JP5567557B2 - テトラヒドロイソキノリンの製造方法 - Google Patents
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Description
本開示では、様々な他の症状、例えば、不安障害、疼痛、注意欠陥障害(ADD)、禁煙および肥満に加えて、鬱病を治療する際に有用であり得る6−[(4S)−2−メチル−4−(ナフチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]ピリダジン−3−アミンの特定の結晶形を提供する。また、本開示では、テトラヒドロイソキノリンを製造する方法、テトラヒドロイソキノリンを製造する際に有用な中間体およびこのような中間体の製造方法を提供する。
の単位格子パラメータの特徴を有する形態N−1も提供する。また、本開示は、表3,原子座標に挙げられている単位格子内の部分原子座標(fractional atomic coordinate)の特徴を有する形態N−1も提供する。また、本開示は、国立標準技術研究所(NIST)または他の適切な標準で較正される2θで、回転キャピラリー(spinning capillary)を備えた回折計(CuKα)で集められた高品質なパターンを基に、粉末X線回折パターンにおいて約20℃から約25℃の温度で4.6±0.1、9.4±0.1、10.6±0.1、14.1±0.1、15.4±0.1、18.2±0.1、19.5±0.1の2シータの値に特徴的なピークを有する形態N−1も提供する。また、本開示は、典型的には235〜245℃の範囲に開始する分解吸熱を伴う融解の特徴を有する形態N−1も提供する。また本開示は、実質的に純粋な形態N−1も提供する。また、本開示は、形態N−1と、医薬的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物も提供する。また、本開示は、形態N−1を、1種または複数の抗鬱活性を有する追加的な化合物と組み合わせて含む医薬組成物も提供する。
本明細書で使用される立体化学の定義および規則は通常、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms、S. P. Parker編、McGraw-Hill Book Company、New York(1984年)およびStereochemistry of Organic Compounds、Eliel,E.およびWilen,S.、John Wiley & Sons,Inc.、New York(1994年)に従っている。多くの有機化合物が光学活性な形態で存在する。即ち、これらは、平面偏光を回転させる能力を有する。光学活性な化合物を記載する際、分子の絶対配置をそのキラル中心(複数も可)について示すためには、接頭辞DおよびLまたはRおよびSを使用する。化合物による平面偏光の回転の符号を示すためには、接頭辞dおよびlまたは(+)および(−)を使用し、その際、(−)またはlは、その化合物が左旋性であることを意味し、(+)またはdは、その化合物が右旋性であることを意味する。所定の化学構造では、立体異性体と称されるこれらの化合物は、相互に鏡像であることを除き、同一である。鏡像対の特定の立体異性体はまた、鏡像異性体と称されることがあり、そのような異性体の混合物は、鏡像異性体混合物と称されることが多い。
本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を包含することが意図されており、「ハライド」という用語は、フルオリド、ブロミド、クロリドおよびヨージドアニオンを包含することが意図されている。
「患者」という用語は、ヒトおよび他の動物の両方を包含する。
「立体異性体」という用語は、同一の化学的構成を有するが、空間内での原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。
ACN=アセトニトリル;
AcOHおよびHOAc=酢酸;
Boc=t−ブトキシカルボニル;
CSA=カンファースルホン酸;
DCM=ジクロロメタン;
DMAP=4−N,N−ジメチルアミノピリジン;
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド;
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン;
DPPA=ジフェニルホスホリルアジド;
DMSO=ジメチルスルホキシド;
EtOAc=酢酸エチル;
Et3N=トリエチルアミン;
EtOH=エタノール;
IPA=イソプロパノール;
IPAc=酢酸イソプロピル;
KOAc=酢酸カリウム;
MeOH=メタノール
MSA=メタンスルホン酸;
MTBE=メチルtert−ブチルエーテル;
NBS=N−ブロモスクシンアミド;
TFA=トリフルオロ酢酸;
THF=テトラヒドロフラン;
g=グラム;
h=時間;
kg=キログラム;
L=リットル;
min=分;
mL=ミリリットル;
mmol=ミリモル;
mol=モル;
結晶形は、様々な方法、例えば、適当な溶媒からの結晶化または再結晶化、昇華、融解からの成長、固体以外から固体への状態変換、超臨界流体からの結晶化、および噴射スプレーによって製造されうる。溶媒混合物からの結晶形の結晶化または再結晶化のための技術には、例えば、溶媒の蒸発、溶媒混合物の温度の低下、分子および/または塩の過飽和溶媒混合物への種晶の付加、溶媒混合物の凍結乾燥、および溶媒混合物への貧溶媒(逆溶媒(countersolvent))の付加が含まれる。ハイスループット結晶化技術は、多形を含む結晶形の製造に用いられうる。多形を含む薬物の結晶、製造方法、および薬物の結晶の評価は、Solid-State Chemistry of Drugs, S. R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)において議論される。
形態N−1は、当業者によく知られている様々な技術を用いて評価されうる。評価法の例には、これらに限らないが、単結晶X線回折、粉末X線回折(PXRD)、シミュレーションされた粉末X線パターン(Yin, S.; Scaringe, R. P.; DiMarco, J.; Galella, M. and Gougoutas, J. Z., American Pharmaceutical Review, 2003, 6, 2, 80)、示差走査熱量測定(DSC)、固体13C NMR(Earl, W.L. and Van der Hart, D. L., J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54)、ラマン分光法、赤外分光法、吸湿等温線、熱重量分析(TGA)、および高温技術(hot stage technique)が含まれる。
本開示の特定の化合物、例えば、化合物1、化合物2または形態N−1は、単独でまたは他の化合物と組み合わせて、鬱病を治療するのに用いられうる。形態N−1は、単独でまたは他の化合物と組み合わせて、他の症状、例えば、神経症状、精神症状および免疫症状、例えば、不安障害、疼痛、ADD、禁煙および肥満症を治療するのに用いられうる。形態N−1は、単独でまたは他の化合物、すなわち薬物と組み合わせて、1回分の本明細書に与えられる医薬組成物を様々な症状(「障害」とも呼ばれる)を患っている患者に投与することによって、前記患者を治療するのに用いられうる。形態N−1を含む医薬組成物によって治療可能でありうる障害の例には、これらに限らないが、ADD、注意欠陥多動性障害(ADHD)、認知障害、不安障害、特に全般性不安障害(GAD)、パニック障害、単極性鬱病(大鬱病としても知られる)、双極性障害(躁鬱病または躁鬱病性障害としても知られる)、強迫性障害(OCD)、心的外傷後ストレス症候群(PTSD)、急性ストレス障害、社会恐怖症、単一恐怖症、月経前不快気分障害(PMDD)、社会不安障害(SAD)、大鬱病性障害(MDD)、核上性麻痺、摂食障害(特に肥満症、拒食症、神経性過食症、および気晴らし食い症候群)、鎮痛(例えば神経因性疼痛、特に糖尿病性神経障害)、薬物乱用障害(例えば薬物依存)(例えば、ニコチン中毒、コカイン中毒、アルコールおよびアンフェタミン中毒)、レッシュ・ナイハン症候群、神経変性疾患(例えば、パーキンソン病、黄体期後期症候群(late luteal phase syndrome)またはナルコレプシー)、精神科的症状の怒り(anger)(例えば拒絶過敏症(rejection sensitivity))、運動障害(例えば錐体外路症候群、チック障害および下肢静止不能症候群(RLS)、遅発性ジスキネジア、核上性麻痺、睡眠関連摂食障害(SRED)、夜食症候群(NES)、尿失禁(例えば、腹圧性尿失禁(SUI)および混合型尿失禁)、片頭痛、線維筋痛症候群(FS)、慢性疲労症候群(CFS)、性機能障害(特に早漏および男性インポテンス、体温調節障害(例えば、閉経と関連しうるのぼせ)、および腰痛が含まれる。
ベンゼン環に結合するR3は、
R4は、C1−C4アルキル、アリールまたはフェニルであり、並びに
nは、1または2である]
を有する化合物が提供される。かかる化合物の一つは、下式:
を有する化合物が提供される。本明細書で特に断りがなければ、本開示の化合物においてR5置換基が引用される場合、より典型的には、R5は、水素、t−ブトキシカルボニル、カルボキシベンジル、パラ−メトキシベンジルカルボニル、パラ−メトキシベンジルおよび2,4−ジメトキシベンジルからなる群から選択され、さらにより典型的には、R5はt−ブトキシカルボニルである。かかる化合物の一つは、下式:
を有する化合物が提供される。かかる化合物の一つは、下式:
を有する化合物が提供される。かかる化合物の一つは、下式:
R5は、各々独立して、水素、t−ブトキシカルボニル、カルボキシベンジル、パラ−メトキシベンジルカルボニル、パラ−メトキシベンジル、2,4−ジメトキシベンジル、ベンジル、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル、N−フタルイミド、COCH3およびCOCF3からなる群から選択され、並びに
Xは、Cl、Br、Iおよびトリフルオロメタンスルホニルオキシからなる群から選択される]
を有する化合物が提供される。かかる化合物の一つは、下式:
を有する化合物が提供される。かかる化合物の一つにおいて、R6はCH3である。
を有する化合物が提供される。かかる化合物の一つは、下式:
を有する化合物の製造方法であって、式:
を有する化合物を、化合物17Rの形成を促進するのに有効な条件下で反応させることを特徴とする方法が提供される。
を有する化合物を、式:
ベンゼン環に結合するR3は、
R4は、C1−C4アルキル、アリールまたはフェニルであり、並びに
nは、1または2である]
を有する化合物の形成を促進するのに有効な条件下で反応させ、並びに
化合物18Rを、化合物rac−1の形成を促進するのに有効な条件下で反応させることを特徴とする方法が提供される。
化合物8を、化合物2の形成を促進するのに有効な条件下で反応させることを特徴とする方法が提供される。
を有する化合物を、化合物2の形成を促進するのに有効な条件下で反応させることを特徴とする方法が提供される。
ベンゼン環に結合するR3は、
R4は、C1−C4アルキル、アリールまたはフェニルであり、並びに
nは、1または2である]
を有する化合物を、化合物rac−1の形成を促進するのに有効な条件下で反応させることを特徴とする方法が提供される。
を有する化合物の製造方法であって、式:
を有する化合物の製造方法であって、式:
を有する化合物の製造方法であって、式:
化合物2の合成は、C−7およびC−4置換テトラヒドロイソキノリンのための一般的な手法を利用することができる。C−7での官能基の処理により、パラジウム触媒スズキカップリングを使用してのヘテロ環の取り付けが可能であり、C−4の所のアリール置換は、市販の出発原料から組み込まれている。
化合物7の不斉合成および中間体化合物22のX線分析を実行することにより、化合物2の絶対配置の立証を達成した。(合成スキーム3)。不斉合成をm−アニスアルデヒドのNBS臭素化で開始して、化合物19を収率87%で得た。エチレングリコールを使用し、触媒としてカンファースルホン酸を用いて、ケタール化合物20を化合物19から定量収率で製造した。トリ−o−トリルホスフィンおよび酢酸パラジウムを使用する化合物20と(R)−3−アクリロイル−4−フェニルオキサゾリジン−2−オンとのヘックカップリングにより、化合物21が収率81%で得られた。臭化2−ナフチルマグネシウムおよび臭化銅(I)−硫化ジメチルにより形成された錯体を、化合物21の溶液に−78℃でグリニャール付加し、室温まで加温すると、化合物22が収率85%で、約98%のd.e.で生じた。化合物22の絶対配置を、単結晶X線結晶学により確認した(下記の構造を参照されたい)。けん化によりキラル助剤を分離すると、カルボン酸化合物23が得られ、これを、DPPAおよびMeOHを用いて、メチルカルバメート化合物24に収率59%で変換した。化合物24のケタールを0℃でHClを用いて分離した。中間体アルデヒドを単離した後に、還元アミノ化条件下で閉環すると、化合物25が収率60%で得られた。LiAlH4を使用してカルバメート基を還元すると、化合物7が収率70%で得られた。この化合物は、キラルLCにより、先行する方法により製造された確実な物質と共に共溶出した。
化合物rac−1のより収束的な手法を合成スキーム4に示す。3−ホルミルフェニルボロン酸および化合物11のスズキカップリングにより、化合物26が収率95%で得られた。メタノールおよび水の混合物などの適切な溶媒中で、メチルアミンおよびホウ水素化ナトリウムを用いて化合物26を還元アミノ化すると、化合物27が得られた。化合物27をアルファブロモ−2’−アセトナフトンでアルキル化し、続いて、ケトンを還元すると、化合物29が、3つの工程全体で収率60%で得られた。別法では、化合物26を化合物30で還元アミノ化することにより、より直接的に、化合物29に達することができる。ヘキサメチレンテトラミン(HMTA)、続いて、メタノール中の還流濃HCl(水溶液)を使用して、アルファブロモ−2’−アセトナフトンをアミノ化して、第1級アミンを得ることにより、化合物30に達する。この第1級をクロロギ酸エチルで、続いて水素化アルミニウムリチウムで処理すると、化合物30が得られた。2−(2−ナフタレニル)−オキシランもまた、化合物27をアルキル化するために提案される論理的なシントンであり、これは、化合物29への直接的なアクセスをもたらすであろう。別法では、アルファブロモ−2’−アセトナフトンをメチルアミンおよびNaBH4で連続して処理しても、化合物30が得られる。酸性フリーデル−クラフツ条件下での化合物29の環化は、C7付加されているヘテロ環により、高い位置選択性で化合物rac−1をもたらすと考えられる。メタンスルホン酸および硫酸などのプロトン酸ならびにTiCl4およびAlCl3などのルイス酸を包含する数種の酸が考えられ得る。
合成スキーム1
以下の実施例は例示を目的として提供され、特許請求された発明の範囲を限定することは意図されない。
m−アニスアルデヒド(205g、1.5mol)のメタノール溶液(800mL)に、室温で、メチルアミン(130mLの40% 水溶液、1.5mol)を加えた。生じた溶液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(83g、2.3mol)を何回かに分けて加えた。反応溶液を0℃で2時間撹拌し、次いで室温に加温し、減圧濃縮し、水で希釈した。有機相を分離し、酢酸エチルで希釈し、1:1 水/食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、透明油として、目的のベンジルアミン(158.5g、70%)を得た。水抽出物を合わせて、ジクロロメタン(3×)で抽出した。塩化メチレン抽出物を合わせて、1:1 水/食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、透明油として、追加のベンジルアミン(66.7g、29%)を得た:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91-6.78 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
α−ブロモ−2'−アセトナフトン(386.2g、1.57mol)のジクロロメタン溶液(2.5L)に、30分間0℃で、化合物3(249.1g、1.65mol)を加え、続いてトリエチルアミン(220.7mL、1.57mmol)を45分間加えた。0℃で40分間撹拌した後、反応混合液を室温に加温し、終夜撹拌した。次いで反応溶液を水(2×)で洗浄し、水層をジクロロメタン(2×)で再抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。赤みがかった油として、ケトンである化合物4(513.3g、定量的)を得て、それをさらに精製することなく次の段階に用いた:
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.50 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.42 (s, 3H); ESI MS m/z 320 [M+ H]+.
ケトンである化合物4(512.2g、1.57mol)のメタノール溶液(4.0L)を2つのフラスコに均等に分けた。半分ずつの氷冷した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(33.0g、0.87mol)を何回かに分けて加えた(〜30分)。添加した後、反応溶液を0℃(内部温度10〜15℃)で50分間撹拌し、次いでそれを水(〜500mL)でゆっくりとクエンチした。次いで反応混合液を減圧濃縮して、ほとんどの有機溶媒を除去した。2つのバッチから得られた残渣を合わせて、ジクロロメタン(2×)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。黄色油として、アルコールである化合物5(510.4g、定量的)を得て、それをさらに精製することなく次の段階に用いた:
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 7.84-7.80 (m, 4H), 7.47-7.44 (m, 3H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.92-6.83 (m, 3H), 4.92 (dd, J = 10.0, 4.0 Hz, 1H), 4.14 (br s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.36 (s, 3H); ESI MS m/z 322 [M+ H]+.
アルコールである化合物5(495g、1.54mol)のジクロロメタン溶液(6.0L)を2つのフラスコに均等に分けた。半分ずつの氷冷した溶液に、別の漏斗でメタンスルホン酸(500mL、7.7mmol)を加えた(〜1時間)。反応溶液を室温にゆっくりと加温し、6〜8時間撹拌し、次いでそれを<10℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液(330g、8.3mol、600mLの水溶液)でゆっくりとクエンチした。添加の間の内部温度を30℃未満に保った。次いで有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。2つのバッチからの粗生成物を合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル 88:12〜酢酸エチル/メタノール99.9:0.1)で精製して、濃厚な油として、化合物6(4段階で、280.4g、60%)を得た:
1H NMR (500 MHz, CDCl3 δ 7.81-7.74 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.80-6.62 (m, 2H), 4.40 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 1H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.65 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.11-3.08 (m, 1H), 2.65 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H); ESI MS m/z 304 [M+ H]+.
あるいは、それぞれのシュウ酸塩として、位置異性体を分離してもよい。シュウ酸(162g、1.8mol)の無水EtOH溶液(600mL)を1回で加えながら(発熱性)、位置異性体[547g、1.8mol]の2.4:1 混合物の無水EtOH溶液(2L)を周囲温度で撹拌した。溶液は不均一となり、2時間後、それを濾過して、明黄色固形物を得て、それは1H NMRによって、〜90:10 混合物の位置異性体であった。濾過ケーキを新しい無水EtOH(6.5L)に加え、生じたスラリーを3時間75℃に加熱した。次いでスラリーを25℃に冷却し、濾過した。濾過ケーキを終夜N2下に置き、次いで飽和NaHCO3(3L)に加えた。生成物をEtOAc(3.5L)で抽出し、有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮して、白色固形物(355g)を得て、それは、収率91%および純度98.4%で、化合物6とその位置異性体の96:4 混合物であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (m, 4H), 7.44 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.70 (m, 3H), 4.39 (m, 1H), 3.77 (m, 4H), 3.63 (m, 1H), 3.08 (ddd, J = 11.5, 4.3, 1.2 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 11.5, 8.9 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H).
内部温度が増加しないように留意しながら、化合物6(222.3g、0.73mol)のエタノール溶液(5.5L)に、室温で、ジ−p−トルオイル−D−酒石酸(292.2g、0.73mol)のエタノール溶液(1.0L)をすばやく加えた。反応溶液を室温で撹拌した。10分以内に沈澱が形成し始めた。2時間撹拌した後、反応スラリーを濾過し、ケーキを12時間60℃で減圧乾燥して、(4S)に富んだ酒石酸塩[265.0g、52%、約84:16のエナンチオマーの比(キラルパック AD、ヘプタン:IPA:ジエチルアミン 90:10:0.01)]を得た。濾液を減圧濃縮し、60℃で乾燥して、4Rに富んだ酒石酸塩(238.0g、47%、約3:97のエナンチオマーの比)を得た。目的の4Sに富んだ酒石酸塩を水酸化ナトリウム水で処理し、プレパラティブキラルクロマトグラフィで分離して、純粋な化合物7を得た。(2バッチの豊富なラセミ体(それぞれ、117gおよび93g)において、プレパラティブキラルクロマトグラフィを実行した。以下の条件を117gのバッチについて用いた:Thar 350 SFC;カラム:キラルパック AD−H、5×25cm;移動相:30% IPA+0.05% DEA/CO2;圧力:100バール;温度:45℃;流速:240g/分;溶液濃度 〜250mg/ml;注射量:8mL;サイクル時間:10.5分/inj;検出器:254nM;スループット:11〜12g/hr。DEA(0.5mL)を加えながら、サンプルを温かいMeOH(275mL)およびIPA(95mL)に溶解した)。
ラセミ体の化合物6(1.2kg、1.0当量、1H NMRで97:3 混合物の位置異性体)のアセトン溶液を、100L ジャケット付反応器(jacketed reactor)中、55℃に加熱した。同時に、20L カーボイ中、ジ−p−トルオイル−D−酒石酸(1.1kg、0.80当量)のアセトン溶液を製造した。キラルな酸性溶液の一部(0.45当量)を2時間かけてラセミ体の溶液に加えると、溶液は濁った。次いであらかじめ製造した種晶(10g、99% ee)を加えた。混合液をさらに30分間撹拌し続けた。残存しているキラル酸性溶液を3時間かけてゆっくりと加えた。バッチを5時間かけて−5〜5℃に冷却し、その温度で14時間保持した。次いでスラリーを濾過し、濾過ケーキを6時間窒素雰囲気下に置いた。次いで乾燥した濾過ケーキを粉末に砕き、きれいな50L 反応器中、NaOH水(2M)に加えた。MTBEを加え、二相性混合物を45分間勢いよく撹拌した。相を分離し、有機層を濃縮して、475gのオフホワイトの固形物(収率80%の(+)−エナンチオマー、91:9 エナンチオマー比)を得た。得られた固形物に、上記の方法の第2の反復を行ったが、2つだけ小さな変更をした:分割剤の化学量論を0.80当量から0.85当量まで増加させ、アセトンの容積を最初の溶液において25%増加させた。450gのエナンチオに富んだ物質(enantio-enriched material)(91:9)を用いた場合、370gのエナンチオピュアな化合物7を得た(キラルな酸に基づいて、収率97%、>99% ee)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72-7.82 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.39-7.49 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.59-6.67 (m, 2H), 4.39 (dd, J = 8.9, 5.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (d, J = 15.0 Hz), 3.11 (ddd, J = 11.5, 5.7, 1.1 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 11.6, 9.3 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H).
化合物7(42.5g、140mmol)の48% HBr溶液(200mL)に、AcOH(100mL)を加えて、明黄色懸濁液を得た。反応液を加熱して、明黄色溶液を得て、120℃で6時間撹拌し(HPLCで、<1.5% 出発物質が残存)、次いで濃縮した。ジクロロメタン(500mL)を残渣に加え、懸濁液を濾過した。濾液を、氷水、50% NaOH(ゆっくりと加えた)およびNa2CO3溶液でpH 10に中和した。水層をジクロロメタンで2回抽出した。固形物をジクロロメタンおよびトリエチルアミン(25mL)に十分溶解し、Na2CO3溶液で洗浄して、pH 10にした。有機層を合わせて、NaHCO3および食塩水で洗浄し、Na2SO4で終夜乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物の化合物8を、遊離塩基として、さらに精製することなく次の段階に用いてもよい。
別法:化合物7(30.0g、99.0mmol)の酢酸溶液(150mL)に、臭化水素酸(48% 水溶液、450mL)を加えた。反応溶液に窒素を流し、3時間110℃(内部温度)で加熱し、その時点で、HPLCおよびMSによって、出発物質が残存していないことが示された。次いで反応溶液を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチレンおよび水に溶解し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水および水酸化ナトリウム水で注意してpH>8に中和した。有機抽出物を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、明黄色固形物として、遊離塩基の化合物8(29.1g、定量的収率)を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の段階に用いた:
1H NMR (500 MHz, CDCl3 δ 7.81-7.74 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.57-6.52 (m, 2H), 4.38 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.11-3.08 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 11.5, 9.5 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H); ESI MS m/z 290 [M+ H]+.
あるいは、中間体である化合物8のHBr塩を単離し、直接次の段階に用いてもよい。
スケールアップした方法:化合物7(1.0kg、1.0当量)のAcOH混合溶液(2.5L)を機械的に撹拌し、溶液が均一になるまで55〜60℃で加熱した。次いで48重量% HBrの水溶液(5.0L)を1回で加え、生じた溶液を18時間105℃に加熱した(HBr溶液を加えた後、溶液は直ちに不均一になったが、105℃で約2時間撹拌した後、均一になった)。次いで溶液を15分かけて95℃に冷却した。DI水(900mL)を15分かけて加え、次いで標準の化合物26の種晶(5.0g)を加えた。次いで追加のDI水(3.1L)を2時間かけて加えた。スラリーを2.5時間かけて25℃に冷却し、濾過した。濾過ケーキを終夜窒素下に置き、次いでDI水(4.0L)に加えた。スラリーを周囲温度で45分間撹拌し、5℃に冷却し、濾過し、終夜N2下に置き、次いで一定重量に減圧乾燥して、収率85%および純度>99%で、白色固形物として、化合物8,HBr塩(1.0kg)を得た。
1H NMR (500 MHz, d-DMSO) δ 1H NMR (500 MHz, d-DMSO) δ 10.31 (s, 0.85H), 10.11 (br s, 0.15H), 9.60 (s, 1H), 7.91 (m, 4H), 7.54 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.61 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 4.54 (br s, 2H), 3.84 (br s, 1H), 3.62 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H).
化合物8,遊離塩基(28.9g、99.0mmol)のジクロロメタン溶液(820mL)に、ピリジン(10.4mL、128.7mmol)を加えた。反応懸濁液を室温で5分間撹拌して、溶液を得た。反応溶液を0℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(18.5mL、108.9mmol)をゆっくりと加えた(〜35分)。反応混合液を0℃で45分間撹拌し、次いでそれを炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。黄色油として得られた化合物9を、さらに精製することなく次の段階に用いた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.70 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.04 (d, J=2.05 Hz, 1 H), 6.98-6.95 (m, 2H), ), 4.42 (dd, J=8.0, 6.0 Hz, 1 H), 3.81 (dd, J=15.0 Hz, 1 H), 3.68 (dd, J=15.0 Hz, 1 H), 3.11 (dd, J=11.0, 6.0 Hz, 1 H), 2.69 (dd, J=11.0, 3.5 Hz, 1 H), 2.46 (s, 3 H); ESI MS m/z 422 [M+H]+.
別法:化合物8,HBr塩(40.5g、140mmol)のDCM溶液(1.2L)に、ジイソプロピルエチルアミン(48.9mL、280mmol)を加えて、橙色溶液を得た。反応液を−50℃に冷却した。出発物質が残存しなくなるまで、トリフリン酸無水物(Tf2O)(35mL、207mmol)を何回かに分けて加えた。Tf2Oの各部分を加えた後、反応をHPLCで5分間モニターした。反応が終了したとき、NaHCO3水溶液(600mL)を加えた。有機層をNH4Cl溶液(500mL)および食塩水(500mL)で洗浄した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。DMSO(500mL)を加え、残存するDCMを減圧留去して、粗生成物の化合物9を得て、それをそのまま直接用い、以下の実施例に続けた。HPLC(YMC Pack Pro C18 4.6×50、4分):Tr=2.86分でのピークは出発物質である。Tr=3.71分でのピークは生成物である。
注:過剰量のTf2Oの使用によって、脱メチル化および他の望ましくない副反応がもたらされうることが、試験反応によって示された。
スケールアップした方法:Et3N(0.90L、2.3当量)を5分かけて加えながら(わずかに発熱性)、化合物8 HBr塩(1.0kg、1.0当量)のDCM混合溶液(12.4L)を室温で撹拌した。20分撹拌した後、溶液は均一であった。次いで反応液をドライアイス/IPA浴中−55〜−60℃に冷却し、内部温度を<−50℃に維持しながら、Tf2O(0.56L、1.2当量)を2.5時間かけて加えた。添加が完了した後、混合液を−50℃で20分間撹拌し、反応が完了したことがHPLC分析によって示された。溶液を−10℃に加温し、10% NaHCO3水(6.2L)を1回で加えた。次いで生じた混合物を20℃に加温し、30分間撹拌した。次いで層を分離し、有機相をDI水(6.2L)で洗浄し、減圧濃縮して、残存するDCMのため、収率>100%であるが、純度73.5%で、暗赤色油として、粗生成物の化合物9(1.2kg)を得た。
6−クロロピリダジン−3−アミン(75g、579mmol)のDMF溶液(600mL)に、二炭酸ジ−tert−ブチル(278g、1274mmol)およびDMAP(0.6g、4.91mmol)を加えて、懸濁液を得た。混合液を50℃に加熱して、橙色溶液を得て、気泡を生じながら、反応温度は自然に75℃に達した。加熱マンテル(heating mantel)を取り除き、反応液を55℃にゆっくり冷却した。次いで反応液を2時間加熱しながら55℃で撹拌して、暗褐色溶液を得た。反応液を室温に冷却した後、反応溶液を4L ビーカーに注ぎ、水(3L)を加えて、淡褐色懸濁液を得た。黄色沈澱を濾過で集め、水(4L)で洗浄した。生成物は水に溶解しなかった。固形物を終夜乾燥機で乾燥して、明黄色固形物として、生成物(152.2g、収率80%)を得た。
スケールアップした方法:混合液が均一になるまで、3−クロロ−6−アミノピリダジン(500g、1.0当量)およびDMAP(3.77g、0.008当量)のDMF混合溶液(3.5L)を加熱し、55℃で20分間撹拌した。Boc2O(2.2当量)のDMF溶液(500mL)を別に製造し、次いでバッチに1回で加えると、発熱が生じた。反応溶液を55℃で撹拌しながらHPLCでモニターし、5時間後、反応が完了したと見なされた。溶液を室温に冷却し、次いでDI水(4.4L)にゆっくりと注ぐと、沈澱がもたらされた。混合液を10分間撹拌し、次いで濾過した。生じた茶色固形物を終夜窒素下に置いた。粗生成物の2−プロパノール混合溶液(3.5L)を加熱し、混合液が均一になるまで65℃で撹拌した。次いでDI水(3.5L)を30分かけて加えた(温度は調節しなかった)。反応混合液を室温に冷却し、次いで濾過して、収率63%、および純度99.7%で、淡褐色固形物として、化合物11(805g)を得た。
1H NMR (300 MHz, d-DMSO) δ 8.00 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 1.40 (s, 18H).
(上記の実施例からの続き:未精製の化合物9(〜140mmol)(上記で製造した)のDMSO溶液(800mL)に、5L 三つ口丸底フラスコ中、ビス(ピナコラト)ジボロン(42.7g、168mmol)および酢酸カリウム(41.2g、420mmol)を加えた。混合液を窒素下室温で5分間撹拌し、続いてジクロロ[1,1'−フェロセニルビス(ジフェニル−ホスフィン)]パラジウム(II)ジクロロメタン(Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2)(18.29g、22.40mmol)を加えた。反応液を80℃で0.5時間撹拌した。出発物質が残存していないことがHPLCによって示された。HPLC(YMC Pack Pro C18 4.6×50、4分):Tr=3.73分でのピークは出発物質である。Tr=3.85および2.93分でのピークは、それぞれ、生成物の化合物10(LCMS=400.31[M+H])およびボロン酸(LCMS=318.28[M+H])である。
LCMS = 567.33 [M+H].
1. 精製するためにいくつかのバッチを混ぜ合わせた。未精製の化合物12(120g、純度98%、濃い灰色の固形物)のジクロロメタン溶液(1L)に、活性炭(50g)を加えた。懸濁液を1時間還流し、セライトパッドを通して木炭を濾去した。濾液を濃縮し、残渣をMeOH(1L、30分還流)中で再結晶した。溶液を室温に冷却し、灰色結晶を濾過で集めた。再結晶を2回繰り返した。
2. 固形物を木炭のジクロロメタン溶液で脱色し、MeOH中で再び再結晶して、ベージュ色の固形物を得た。
3. 固形物をジクロロメタン(1L)に溶解し、水酸化アンモニウム溶液(100mL 濃NH4OH+900mL 水)で洗浄して、主として残存する鉄を除去した。分液漏斗を使用して、水層とジクロロメタン層の間の中間の黒色懸濁液層を除去した。明黄色ジクロロメタン層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をMeOH(500mL)中で再び再結晶して、オフホワイト色の固形物を得た。
4. 固形物をジクロロメタン(500mL)に溶解し、溶液を濃縮した。残渣をMeOH(500mL)中で再結晶し、白色固形物として、生成物を濾過で集めた。第1画分、95g、純度>99%、白色固形物;第2画分、10g、最終のMeOH母液からの純度98%;第3画分、1g、前の母液からの純度90%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.66 - 7.89 (m, 6 H), 7.40 - 7.53 (m, 3 H), 7.28 (d, J=7.15 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 4.46 - 4.56 (m, 1 H), 3.84 (dd, J=80.56, 15.12 Hz, 2 H), 3.15 (dd, J=11.55, 6.05 Hz, 1 H), 2.71 (dd, J=11.55, 8.80 Hz, 1 H), 2.49 (s, 3 H), 1.46 (s, 18 H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) ppm 157.78, 154.91, 150.59, 141.51, 139.60, 136.19, 133.48, 132.47, 130.24, 128.18, 127.84, 127.67, 127.63, 127.13, 126.08, 125.77, 125.63, 125.17, 125.07, 125.01, 83.92, 61.43, 58.44, 46.00, 45.90, 27.88.
スケールアップした方法:50L ジャケット付反応器中、ビス−ピナコラト ジボロン(0.85kg、1.2当量)およびKOAc(0.82kg、3.0当量)を加えながら、化合物9(1.18kg、1.0当量)のDMSO溶液(16.5L)を周囲温度で撹拌した。不均一な混合液を強い窒素流で1.5時間スパージした(sparged)。次いでPdCl2(dppf)(60g、0.025当量)を加え、混合液を加熱し、窒素下85℃で撹拌した。5時間後、反応が変換率〜67%で失速したことがHPLC分析によって示されたので、追加のPdCl2(dppf)(10g)を加えた。2時間後、反応が変換率75%で再び失速した。溶液を30分間N2でスパージし、残りの反応の間ずっとスパージングを継続した。追加のPdCl2(dppf)(10g)を加え、反応は2.5時間以内に完了して、化合物10を含む反応混合物を得た。次いで1.5時間強いN2流でスパージしたCs2CO3(2.74kg、3.0当量)DI水溶液(4.2L)を1回で加えた。次いで1.5時間強いN2流でスパージした化合物11(1.15kg、1.25当量)のDMSOのスラリー溶液(6.5L)を1回で加えた(遅れた発熱)。最終に入れる分のPdCl2(dppf)(60g)を加え、反応混合液を85℃で12時間撹拌し、次いで25℃に冷却した。DI水(5.0L)を加え、1時間撹拌した後、混合液を濾過して、茶色固形物を得て、それを終夜N2下に置いた。
1H NMR (500 MHz, d-DMSO) δ 8.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.87 (m, 5H), 7.79 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.02 (dd, J = 11.5, 6.6 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.41 (s, 18H).
別法:トリフレートの化合物9(99.0mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(30.2g、118.8mmol)および酢酸カリウム(29.1g、297.0mmol)の混合物に、DMSO(725mL)を加えた。生じた溶液を10分間アルゴンでパージし、次いでジクロロ[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) ジクロロメタン付加体(6.47g、7.92mmol)を加えた。反応溶液を5分間アルゴンで再び脱気し、1時間82℃(油浴)で加熱し、次いで室温に冷却し、水(1.0L)に注いだ。混合液を酢酸エチル(800mL)で抽出し、有機抽出物を分離し、水(2×)および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。茶色泡として得られた未精製のボロン酸エステル化合物10(48.0g)を、さらに精製することなく次の段階に用いた:
ESI MS m/z 400 [M+ H]+.
3−アミノ−6−クロロピリダジンからの直接的な別法:ボロン酸エステル化合物10(23.0g、47.4mmol)、3−アミノ−6−クロロピリダジン(9.2g、71.1mmol)および炭酸セシウム(46.3g、142.2mmol)の混合物に、DMF(464mL)および水(116mL)を加えた。反応溶液に10分間アルゴンを流し、次いでジクロロ[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) ジクロロメタン付加体(3.9g、4.74mmol)を加えた。混合液に5分間アルゴンを流し、1時間80℃で加熱した。反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、1:1 食塩水および水(2×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(99:0.9:0.1〜94:5.4:0.6 酢酸エチル/メタノール/濃水酸化アンモニウム)で精製した。この部分的に精製した生成物(茶色固形物としての14.8g)を酢酸エチル(120mL)とともにアルゴン下で12時間撹拌し、濾過して、茶色固形物として、化合物2(12.5g、72%)を得た:
1H NMR (500 MHz, CDCl3 δ 7.82-7.76 (m, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.71 (br s, 2H), 4.50 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3. 74 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 11.5 , 9.0 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H); ESI MS m/z 367 [M+ H]+.
化合物12(193g、341mmol)を、2.5M 塩酸塩のエタノール溶液(1088mL、2720mmol)に溶解した。溶液を1時間75℃で加熱した。生じた懸濁液を室温に冷却し、EtOAc(2L)で希釈した。白色固形物を濾過で集め、EtOAc(1L)で洗浄した。白色固形物を終夜40℃で減圧乾燥して、化合物13(143g、収率96%、純度99.8%)を得た:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.77 (s-幅広, 2 H); 8.37 (d, J = 9.71 Hz, 1 H); 7.95 (重複, 1 H); 7.94 (m, 2 H); 7.94 (重複, 1 H); 7.91 (s, 1 H); 7.76 (d, J = 8.01 Hz, 1 H); 7.66 (d, J = 9.71 Hz, 1 H); 7.56 (m, 1 H); 7.55 (m, 1 H); 7.33 (幅広, 1 H); 6.94 (幅広, 1 H); 4.92 (m, 1 H); 4.66 (s-幅広, 2 H); 3.85 (m, 1 H); 3.73 (m, 1 H); 2.97 (s, 3 H). HRMS [M+H]+ = 367.19202.
ガラス焼結漏斗(glass-sintered funnel)を通して、化合物13(30.0g、0.68mmol)の1:1 (v/v) MeOH/H2O溶液(900mL)を濾過した。次いで飽和NaHCO3水溶液(45mL)を30分かけてゆっくりと加えながら、濾液を室温で撹拌すると、溶液は濁った。次いであらかじめ製造した種晶(0.10g)をバッチに1回で加えた。追加の飽和NaHCO3水(555mL)を1.5時間かけて反応混合液に加えた。スラリーを濾過して、ウェットケーキを得た。次いでウェットフィルターケーキを8:2 (v/v) H2O/MeOH(250mL)中で懸濁し、生じたスラリーを3時間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを8:2 (v/v) H2O/MeOH(100mL)で洗浄し、得られた白色固形物を50℃で30時間減圧乾燥して、化合物2(23.2g、収率93%)を得た:
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 7.80-7.90 (m, 3H), 7.74-7.78 (m, 3H), 7.65 (dd, J = 8.6; 2.1 Hz, 1H), 7.43-7.53 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.6; 2.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.45 (s, 2H), 4.43 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.00 (dd, J = 10.7, 5.4 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 11.3; 7.5 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO) ppm 159.69, 149.65, 142.55, 136.95, 135.62, 134.79, 132.93, 131.83, 129.47, 127.67, 127.46, 127.40, 127.28, 127.16, 125.98, 125.47, 125.15, 123.32, 123.06, 114.12, 60.63, 57.82, 45.55, 44.69, 40.34.
スケールアップした方法:5〜6N HClのIPA溶液(3.75L)を5分かけて加えながら(わずかに発熱性)、化合物12(750g、1.0当量)のIPA混合溶液(3.75L)を室温で撹拌した。次いで混合液を70℃に加熱し、18時間保持し、その間、混合液は均一な黄色溶液、次いで白色スラリーになった。反応が完了したことがHPLC分析によって示された。混合液を25℃に冷却し、次いでEtOAc(8L)を1回で加えた。1時間撹拌した後、混合液を濾過して、収率95%、および純度>99%で、白色固形物として、化合物13(555g)を得た。
1H NMR (500 MHz, d-DMSO) δ 12.05 (br s, 1H), 8.83 (br s, 2H), 8.38 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.94 (m, 5H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.93 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.68 (br s, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.55 (br s, 1H), 2.97 (s, 3H).
化合物2,形態N−1 遊離塩基からの化合物13,ビス−HCl塩の製造についての別法:化合物2(35.9g、98.0mmol)のエタノール溶液(750mL)に、室温で、別の漏斗で濃HCl(28.7mL)を加えた。溶液を80℃で加熱し、追加のEtOH(500mL)および水(55mL)を加えた。すべての添加の後、反応混合液を80℃で30分間撹拌すると、すべての固形物が溶解した。溶液を次いで濾過し、濾液を室温に冷却し、終夜静置した。形成された沈澱を濾過で集め、5時間40℃で減圧乾燥して、オフホワイトの固形物として、目的のビス−HCl塩 化合物13(28.7g)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.77 (s-幅広, 2 H); 8.37 (d, J = 9.71 Hz, 1 H); 7.95 (重複, 1 H); 7.94 (m, 2 H); 7.94 (重複, 1 H); 7.91 (s, 1 H); 7.76 (d, J = 8.01 Hz, 1 H); 7.66 (d, J = 9.71 Hz, 1 H); 7.56 (m, 1 H); 7.55 (m, 1 H); 7.33 (幅広, 1 H); 6.94 (幅広, 1 H); 4.92 (m, 1 H); 4.66 (s-幅広, 2 H); 3.85 (m, 1 H); 3.73 (m, 1 H); 2.97 (s, 3 H). HRMS [M+H]+ = 367.19202.
化合物13(550g、1.0当量)の1:1 MeOH/DI水溶液(16.5L)を1.2ミクロン インラインフィルターに通した。10% NaHCO3水溶液をゆっくりと加えながら、溶液を周囲温度で撹拌した。NaHCO3溶液(350mL)を加えた後、バッチは濁った。次いで種晶(10.5g)を加え、混合液をさらに1時間撹拌した。NaHCO3溶液(4L)を40分かけてさらに加えた。添加が完了した後、混合液を2時間撹拌し、次いで濾過した。1時間N2下のフィルター上に置いた後、ウェットフィルターケーキを8:2 DI水/MeOH(5.5L)中で再懸濁し、2時間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを48時間N2下に置き、次いで48時間35℃で減圧乾燥して、収率96%および純度>99%で、白色固形物として、化合物2(450g)を得た。
m−アニスアルデヒド(55.4g、0.41mol)のDMF溶液(400mL)に、N−ブロモコハク酸イミド(124.0g、0.69mol)の溶液を室温で滴下して加えた。添加した後、反応溶液を室温で12時間撹拌し、次いで氷と水の混合物に注ぎ、10分間撹拌した。沈澱を濾過で集め、酢酸エチルに溶解した。生じた溶液を水(2×)および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、オフホワイトの固形物として、化合物19(76.4g、87%)を得た:
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 10.32 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).
化合物19(50.0g、0.23mol)のトルエン溶液(650mL)に、エチレングリコール(14.2mL、0.26mol)およびカンファースルホン酸(10.7g、46mmol)を加えた。ディーンスタークトラップを用いて、反応溶液を還流下で6時間加熱し、次いで室温に冷却し、酢酸エチル(300mL)で希釈した。生じた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、黄色油として、化合物20(61.5g、定量的)を得た:
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.18-4.06 (m, 4H), 3.81 (s, 3H).
アルゴン下、化合物20(2.6g、10.0mmol)、(R)−3−アクリロイル−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン(2.2g、10.0mmol)、トリ−o−トリル ホスフィン(0.30g、1.0mmol)および酢酸パラジウム(0.11g、0.5mmol)のトリエチルアミン混合溶液(35mL)を、還流下で90分間撹拌した。生じた反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル 95:5〜60:40)で精製して、明黄色油として、化合物21(3.2g、81%)を得た:
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 5H), 7.17 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.54 (dd, J = 9.0, 3.5 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 4.32-4.28 (m, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.85 (s, 3H).
臭化銅(I)−ジメチルスルフィド錯体(1.43g、6.9mmol)の無水THF(33mL)およびジメチルスルフィド(16.5mL)溶液に、−78℃で、2−ナフチレンマグネシウムブロミド(27.3mL、0.5M THF溶液)をゆっくりとシリンジで加えた。添加した後、反応溶液を−40℃で30分間撹拌し、次いで−78℃に再冷却した。次いで化合物21(1.8g、4.6mmol)のTHF溶液(24mL)をシリンジで加えた。反応混合液をゆっくりと室温に加温し、次いでそれを0℃で塩化アンモニウム水を用いてクエンチし、酢酸エチルで抽出した(2×)。有機抽出物を合わせて、水/食塩水(1:1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル 95:5〜55:45)で精製して、オフホワイトの泡として、化合物22(2.15g、85%)を得た:
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.72-7.70 (m, 2H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.81 (s, J = 8.5 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.34-5.30 (m, 2H), 4.59 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.16-4.14 (m, 3H), 4.06-4.01 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 16.5, 8.5 Hz, 1H).
化合物22(0.55g、1.0mmol)のTHF(12mL)および水(4mL)混合溶液に、0℃で、過酸化水素(0.41mL、30% 水溶液)を加え、続いて水酸化リチウム(48mg、2.0mmol)の水溶液(2.5mL)を加えた。反応溶液を0℃で1時間および室温で30分間撹拌した。次いで亜硫酸ナトリウム(0.78g)の水溶液(5mL)を加えた。0℃で10分間撹拌した後、混合液を減圧濃縮して、有機溶媒を除去した。残存する水溶液を水酸化ナトリウム水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。塩基性の水層を分離し、塩化アンモニウム水でpH 6〜7に中和し、次いでジクロロメタン(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、化合物23(0.41g、クルード)を得て、それをさらに精製することなく次の段階に用いた:
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 7.56-7.70 (m, 4H), 7.48-7.33 (m, 3H), 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.18 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 1H), 4.21-4.00 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 16.0, 9.0 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 16.0, 7.0 Hz, 1H).
化合物23(0.38g、1.0mmol)およびトリエチルアミン(0.15mL、1.0mmol)のトルエン溶液(10mL)に、85〜90℃で、ジフェニルホスホリルアジド(0.21mL、1.0mmol)をシリンジで加えた。反応混合液を30分間撹拌し、次いでそれを50℃に冷却し、それにメタノール(0.30mL、7.5mmol)を加えた。生じた溶液を50℃で14時間撹拌し、次いで室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル 95:5〜50:50)で精製して、白色泡として、化合物24(0.24g、59%)を得た:
1H NMR (500 MHz, CDCl3 δ 7.81-7.72 (m, 4H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.22 (br s, 1H), 4.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.22-4.07 (m, 4H), 3.98-3.87 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71-3.52 (m, 3H).
化合物24(0.10g、0.25mmol)の1,4−ジオキサン溶液(10mL)に、0℃で、濃HCl(0.8mL)を加えた。反応溶液を室温で20分間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、ジクロロメタン(2×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール(30mL)およびトリフルオロ酢酸(2mL)の混合液に溶解した。パラジウム炭素(105mg)を加え、反応混合液を水素下(25psi)で15分間振とうし、次いでセライトのパッドを通して濾過し、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、生じた溶液を炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。プレパラティブ薄層クロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル 75:25)で精製して、無色油として、化合物25(52mg、60%)を得た:
1H NMR (500 MHz, CDCl3 δ 7.82-7.74 (m, 3H), 7.62-7.51 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.80-6.68 (m, 2H), 4.83-4.60 (m, 2H), 4.40-3.90 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.76-3.42 (m, 4H); ESI MS m/z 348 [M+ H]+.
化合物25(51mg、0.15mmol)のTHF溶液(8mL)に、0℃で、水素化アルミニウムリチウム(0.6mL、1M THF溶液)を滴下して加えた。添加した後、反応溶液を還流下で1時間加熱し、0℃に冷却し、水(1.8mL)、水酸化ナトリウム水(0.6mL)および水(0.6mL)を連続して加えることによってクエンチした。生じた混合液を0℃で10分間撹拌し、次いでそれを濾過した。濾液をジクロロメタン(2×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。プレパラティブ薄層クロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア 95:4.5:0.5)で精製して、明黄色油として、化合物7(32.0mg、70%、AUC HPLC 96.8%、キラルパック AD 100%)を得た:
[α]23 D +50.7° (c 0.18, メタノール); 1H NMR (500 MHz, CDCl3 δ 7.79-7.68 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65-6.62 (m, 2H), 4.39 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.77 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 11.5, 5.5 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 11.5, 9.0 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H); ESI MS m/z 304 [M+ H]+.
この化合物は、キラルパック AD(90:10:0.1 ヘプタン:IPA:ジエチルアミン、ImL/分、RT=14.3分。化合物7の(−)−エナンチオマーのRT=6.2分)において、標準の化合物7と共溶出した。
3−ブロモベンズアルデヒド(138g、0.74mol)のメタノール溶液(0.9L)に、40% メチルアミンの水溶液(64mL、0.82mol)を加え、続いて0℃で1時間撹拌した。0℃で水素化ホウ素ナトリウム(42.3g、1.1mol)を何回かに分けて加え、室温に加温しながら、反応混合液を終夜撹拌した。溶液を濃縮し、次いで水(300mL)で希釈した。生じた溶液を塩化メチレン(3×300mL)およびクロロホルム(2×300mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水(2×200mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、透明油として、未精製の化合物14(148g)を得て、それをさらに精製することなく次の段階に用いた:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ.7.48 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.27-7.16 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.38 (s, 1H).
化合物14(23.1g、115.5mmol)の塩化メチレン溶液(500mL)に、α−ブロモ−2'−アセトナフトン(27.9g、110.0mmol)を加え、生じた混合物を0℃で1時間撹拌し、次いでトリエチルアミン(15.3mL、47.4mmol)を加えた。反応混合液を0℃で2時間撹拌した。生じた混合物を水(200mL)で希釈し、水相を追加の塩化メチレン(2×200mL)で抽出した。抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、明黄色油として、化合物15(44.5g)を得て、それをさらに精製することなく次の段階に用いた:
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.49 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.62-7.52 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
化合物15(〜110mmol)のメタノール溶液(600mL)に、0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(5.4g、142.8mmol)を何回かに分けて加えた。最初に反応混合液を室温に加温しながら終夜撹拌した。反応混合液を減圧濃縮した。残渣を水(200mL)で希釈し、溶液を塩化メチレン(3×300mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥するまで減圧濃縮して、黄色油として、目的の粗生成物の化合物16(42.6g)を得て、それをさらに精製することなく次の段階に用いた:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.86-7.79 (m, 4H), 7.52-7.38 (m, 5H), 7.28-7.15 (m, 2H), 4.93 (dd, J = 9.5, 4.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.71 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.34 (s, 3H).
化合物16(〜110mmol)の塩化メチレン溶液(1.0L)に、濃硫酸(30.0mL、0.56mol)を加え、混合液を0℃で3時間撹拌した。pHが〜9になるまでNaOH(6N)を加えることで反応をクエンチし、水相をさらなる塩化メチレン(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(9:1〜8:1 ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、白色固形物として、化合物17(3段階で、15.79g、41%)を得た:
1H NMR (500 MHz, CDCl3 δ 7.82-7.70 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 7.5, 6.5 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.08 (ddd, J = 11.5, 6.0, 1.0 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 11.5, 8.5 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).
目的でない5−ブロモ異性体もまた得られた(3段階で、11.91g、30%)。
化合物17(19.3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(5.9g、23.2mmol)、および酢酸カリウム(5.7g、57.9mmol)の混合物に、DMSO(140mL)を加えた。生じた溶液を10分間アルゴンでパージし、次いでジクロロ[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) ジクロロメタン付加体(1.3g、1.5mmol)を加えた。反応溶液を5分間アルゴンで再び脱気し、次いで1時間80℃(油浴)で加熱した。生じた溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。茶色泡として得られたクルードのボロン酸エステル 2−メチル−4−(ナフタレン−2−イル)−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン化合物18(10.0g)を、さらに精製することなく次の段階に用いた:
ESI MS m/z 400 [M+ H]+.
化合物18(6.0g、15.0mmol)、3−アミノ−6−クロロピリダジン(3.0g、22.5mmol)および炭酸セシウム(14.7g、45.0mmol)の混合物に、DMF(140mL)および水(35mL)を加えた。反応溶液に10分間アルゴンを流し、次いでジクロロ[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) ジクロロメタン付加体(1.2g、1.5mmol)を加えた。生じた混合液に5分間アルゴンを流し、1時間80℃で加熱した。反応溶液を次いで室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、1:1 食塩水および水(2×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(92:2:5.4:0.6〜47:47:5.4:0.6 ジクロロメタン/酢酸エチル/メタノール/濃水酸化アンモニウム)で精製して、淡褐色固形物として、rac−1(3.2g、58%)を得た:
1H NMR (500 MHz, CDCl3 δ 7.82-7.76 (m, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.71 (br s, 2H), 4.50 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3. 74 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 11.5 , 9.0 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H); ESI MS m/z 367 [M+ H]+.
Rac−1(3.3g)をプレパラティブキラルHPLC(CHIRALCEL OD カラム、溶離液として、80:20:0.1 ヘプタン/エタノール/ジエチルアミンを用いた)で分割して、淡褐色泡として、(S)−エナンチオマー化合物2[[α]25 D+122.0°(c 0.15、メタノール)](1.6g)を得て、オフホワイトの固形物として、(R)−エナンチオマー[[α]25 D−124.3°(c 0.23、メタノール)](1.6g)を得た。
化合物2,遊離塩基(1.6g、4.3mmol)およびL−酒石酸(0.65g、4.3mmol)の混合物に、メタノール(280mL)および水(100mL)を加えた。反応スラリーを超音波処理し、約55℃で加熱して、透明溶液を得て、次いでそれを約100mLに減圧濃縮した。生じた溶液を凍結乾燥して、オフホワイトの固形物として、化合物2− L−酒石酸塩(2.18g、98.6%、AUC HPLC>99%)を得た:
mp 153-158 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3 δ 7.87-7.80 (m, 6H), 7.69 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 2H), 4.71 (dd, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.39 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.64(dd, J = 11.5, 5.5 Hz, 1H), 3.37-3.30 (m, 1H), 2.85 (s, 3H); ESI MS m/z 367 [M+ H]+; C24H22N4・C4H6O6・H2Oについての元素分析: C, 62.91; H, 5.66; N, 10.48. 実測値: C, 62.81; H 5.73; N, 10.30.
別法:化合物2,遊離塩基(1.5g、4.1mmol)のメタノールのスラリー溶液(80mL)に、L−酒石酸(0.63g、4.2mmol)のメタノール(15mL)および水(10mL)溶液を加えた。還流下で加熱した後、反応スラリーは透明溶液になった。次いで生じた溶液を撹拌しながら0℃に冷却し、沈澱が生じた。得られた沈澱を濾過で集めた。この固形物をメタノール(150mL)および水(20mL)から2回再結晶した。生じた固形物をメタノール(25mL)および水(100mL)に溶解し、溶液を凍結乾燥して、白色固形物として、化合物2のL−酒石酸塩(1.4g、65%、AUC HPLC>99%)を得た:
[α]23 D +79.1° (c 0.15, メタノール); 1H NMR (500 MHz, CDCl3 δ 7.87-7.80 (m, 6H), 7.69 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 2H), 4.71 (dd, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.39 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.64(dd, J = 11.5, 5.5 Hz, 1H), 3.37-3.30 (m, 1H), 2.85 (s, 3H); ESI MS m/z 367 [M+ H]+.
クルードの化合物10(12.5g、化合物10の合成について前に記載したものに類似する手順を用いて、15.1gの化合物9から製造した)、3,6−ジクロロピリダジン(5.60g、37.6mmol)、および炭酸ナトリウム溶液(40mL.2M、80.0mmol)のDMF溶液(25mL)をアルゴンで脱気した。この混合物に、ジクロロ[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) ジクロロメタン付加体(2.6g、3.1mmol)を加えた。生じた混合物をアルゴンで脱気し、次いで3時間90℃で加熱した。冷却した後、水を加えることによって溶液をクエンチした。溶液をジクロロメタン中に抽出した(3×)。有機抽出物を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ(100:0〜0:100 ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、明赤色固形物として、化合物31(6.23g、51%)を得た;
1H NMR (500 MHz, CDCl3 δ 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.88-7.83 (m, 4H), 7.79 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.84 (s, 3H). ESI MS m/z 386 [M+ H]+.
化合物31(300mg、0.76mmol)の2,4−ジメトキシベンジルアミン溶液(2.0mL、13.3mmol)を2日間80℃で加熱した。室温に冷却した後、カラムクロマトグラフィ(50:50:0〜0:95:5 ヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン)を用いて溶液を精製して、油として、化合物32(0.19g、48%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3 δ 7.85-7.75 (m, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.60-7.40 (m, 4H), 7.35-7.25 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.44-6.42 (m, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.69 (dd, J = 11.5, 8.5 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H); ESI MS m/z 517 [M+ H]+.
化合物32(0.19g、0.37mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸(3mL)のDCM溶液(10mL)と反応させた。室温で12時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えることによって反応をクエンチした。生成物を塩化メチレン中に抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ(100:0〜50:50 塩化メチレン/メタノール)で精製して、油として、化合物2(0.11g、85%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3 δ 7.90-7.80 (m, 4H), 7.72 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.90-3.70 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.85- 2.75 (m, 1H), 2.54 (s, 3H); ESI MS m/z 367 [M+ H]+.
m.p. 89-91 ℃; 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.14 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.00-7.80 (m, 6H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.38 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.0 Hz), 6.25 (s, 3H), 4.90-4.85 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.94-3.92 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.11 (s, 3H); ESI MS m/z 367 [M+ H]+.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) メジャーな回転異性体 δ 10.16 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.6, 7.8 Hz, 1H), 1.42 (s, 18H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) ppm 27.4, 83.4, 126.5, 127.1, 128.3, 130.0, 130.6, 132.7, 136.1, 136.9, 150.2, 155.5, 156.5, 193.0. ESI MS m/z 400.19 [M+ H]+.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) メジャーな回転異性体 δ 10.54 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.92-7.93 (m, 2H), 7.81-7.86 (m, 4H), 7.45-7.50 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 7.9, 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.24 (d, J =3.7 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 6.4, 9.3 Hz, 1H), 3.70 (d, J =13.4 Hz, 1H), 3.63 (d, J =13.4 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 7.2, 12.8 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 5.6, 12.7 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). ESI MS m/z 485 [M+ H]+.
単結晶X線測定
グラファイト単色化Mo Kα照射(λ=0.7107Å)を備えたノニウス カッパCCD回折計を用いて、室温で、回折データを集めた(ノニウス 2001a. ノニウス カッパ−CCD装置のためのデータ収集ソフトウェア。ノニウス BV、デルフト、オランダ。ノニウス 2001b;ノニウス カッパ−CCD装置のためのDENZO 処理ソフトウェア、ノニウス BV、デルフト、オランダ)。最終の単位格子パラメータを、全データセットを用いて決定した。
ブルカー C2 GADDSを用いて、粉末X線回折(PXRD)データを得た。照射はCu Kα(40 KV、40mA)であった。サンプル検出器の距離は15cmであった。粉末サンプルを直径1mm以下の密封ガラスキャピラリー中に置き;データ収集の間、キャピラリーを回転させた。少なくとも1000秒のサンプル露出時間で、3≦2θ≦35°についてデータを集めた。生じた2次元回折円弧を積分して、伝統的な1次元PXRDを作成した。
表4は、形態N−1の化合物2を表す特徴的なPXRDピークを列挙する。
表4
NIST 他の適当な基準で較正された2θを用い、回転キャピラリーを有する回折計(CuKα)で収集した質の高いパターンに基づく、室温での特徴的な回折ピーク位置(2θ±0.1)。
示差走査熱量測定(DSC)実験を、ティー・エイ・インスツルメント(登録商標)モデルQ1000または2920において行った。サンプル(約2〜6mg)を、針で刺した密封アルミニウム皿において秤量し、100分の1ミリグラムまで正確に記録し、DSCに移した。窒素ガスを用いて50mL/分で装置をパージした。10℃/分の加熱速度で、室温と300℃の間でデータを収集した。下向きの吸熱ピークでプロットを作成した。
結果を図2に示す。
すべての固体C−13NMR測定を、ブルカーDSX−400、400MHz NMR分光計で行った。およそ12kHzで測定中に試料を高速回転させて(magic-angle spinning)(MAS)、高出力プロトンデカップリングおよびTPPMパルスシークエンスおよび傾斜振幅交差分極(ramp amplitude cross-polarization)(RAMP−CP)を用いて、高分解能スペクトルが得られた(A.E. Bennett et al, J. Chem. Phys., 1995, 103, 6951),(G. Metz, X. Wu and S.O. Smith, J. Magn. Reson. A,. 1994, 110, 219-227)。サンプルのおよそ70mgを、キャニスターデザインジルコニアローター(canister-design zirconia rotor)に詰め込み、各実験に用いた。化学シフト(δ)は、38.56ppmにセットされた高周波共鳴で、外部基準のアダマンタンを基準とした(W.L. Earl and D.L. VanderHart, J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54)。
結果を図3に示す。
表5
物理的および化学的特性
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