JP5587206B2 - JAK2阻害剤として有用なピラゾロ[1,5−a]ピリミジン - Google Patents
JAK2阻害剤として有用なピラゾロ[1,5−a]ピリミジン Download PDFInfo
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Description
この出願は、2007年12月19日に出願された、米国仮特許出願第61/014,824号の利益を主張する。上記出願の全体の内容は、参考として本明細書に援用される。
本発明は、Janusキナーゼ(JAK)、特にJAK2の選択的な阻害剤として有用な化合物に関する。さらに、本発明は、本発明の化合物を含む医薬的に許容され得る組成物、および種々の障害の処置において上述の組成物を使用する方法を提供する。
(項目1)
式I:
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩であって、式中、
R 0 は、NH 2 またはHのいずれかであり;
R 2 は、HまたはFであり;
R 3 は、H、ハロゲン、CN、R 1 、OR 1 、SR 1 、N(R 1 ) 2 、C(O)R 1 、C(O)N(R 1 ) 2 、NR 1 C(O)R 1 、C(O)OR 1 、OC(O)R 1 、C(O)COR 1 、NC(=N−CN)NR 1 、NR 1 C(O)OR 1 、SO 2 NR 1 、NR 1 SO 2 R 1 、NR 1 C(O)N(R 1 ) 2 、OC(O)N(R 1 ) 2 、NR 1 SO 2 N(R 1 ) 2 、SOR 1 またはSO 2 R 1 であり;
R 1 は、それぞれ独立して、H、C 1〜6 脂肪族または3〜6員の脂環式環から選択され、R 1 は、場合により、1〜6個のJ R1 で置換されており;
J R1 は、それぞれ独立して、ハロゲン、OCH 2 CH 3 、OCH 3 、OH、NO 2 、NH 2 、SCH 2 CH 3 、SCH 3 、NHCH 2 CH 3 、NHCH 3 、N(CH 2 CH 3 ) 2 、N(CH 3 ) 2 、CN、非置換のC 1〜4 脂肪族から選択されるか、または2個のJ R1 と、これらが結合している炭素とで、シクロプロピル環またはC=O基を形成し;
R 4 は、−(U) m −Yであり;
Uは、C 1〜6 脂肪族であり、2個までのメチレン単位が、場合により、独立してG U と置き換わっており、Uは、場合により、1〜4個のJ U で置換されており;
G U は、−NH−、−NR 9 −、−O−、−S−、−CO 2 −、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR 9 −、−NC(=N−CN)N−、−NHCO−、−NR 9 CO−、−NHC(O)O−、−NR 9 C(O)O−、−SO 2 NH−、−SO 2 NR 9 −、−NHSO 2 −、−NR 9 SO 2 −、−NHC(O)NH−、−NR 9 C(O)NH−、−NHC(O)NR 9 −、−NR 9 C(O)NR 9 、−OC(O)NH−、−OC(O)NR 9 −、−NHSO 2 NH−、−NR 9 SO 2 NH−、−NHSO 2 NR 9 −、−NR 9 SO 2 NR 9 −、−SO−、−SO 2 −、−CO(NR9)CO−、−C=NOR 9 であり;
R 9 は、C 1〜6 脂肪族またはC 3〜10 の脂環式環であるか;または2個のR 9 基と、これらが結合する原子とで、場合により、3〜7員の脂環式環またはヘテロシクリルを形成し、上記脂肪族、脂環式環またはヘテロシクリルは、場合により、R”、−OR”、−SR”、−NO 2 、−CF 3 、−CN、−CO 2 R”、−COR”、OCOR”、CONHR”、NHCOOR”またはNHCOR”で置換されており;
R”は、Hであるか、または非置換のC 1〜6 脂肪族であり;
mは、0または1であり;
Yは、H、ハロゲン、CN、NO 2 であるか、またはC 1〜6 脂肪族、C 3〜10 の脂環式環、C 5〜10 アリール、5〜10員のヘテロアリール、または3〜10員のヘテロシクリルから選択される基であり、上記基は、1〜8個のJ Y で場合により置換されており;
J U は、それぞれ独立して、ハロゲン、L、−(L n )−R’、−(L n )−N(R’) 2 、−(L n )−SR’、−(L n )−OR’、−(L n )−(C 3〜10 の脂環式環)、−(L n )−(C 6〜10 アリール)、−(L n )−(5〜10員のヘテロアリール)、−(L n )−(5〜10員のヘテロシクリル)、オキソ、C 1〜4 ハロアルコキシ、C 1〜4 ハロアルキル、−(L n )−NO 2 、−(L n )−CN、−(L n )−OH、−(L n )−CF 3 、−CO 2 R’、−CO 2 H、−COR’、−COH、−OC(O)R’、−C(O)NHR’、C(O)N(R’) 2 、−NHC(O)R’またはNR’C(O)R’から選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のJ U 基または異なる置換基上にある2個のJ U 基と、それぞれのJ U 基が結合する原子とで、5〜7員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し;
J Y は、それぞれ独立して、ハロゲン、L、−(L n )−R’、−(L n )−N(R’) 2 、−(L n )−SR’、−(L n )−OR’、−(L n )−(C 3〜10 の脂環式環)、−(L n )−(C 6〜10 アリール)、−(L n )−(5〜10員のヘテロアリール)、−(L n )−(5〜10員のヘテロシクリル)、オキソ、C 1〜4 ハロアルコキシ、C 1〜4 ハロアルキル、−(L n )−NO 2 、−(L n )−CN、−(L n )−OH、−(L n )−CF 3 、−CO 2 R’、−CO 2 H、−COR’、−COH、−OC(O)R’、−C(O)NHR’、C(O)N(R’) 2 、NHC(O)OH、NR’C(O)OH、NHC(O)H、NR’C(O)H、NHC(O)OR’、NR’C(O)OR’、NHC(O)R’またはNR’C(O)R’から選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のJ Y 基または異なる置換基上にある2個のJ Y 基と、それぞれのJ Y 基が結合する原子とで、5〜7員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し;
Lは、それぞれ独立して、C 1〜6 脂肪族であり、3個までのメチレン単位が、−NH−、−NR L −、−O−、−S−、−CO 2 −、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR L −、−NC(=N−CN)N、−NHCO−、−NR L CO−、−NHC(O)O−、−NR L C(O)O−、−SO 2 NH−、−SO 2 NR L −、−NHSO 2 −、−NR L SO 2 −、−NHC(O)NH−、−NR L C(O)NH−、−NHC(O)NR L −、−NR L C(O)NR L 、−OC(O)NH−、−OC(O)NR L −、−NHSO 2 NH−、−NR L SO 2 NH−、−NHSO 2 NR L −、−NR L SO 2 NR L −、−SO−または−SO 2 −と置き換わっており;
nは、それぞれ独立して、0または1であり;
R’は、それぞれ独立して、HまたはC 1〜6 脂肪族であるか;または、2個のR’基と、これらが結合する原子とで、場合により、3〜6員の脂環式環またはヘテロシクリルを形成し、上記脂肪族、脂環式環またはヘテロシクリルは、場合により、R * 、−OR * 、−SR * 、−NO 2 、−CF 3 、−CN、−CO 2 R * 、−COR * 、OCOR * 、NHCOR * で置換されており、R * は、HまたはC 1〜6 脂肪族であり;
R L は、C 1〜6 脂肪族、C 3〜10 の脂環式環、C 6〜10 アリール、5〜10員のヘテロアリールまたは5〜10員のヘテロシクリルから選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のR L 基または異なる置換基上にある2個のR L 基と、それぞれのR L 基が結合する原子とで、3〜8員のヘテロシクリルを形成し;
X 1 は、NまたはCHまたはCFであり;
X 2 は、NまたはCR 10 であり;
R 10 は、−(T) b −R 11 であり、R 10 は、場合により、1〜8個のJ R10 で置換されているか;
またはR 4 およびR 10 と、R 4 およびR 10 のそれぞれが結合する原子とで、3〜8員の炭素環または5〜8員の複素環を形成するか、または5〜6員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し、上記環は、場合により、1〜4個のJ Z で置換されており;
Tは、C 1〜6 脂肪族であり、2個までのメチレン単位が、場合により、独立してG T と置き換わっており、Tは、場合により、1〜4個のJ T で置換されており;
G T は、−NH−、−NR 9 −、−O−、−S−、−CO 2 −、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR 9 −、−NC(=N−CN)N−、−NHCO−、−NR 9 CO−、−NHC(O)O−、−NR 9 C(O)O−、−SO 2 NH−、−SO 2 NR 9 −、−NHSO 2 −、−NR 9 SO 2 −、−NHC(O)NH−、−NR 9 C(O)NH−、−NHC(O)NR 9 −、−NR 9 C(O)NR 9 、−OC(O)NH−、−OC(O)NR 9 −、−NHSO 2 NH−、−NR 9 SO 2 NH−、−NHSO 2 NR 9 −、−NR 9 SO 2 NR 9 −、−SO−または−SO 2 −であり;
bは、0または1であり;
R 11 は、H、ハロゲン、CN、NO 2 であるか、またはC 1〜6 脂肪族、C 3〜10 の脂環式環、C 6〜10 アリール、5〜10員のヘテロアリール、または5〜10員のヘテロシクリルから選択される基であり、上記基は、1〜8個のJ R11 で場合により置換されており;
J T は、それぞれ独立して、ハロゲン、L、−(L n )−R’、−(L n )−N(R’) 2 、−(L n )−SR’、−(L n )−OR’、−(L n )−(C 3〜10 の脂環式環)、−(L n )−(C 6〜10 アリール)、−(L n )−(5〜10員のヘテロアリール)、−(L n )−(5〜10員のヘテロシクリル)、オキソ、C 1〜4 ハロアルコキシ、C 1〜4 ハロアルキル、−(L n )−NO 2 、−(L n )−CN、−(L n )−OH、−(L n )−CF 3 、−CO 2 R’、−CO 2 H、−COR’、−COH、−OC(O)R’、−C(O)NHR’、C(O)N(R’) 2 、NHC(O)OH、NR’C(O)OH、NHC(O)H、NR’C(O)H、NHC(O)OR’、NR’C(O)OR’、NHC(O)R’またはNR’C(O)R’から選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のJ T 基または異なる置換基上にある2個のJ T 基と、それぞれのJ T 基が結合する原子とで、5〜7員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し;
J R10 は、それぞれ独立して、ハロゲン、L、−(L n )−R’、−(L n )−N(R’) 2 、−(L n )−SR’、−(L n )−OR’、−(L n )−(C 3〜10 の脂環式環)、−(L n )−(C 6〜10 アリール)、−(L n )−(5〜10員のヘテロアリール)、−(L n )−(5〜10員のヘテロシクリル)、オキソ、C 1〜4 ハロアルコキシ、C 1〜4 ハロアルキル、−(L n )−NO 2 、−(L n )−CN、−(L n )−OH、−(L n )−CF 3 、−CO 2 R’、−CO 2 H、−COR’、−COH、−OC(O)R’、−C(O)NHR’、C(O)N(R’) 2 、NHC(O)OH、NR’C(O)OH、NHC(O)H、NR’C(O)H、NHC(O)OR’、NR’C(O)OR’、NHC(O)R’またはNR’C(O)R’から選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のJ R11 基または異なる置換基上にある2個のJ R11 基と、それぞれのJ R11 基が結合する原子とで、5〜7員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し;
J R11 は、それぞれ独立して、ハロゲン、L、−(L n )−R’、−(L n )−N(R’) 2 、−(L n )−SR’、−(L n )−OR’、−(L n )−(C 3〜10 の脂環式環)、−(L n )−(C 6〜10 アリール)、−(L n )−(5〜10員のヘテロアリール)、−(L n )−(5〜10員のヘテロシクリル)、オキソ、C 1〜4 ハロアルコキシ、C 1〜4 ハロアルキル、−(L n )−NO 2 、−(L n )−CN、−(L n )−OH、−(L n )−CF 3 、−CO 2 R’、−CO 2 H、−COR’、−COH、−OC(O)R’、−C(O)NHR’、C(O)N(R’) 2 、NHC(O)OH、NR’C(O)OH、NHC(O)H、NR’C(O)H、NHC(O)OR’、NR’C(O)OR’、NHC(O)R’またはNR’C(O)R’から選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のJ R11 基または異なる置換基上にある2個のJ R11 基と、それぞれのJ R11 基が結合する原子とで、5〜7員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し;
Qは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O) 2 −、−N(R 5 )−、C=OまたはCF 2 であり;
R 5 は、H、CF 3 、C 1〜4 脂肪族、シクロプロピル、OCH 3 、C(O)NH 2 、C(O)CH 3 であるか;
またはR 5 およびR 10 と、R 5 およびR 10 のそれぞれが結合する原子と、任意の介在原子とで、5〜7員の複素環または5〜6員のヘテロアリール環を形成し、上記環は、場合により、1〜4個のJ Z で置換されており;
R 6 は、−(V) q −Zであり;
Vは、C 1〜2 脂肪族であり、1個までのメチレン単位が、場合により、独立してG V と置き換わっており、Vは、場合により、1〜3個のJ V で置換されており;
G V は、−NH−、−NR 13 −、−O−、−S−、−CO 2 −、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR 13 −、−NC(=N−CN)N−、−NHCO−、−NR 13 CO−、−NHC(O)O−、−NR 13 C(O)O−、−SO 2 NH−、−SO 2 NR 13 −、−NHSO 2 −、−NR 13 SO 2 −、−NHC(O)NH−、−NR 13 C(O)NH−、−NHC(O)NR 13 −、−NR 13 C(O)NR 13 、−OC(O)NH−、−OC(O)NR 13 −、−NHSO 2 NH−、−NR 13 SO 2 NH−、−NHSO 2 NR 13 −、−NR 13 SO 2 NR 13 −、−SO−または−SO 2 −であり;
R 13 は、C 1〜4 脂肪族であり、上記脂肪族は、場合により、ハロゲン、−OH、−SH、−NO 2 、−CF 3 、−CN、−CO 2 H、−COH、OCOH、CONH 2 、NHCOHまたはNHCOOHで置換されており;
qは、0または1であり;
Zは、H、ハロゲン、CN、NO 2 であるか、またはC 1〜6 脂肪族、C 3〜6 の脂環式環、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、または3〜6員のヘテロシクリルから選択される基であり、上記基は、1〜4個のJ Z で場合により置換されており;
J V は、それぞれ独立して、非置換のC 1〜4 脂肪族、ハロゲン、−OR 27 、−SR 27 、−NO 2 、N(R 27 ) 2 、−CF 3 、−CN、−CO 2 R 27 、−COR 27 、OCOR 27 、CON(R 27 ) 2 、NR 27 COR 27 またはNR 27 COOR 27 から選択され;
R 27 は、Hであるか、または非置換のC 1〜4 脂肪族であるか、または2個のR 27 と、これらが結合する原子とで、4個までのフッ素原子で置換された3〜6員の脂環式環を形成し;
J Z は、それぞれ独立して、非置換のC 1〜4 脂肪族、ハロゲン、−OR 27 、−SR 27 、−NO 2 、N(R 27 ) 2 、−CF 3 、−CN、−CO 2 R 27 、−COR 27 、OCOR 27 、CON(R 27 ) 2 、NR 27 COR 27 またはNR 27 COOR 27 から選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のJ Z 基または異なる置換基上にある2個のJ Z 基と、それぞれのJ Z 基が結合する原子とで、5〜7員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成するか;
またはR 5 およびR 6 と、R 5 およびR 6 のそれぞれが結合する原子とで、3〜7員の複素環または5員のヘテロアリール環を形成し、上記環は、場合により、1〜4個のJ Z で置換されているか;
または、R 6 およびR 7 と、R 6 およびR 7 が結合する原子とで、3〜5員の炭素環または複素環を形成し、上記環は、場合により、1〜4個のJ Z で置換されているか、またはR 6 およびR 7 と、R 6 およびR 7 が結合する原子とで、カルボニル基を形成するか;
または、R 6 およびR 8 と、R 6 およびR 8 のそれぞれが結合する原子と、任意の介在原子とで、4〜7員の炭素環、4〜7員の複素環、または5〜6員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、上記環は、場合により、1〜4個のJ Z で置換されているか;
または、R 5 およびR 8 と、R 5 およびR 8 のそれぞれが結合する原子と、任意の介在原子とで、4〜7員の複素環または5〜6員のヘテロアリール環を形成し、上記環は、場合により、1〜4個のJ Z で置換されており;
R 7 は、Hであるか、または1〜3個のJ R7 で場合により置換されたC 1〜2 アルキルであり;
J R7 は、それぞれ独立して、F、CH 3 、OH、OCH 3 、C(O)OH、C(O)OCH 3 、CONH 2 、CONHCH 3 、CON(CH 3 ) 2 またはCNから選択され;
環Aは、フェニル、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式または9〜10員の二環式ヘテロアリール環であり;
R 8 は、ハロゲン、CN、NO 2 、R、OR、SR、N(R) 2 、C(O)R、C(O)N(R) 2 、NRC(O)R、C(O)OR、OC(O)R、C(O)COR、NC(=N−CN)NR、NRC(O)OR、SO 2 NR、NRSO 2 R、NRC(O)N(R) 2 、OC(O)N(R) 2 、NRSO 2 N(R) 2 、SORまたはSO 2 Rであり;
Rは、それぞれ独立して、HまたはC 1〜4 脂肪族から選択され、Rは、場合により、F、OCH 2 CH 3 、OCH 3 、OH、NO 2 、NH 2 、SCH 2 CH 3 、SCH 3 、NHCH 2 CH 3 、NHCH 3 、N(CH 2 CH 3 ) 2 、N(CH 3 ) 2 、CN、または非置換のC 1〜4 脂肪族から選択される1〜4個の基で置換されており;
dは、0、1、2、3または4である、
化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
(項目2)
R 2 がHである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 3 が、H、ハロゲン、R 1 、OR 1 またはSR 1 、CNまたはN(R 1 ) 2 である、項目1または2のいずれか1項に記載の化合物。
(項目4)
R 1 が、HまたはC 1〜3 脂肪族であり、これらが、1〜6個のFで場合により置換されている、項目3に記載の化合物。
(項目5)
R 3 が、H、F、Cl、CNであるか、またはCH 3 、CH 2 CH 3 、CH 2 CH 2 CH 3 、CH(CH 3 ) 2 、シクロプロピル、OCH 3 、OCH 2 CH 3 、SCH 3 またはSCH 2 CH 3 から選択される基であり、該基が、1〜6個のFで場合により置換されている、項目3に記載の化合物。
(項目6)
R 2 およびR 3 が両方ともHである、項目5に記載の化合物。
(項目7)
Qが−N(R 5 )−である、項目1に記載の化合物。
(項目8)
環Aがフェニルである、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
上記化合物が、式II
を有する、項目8に記載の化合物。
(項目10)
X 2 がNまたはCR 10 であり、R 10 が、H、ハロゲンであるか、または1〜4個のOH、SH、ハロゲン、CF 3 、NO 2 、C(O)OH、C(O)H、CONH 2 、NHC(O)OHまたはCNで場合により置換されたC 1〜4 脂肪族基である、項目1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
X 2 が、N、CH、CFであるか、または1〜3個のハロゲンで場合により置換されたC(C 1〜2 脂肪族)である、項目10に記載の化合物。
(項目12)
X 2 が、N、CHまたはCFである、項目11に記載の化合物。
(項目13)
R 5 が、H、−CH 3 、−CH 2 CH 3 、イソプロピルまたはシクロプロピルである、項目1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
R 5 がHである、項目13に記載の化合物。
(項目15)
上記化合物が、式III
を有する、項目14に記載の化合物。
(項目16)
dが0である、項目1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
(項目17)
dが、1、2または3であり、R 8 が、ハロゲン、CN、NH 2 、NO 2 、CF 3 、C 1〜4 脂肪族、シクロプロピル、NH(C 1〜4 脂肪族)、N(C 1〜4 脂肪族) 2 、OH、O(C 1〜4 脂肪族)、−C(O)NH 2 、−C(O)NH(C 1〜4 脂肪族)、−C(O)C 1〜4 脂肪族、−C(O)H、−NHC(O)C 1〜4 脂肪族、−NHC(O)H、−C(O)OH、−C(O)O(C 1〜4 脂肪族)、−NHC(O)OH、−NHC(O)O(C 1〜4 脂肪族)であり、R 8 が、1〜3個のF、−OC 1〜2 脂肪族、−OCF 3 またはC 1〜2 脂肪族で場合により置換されている、項目1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
(項目18)
dが、1または2であり、R 8 が、ハロゲン、CN、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、R 8 が、1〜3個のFで場合により置換されている、項目17に記載の化合物。
(項目19)
R 6 が、H、C 1〜4 脂肪族、(C 1〜4 脂肪族)C(O)NR 2 、(C 1〜4 脂肪族)C(O)NH 2 、(C 1〜4 脂肪族)C(O)NHR、(C 1〜4 脂肪族)OR、(C 1〜4 脂肪族)OH、(C 1〜4 脂肪族)CO 2 Rまたは(C 1〜4 脂肪族)NR 2 から選択され、R 6 は、それぞれ、1〜3個のフッ素で場合により置換され得る、項目1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
(項目20)
R 7 がHである、項目19に記載の化合物。
(項目21)
R 6 およびR 7 と、R 6 およびR 7 が結合する原子とで、3〜5員の炭素環を形成し、該環が、場合により、1〜4個のJ Z で置換されているか、または、R 6 およびR 7 と、R 6 およびR 7 が結合する原子とで、カルボニル基を形成する、項目1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
(項目22)
R 6 およびR 7 と、R 6 およびR 7 が結合する原子とで、非置換の3〜5員の炭素環またはカルボニル基を形成する、項目21に記載の化合物。
(項目23)
R 4 が、H、CN、OH、NH 2 、C 1〜4 脂肪族、C 3〜6 シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、O(C 1〜6 脂肪族)、S(C 1〜6 脂肪族)、NH(C 1〜6 脂肪族)、NHC(O)(C 1〜6 脂肪族)、NHSO 2 (C 1〜6 脂肪族)、O(5〜10員のヘテロシクリル)、S(5〜10員のヘテロシクリル)、NH(5〜10員のヘテロシクリル)、5〜6員のヘテロアリールまたはフェニルであり、該基が、場合により、1〜4個のJ Y で置換されている、項目1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
(項目24)
R 6 およびR 8 と、R 6 およびR 8 が結合する原子と、任意の介在原子とで、3〜8員の炭素環、5〜8員の複素環、または5〜6員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、該環が、場合により、1〜4個のJ Z で置換されている、項目1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
(項目25)
X 1 がCHであり、X 2 がNである、項目1〜24のいずれか1項に記載の化合物。
(項目26)
上記化合物が、式IV
を有し、環Bが、5〜8員の炭素環、5〜8員の複素環、または5〜6員のアリール環またはヘテロアリール環である、項目24に記載の化合物。
(項目27)
環Bが、1〜3個のJ Z で場合により置換された5員または6員の炭素環または複素環である、項目26に記載の化合物。
(項目28)
R 5 およびR 8 と、R 5 およびR 8 のそれぞれが結合する原子と、介在原子とで、5〜8員の複素環または5〜6員のヘテロアリールを形成し、該環が、場合により、1〜4個のJ Z で置換されている、項目1〜26のいずれか1項に記載の化合物。
(項目29)
上記化合物が、式V
を有し、環Cが、5〜8員の複素環または5員のヘテロアリール環である、項目28に記載の化合物。
(項目30)
環Cが、非置換の5員または6員の複素環である、項目29に記載の化合物。
(項目31)
R 6 およびR 5 と、R 6 およびR 5 のそれぞれが結合する原子と、介在原子とで、3〜8員の複素環または5員のヘテロアリール環を形成し、該環が、場合により、1〜4個のJ Z で置換されている、項目1〜24のいずれか1項に記載の化合物。
(項目32)
上記化合物が、式VI
を有し、環Dが、3〜8員のヘテロシクリルまたは5員のヘテロアリール環である、項目31に記載の化合物。
(項目33)
X 2 がNである、項目25〜32のいずれか1項に記載の化合物。
(項目34)
R 0 がNH 2 である、項目1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
(項目35)
環Dが、非置換の5員または6員の複素環である、項目32に記載の化合物。
(項目36)
表Iから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目37)
項目1〜36のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容されるキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含む、医薬組成物。
(項目38)
抗炎症薬、免疫調整薬または免疫抑制薬、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための薬剤、骨の破壊性障害を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、腎疾患を処置するための薬剤、貧血を処置するための薬剤、心血管疾患を処置するための薬剤、抗生物質、抗ウイルス薬、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫欠損障害を処置するための薬剤から選択される治療薬をさらに含む、項目37に記載の組成物。
(項目39)
生物学的なサンプルにおいて、JAK2キナーゼの活性を阻害する方法であって、該生物学的なサンプルと、項目1〜36のいずれか1項に記載の化合物、または項目37または38に記載の組成物とを接触させる工程を含む、方法。
(項目40)
患者においてJAK2キナーゼの活性を阻害する方法であって、項目1〜36のいずれか1項に記載の化合物、または項目37もしくは38に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
(項目41)
骨髄増殖性障害を処置するか、または骨髄増殖性障害の重篤度を軽減する方法であって、それを必要とする患者に項目1〜36のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、方法。
(項目42)
真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群、全身性肥満細胞疾患または異型CMLまたは若年性骨髄単球性白血病から選択される疾患または状態を処置するか、またはその重篤度を軽減する方法であって、それを必要とする患者に項目1〜36のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、方法。
(項目43)
項目38に記載のさらなる治療薬を上記患者に投与する工程をさらに含み、上記さらなる治療薬が、単一の投薬形態として上記組成物とともに投与されるか、または複数の投薬形態の一部分として、該組成物とは別個に投与され、該さらなる治療薬が、処置される上記疾患に適したものである、項目42に記載の方法。
(項目44)
さらなる処置を上記患者に施す工程をさらに含み、該さらなる処置を、本発明の化合物または組成物を投与する前、本発明の化合物または組成物の投与と連続して、または本発明の化合物または組成物を投与した後に施すことができる、項目43または44のいずれか1項に記載の方法。
(項目45)
上記さらなる処置が、放射線治療、瀉血、血小板アフェレーシス、白血球搬出、血漿搬出、静脈栄養法、赤血球または血小板の輸血、同種異系骨髄移植または自家骨髄移植、自家幹細胞移植または同種異系幹細胞移植、脾臓摘出、全身照射法または透析から選択される、項目44に記載の方法。
本発明の化合物、その医薬的に許容され得る組成物が、プロテインキナーゼ(特に、JAK2)の選択的な阻害剤として有効であることがわかった。このような化合物は、一般式I
本明細書で使用する場合、他の意味であると示されていない限り、以下の定義を適用する。本発明の目的のために、化学元素は、Periodic Table of the Elements、CAS version、および the Handbook of Chemistry and Physics、第75版にしたがって特定する。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito:1999および「March’s Advanced Organic Chemistry」、第5版、編集者:Smith、M.B.およびMarch、J.、John Wiley & Sons、New York:2001に記載されており、これらの内容全体を、参照によって本明細書に援用する。
本発明は、式Iの化合物
R0は、NH2またはHのいずれかであり;
R2は、HまたはFであり;
R3は、H、ハロゲン、CN、R1、OR1、SR1、N(R1)2、C(O)R1、C(O)N(R1)2、NR1C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、C(O)COR1、NC(=N−CN)NR1、NR1C(O)OR1、SO2NR1、NR1SO2R1、NR1C(O)N(R1)2、OC(O)N(R1)2、NR1SO2N(R1)2、SOR1またはSO2R1であり;
R1は、それぞれ独立して、H、C1〜6脂肪族または3〜6員環の脂環式から選択され、R1は、場合により、1〜4個のJR1で置換されており;
JR1は、それぞれ独立して、ハロゲン、OCH2CH3、OCH3、OH、NO2、NH2、SCH2CH3、SCH3、NHCH2CH3、NHCH3、N(CH2CH3)2、N(CH3)2、CN、非置換のC1〜4脂肪族から選択されるか、または2個のJR1と、これらが結合している炭素とで、シクロプロピル環またはC=O基を形成し;
R4は、−(U)m−Yであり;
Uは、C1〜6脂肪族であり、2個までのメチレン単位が、場合により、独立してGUと置き換わっており、Uは、場合により、1〜6個のJUで置換されており;
GUは、−NH−、−NR9−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR9−、−NC(=N−CN)N−、−NHCO−、−NR9CO−、−NHC(O)O−、−NR9C(O)O−、−SO2NH−、−SO2NR9−、−NHSO2−、−NR9SO2−、−NHC(O)NH−、−NR9C(O)NH−、−NHC(O)NR9−、−NR9C(O)NR9、−OC(O)NH−、−OC(O)NR9−、−NHSO2NH−、−NR9SO2NH−、−NHSO2NR9−、−NR9SO2NR9−、−SO−、−SO2−、−CO(NR9)CO−、C=NOR9であり;
R9は、C1〜6脂肪族またはC3〜10の脂環式環であるか;または2個のR9基と、これらが結合する原子とで、場合により、3〜7員の脂環式環またはヘテロシクリルを形成し、上述の脂肪族、脂環式環またはヘテロシクリルは、場合により、R”、−OR”、−SR”、−NO2、−CF3、−CN、−CO2R”、−COR”、OCOR”、CONHR”、NHCOOR”またはNHCOR”で置換されており;
R”は、Hであるか、または非置換のC1〜6脂肪族であり;
mは、0または1であり;
Yは、H、ハロゲン、CN、NO2であるか、またはC1〜6脂肪族、C3〜10の脂環式環、C5〜10アリール、5〜10員のヘテロアリール、または3〜10員のヘテロシクリルから選択される基であり、前記基は、1〜8個のJYで場合により置換されており;
JUは、それぞれ独立して、ハロゲン、L、−(Ln)−R’、−(Ln)−N(R’)2、−(Ln)−SR’、−(Ln)−OR’、−(Ln)−(C3〜10の脂環式環)、−(Ln)−(C6〜10アリール)、−(Ln)−(5〜10員のヘテロアリール)、−(Ln)−(5〜10員のヘテロシクリル)、オキソ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、−(Ln)−NO2、−(Ln)−CN、−(Ln)−OH、−(Ln)−CF3、−CO2R’、−CO2H、−COR’、−COH、−OC(O)R’、−C(O)NHR’、C(O)N(R’)2、−NHC(O)R’またはNR’C(O)R’から選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のJU基または異なる置換基上にある2個のJU基と、それぞれのJU基が結合する原子とで、5〜7員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し;
JYは、それぞれ独立して、ハロゲン、L、−(Ln)−R’、−(Ln)−N(R’)2、−(Ln)−SR’、−(Ln)−OR’、−(Ln)−(C3〜10の脂環式環)、−(Ln)−(C6〜10アリール)、−(Ln)−(5〜10員のヘテロアリール)、−(Ln)−(5〜10員のヘテロシクリル)、オキソ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、−(Ln)−NO2、−(Ln)−CN、−(Ln)−OH、−(Ln)−CF3、−CO2R’、−CO2H、−COR’、−COH、−OC(O)R’、−C(O)NHR’、C(O)N(R’)2、NHC(O)OH、NR’C(O)OH、NHC(O)H、NR’C(O)H、NHC(O)OR’、NR’C(O)OR’、NHC(O)R’またはNR’C(O)R’から選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のJY基または異なる置換基上にある2個のJY基と、それぞれのJY基が結合する原子とで、5〜7員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し;
Lは、それぞれ独立して、C1〜6脂肪族であり、3個までのメチレン単位が、−NH−、−NRL−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NRL−、−NC(=N−CN)N、−NHCO−、−NRLCO−、−NHC(O)O−、−NRLC(O)O−、−SO2NH−、−SO2NRL−、−NHSO2−、−NRLSO2−、−NHC(O)NH−、−NRLC(O)NH−、−NHC(O)NRL−、−NRLC(O)NRL、−OC(O)NH−、−OC(O)NRL−、−NHSO2NH−、−NRLSO2NH−、−NHSO2NRL−、−NRLSO2NRL−、−SO−または−SO2−と置き換わっており;
nは、それぞれ独立して、0または1であり;
R’は、それぞれ独立して、HまたはC1〜6脂肪族であるか;または、2個のR’基と、これらが結合する原子とで、場合により、3〜6員の脂環式環またはヘテロシクリルを形成し、上述の脂肪族、脂環式環またはヘテロシクリルは、場合により、R*、−OR*、−SR*、−NO2、−CF3、−CN、−CO2R*、−COR*、OCOR*、NHCOR*で置換されており、R*は、HまたはC1〜6脂肪族であり;
RLは、C1〜6脂肪族、C3〜10の脂環式環、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリールまたは5〜10員のヘテロシクリルから選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のRL基または異なる置換基上にある2個のRL基と、それぞれのRL基が結合する原子とで、3〜8員のヘテロシクリルを形成し;
X1は、NまたはCHまたはCFであり;
X2は、NまたはCR10であり;
R10は、−(T)b−R11であり、R10は、場合により、1〜8個のJR10で置換されているか;
またはR4およびR10と、R4およびR10のそれぞれが結合する原子とで、3〜8員の炭素環または5〜8員の複素環を形成するか、または5〜6員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し、上述の環は、場合により、1〜4個のJZで置換されており;
Tは、C1〜6脂肪族であり、2個までのメチレン単位が、場合により、独立してGTと置き換わっており、Tは、場合により、1〜4個のJTで置換されており;
GTは、−NH−、−NR9−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR9−、−NC(=N−CN)N−、−NHCO−、−NR9CO−、−NHC(O)O−、−NR9C(O)O−、−SO2NH−、−SO2NR9−、−NHSO2−、−NR9SO2−、−NHC(O)NH−、−NR9C(O)NH−、−NHC(O)NR9−、−NR9C(O)NR9、−OC(O)NH−、−OC(O)NR9−、−NHSO2NH−、−NR9SO2NH−、−NHSO2NR9−、−NR9SO2NR9−、−SO−または−SO2−であり;
bは、0または1であり;
R11は、H、ハロゲン、CN、NO2であるか、またはC1〜6脂肪族、C3〜10の脂環式環、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリール、または5〜10員のヘテロシクリルから選択される基であり、前記基は、1〜8個のJR11で場合により置換されており;
JTは、それぞれ独立して、ハロゲン、L、−(Ln)−R’、−(Ln)−N(R’)2、−(Ln)−SR’、−(Ln)−OR’、−(Ln)−(C3〜10の脂環式環)、−(Ln)−(C6〜10アリール)、−(Ln)−(5〜10員のヘテロアリール)、−(Ln)−(5〜10員のヘテロシクリル)、オキソ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、−(Ln)−NO2、−(Ln)−CN、−(Ln)−OH、−(Ln)−CF3、−CO2R’、−CO2H、−COR’、−COH、−OC(O)R’、−C(O)NHR’、C(O)N(R’)2、NHC(O)OH、NR’C(O)OH、NHC(O)H、NR’C(O)H、NHC(O)OR’、NR’C(O)OR’、NHC(O)R’またはNR’C(O)R’から選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のJT基または異なる置換基上にある2個のJT基と、それぞれのJT基が結合する原子とで、5〜7員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し;
JR10は、それぞれ独立して、ハロゲン、L、−(Ln)−R’、−(Ln)−N(R’)2、−(Ln)−SR’、−(Ln)−OR’、−(Ln)−(C3〜10の脂環式環)、−(Ln)−(C6〜10アリール)、−(Ln)−(5〜10員のヘテロアリール)、−(Ln)−(5〜10員のヘテロシクリル)、オキソ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、−(Ln)−NO2、−(Ln)−CN、−(Ln)−OH、−(Ln)−CF3、−CO2R’、−CO2H、−COR’、−COH、−OC(O)R’、−C(O)NHR’、C(O)N(R’)2、NHC(O)OH、NR’C(O)OH、NHC(O)H、NR’C(O)H、NHC(O)OR’、NR’C(O)OR’、NHC(O)R’またはNR’C(O)R’から選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のJR11基または異なる置換基上にある2個のJR11基と、それぞれのJR11基が結合する原子とで、5〜7員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し;
JR11は、それぞれ独立して、ハロゲン、L、−(Ln)−R’、−(Ln)−N(R’)2、−(Ln)−SR’、−(Ln)−OR’、−(Ln)−(C3〜10の脂環式環)、−(Ln)−(C6〜10アリール)、−(Ln)−(5〜10員のヘテロアリール)、−(Ln)−(5〜10員のヘテロシクリル)、オキソ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、−(Ln)−NO2、−(Ln)−CN、−(Ln)−OH、−(Ln)−CF3、−CO2R’、−CO2H、−COR’、−COH、−OC(O)R’、−C(O)NHR’、C(O)N(R’)2、NHC(O)OH、NR’C(O)OH、NHC(O)H、NR’C(O)H、NHC(O)OR’、NR’C(O)OR’、NHC(O)R’またはNR’C(O)R’から選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のJR11基または異なる置換基上にある2個のJR11基と、それぞれのJR11基が結合する原子とで、5〜7員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し;
Qは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R5)−、−C(O)−または−C(F2)−であり;
R5は、H、CF3、C1〜4脂肪族、シクロプロピル、OCH3、C(O)NH2、C(O)CH3であるか;
またはR5およびR10と、R5およびR10のそれぞれが結合する原子と、任意の介在原子とで、5〜7員の複素環または5〜6員のヘテロアリール環を形成し、上述の環は、場合により、1〜4個のJZで置換されており;
R6は、−(V)q−Zであり;
Vは、C1〜2脂肪族であり、1個までのメチレン単位が、場合により、独立してGVと置き換わっており、Vは、場合により、1〜3個のJVで置換されており;
GVは、−NH−、−NR13−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR13−、−NC(=N−CN)N−、−NHCO−、−NR13CO−、−NHC(O)O−、−NR13C(O)O−、−SO2NH−、−SO2NR13−、−NHSO2−、−NR13SO2−、−NHC(O)NH−、−NR13C(O)NH−、−NHC(O)NR13−、−NR13C(O)NR13、−OC(O)NH−、−OC(O)NR13−、−NHSO2NH−、−NR13SO2NH−、−NHSO2NR13−、−NR13SO2NR13−、−SO−または−SO2−であり;
R13は、C1〜4脂肪族であり、上述の脂肪族は、場合により、ハロゲン、−OH、−SH、−NO2、−CF3、−CN、−CO2H、−COH、OCOH、CONH2、NHCOHまたはNHCOOHで置換されており;
qは、0または1であり;
Zは、H、ハロゲン、CN、NO2であるか、またはC1〜6脂肪族、C3〜6の脂環式環、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、または3〜6員のヘテロシクリルから選択される基であり、前記基は、1〜4個のJZで場合により置換されており;
JVは、それぞれ独立して、非置換のC1〜4脂肪族、ハロゲン、−OR27、−SR27、−NO2、N(R27)2、−CF3、−CN、−CO2R27、−COR27、OCOR27、CON(R27)2、NR27COR27またはNR27COOR27から選択され;
R27は、Hであるか、または非置換のC1〜4脂肪族であるか;
または2個のR27と、これらが結合する原子とで、4個までのFで場合により置換されたヘテロシクリルを形成し;
JZは、それぞれ独立して、非置換のC1〜4脂肪族、ハロゲン、−OR27、−SR27、−NO2、N(R27)2、−CF3、−CN、−CO2R27、−COR27、OCOR27、CON(R27)2、NR27COR27またはNR27COOR27から選択されるか、または、同じ置換基上にある2個のJZ基または異なる置換基上にある2個のJZ基と、それぞれのJZ基が結合する原子とで、5〜7員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成するか;
またはR5およびR6と、R5およびR6のそれぞれが結合する原子とで、3〜7員の複素環または5員のヘテロアリール環を形成し、上述の環は、場合により、1〜4個のJZで置換されているか;
または、R6およびR7と、R6およびR7が結合する原子とで、3〜5員の炭素環または複素環を形成し、上述の環は、場合により、1〜4個のJZで置換されているか、またはR6およびR7と、R6およびR7が結合する原子とで、カルボニル基を形成するか;
または、R6およびR8と、R6およびR8のそれぞれが結合する原子と、任意の介在原子とで、4〜7員の炭素環、4〜7員の複素環、または5〜6員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、上述の環は、場合により、1〜4個のJZで置換されているか;
または、R5およびR8と、R5およびR8のそれぞれが結合する原子と、任意の介在原子とで、4〜7員の複素環または5〜6員のヘテロアリール環を形成し、上述の環は、場合により、1〜4個のJZで置換されており;
R7は、Hであるか、または1〜3個のJR7で場合により置換されたC1〜2アルキルであり;
JR7は、それぞれ独立して、F、CH3、OH、OCH3、C(O)OH、C(O)OCH3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2またはCNから選択され;
環Aは、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリールまたは9〜10員の二環式ヘテロアリール環であり;
R8は、ハロゲン、CN、NO2、R、OR、SR、N(R)2、C(O)R、C(O)N(R)2、NRC(O)R、C(O)OR、OC(O)R、C(O)COR、NC(=N−CN)NR、NRC(O)OR、SO2NR、NRSO2R、NRC(O)N(R)2、OC(O)N(R)2、NRSO2N(R)2、SORまたはSO2Rであり;
Rは、それぞれ独立して、HまたはC1〜4脂肪族から選択され、Rは、場合により、F、OCH2CH3、OCH3、OH、NO2、NH2、SCH2CH3、SCH3、NHCH2CH3、NHCH3、N(CH2CH3)2、N(CH3)2、CN、または非置換のC1〜4脂肪族から選択される1〜4個の基で置換されており;
dは、0、1、2、3または4である〕
またはその医薬的に許容され得る塩に関する。
一実施形態では、本発明は、患者においてJAK2キナーゼの活性を選択的に阻害する方法であって、本発明の化合物または組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
本発明の化合物を、一般的に、類似の化合物に関する当業者に既知の方法によって、または以下の実施例に記載した方法によって調製してもよい。例えば、WO 2006/052913 A1に記載されている例を参照(この内容を、本明細書に援用する)。
本明細書で使用する場合、用語「RT(分)」は、分単位でのHPLCの保持時間を指し、RTは、化合物と関連がある。他の意味であると示されていない限り、記載した保持時間を得るために使用した方法は、以下のとおりである。
勾配:0〜100% アセトニトリル/メタノール 1:1(20mM トリスホスフェート、pH7.0)。流速:1.5ml/分。UV−vis検出。
方法A:
スキームV
スキームVI
スキームVII
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ 8.30(dd、2H)、7.32(dd、2H)、6.94(t、2H)、6.63(dd、1H)、6.10(br s、2H)、5.10(br d、1H)、4.93(m、1H)、2.42(s、3H)、1.50(d、3H)。
方法A。スキームVIII
1H NMR(300MHz、d6−DMSO):δ 8.9(dd,1H)、8.85(s,1H)、8.58(m,1H)、8.32(s,1H)、7.03(m,2H)、7.00(m,1H)、2,57(s,3H)。
1H NMR(300MHz、d6−DMSO):δ 9.20(d,1H)、8.95(m,2H)、8.67(m,1H)、7.23(s,2H)、7.13(m,1H)、2.89(s,3H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.71(s、H)、8.43(m、2H)、8.00(s、H)、7.46(t、2H)、7.07(t、2H)、6.75(t、H)、6.23(s、br、2H)、5.43(s、2H)。LC/MS(M+1):337.5。
(4−ブロモ−1H−ピラゾール−3−アミンの合成)
1H NMR(300MHz、DMSO−δ6):9.40(s、H)、8.93(s、2H)、8.70(s、H)、7.77(s、H)、7.42(m、3H)、7.18(m、2H)、5.27(s、br、H)、1.85(m、2H)、1.35(m、2H)、0.91(m、3H)。
(2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)ピリジン−4−アミン(7g)の調製)
1H NMR(300、DMSO−δ6):11.24(s、H)、9.36(dd、H)、9.09(s、H)、8.97(s、H)、8.90−8.89(m、H)、8.62(d、H)、8.14(dd、H)、7.96(d、H)、7.44(t、H)、7.34(dd、H)ppm。
スキームXII
1H NMR(300MHz、CH3CN−d3):δ 11.25(m,H)、8.66(d,1H)、8.59(d,1H)、7.53(m,2H)、7.11(m,1H)、7.00(m,2H)、5.81(s,1H)、5.23(m,2H)、1.66(d,3H)。
方法A。スキームXII
(化合物7hの調製)
すでに記載した鈴木カップリング法によって、中間体13gおよび4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)ピリミジンから、化合物7hを調製した(1.30g)。
化合物が、以下に示すアッセイを用いてJAK3を阻害する性能についてスクリーニングした。100mM HEPES(pH7.4)、1mM DTT、10mM MgCl2、25mM NaClおよび0.01% BSAを含むキナーゼバッファー中で反応を行った。このアッセイでの基質濃度は、ATP 5μM(200uCi/μmole ATP)およびポリ(Glu)4Tyr 1μMであった。25℃で、1nM JAK3で反応を行った。
このアッセイは、JAK−2酵素を使用する以外は、以下の実施例6で記載するとおりであった。最終的なポリ(Glu)4Tyr濃度は15μMであり、最終的なATP濃度は12μMであった。
Claims (45)
- 式I:
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩であって、式中、
R0は、NH2またはHのいずれかであり;
R2は、HまたはFであり;
R3は、H、ハロゲン、CN、R1、OR1、SR1、N(R1)2、C(O)R1、C(O)N(R1)2、NR1C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、C(O)COR1、NC(=N−CN)NR1、NR1C(O)OR1、SO2NR1、NR1SO2R1、NR1C(O)N(R1)2、OC(O)N(R1)2、NR1SO2N(R1)2、SOR1またはSO2R1であり;
R1は、それぞれ独立して、H、C1〜6脂肪族または3〜6員の脂環式環から選択され、R1は、場合により、1〜6個のJR1で置換されており;
JR1は、それぞれ独立して、ハロゲン、OCH2CH3、OCH3、OH、NO2、NH2、SCH2CH3、SCH3、NHCH2CH3、NHCH3、N(CH2CH3)2、N(CH3)2、CN、非置換のC1〜4脂肪族から選択されるか、または2個のJR1と、これらが結合している炭素とで、シクロプロピル環またはC=O基を形成し;
R4は、−(U)m−Yであり;
Uは、C1〜6脂肪族であり、2個までのメチレン単位が、場合により、独立してGUと置き換わっており、Uは、場合により、1〜4個のJUで置換されており;
GUは、−NH−、−NR9−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR9−、−NC(=N−CN)N−、−NHCO−、−NR9CO−、−NHC(O)O−、−NR9C(O)O−、−SO2NH−、−SO2NR9−、−NHSO2−、−NR9SO2−、−NHC(O)NH−、−NR9C(O)NH−、−NHC(O)NR9−、−NR9C(O)NR9、−OC(O)NH−、−OC(O)NR9−、−NHSO2NH−、−NR9SO2NH−、−NHSO2NR9−、−NR9SO2NR9−、−SO−、−SO2−、−CO(NR 9 )CO−、−C=NOR9であり;
R9は、C1〜6脂肪族またはC3〜10の脂環式環であるか;または2個のR9基と、これらが結合する原子とで、場合により、3〜7員の脂環式環またはヘテロシクリルを形成し、前記脂肪族、脂環式環またはヘテロシクリルは、場合により、R”、−OR”、−SR”、−NO2、−CF3、−CN、−CO2R”、−COR”、OCOR”、CONHR”、NHCOOR”またはNHCOR”で置換されており;
R”は、Hであるか、または非置換のC1〜6脂肪族であり;
mは、0または1であり;
Yは、H、ハロゲン、CN、NO2であるか、またはC1〜6脂肪族、C3〜10の脂環式環、C5〜10アリール、5〜10員のヘテロアリール、または3〜10員のヘテロシクリルから選択される基であり、前記基は、1〜8個のJYで場合により置換されており;
JUは、それぞれ独立して、ハロゲン、L、−(Ln)−R’、−(Ln)−N(R’)2、−(Ln)−SR’、−(Ln)−OR’、−(Ln)−(C3〜10の脂環式環)、−(Ln)−(C6〜10アリール)、−(Ln)−(5〜10員のヘテロアリール)、−(Ln)−(5〜10員のヘテロシクリル)、オキソ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、−(Ln)−NO2、−(Ln)−CN、−(Ln)−OH、−(Ln)−CF3、−CO2R’、−CO2H、−COR’、−COH、−OC(O)R’、−C(O)NHR’、C(O)N(R’)2、−NHC(O)R’またはNR’C(O)R’から選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のJU基または異なる置換基上にある2個のJU基と、それぞれのJU基が結合する原子とで、5〜7員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し;
JYは、それぞれ独立して、ハロゲン、L、−(Ln)−R’、−(Ln)−N(R’)2、−(Ln)−SR’、−(Ln)−OR’、−(Ln)−(C3〜10の脂環式環)、−(Ln)−(C6〜10アリール)、−(Ln)−(5〜10員のヘテロアリール)、−(Ln)−(5〜10員のヘテロシクリル)、オキソ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、−(Ln)−NO2、−(Ln)−CN、−(Ln)−OH、−(Ln)−CF3、−CO2R’、−CO2H、−COR’、−COH、−OC(O)R’、−C(O)NHR’、C(O)N(R’)2、NHC(O)OH、NR’C(O)OH、NHC(O)H、NR’C(O)H、NHC(O)OR’、NR’C(O)OR’、NHC(O)R’またはNR’C(O)R’から選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のJY基または異なる置換基上にある2個のJY基と、それぞれのJY基が結合する原子とで、5〜7員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し;
Lは、それぞれ独立して、C1〜6脂肪族であり、3個までのメチレン単位が、−NH−、−NRL−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NRL−、−NC(=N−CN)N、−NHCO−、−NRLCO−、−NHC(O)O−、−NRLC(O)O−、−SO2NH−、−SO2NRL−、−NHSO2−、−NRLSO2−、−NHC(O)NH−、−NRLC(O)NH−、−NHC(O)NRL−、−NRLC(O)NRL、−OC(O)NH−、−OC(O)NRL−、−NHSO2NH−、−NRLSO2NH−、−NHSO2NRL−、−NRLSO2NRL−、−SO−または−SO2−と置き換わっており;
nは、それぞれ独立して、0または1であり;
R’は、それぞれ独立して、HまたはC1〜6脂肪族であるか;または、2個のR’基と、これらが結合する原子とで、場合により、3〜6員の脂環式環またはヘテロシクリルを形成し、前記脂肪族、脂環式環またはヘテロシクリルは、場合により、R*、−OR*、−SR*、−NO2、−CF3、−CN、−CO2R*、−COR*、OCOR*、NHCOR*で置換されており、R*は、HまたはC1〜6脂肪族であり;
RLは、C1〜6脂肪族、C3〜10の脂環式環、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリールまたは5〜10員のヘテロシクリルから選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のRL基または異なる置換基上にある2個のRL基と、それぞれのRL基が結合する原子とで、3〜8員のヘテロシクリルを形成し;
X1は、NまたはCHまたはCFであり;
X2は、NまたはCR10であり;
R10は、−(T)b−R11であり、R10は、場合により、1〜8個のJR10で置換されているか;
またはR4およびR10と、R4およびR10のそれぞれが結合する原子とで、3〜8員の炭素環または5〜8員の複素環を形成するか、または5〜6員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し、前記環は、場合により、1〜4個のJZで置換されており;
Tは、C1〜6脂肪族であり、2個までのメチレン単位が、場合により、独立してGTと置き換わっており、Tは、場合により、1〜4個のJTで置換されており;
GTは、−NH−、−NR9−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR9−、−NC(=N−CN)N−、−NHCO−、−NR9CO−、−NHC(O)O−、−NR9C(O)O−、−SO2NH−、−SO2NR9−、−NHSO2−、−NR9SO2−、−NHC(O)NH−、−NR9C(O)NH−、−NHC(O)NR9−、−NR9C(O)NR9、−OC(O)NH−、−OC(O)NR9−、−NHSO2NH−、−NR9SO2NH−、−NHSO2NR9−、−NR9SO2NR9−、−SO−または−SO2−であり;
bは、0または1であり;
R11は、H、ハロゲン、CN、NO2であるか、またはC1〜6脂肪族、C3〜10の脂環式環、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリール、または5〜10員のヘテロシクリルから選択される基であり、前記基は、1〜8個のJR11で場合により置換されており;
JTは、それぞれ独立して、ハロゲン、L、−(Ln)−R’、−(Ln)−N(R’)2、−(Ln)−SR’、−(Ln)−OR’、−(Ln)−(C3〜10の脂環式環)、−(Ln)−(C6〜10アリール)、−(Ln)−(5〜10員のヘテロアリール)、−(Ln)−(5〜10員のヘテロシクリル)、オキソ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、−(Ln)−NO2、−(Ln)−CN、−(Ln)−OH、−(Ln)−CF3、−CO2R’、−CO2H、−COR’、−COH、−OC(O)R’、−C(O)NHR’、C(O)N(R’)2、NHC(O)OH、NR’C(O)OH、NHC(O)H、NR’C(O)H、NHC(O)OR’、NR’C(O)OR’、NHC(O)R’またはNR’C(O)R’から選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のJT基または異なる置換基上にある2個のJT基と、それぞれのJT基が結合する原子とで、5〜7員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し;
JR10は、それぞれ独立して、ハロゲン、L、−(Ln)−R’、−(Ln)−N(R’)2、−(Ln)−SR’、−(Ln)−OR’、−(Ln)−(C3〜10の脂環式環)、−(Ln)−(C6〜10アリール)、−(Ln)−(5〜10員のヘテロアリール)、−(Ln)−(5〜10員のヘテロシクリル)、オキソ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、−(Ln)−NO2、−(Ln)−CN、−(Ln)−OH、−(Ln)−CF3、−CO2R’、−CO2H、−COR’、−COH、−OC(O)R’、−C(O)NHR’、C(O)N(R’)2、NHC(O)OH、NR’C(O)OH、NHC(O)H、NR’C(O)H、NHC(O)OR’、NR’C(O)OR’、NHC(O)R’またはNR’C(O)R’から選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のJR11基または異なる置換基上にある2個のJR11基と、それぞれのJR11基が結合する原子とで、5〜7員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し;
JR11は、それぞれ独立して、ハロゲン、L、−(Ln)−R’、−(Ln)−N(R’)2、−(Ln)−SR’、−(Ln)−OR’、−(Ln)−(C3〜10の脂環式環)、−(Ln)−(C6〜10アリール)、−(Ln)−(5〜10員のヘテロアリール)、−(Ln)−(5〜10員のヘテロシクリル)、オキソ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、−(Ln)−NO2、−(Ln)−CN、−(Ln)−OH、−(Ln)−CF3、−CO2R’、−CO2H、−COR’、−COH、−OC(O)R’、−C(O)NHR’、C(O)N(R’)2、NHC(O)OH、NR’C(O)OH、NHC(O)H、NR’C(O)H、NHC(O)OR’、NR’C(O)OR’、NHC(O)R’またはNR’C(O)R’から選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のJR11基または異なる置換基上にある2個のJR11基と、それぞれのJR11基が結合する原子とで、5〜7員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し;
Qは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R5)−、C=OまたはCF2であり;
R5は、H、CF3、C1〜4脂肪族、シクロプロピル、OCH3、C(O)NH2、C(O)CH3であるか;
またはR5およびR10と、R5およびR10のそれぞれが結合する原子と、任意の介在原子とで、5〜7員の複素環または5〜6員のヘテロアリール環を形成し、前記環は、場合により、1〜4個のJZで置換されており;
R6は、−(V)q−Zであり;
Vは、C1〜2脂肪族であり、1個までのメチレン単位が、場合により、独立してGVと置き換わっており、Vは、場合により、1〜3個のJVで置換されており;
GVは、−NH−、−NR13−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR13−、−NC(=N−CN)N−、−NHCO−、−NR13CO−、−NHC(O)O−、−NR13C(O)O−、−SO2NH−、−SO2NR13−、−NHSO2−、−NR13SO2−、−NHC(O)NH−、−NR13C(O)NH−、−NHC(O)NR13−、−NR13C(O)NR13、−OC(O)NH−、−OC(O)NR13−、−NHSO2NH−、−NR13SO2NH−、−NHSO2NR13−、−NR13SO2NR13−、−SO−または−SO2−であり;
R13は、C1〜4脂肪族であり、前記脂肪族は、場合により、ハロゲン、−OH、−SH、−NO2、−CF3、−CN、−CO2H、−COH、OCOH、CONH2、NHCOHまたはNHCOOHで置換されており;
qは、0または1であり;
Zは、H、ハロゲン、CN、NO2であるか、またはC1〜6脂肪族、C3〜6の脂環式環、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、または3〜6員のヘテロシクリルから選択される基であり、前記基は、1〜4個のJZで場合により置換されており;
JVは、それぞれ独立して、非置換のC1〜4脂肪族、ハロゲン、−OR27、−SR27、−NO2、N(R27)2、−CF3、−CN、−CO2R27、−COR27、OCOR27、CON(R27)2、NR27COR27またはNR27COOR27から選択され;
R27は、Hであるか、または非置換のC1〜4脂肪族であるか、または2個のR27と、これらが結合する原子とで、4個までのフッ素原子で置換された3〜6員の脂環式環を形成し;
JZは、それぞれ独立して、非置換のC1〜4脂肪族、ハロゲン、−OR27、−SR27、−NO2、N(R27)2、−CF3、−CN、−CO2R27、−COR27、OCOR27、CON(R27)2、NR27COR27またはNR27COOR27から選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のJZ基または異なる置換基上にある2個のJZ基と、それぞれのJZ基が結合する原子とで、5〜7員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成するか;
またはR5およびR6と、R5およびR6のそれぞれが結合する原子とで、3〜7員の複素環または5員のヘテロアリール環を形成し、前記環は、場合により、1〜4個のJZで置換されているか;
または、R6およびR7と、R6およびR7が結合する原子とで、3〜5員の炭素環または複素環を形成し、前記環は、場合により、1〜4個のJZで置換されているか、またはR6およびR7と、R6およびR7が結合する原子とで、カルボニル基を形成するか;
または、R6およびR8と、R6およびR8のそれぞれが結合する原子と、任意の介在原子とで、4〜7員の炭素環、4〜7員の複素環、または5〜6員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、前記環は、場合により、1〜4個のJZで置換されているか;
または、R5およびR8と、R5およびR8のそれぞれが結合する原子と、任意の介在原子とで、4〜7員の複素環または5〜6員のヘテロアリール環を形成し、前記環は、場合により、1〜4個のJZで置換されており;
R7は、Hであるか、または1〜3個のJR7で場合により置換されたC1〜2アルキルであり;
JR7は、それぞれ独立して、F、CH3、OH、OCH3、C(O)OH、C(O)OCH3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2またはCNから選択され;
環Aは、フェニル、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式または9〜10員の二環式ヘテロアリール環であり;
R8は、ハロゲン、CN、NO2、R、OR、SR、N(R)2、C(O)R、C(O)N(R)2、NRC(O)R、C(O)OR、OC(O)R、C(O)COR、NC(=N−CN)NR、NRC(O)OR、SO2NR、NRSO2R、NRC(O)N(R)2、OC(O)N(R)2、NRSO2N(R)2、SORまたはSO2Rであり;
Rは、それぞれ独立して、HまたはC1〜4脂肪族から選択され、Rは、場合により、F、OCH2CH3、OCH3、OH、NO2、NH2、SCH2CH3、SCH3、NHCH2CH3、NHCH3、N(CH2CH3)2、N(CH3)2、CN、または非置換のC1〜4脂肪族から選択される1〜4個の基で置換されており;
dは、0、1、2、3または4である、
化合物またはその医薬的に許容され得る塩。 - R2がHである、請求項1に記載の化合物。
- R3が、H、ハロゲン、R1、OR1またはSR1、CNまたはN(R1)2である、請求項1または2のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、HまたはC1〜3脂肪族であり、これらが、1〜6個のFで場合により置換されている、請求項3に記載の化合物。
- R3が、H、F、Cl、CNであるか、またはCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、OCH3、OCH2CH3、SCH3またはSCH2CH3から選択される基であり、該基が、1〜6個のFで場合により置換されている、請求項3に記載の化合物。
- R2およびR3が両方ともHである、請求項5に記載の化合物。
- Qが−N(R5)−である、請求項1に記載の化合物。
- 環Aがフェニルである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- X2がNまたはCR10であり、R10が、H、ハロゲンであるか、または1〜4個のOH、SH、ハロゲン、CF3、NO2、C(O)OH、C(O)H、CONH2、NHC(O)OHまたはCNで場合により置換されたC1〜4脂肪族基である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- X2が、N、CH、CFであるか、または1〜3個のハロゲンで場合により置換されたC(C1〜2脂肪族)である、請求項10に記載の化合物。
- X2が、N、CHまたはCFである、請求項11に記載の化合物。
- R5が、H、−CH3、−CH2CH3、イソプロピルまたはシクロプロピルである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- R5がHである、請求項13に記載の化合物。
- dが0である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- dが、1、2または3であり、R8が、ハロゲン、CN、NH2、NO2、CF3、C1〜4脂肪族、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、OH、O(C1〜4脂肪族)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜4脂肪族)、−C(O)C1〜4脂肪族、−C(O)H、−NHC(O)C1〜4脂肪族、−NHC(O)H、−C(O)OH、−C(O)O(C1〜4脂肪族)、−NHC(O)OH、−NHC(O)O(C1〜4脂肪族)であり、R8が、1〜3個のF、−OC1〜2脂肪族またはC1〜2脂肪族で場合により置換されている、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- dが、1または2であり、R8が、ハロゲン、CN、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、R8が、1〜3個のFで場合により置換されている、請求項17に記載の化合物。
- R6が、H、C1〜4脂肪族、(C1〜4脂肪族)C(O)NR2、(C1〜4脂肪族)C(O)NH2、(C1〜4脂肪族)C(O)NHR、(C1〜4脂肪族)OR、(C1〜4脂肪族)OH、(C1〜4脂肪族)CO2Rまたは(C1〜4脂肪族)NR2から選択され、R6は、それぞれ、1〜3個のフッ素で場合により置換され得る、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- R7がHである、請求項19に記載の化合物。
- R6およびR7と、R6およびR7が結合する原子とで、3〜5員の炭素環を形成し、該環が、場合により、1〜4個のJZで置換されているか、または、R6およびR7と、R6およびR7が結合する原子とで、カルボニル基を形成する、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- R6およびR7と、R6およびR7が結合する原子とで、非置換の3〜5員の炭素環またはカルボニル基を形成する、請求項21に記載の化合物。
- R4が、H、CN、OH、NH2、C1〜4脂肪族、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、O(C1〜6脂肪族)、S(C1〜6脂肪族)、NH(C1〜6脂肪族)、NHC(O)(C1〜6脂肪族)、NHSO2(C1〜6脂肪族)、O(5〜10員のヘテロシクリル)、S(5〜10員のヘテロシクリル)、NH(5〜10員のヘテロシクリル)、5〜6員のヘテロアリールまたはフェニルであり、該基が、場合により、1〜4個のJYで置換されている、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
- R6およびR8と、R6およびR8が結合する原子と、任意の介在原子とで、4〜7員の炭素環、4〜7員の複素環、または5〜6員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、該環が、場合により、1〜4個のJZで置換されている、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- X1がCHであり、X2がNである、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Bが、1〜3個のJZで場合により置換された5員または6員の炭素環または複素環である、請求項26に記載の化合物。
- R5およびR8と、R5およびR8のそれぞれが結合する原子と、介在原子とで、4〜7員の複素環または5〜6員のヘテロアリールを形成し、該環が、場合により、1〜4個のJZで置換されている、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Cが、非置換の5員または6員の複素環である、請求項29に記載の化合物。
- R6およびR5と、R6およびR5のそれぞれが結合する原子と、介在原子とで、3〜7員の複素環または5員のヘテロアリール環を形成し、該環が、場合により、1〜4個のJZで置換されている、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物。
- X2がNである、請求項25〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- R0がNH2である、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Dが、非置換の5員または6員の複素環である、請求項32に記載の化合物。
- 請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容されるキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含む、医薬組成物。
- 抗炎症薬、免疫調整薬または免疫抑制薬、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための薬剤、骨の破壊性障害を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、腎疾患を処置するための薬剤、貧血を処置するための薬剤、心血管疾患を処置するための薬剤、抗生物質、抗ウイルス薬、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫欠損障害を処置するための薬剤から選択される治療薬をさらに含む、請求項37に記載の組成物。
- 生物学的なサンプルにおいて、JAK2キナーゼの活性を阻害する方法であって、該生物学的なサンプルと、請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物、または請求項37または38に記載の組成物とを接触させる工程を含む、方法。
- 患者においてJAK2キナーゼの活性を阻害するための組成物であって、請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物、または請求項37もしくは38に記載の組成物を含む、組成物。
- 骨髄増殖性障害を処置するか、または骨髄増殖性障害の重篤度を軽減するための組成物であって、請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物。
- 真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群、全身性肥満細胞疾患または異型CMLまたは若年性骨髄単球性白血病から選択される疾患または状態を処置するか、またはその重篤度を軽減するための組成物であって、請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物。
- 前記組成物が、請求項38に記載のさらなる治療薬と併用して投与されることを特徴とし、前記さらなる治療薬が、単一の投薬形態として前記組成物とともに投与されるか、または複数の投薬形態の一部分として、該組成物とは別個に投与され、該さらなる治療薬が、処置される前記疾患に適したものである、請求項42に記載の組成物。
- 前記組成物が、さらなる処置と併用して投与されることを特徴とし、該さらなる処置を、本発明の化合物または組成物を投与する前、本発明の化合物または組成物の投与と連続して、または本発明の化合物または組成物を投与した後に患者に施すことができる、請求項43に記載の組成物。
- 前記さらなる処置が、放射線治療、瀉血、血小板アフェレーシス、白血球搬出、血漿搬出、静脈栄養法、赤血球または血小板の輸血、同種異系骨髄移植または自家骨髄移植、自家幹細胞移植または同種異系幹細胞移植、脾臓摘出、全身照射法または透析から選択される、請求項44に記載の組成物。
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