸(25.0mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.67-2.05 (m, 4H), 2.51-3.19 (m, 11H), 3.70-3.84 (m, 3H), 4.40 (br s, 1H), 4.74-4.81 (m, 1H), 4.95-4.99 (m, 1H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.23-7.50 (m, 5H), 8.19 (s, 1H)。
(3R)−3−{[4’−({4−[7−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’−フルオロビフェニル−2−イル]オキシ}ブタン酸
4−(7−クロロ−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(参考例9−3)(500mg)のテトラヒドロフラン溶液(10ml)に、0℃で水素化ナトリウム(161mg)及び炭酸ジエチル(0.66ml)を加えた。反応液を70℃で4時間撹拌した後、0℃でヨウ化メチル(0.171ml)を加え、室温で6時間撹拌した。反応液に0℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、1−[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(286mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.06 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.49 (s, 9H), 1.52 (s, 3H), 1.64 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 1.79 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 2.36-2.54 (m, 2H), 2.82 (br s, 2H), 3.00 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 3.49 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 3.96-4.08 (m, 2H), 4.16-4.47 (m, 3H), 7.35 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
1−[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(163mg)のメタノール溶液(4ml)に、0℃で塩化カルシウム(162mg)を加え、15分間撹拌した。ついで、水素化ホウ素ナトリウム(115mg)を加え、2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、4−[7−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(30.8mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.97 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.63 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 1.77 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 2.40 (dq, 1H, J = 4.4, 12.2 Hz), 2.48 (dq, 1H, J = 4.4, 12.7 Hz), 2.65 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 2.72-2.93 (m, 3H), 3.31 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 11.2, 6.3 Hz), 3.83 (dd, 1H, J = 11.2, 6.8 Hz), 4.33 (s, 3H), 7.35 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
4−[7−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(39.1mg)のジクロロメタン溶液(2ml)に、室温でトリフルオロ酢酸(1ml)を加え、30分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、ジクロロメタン、メタノール、トルエンで順次共沸した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(1ml)及びメタノール(0.5ml)の混合溶媒に溶解し、室温で2’−{[(1R)−3−tert−ブトキシ−1−メチル−3−オキソプロピル]オキシ}−3−フルオロビフェニル−4−カルボン酸(35.7mg)、N−メチルモルホリン(0.042ml)及び4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(29.0mg)を加えた。反応液を1時間撹拌した後、1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を1規定塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(3R)−3−{[4’−({4−[7−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’−フルオロビフェニル−2−イル]オキシ}ブタン酸tert−ブチル(59.3mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.98 (s, 3H), 1.29 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.40 (s, 9H), 1.65 (d, 0.5H, J = 12.1 Hz), 1.80 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 1.95 (d, 0.5H, J = 12.5 Hz), 2.40 (dd, 1H, J = 15.3, 5.9 Hz), 2.46-2.75 (m, 5H), 2.81-2.96 (m, 1H), 3.11-3.27 (m, 1H), 3.32 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 3.59 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.85 (dd, 2H, J = 11.0, 4.5 Hz), 4.46 (br s, 1H), 4.83 (m, 1H), 5.00 (t, 1H, J = 12.5 Hz), 6.98-7.09 (m, 2H), 7.29-7.46 (m, 6H), 8.22 (s, 1H)。
実施例61−6の方法に準じ、実施例61−5の化合物の代わりに実施例62−3の化合物を用い、(3R)−3−{[4’−({4−[7−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’−フルオロビフェニル−2−イル]オキシ}ブタン酸(46.8mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.96 (s, 3H), 1.32 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.64-1.93 (m, 2H), 2.50-2.75 (m, 6H), 2.82-2.92 (m, 1H), 3.06-3.29 (m, 1H), 3.33 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 3.54 (dd, 1H, J = 11.2, 4.9 Hz), 3.80-3.87 (m, 2H), 4.40 (br s, 1H), 4.76-4.85 (m, 1H), 4.97 (t, 1H, J = 14.6 Hz), 6.98-7.08 (m, 2H), 7.23-7.46 (m, 6H), 8.22 (s, 1H)。
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸
2,5−ジクロロ−3−ニトロピリジン(1.11g)及びチオ尿素(916mg)のエタノール溶液(10ml)を、5時間加熱還流した。反応液を0℃に冷却し、2規定水酸化ナトリウム水溶液(8ml)を加え、30分間撹拌した。反応液に2規定塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣(972mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、室温で炭酸カリウム(1.25g)及び2−ブロモ−2−メチルプロパン酸tert−ブチル(0.774ml)を加えた。反応液を5時間撹拌した後、2−ブロモ−2−メチルプロパン酸tert−ブチル(0.774ml)を加え、さらに一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2−[(5−クロロ−3−ニトロピリジン−2−イル)チオ]−2−メチルプロパン酸tert−ブチル(489mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H), 1.66 (s, 6H), 8.48 (dd, 1H, J = 2.3, 0.8 Hz), 8.56 (dd, 1H, J = 2.3, 0.8 Hz)。
2−[(5−クロロ−3−ニトロピリジン−2−イル)チオ]−2−メチルプロパン酸tert−ブチル(442mg)のエタノール溶液(6ml)に、室温で酢酸(6ml)及び鉄粉(418mg)を加え、4.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、セライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム及び酢酸エチルを加え、セライトでろ過した後、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2−[(3−アミノ−5−クロロピリジン−2−イル)チオ]−2−メチルプロパン酸tert−ブチル(342mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H), 1.59 (s, 6H), 4.25 (br s, 2H), 6.92 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.88 (d, 1H, J= 2.4 Hz)。
2−[(3−アミノ−5−クロロピリジン−2−イル)チオ]−2−メチルプロパン酸tert−ブチル(334mg)及び4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(272mg)の1,2−ジクロロエタン溶液(2ml)に、室温でトリフルオロ酢酸(0.084ml)を加え、15分間撹拌した。反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(356mg)を加え、45℃で一晩撹拌した。室温に冷却し、4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(264mg)及びトリフルオロ酢酸(0.084ml)を加えた。反応液を10分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(345mg)を加え、45℃でさらに一晩撹拌した。反応液を室温に冷却した後、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4−({2−[(2−tert−ブトキシ−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)チオ]−5−クロロピリジン−3−イル}アミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(478mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H), 1.41-1.47 (br m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.57 (s, 6H), 1.93-2.04 (br m, 2H), 2.92-3.05 (br m, 2H), 3.28-3.43 (m, 1H), 4.03 (br s, 2H), 4.73 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
4−({2−[(2−tert−ブトキシ−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)チオ]−5−クロロピリジン−3−イル}アミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(415mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(5ml)に、室温で炭酸セシウム(835mg)を加え、110℃で一晩撹拌した。反応液を0℃に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロキシ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(208mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.42 (s, 6H), 1.49 (s, 9H), 1.64-1.78 (br m, 2H), 2.37 (tdd, 2H, J = 12.2, 12.7, 4.4 Hz), 2.80 (br s, 2H), 4.27-4.38 (m, 3H), 7.41 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
参考例3−5、実施例5−4及び15−5の方法に準じ、参考例3−4の化合物の代わりに実施例63−4の化合物を用い、実施例5−3の化合物の代わりに実施例61−3の化合物を用い、(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.43 (s, 6H), 1.73 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 1.90 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.52 (dd, 2H, J = 15.6, 5.4 Hz), 2.47-2.62 (br m, 1H), 2.73 (dd, 1H, J = 15.6, 7.3 Hz), 2.87 (t, 1H, J = 12.9 Hz), 3.12-3.28 (br m, 1H), 3.82 (d, 1H, J= 12.7 Hz), 4.44 (br s, 1H), 4.74-4.85 (m, 1H), 4.98 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 5.63 (br s, 1H), 7.04 (dd, 1H, J = 7.8, 7.3 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.21-7.52 (m, 6H), 8.21 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸
4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(参考例10−2)(1.0g)、N−ブロモコハク酸イミド(903mg)及び2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(43.2mg)の四塩化炭素溶液(25ml)を、40分間加熱還流した。反応液を0℃に冷却した後、ジエチルエーテルを加え、セライトでろ過した。ろ液を減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4−(4−ブロモ−7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(492mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (s, 9H), 1.50 (s, 6H), 1.60-1.71 (m, 1H), 1.77-1.91 (m, 1H), 2.31-2.59 (m, 2H), 2.71-2.93 (m, 2H), 4.30 (br s, 3H), 4.96 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.22 (d, 1H, J= 2.0 Hz)。
4−(4−ブロモ−7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(375mg)のジメチルスルホキシド溶液(8ml)に、炭酸水素ナトリウム(871mg)を加え、100℃で6時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(14ml)に溶解し、二酸化マンガン(684mg)を加えて50分間撹拌し、さらに二酸化マンガン(690mg)を加えて1時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(270mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.496 (s, 6H), 1.499 (s, 9H), 1.65-1.75 (m, 2H), 2.53 (dq, 2H, J = 4.4, 12.7 Hz), 2.72-2.99 (m, 2H), 4.15-4.58 (m, 3H), 7.64 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.46 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(32.0mg)のジクロロメタン溶液(1ml)に、室温でトリフルオロ酢酸(0.5ml)を加え、90分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、ジクロロメタン、メタノール、トルエンで順次共沸した。得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(1.0ml)に溶解し、2’−{[(1R)−3−tert−ブトキシ−1−メチル−3−オキソプロピル]オキシ}−3−フルオロビフェニル−4−カルボン酸(29.3mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.0546ml)及び2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(37.7mg)を加え、一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的の化合物を含む溶液を集め、減圧下濃縮した。得られた残渣(49.1mg)をジクロロメタン(1ml)に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸(0.5ml)を加え、2時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、10%クエン酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール(1ml)及びテトラヒドロフラン(1ml)の混合溶媒に溶解し、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(4.5mg)を加え、2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで2回精製し、(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸(29.8mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.86 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.31 (s, 1.5H), 1.33 (s, 1.5H), 1.36 (s, 3H), 1.58-1.97 (m, 2H), 2.46-2.95 (m, 5H), 3.11-3.30 (br m, 1H), 3.83 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 4.47 (br s, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.73-4.85 (m, 1H), 4.91-5.05 (m, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.20-7.48 (m, 6H), 8.23 (s, 1H)。
本発明の化合物5g、乳糖895g及びトウモロコシデンプン100gをブレンダーで混合することにより、散剤を得ることができる。
本発明の化合物5g、乳糖90g、トウモロコシデンプン34g、結晶セルロース20g及びステアリン酸マグネシウム1gをブレンダーで混合した後、打錠機で打錠し、錠剤を得ることができる。
本発明の化合物5g、乳糖895g及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース100gをブレンダーで混合した後、10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液300gを加えて練合する。これを押し出し造粒機で造粒し、乾燥すると顆粒剤を得ることができる。
1.5重量%の本発明の化合物を10容量%のプロピレングリコール中で攪拌し、次いで注射用水で一定容量に調整し、滅菌した後、シリンジに充填し、注射剤を得ることができる。
1/10容の3.8%クエン酸ナトリウム溶液を入れた採血用シリンジを用いて、健常人の橈骨静脈より採血した。採取した血液を室温で180×gで10分間遠心し、上清 (多血小板血漿;PRP) を分離した。PRPを分取後、残りの血液を1,600×gで10分間遠心して上層の乏血小板血漿(PPP)を分取した。PRPは16℃で30分静置した後、測定に用いた。
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被験化合物 IC50 被験化合物 IC50
(μM) (μM)
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実施例1 15 実施例29 4.3
実施例2 3.5 実施例30 2
実施例3 3.8 実施例31 18
実施例4 4 実施例32 17
実施例5 3.4 実施例33 16
実施例6 2.4 実施例34 2.3
実施例7 7.9 実施例35 3.6
実施例8 14 実施例36 5.2
実施例9 2.1 実施例37 6.6
実施例10 8.4 実施例38 2
実施例11 6.1 実施例39 1
実施例12 16 実施例40 1.1
実施例13 4.1 実施例41 5.7
実施例14 3.4 実施例42 1.4
実施例15 5.8 実施例43 2.6
実施例16 6.5 実施例44 3.4
実施例17 9.8 実施例45 11
実施例18 10 実施例46 1.8
実施例19 7.5 実施例47 2
実施例20 2.8 実施例48 3.7
実施例21 8.7 実施例49 1.7
実施例22 5.7 実施例50 0.87
実施例23 5.2 実施例51 7.7
実施例24 3.1 実施例52 2.3
実施例25 5.1 実施例53 6.4
実施例26 7.3 実施例54 11.4
実施例27 6.5 実施例55 8.4
実施例28 1.8
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1mg/10mL/kgの被験化合物を、一晩絶食した雄性ラット(Slc:Wistar、8〜9週齢)にゾンデを用いて経口投与した。投与4時間後に1/10容の3.13%クエン酸ナトリウム溶液を入れたシリンジを用いて麻酔下のラット腹大動脈より採血した。採取した血液はヒト血小板凝集阻害活性測定方法に記載した方法と同様にして多血小板血漿(PRP)、乏血小板血漿(PPP)を調製した。PRPは16℃で30分静置した後、測定に用いた。
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被験化合物 阻害率(%) 被験化合物 阻害率(%)
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実施例2 66 実施例29 75
実施例5 70 実施例34 55
実施例6 54 実施例35 96
実施例9 52 実施例36 47
実施例10 47 実施例38 52
実施例11 45 実施例41 56
実施例13 63 実施例42 54
実施例14 79 実施例44 55
実施例16 40 実施例45 51
実施例17 52 実施例46 31
実施例19 64 実施例50 53
実施例24 44 実施例51 75
実施例25 46 実施例52 71
実施例26 55 実施例53 44
実施例27 36 実施例55 68
実施例28 74
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Claims (36)
- 一般式(I):
R1は、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、C1−4アルキル基、ハロゲン化C1−4アルキル基、又はC1−4アルコキシ基を示し、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、又はC1−4アルキル基を示し、
R3及びR4は、各々独立に、水素原子、C1−4アルキル基、ハロゲン化C1−4アルキル基、C1−4アルコキシC1−4アルキル基、若しくはヒドロキシC1−4アルキル基を示し、又はR3及びR4がそれらが結合する炭素原子と一体となってC3−5シクロアルキルを形成する基を示し、
R5は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、C1−4アルキル基、又はアミノ基を示し、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、又はC1−4アルキル基を示し、
R7及びR8は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、又はC1−4アルキル基を示し、
R9及びR10は、各々独立に、水素原子、又はC1−4アルキル基を示し、
R11及びR12は、各々独立に、水素原子、若しくはC1−4アルキル基を示し、又はR11とR12がそれらが結合する炭素原子と一体となってC3−5シクロアルキルを形成する基を示し、
Xは、酸素原子、硫黄原子、又は−CH(Rc)−で表される基を示し、
Rcは、水素原子、又は水酸基を示し、
Yは、窒素原子、又は=C(Ra)−で表される基を示し、
Raは、水素原子、ハロゲン原子、又はC1−4アルキル基を示し、
Zは、窒素原子、又は=CH−で表される基を示す。]
で表される化合物又はその薬理上許容される塩。 - R1が、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、又はトリフルオロメチル基を示す請求項1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R1が、塩素原子を示す請求項1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R2が、水素原子、塩素原子、又はメチル基を示す請求項1〜請求項3のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R2が、水素原子を示す請求項1〜請求項3のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R3及びR4が、各々独立に、水素原子、若しくはメチル基を示し、又はR3及びR4がそれらが結合する炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成する基を示す請求項1〜請求項5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R3がメチル基を示し、R4が水素原子又はメチル基を示す請求項1〜請求項5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R5が、水素原子、塩素原子、フッ素原子、水酸基、ニトロ基、メチル基、又はアミノ基を示す請求項1〜請求項7のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R5が、フッ素原子、メチル基、又はアミノ基を示す請求項1〜請求項7のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R6が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はメチル基を示す請求項1〜請求項9のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R6が、水素原子、又はフッ素原子を示す請求項1〜請求項9のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R7及びR8が、各々独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はメチル基を示す請求項1〜請求項11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R7及びR8が、各々独立に、水素原子、又はフッ素原子を示す請求項1〜請求項11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R9及びR10が、各々独立に、水素原子、メチル基、エチル基、又はn−プロピル基を示す請求項1〜請求項13のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R9が水素原子を示し、R10が、水素原子、メチル基、又はエチル基を示す請求項1〜請求項13のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R11及びR12が、各々独立に、水素原子、メチル基、若しくはエチル基を示し、又はR11とR12がそれらが結合する炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成する基を示す請求項1〜請求項15のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- Xが、酸素原子を示す請求項1〜請求項16のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- Xが、−CH2−で表される基を示す請求項1〜請求項16のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- Yが、窒素原子、又は=C(Ra)−で表される基を示し、Raが水素原子を示す請求項1〜請求項18のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- Zが窒素原子を示す請求項1〜請求項19のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1において、下記から選ばれる化合物又はその薬理上許容される塩;
3−{[4’−({4−[(3S)−7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’−フルオロビフェニル−2−イル]オキシ}−2,2−ジメチルプロパン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(2R,3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]−2−メチルブタン酸、
((2S)−2−{[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]メチル}ブタン酸、
(2S)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]−2−メチルプロパン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’,5−ジフルオロフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’,5−ジフルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−メチルビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−フルオロ−3’−メチルビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[(3’−クロロ−4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(2S)−3−{[4’−({4−[(3S)−7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’−フルオロビフェニル−2−イル]オキシ}−2−メチルプロパン酸、
(2S)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]−2−メチルプロパン酸、
(2S)−3−{[4’−({4−[(3S)−7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’,5−ジフルオロビフェニル−2−イル]オキシ}−2−メチルプロパン酸、
(2S)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’,5−ジフルオロビフェニル−2−イル)オキシ]−2−メチルプロパン酸、
(3R)−3−{[4’−({4−[(3S)−7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’−フルオロビフェニル−2−イル]オキシ}ブタン酸、
(3R)−3−{[4’−({4−[(3S)−7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’,5−ジフルオロビフェニル−2−イル]オキシ}ブタン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2’,5’−ジフルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’,4−ジフルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−メチルビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[2−(6−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−フルオロピリジン−3−イル)フェノキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[2−(6−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−フルオロピリジン−3−イル)フェノキシ]ペンタン酸、
(3R)−3−[2−(6−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−フルオロピリジン−3−イル)−4−フルオロフェノキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[2−(6−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−フルオロピリジン−3−イル)−4−フルオロフェノキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−フルオロ−3’−メチルビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(2S)−3−[2−(6−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−フルオロピリジン−3−イル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸、
(3R)−3−[(3’−アミノ−4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’,5’−ジフルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−シアノ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−エチル−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸、及び
(3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロ−4−メチルビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸。 - (3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸又はその薬理上許容される塩。
- (3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’,5−ジフルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸又はその薬理上許容される塩。
- (3R)−3−{[4’−({4−[(3S)−7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’−フルオロビフェニル−2−イル]オキシ}ブタン酸又はその薬理上許容される塩。
- (3R)−3−{[4’−({4−[(3S)−7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3’,5−ジフルオロビフェニル−2−イル]オキシ}ブタン酸又はその薬理上許容される塩。
- (3R)−3−[(4’−{[4−(7−クロロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’,4−ジフルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸又はその薬理上許容される塩。
- (3R)−3−[(4’−{[4−(7−シアノ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3’−フルオロビフェニル−2−イル)オキシ]ブタン酸又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1〜請求項27から選ばれるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1〜請求項27から選ばれるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する抗血小板剤。
- 請求項1〜請求項27から選ばれるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血栓塞栓性疾患の予防及び/又は治療のための医薬。
- 請求項1〜請求項27から選ばれるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、虚血性脳血管障害、急性冠症候群、又は冠動脈バイパス手術(CABG)若しくは経皮的冠動脈形成術(PCI)が適用される急性冠症候群の再狭窄若しくは再閉塞の予防及び/又は治療のための医薬。
- 医薬を製造するための、請求項1〜請求項27から選ばれるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
- 医薬が、血栓塞栓性疾患の予防及び/又は治療のための医薬である、請求項32に記載の使用。
- 血栓塞栓性疾患が、虚血性脳血管障害、急性冠症候群、又は冠動脈バイパス手術(CABG)若しくは経皮的冠動脈形成術(PCI)が適用される急性冠症候群の再狭窄若しくは再閉塞である、請求項33に記載の使用。
- 血栓塞栓性疾患の予防及び/又は治療における使用のための請求項1〜請求項27から選ばれるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- 血栓塞栓性疾患が、虚血性脳血管障害、急性冠症候群、又は冠動脈バイパス手術(CABG)若しくは経皮的冠動脈形成術(PCI)が適用される急性冠症候群の再狭窄若しくは再閉塞である、請求項35に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
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