CN102137854A - 作为GSK3β抑制剂用于治疗神经变性疾病的4-(吡啶-4-基)-1H-(1，3，5)三嗪-2-酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明披露了由式(I)表示的三嗪酮衍生物，其呈游离碱形式或与酸的加成盐形式，其中Z表示键、羰基、任选被一个或两个选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基的基团取代的亚甲基；R1表示吡啶-4-基环；R2表示氢原子、C1-6烷基；R3表示氢原子、C1-6烷基；R2和R3可与带有R2和R3的氮一起形成6元环，其任选被取代；R4表示苯基环，其任选被取代；n表示0至2。本发明化合物具有GSK3β抑制活性并可用作药物活性成分，所述药物用于预防性和/或治疗性处置由GSK3β的异常活性引起的疾病且更具体为神经变性疾病。

Description

作为GSK3β抑制剂用于治疗神经变性疾病的4-(吡啶-4-基)-1H-(1,3,5)三嗪-2-酮衍生物
技术领域
本发明涉及可用作药物活性成分的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置由GSK3β的异常活性引起的神经变性疾病。
背景技术
GSK3β(糖原合酶激酶3β)是一种靶向于脯氨酸的丝氨酸/苏氨酸激酶，其在控制新陈代谢、分化和存活中发挥重要作用。最初将其鉴定为一种能够使糖原合酶磷酸化并因此抑制糖原合酶的酶。后来认识到GSK3β与τ蛋白激酶1(TPK1)是相同的，所述τ蛋白激酶1(TPK1)是一种在表位使τ蛋白(tauprotein)磷酸化的酶，在阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)和几种τ病变(taupathy)中也发现所述表位被过磷酸化。
引人关注的是，GSK3β对蛋白激酶B(AKT)的磷酸化导致其激酶活性的丢失且已经假设这种抑制可介导神经营养因子的一些作用。此外，GSK3β所致的β-联蛋白(β-catenin)(一种与细胞存活相关的蛋白质)磷酸化导致其通过泛素化依赖性蛋白酶体途径而降解。
因此，抑制GSK3β活性明显可引起神经营养活性。实际上，有证据表明锂(GSK3β的一种非竞争性抑制剂)通过诱导存活因子如Bcl-2及抑制前凋亡因子如p53和Bax的表达而在一些模型中增加轴突发生(neuritogenesis)及提高神经元存活。
最近的研究已经表明β-淀粉样蛋白增加GSK3β的活性和τ蛋白的磷酸化。此外，这种过磷酸化及β-淀粉样蛋白的神经毒性作用被氯化锂阻断和被GSK3β反义mRNA阻断。这些观察结果有力地表明GSK3β可能是阿尔茨海默病中两个主要病理学过程即异常的APP(淀粉样前体蛋白)加工和τ蛋白的过磷酸化之间的关联。
尽管τ蛋白的过磷酸化导致神经元细胞骨架的不稳定，但异常GSK3β活性的病理学结果极有可能不仅归因于τ蛋白的病理学磷酸化，这是因为如上所述，这种激酶的过度活性可通过调节凋亡因子和抗凋亡因子的表达而影响存活。此外，已经表明由β-淀粉样蛋白诱导的GSK3β活性的增加引起磷酸化并因此抑制丙酮酸脱氢酶，所述丙酮酸脱氢酶是能量产生和乙酰胆碱合成中的一种关键酶。
这些实验观察结果一起表明GSK3β可用于治疗神经病理学结果及与阿尔茨海默病相关的认知和注意力缺陷及其它急性和慢性神经变性疾病和其它其中GSK3β失调的病理学(Nature reviews Vol.3，2004年6月，p.479-487；Trends in Pharmacological Sciences Vol.25 No.9，2004年9月，p.471-480；Journal of neurochemistry 2004，89，1313-1317；Medicinal Research Reviews，Vol.22，No.4，373-384，2002)。
神经变性疾病包括但不限于帕金森病(Parkinson’s disease)、τ病变(如额颞痴呆(fronto temporal dementia)、皮质基底变性(corticobasal degeneration)、皮克病(Pick’s disease)、进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy))、威尔逊病(Wilson’s disease)、亨廷顿舞蹈症(Huntington’s disease)(The Journalof biological chemistry Vol.277，No.37，Issue of September 13，pp.33791-33798，2002)、朊病毒病(Prion disease)(Biochem.J.372，p.129-136，2003)和其它痴呆(包括血管性痴呆)；急性中风和其它创伤性损伤；脑血管意外(cerebrovascular accident)(如年龄相关黄斑变性(age related maculardegeneration))；脑和脊髓创伤(brain and spinal cord trauma)；肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)(European Journal of Neuroscience，Vol.22，pp.301-309，2005)；外周神经病(peripheral neuropathy)；视网膜病(retinopathy)和青光眼(glaucoma)。最近的研究还已经表明对GSK3β的抑制引起胚胎干细胞(ESC)的神经元分化、支持人和小鼠ESC的更新并维持它们的多能性。这表明GSK3β抑制剂可用在再生性药物(regenerative medicine)中(NatureMedicine 10，p.55-63，2004)。
GSK3β抑制剂也可用于治疗其它神经***障碍如双相性精神障碍(bipolar disorder)(躁狂抑郁症(manic-depressive illness))。例如，锂已经用作情绪稳定剂和针对双相性精神障碍的主要治疗超过50年。当剂量为1-2mM时观察到锂的治疗作用，其中锂为直接的GSK3β抑制剂。尽管不清楚锂的作用机制，但GSK3β抑制剂可用于模拟锂的情绪稳定作用。在精神***症(schizophrenia)的发病中还已经涉及Akt-GSK3β信号传导的改变。
此外，抑制GSK3β可用于治疗癌症，如结肠直肠癌、***癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T细胞或B细胞白血病和由病毒诱导的一些肿瘤。例如，已经在结肠直肠癌患者的肿瘤中显示出GSK3β活性形式的增加且抑制结肠直肠癌细胞中的GSK3β使p53依赖性凋亡得以活化并拮抗肿瘤生长。抑制GSK3β还增加***癌细胞系中由TRAIL诱导的凋亡。GSK3β还在有丝***纺锤体的动力学中发挥作用且GSK3β抑制剂防止染色体移动并导致微管的稳定和前中期样的停止，这与用低剂量的紫杉醇所观察到的结果类似。GSK3β抑制剂的其它可能应用包括治疗非胰岛素依赖性糖尿病(如II型糖尿病)、肥胖症(obesity)和脱发(alopecia)。
人GSK3β抑制剂也可抑制pfGSK3即在恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)中发现的人GSK3β同源物，因此它们可用于治疗疟疾(malaria)(Biochimica et Biophysica Acta 1697，181-196，2004)。近来，人类遗传学和动物研究都已经指出Wnt/LPR5途径作为骨量增加(bone mass accrual)主要调节剂的作用。抑制GSK3β引起常规Wnt信号传导的后续活化。因为已经在骨量减少障碍中涉及Wnt信号传导不足，所以GSK3β抑制剂也可用于治疗骨量减少障碍、骨相关病理、骨质疏松。
根据最近的数据，GSK3β抑制剂可用于治疗或预防寻常性天疱疮(pemphigus vulgaris)。
最近的研究表明用GSK3β抑制剂进行的治疗改善中性粒细胞和巨核细胞的恢复。因此，GSK3β抑制剂将可用于治疗由癌症化疗诱导的中性粒细胞减少症(neutropenia)。
先前的研究已经表明GSK3的活性使LTP(一种与记忆巩固相关的电生理学)降低，这表明该酶的抑制剂可具有促认知活性。化合物的促认知作用可用于治疗以记忆缺陷为特征的阿尔茨海默病、帕金森病、年龄相关记忆缺损、轻度认知缺损、脑创伤、精神***症和其中观察到上述缺陷的其它病症。
GSK3β抑制剂也可用于治疗实质性肾病(parenchymal renaldisease)(Nelson PJ，Kidney International Advance online publication 19 dec2007)及预防或治疗肌肉萎缩(muscle atrophy)(J.Biol.Chem(283)2008，358-366)。
发明内容
本发明一个目的是提供可用作药物活性成分的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置由异常GSK3β活性引起的疾病，更具体为神经变性疾病。更具体地，本发明目的是提供可用作药物活性成分的新化合物，其能够预防和/或治疗神经变性疾病如阿尔茨海默病。
因此，本发明发明人已经鉴定出对GSK3β具有抑制活性的化合物。因此，本发明发明人发现由下式(I)表示的化合物具有所需活性且可用作预防性和/或治疗性处置上述疾病的药物活性成分。
因此，作为本发明一个目的，本发明提供呈游离碱形式或与酸的加成盐形式的由式(I)表示的三嗪酮衍生物或其盐、其溶剂化物或其水合物
Figure BDA0000048197610000041
其中
Z表示键、羰基、任选被一个或两个选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基的基团取代的亚甲基；
R1表示吡啶-4-基环；
R2表示氢原子、C1-6烷基；
R3表示氢原子、C1-6烷基；
R2和R3可与带有R2和R3的氮一起形成六元环，所述环任选被1至4个选自C1-6烷基的取代基取代；
R4表示苯基环，该环任选被1至4个取代基取代，所述取代基选自C1-6烷基、卤素原子、C1-2全卤代烷基、C1-3卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-2全卤代烷氧基、C1-6烷基磺酰基、硝基、氰基、氨基、C1-6单烷基氨基、C2-12二烷基氨基、乙酰氧基、氨基磺酰基；
n表示0至2。
本发明另一个方面提供包含选自由式(I)表示的三嗪酮衍生物及其生理学上可接受的盐及其溶剂化物及其水合物的物质作为活性成分的药物。作为所述药物的优选实施方案，提供上述药物，其用于预防性和/或治疗性处置由异常GSK3β活性引起的疾病；并提供上述药物，其用于预防性和/或治疗性处置神经变性疾病及其它疾病如非胰岛素依赖性糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖症；疟疾；双相性精神障碍(躁狂抑郁症)；精神***症；脱发；癌症，如结肠直肠癌、***癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T细胞或B细胞白血病；由病毒诱导的一些肿瘤；骨相关病理；治疗实质性肾病和预防或治疗肌肉萎缩；治疗认知缺陷和记忆缺陷。所述药物也可用于再生性药物。
本发明另一个实施方案提供上述药物，其中所述疾病为神经变性疾病并选自阿尔茨海默病、帕金森病、τ病变(如额颞痴呆、皮质基底变性、皮克病、进行性核上性麻痹)、威尔逊病、亨廷顿舞蹈症、朊病毒病和其它痴呆(包括血管性痴呆)；急性中风和其它创伤性损伤；脑血管意外(如年龄相关黄斑变性)；脑和脊髓创伤；肌萎缩性侧索硬化；外周神经病；视网膜病和青光眼；及提供呈药物组合物形式的上述药物，所述药物组合物含有上述物质作为活性成分及一种或多种药物添加剂。
本发明另一个实施方案提供上述药物，其中所述骨相关病理为骨质疏松。
本发明还提供GSK3β活性抑制剂，其含有作为活性成分的选自式(I)三嗪酮衍生物及其盐及其溶剂化物及其水合物的物质。
本发明另一个方面提供用于预防性和/或治疗性处置由异常GSK3β活性引起的神经变性疾病的方法，所述方法包括以下步骤：向患者给药预防有效量和/或治疗有效量的选自式(I)三嗪酮衍生物及其生理学上可接受的盐及其溶剂化物及其水合物的物质；且提供选自式(I)三嗪酮衍生物及其生理学上可接受的盐及其溶剂化物及其水合物的物质在制备上述药物中的用途。
本申请使用的C1-6烷基表示具有1-6个碳原子的直链或支链或环状的烷基，其任选被直链、支链或环状的C1-6烷基取代，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、异己基、环丙基甲基等。
C1-6烷氧基表示具有1-4个碳原子的烷基氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
卤素原子表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
C1-2全卤代烷基表示这样的烷基，其中所有氢原子已经被卤素代替，例如CF3或C2F5。
C1-3卤代烷基表示这样的烷基，其中至少一个氢未被卤素原子代替。
C1-6单烷基氨基表示被一个C1-6烷基取代的氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基等。
C2-12二烷基氨基表示被两个C1-6烷基取代的氨基，例如二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、二异丙基氨基等。
离去基L表示可容易被断裂和代替的基团；这样的基团可为例如甲苯磺酰基、甲磺酰基、溴等。
由上述式(I)表示的化合物可形成盐。当存在酸性基团时，盐的实例包括碱金属盐和碱土金属盐如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐和钙盐；氨盐和胺盐如甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、二环己胺盐、三(羟基甲基)氨基甲烷盐、N，N-二(羟基乙基)哌嗪盐、2-氨基-2-甲基-1-丙醇盐、乙醇胺盐、N-甲基葡糖胺盐和L-葡糖胺盐；或与碱性氨基酸如赖氨酸、δ-羟基赖氨酸和精氨酸形成的盐。酸性化合物的碱加成盐通过本领域熟知的标准方法来制备。
当存在碱性基团时，实例包括与无机酸如盐酸、氢溴酸形成的盐；与有机酸如乙酸、丙酸、酒石酸、富马酸、马来酸、苹果酸、草酸、琥珀酸、枸橼酸、苯甲酸等形成的盐。
碱性化合物的酸加成盐通过本领域熟知的标准方法来制备，这些方法包括但不限于将游离碱溶于含有合适酸的醇水溶液中并通过蒸发溶液来分离盐，或通过使游离碱与酸在有机溶剂中反应，在这种情况下盐直接分离或用第二有机溶剂沉淀或可通过浓缩溶液来得到。可用于制备酸加成盐的酸优选包括那些当与游离碱混合时生成药用盐的酸，所述药用盐的阴离子当盐为药物剂量时对动物有机体是相对无毒的，从而使游离碱的内在有利性质不会因阴离子所致的副作用而受损。尽管碱性化合物的药用盐是优选的，但所有酸加成盐都在本发明范围内。
除由上述式(I)表示的三嗪酮衍生物及其盐外，它们的溶剂化物和水合物也在本发明范围内。
由上述式(I)表示的三嗪酮衍生物可具有一个或多个不对称碳原子。对于这些不对称碳原子的立体化学，它们可独立为(R)或(S)构型且所述衍生物可按立体异构体如光学异构体或非对映异构体的形式存在。呈纯形式的任何立体异构体、立体异构体的任何混合物、外消旋体等都在本发明范围内。
本发明第一个实施方案提供呈游离碱形式或与酸的加成盐形式的化合物：
Figure BDA0000048197610000071
其中
Z表示键、羰基、任选被一个或两个选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基的基团取代的C1-6烷基；
R1表示吡啶-4-基环；
R2为氢、C1-6烷基；
R3表示氢、C1-6烷基；
R2和R3可一起形成6元环，该环任选被C1-6烷基取代；
R4表示苯基，其任选被1-4个选自卤素、C1-6烷氧基的取代基取代；和
n表示0、1或2。
本发明化合物的实施例示于下表1中。然而，本发明范围不限于这些化合物。根据IUPAC规则给出命名。
本发明另一个方面包括表1中具有下述化学式的化合物：
1.(+/-)-6-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
2.1-甲基-6-苯乙基氨基-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
3.(+/-)-6-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
4.1-甲基-6-(2-氧代-2-苯基-乙基氨基)-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
5.6-(2-苯基乙基)氨基-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
6.1-甲基-6-(3-苯基-丙基氨基)-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
7.6-(3-苯基-丙基氨基)-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
8.6-苯基氨基-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
9.6-苄基氨基-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
10.6-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
11.6-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
12.6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
13.6-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
14.6-[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基]-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
15.6-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
16.(+/-)-6-(1-苯基-乙基氨基)-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
17.6-[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
18.6-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
19.6-[甲基-(2-苯基乙基)-氨基]-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
20.6-((S)-2-苯基-丙基氨基)-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
21.6-((R)-2-苯基-丙基氨基)-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
22.7，7-二甲基-9-(2-氧代-2-苯基-乙基)-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a][1，3，5]三嗪-4-酮
23.(-)-9-((S)-2-羟基-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a][1，3，5]三嗪-4-酮
24.9-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a][1，3，5]三嗪-4-酮
25.(+/-)-9-(2-羟基-2-苯基-丙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a][1，3，5]三嗪-4-酮
26.7，7-二甲基-9-(3-苯基-丙基)-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a][1，3，5]三嗪-4-酮。
作为另一个方面，本发明还涉及制备由上述式(I)表示的三嗪酮化合物的方法。这些化合物可例如根据下述方法来制备。
制备方法
由上述式(I)表示的三嗪酮化合物可根据方案1中描述的方法来制备。
Figure BDA0000048197610000081
方案1
在上述方案中，R1、R2、R3、R4、n和Z的定义与已经就式(I)化合物所述的那些定义相同。
根据该方法，由上述式(III)表示的三嗪酮衍生物(其中R为烷基如甲基或乙基，R1、R2如就式(I)化合物所定义)用作中间体。可选择地，在范围为140℃至160℃的合适温度在常规空气下使式(III)化合物与式(II)化合物反应(其中R4、R3、Z和n如就式(I)化合物所定义)，得到上述式(I)化合物。
式(III)化合物可根据方案2中描述的方法由式(IV)化合物开始来制备。可使用的条件在化学实施例中给出。
Figure BDA0000048197610000091
方案2
本发明另一个方面还涉及中间体(III)，其用于制备由上述式(I)表示的三嗪酮化合物。
在上述方案中，R、R1和R2的定义与已经描述的那些定义相同。
根据该方法，使式(IV)脒(其中R1如就式(I)化合物所定义)与式(V)化合物反应。反应可在溶剂混合物如甲苯/水中在范围为25℃至140℃的合适温度在常规空气下在碱如氢氧化钠存在下进行，得到中间体三嗪酮化合物(IIIa)。
使式(IIIa)化合物与式(VI)化合物反应，其中L表示离去基如甲苯磺酰基、甲磺酰基、溴等。反应可在醇性溶剂如甲醇中在碱如甲醇钠存在下进行，得到式(IIIb)化合物。
可使式(IIIb)化合物与式(VII)化合物反应，得到式(III)化合物。
当R2和R3形成环时，由上述式(I)表示的三嗪酮化合物也可根据方案3中描述的方法来制备。
Figure BDA0000048197610000101
方案3
其中R4、R1和R具有与上述相同的含义。
式(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)和(XII)化合物是商购的或可根据本领域技术人员熟知的方法来合成。
本发明化合物对GSK3β具有抑制活性。因此，本发明化合物可用作活性成分来制备药物，其能够预防性和/或治疗性处置由异常GSK3β活性引起的疾病且更具体为神经变性疾病如阿尔茨海默病。此外，本发明化合物也可用作活性成分来制备药物，其用于预防性和/或治疗性处置神经变性疾病如帕金森病、τ病变(如额颞痴呆、皮质基底变性、皮克病、进行性核上性麻痹)、威尔逊病、亨廷顿舞蹈症、朊病毒病和其它痴呆(包括血管性痴呆)；急性中风和其它创伤性损伤；脑血管意外(如年龄相关黄斑变性)；脑和脊髓创伤；肌萎缩性侧索硬化；外周神经病；视网膜病和青光眼；其它疾病，如非胰岛素依赖性糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖症；疟疾；躁狂抑郁症；精神***症；脱发；癌症，如结肠直肠癌、***癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌，T细胞或B细胞白血病、由病毒诱导的一些肿瘤；骨相关病理；实质性肾病；或肌肉萎缩。所述药物还可用于再生性药物。所述药物还可用于治疗或预防寻常性天疱疮。所述药物还可用于治疗由癌症化疗诱导的中性粒细胞减少症。所述药物还可用于治疗性处置以认知缺陷和记忆缺陷为特征的疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、年龄相关记忆缺损、轻度认知缺损、脑外伤、精神***症和其中观察到上述缺陷的其它病症。
本发明还涉及治疗由GSK3β的异常活性引起的神经变性疾病和上述疾病的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物有机体给药有效量的式(I)化合物。
作为本发明药物中的活性成分，可使用的物质选自由上述式(I)表示的化合物及其药用盐及其溶剂化物及其水合物。所述物质本身可按本发明药物的形式来给药；然而，期望的是所述药物以药物组合物的形式来给药，所述药物组合物包含上述物质作为活性成分和一种或多种药物添加剂。作为本发明药物中的活性成分，两种或更多种上述物质可组合使用。上述药物组合物可补充有用于治疗上述疾病的其它药物活性成分。对药物组合物的类型没有具体限制且所述组合物可按用于口服或胃肠外给药的任何制剂形式来提供。例如，可将所述药物组合物配制成例如用于口服给药的药物组合物形式，如颗粒剂、细颗粒剂、粉剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、溶液剂等，或配制成用于胃肠外给药的药物组合物形式，如静脉内、肌内或皮下给药注射剂、点滴输注剂、透皮制剂、透粘膜制剂、滴鼻剂、吸入剂、栓剂等。可将注射剂或点滴输注剂制备成粉末制剂如冻干制剂形式且可如下使用：使用前即时溶于合适的水性介质如生理盐水中。缓释制剂如包覆有聚合物的那些缓释制剂可直接脑内给药。
本领域技术人员可适当地选择用于制备所述药物组合物的药物添加剂的类型、药物添加剂相对于活性成分的含量比及制备所述药物组合物的方法。无机或有机物质或固体或液体物质可用作药物添加剂。通常，药物添加剂可基于活性成分的重量而按1重量％至90重量％的比例来引入。
用于制备固体药物组合物的赋形剂的实例包括例如乳糖、蔗糖、淀粉、滑石、纤维素、糊精、高岭土、碳酸钙等。为了制备用于口服给药的液体组合物，可使用常规惰性稀释剂如水或植物油。除惰性稀释剂外，所述液体组合物还可含有辅料如润湿剂、助悬剂、甜味剂、芳香剂、着色剂和防腐剂。可将所述液体组合物填充到由可吸收材料如明胶制成的胶囊中。用于制备用于胃肠外给药的组合物(如注射剂、栓剂)的溶剂或悬浮介质的实例包括水、丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、油酸乙酯、卵磷脂等。用于栓剂的基质材料的实例包括例如可可脂、乳化的可可脂、月桂脂(lauric lipid)和witepsol。
对本发明药物的给药剂量和给药频率没有具体限制且它们可根据条件如预防性和/或治疗性处置的目的、疾病的类型、患者的体重或年龄、疾病的严重性等来适当地选择。通常，向成人口服给药的每日剂量可为0.01至1000mg(活性成分的重量)且所述剂量可一天给药一次或按分份形式一天给药数次或数天给药一次。当所述药物以注射剂的形式来给药时，优选的是以0.001至100mg(活性成分的重量)的每日剂量向成人连续或间歇地给药。
具体实施方案
化学实施例
实施例1(表1中的化合物2)
1-甲基-6-[2-苯基乙基氨基]-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
1.1 1-甲基-6-甲基硫基-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
向6-甲基硫基-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮(4g，18.16mmol)(合成参见US4406897)于30mL无水二甲基甲酰胺中的悬浮液中加入碳酸钾(2.76g，19.97mmol)。将所得混合物在室温搅拌15分钟，在0℃冷却并滴加1.13mL(18.16mmol)碘甲烷。将混合物在室温温热并搅拌2小时。加入冷水，混合物用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥并蒸干，得到0.8g(39％)纯产物，其为白色粉末。MP：216-218℃。1H NMR(DMSO-d6；200MHz)δ(ppm)：8.80(d，2H)，8.20(d，2H)，3.50(s，3H)，2.80(s，3H)。
1.21-甲基-6-[2-苯基乙基氨基]-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
将含有1-甲基-6-甲基硫基-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮(0.1g，0.43mmol)和苯乙胺(商购)(54μl，0.43mmol)的混合物在140℃搅拌2小时。加入苯乙胺(27μl，0.215mmol)且将混合物在120℃搅拌1小时。冷却后，所得混合物用甲醇和***研磨。过滤所得固体，用***洗涤，得到0.06g(46％)所需化合物，其为粉末。MP：242-244℃。1H NMR(DMSO-d6；200MHz)δ(ppm)：8.90(d，2H)，8.30(brs，1H)，8.10(d，1H)，7.60-7.20(m，5H)，5.60(brs，1H)，4.90(brt，1H)，3.80(dd，1H)，3.60(dd，1H)，3.30(s，3H)。
实施例2(表1中的化合物4)
1-甲基-6-(2-氧代-2-苯基-乙基氨基)-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
2.1 1-甲基-6-甲基硫基-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
向6-甲基硫基-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮(4g，18.16mmol)(合成参见US4406897)于无水二甲基甲酰胺(30mL)中的悬浮液中加入碳酸钾(2.76g，19.97mmol)。将所得混合物在室温搅拌15分钟，在0℃冷却并滴加碘甲烷(1.13mL，18.16mmol)。将混合物在室温温热并搅拌2小时。加入冷水，混合物用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥并蒸干，得到0.8g(39％)纯产物，其为白色粉末。MP：216-218℃。1H NMR(DMSO-d6；200MHz)δ(ppm)：8.80(d，2H)，8.20(d，2H)，3.50(s，3H)，2.80(s，3H)。
2.2 1-甲基-6-(2-氧代-2-苯基-乙基氨基)-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
向1-甲基-6-甲基硫基-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮(0.12g，0.51mmol)于1mL 3-甲基丁-1-醇中的悬浮液中加入2-氨基-1-苯基-乙酮盐酸盐(0.088g，0.51mmol)(商购)。向所得混合物中加入碳酸钾(7.1mg，0.051mmol)。将所得混合物在120℃搅拌1小时。然后在2小时内每小时加入7.1mg(0.051mmol)碳酸钾。冷却后，所得混合物用甲醇和***研磨。过滤所得固体，溶于甲醇中并在制备性薄层色谱上纯化(用二氯甲烷/甲醇/氨水溶液(29％)的混合物(比例为90/10/1)洗脱)，得到0.05g(30％)所需产物。Mp：230-232℃。1H NMR(DMSO-d6；200MHz)δ(ppm)：8.30(brs，1H)，8.60(d，2H)，8.10(d，2H)，7.90(d，2H)，7.70(d，1H)，7.60(d，2H)，5.00(d，2H)，3.50(s，3H)。
实施例3(表1中的化合物9)
6-苄基氨基-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
通过与实施例1(步骤1.2)中所述类似的方法，使用苄胺(商购)代替苯乙胺且使用6-甲基硫基-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮(合成参见US4406897)代替1-甲基-6-甲基硫基-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮，得到产物，以常规方式将所述产物转化成盐酸盐，得到0.15g(47％)白色固体。Mp：198-200℃。1H NMR(DMSO-d6；200MHz[+D2O])δ(ppm)：9.00(d，2H)，8.50(d，2H)，7.70(d，2H)，7.50(t，2H)，7.15(t，1H)。
实施例4(表1中的化合物10)
6-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
通过与实施例1(步骤1.2)中所述类似的方法，使用2-(2-甲氧基-苯基)-乙胺(商购)代替苯乙胺且使用6-甲基硫基-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮(合成参见US4406897)代替1-甲基-6-甲基硫基-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮，得到产物，以常规方式将所述产物转化成盐酸盐，得到0.11g(51％)白色固体。Mp：230-232℃。1H NMR(DMSO-d6；200MHz)δ(ppm)：8.90(brd，2H)，8.30(d，1H)，8.00(d，1H)，7.30-7.10(m，2H)，6.90-6.70(m，2H)，3.90(s，3H)，3.70(t，2H)，2.90(t，2H)。
表1列出了说明本发明上述式(I)化合物的化学结构和物理数据。这些化合物已经根据上述实施例的方法来制备。在所述表中，Me表示甲基，(Rot.)表示对映异构体化合物的左旋或右旋性质，(dec.)表示化合物分解。
Figure BDA0000048197610000141
表1
Figure BDA0000048197610000142
Figure BDA0000048197610000161
测试实施例
本发明药物对GSK3β的抑制活性
可使用四种不同的方案。
在第一种方案中：将7.5μM预磷酸化的GS1肽和10μM ATP(含有300000cpm 33P-ATP)在25mM Tris-HCl(pH 7.5)、0.6mM DTT、6mM MgCl2、0.6mM EGTA、0.05mg/ml BSA缓冲液中在GSK3β存在下在室温培养1小时(总反应体积为100微升)。
在第二种方案中：将4.1μM预磷酸化的GS1肽和42μM ATP(含有260000cpm 33P-ATP)在80mM Mes-NaOH(pH 6.5)、1mM乙酸镁、0.5mMEGTA、5mM 2-巯基乙醇、0.02％Tween 20、10％甘油缓冲液中在GSK3β存在下在室温培养2小时。
在第三种方案中：将7.5μM预磷酸化的GS1肽和10μM ATP(含有300000cpm 33P-ATP)在50mM Hepes(pH 7.2)、1mM DTT、1mM MgCl2、1mMEGTA、0.01％Tween 20缓冲液中在GSK3β存在下在室温培养1小时(总反应体积为100微升)。
在第四种方案中：将7.5μM预磷酸化的GS1肽和10μM ATP(含有300000cpm 33P-ATP)在50mM Hepes(pH 7.2)、1mM DTT、1mM MgCl2、1mMEGTA、0.01％Tween 20缓冲液中在市售GSK3β(Millipore)存在下在室温培养90分钟(总反应体积为100微升)。
抑制剂用DMSO增溶(溶剂在反应介质中的最终浓度为1％)。
反应用100微升以下溶液终止，所述溶液由25g多磷酸(85％P2O5)、126ml85％H3PO4和加至500ml的H2O制成，然后在使用前稀释至1∶100。然后将反应混合物的等分液转移至Whatman P81阳离子交换滤器中并用上述溶液洗涤。所引入的33P放射性通过液体闪烁光谱法来确定。
磷酸化的GS-1肽具有以下序列：
NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH(Woodgett，J.R.(1989)Analytical Biochemistry 180，237-241)。
本发明化合物的GSK3β抑制活性以IC50表示且作为说明，表1中的化合物的IC50范围为0.1纳摩尔浓度至3微摩尔浓度。
例如，对于第三种方案，表1中的化合物1所显示的IC50为0.372μM且表1中的化合物5所显示的IC50为0.050μM。
制剂实施例
(1)片剂
下列成分通过常规方法来混合并使用常规设备来压片。
实施例1化合物    30mg
微晶纤维素       60mg
玉米淀粉         100mg
乳糖             200mg
硬脂酸镁         4mg
(2)软胶囊剂
下列成分通过常规方法来混合并填充到软胶囊中。
实施例1化合物    30mg
橄榄油           300mg
卵磷脂           20mg
(3)胃肠外制剂
下列成分通过常规方法来混合以制备包含在1ml安瓿中的注射剂。
实施例1化合物    3mg
氯化钠           4mg
注射用蒸馏水     1mL
工业实用性
本发明化合物具有GSK3β抑制活性且可用作药物活性成分，其用于预防性和/或治疗性处置由GSK3β的异常活性引起的疾病且更具体为神经变性疾病。

Claims (17)

1.呈游离碱形式或与酸的加成盐形式的由式(I)表示的三嗪酮衍生物或其盐：
Figure FDA0000048197600000011
其中
Z表示键、羰基、任选被一个或两个选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基的基团取代的亚甲基；
R1表示吡啶-4-基环；
R2表示氢原子、C1-6烷基；
R3表示氢原子、C1-6烷基；
R2和R3可与带有R2和R3的氮一起形成6元环，其任选被1至4个选自C1-6烷基的取代基取代；
R4表示苯基环，该环任选被1至4个取代基取代，所述取代基选自C1-6烷基、卤素原子、C1-2全卤代烷基、C1-3卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-2全卤代烷氧基、C1-6烷基磺酰基、硝基、氰基、氨基、C1-6单烷基氨基、C2-12二烷基氨基、乙酰氧基、氨基磺酰基；
n表示0至2。
2.呈游离碱形式或与酸的加成盐形式的式(I)三嗪酮衍生物：
其中
Z表示键、羰基、任选被一个或两个选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基的基团取代的C1-6烷基；
R1表示吡啶-4-基环；
R2为氢、C1-6烷基；
R3表示氢、C1-6烷基；
R2和R3可一起形成6元环，该环任选被C1-6烷基取代；
R4表示苯基，其任选被1-4个选自卤素、C1-6烷氧基的取代基取代；和
n表示0、1、2。
3.权利要求1和2的三嗪酮衍生物或其盐，所述三嗪酮衍生物选自：
(+/-)-6-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
1-甲基-6-(2-苯基乙基)氨基-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
(+/-)-6-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
1-甲基-6-(2-氧代-2-苯基-乙基氨基)-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
6-苯乙基氨基-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
1-甲基-6-(3-苯基-丙基氨基)-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
6-(3-苯基-丙基氨基)-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
6-苯基氨基-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
6-苄基氨基-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
6-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
6-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
6-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
6-[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基]-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
6-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
(+/-)-6-(1-苯基-乙基氨基)-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
6-[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
6-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
6-[甲基-(2-苯基乙基)-氨基]-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
6-((S)-2-苯基-丙基氨基)-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
6-((R)-2-苯基-丙基氨基)-4-(吡啶-4-基)-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮
7，7-二甲基-9-(2-氧代-2-苯基-乙基)-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a][1，3，5]三嗪-4-酮
9-((S)-2-羟基-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a][1，3，5]三嗪-4-酮
9-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a][1，3，5]三嗪-4-酮
(+/-)-9-(2-羟基-2-苯基-丙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a][1，3，5]三嗪-4-酮
7，7-二甲基-9-(3-苯基-丙基)-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a][1，3，5]三嗪-4-酮。
4.由式(X)和式(XI)表示的化合物：
Figure FDA0000048197600000031
其中R1、R2和R3如就权利要求1的式(I)化合物所定义。
5.一种药物，其含有以下物质作为活性成分，所述物质选自权利要求1-3中任一项的由式(I)表示的三嗪酮衍生物或其盐。
6.一种GSK3β抑制剂，其选自权利要求1的由式(I)表示的三嗪酮衍生物或其盐或其溶剂化物或其水合物。
7.权利要求1-3中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置由异常GSK3β活性引起的疾病。
8.权利要求1-3中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置神经变性疾病。
9.权利要求8的化合物，其中所述神经变性疾病选自阿尔茨海默病，帕金森病，τ病变，血管性痴呆；急性中风，创伤性损伤；脑血管意外，脑创伤，脊髓创伤；外周神经病；视网膜病或青光眼。
10.权利要求1-3中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置非胰岛素依赖性糖尿病；肥胖症；躁狂抑郁症；精神***症；脱发；癌症；实质性肾病或肌肉萎缩。
11.权利要求10的化合物，其中所述癌症为乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T细胞或B细胞白血病或由病毒诱导的肿瘤。
12.权利要求1-3中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置疟疾。
13.权利要求1-3中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置骨病。
14.权利要求1-3中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置寻常性天疱疮。
15.权利要求1-3中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置由癌症化疗诱导的中性粒细胞减少症。
16.权利要求1-3中任一项的化合物，其用于治疗性处置以认知缺陷和记忆缺陷为特征的疾病。
17.合成权利要求1-3中任一项的通式(I)化合物的方法，所述方法使用权利要求4所定义的中间体。
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