JP5539991B2 - ポリ（ε−カプロラクトン）を含む医薬剤形 - Google Patents

Description

本発明は、医薬剤形、例えばポリ（ε−カプロラクトン）を含む医薬剤形、および製造方法、使用、およびその治療方法に関する。

延長放出経口剤形は、長時間にわたって活性薬剤の個々の放出を可能にする。より大きな投与間隔、例えば、１日２回または１回投与は、副作用の数がより少なくなり患者のコンプライアンスを全体的により良くすることができる。

医薬品、特に、通常、単一用量中により大量の活性薬剤を含む延長放出剤形は、乱用の対象となりつつある。例えば、オピオイドアゴニストのある特定の用量は、経口投与される同一の用量に比べて非経口で投与するとより強力になり得る。一部の配合物は、違法な使用のためにその中に含まれるオピオイドアゴニストを提供するために不正変更を加えることができる。制御放出オピオイドアゴニスト配合物は、微粉砕されるまたは粉砕される場合がある、かつ／または経口もしくは非経口投与後に即時放出するためにその中に含まれるオピオイドを提供するために薬物乱用者によって溶媒（例えば、エタノール）で抽出されやすい。

エタノールに曝露するとオピオイドの一部を遊離することができる延長放出オピオイドアゴニスト剤形は、患者がアルコールを剤形と同時に用いる場合、意図したよりも速やかに患者が用量を受けることになり得る。

当技術分野において、延長放出医薬経口剤形の必要性が存在し続けている。特に、違法な使用に抵抗し、アルコールと同時に用いたときに安全であるかかる剤形の必要性が存在し続けている。

本発明のいくつかの実施形態の一目的は、ポリ（ε−カプロラクトン）を含む延長放出剤形を提供することである。

本発明のいくつかの実施形態のさらなる目的は、微粉砕に抵抗性がある固形の不正変更に抵抗性のある経口延長放出剤形を提供する。

本発明のいくつかの実施形態のさらなる目的は、微粉砕に抵抗性があり、粉砕に抵抗性があり、アルコール抽出に抵抗性がある固形の延長放出剤形を提供することである。

本発明のいくつかの実施形態のさらなる目的は、オピオイド鎮痛薬を含む上記の剤形を提供することである。

いくつかの実施形態によれば、本発明は、少なくとも１種のポリ（ε−カプロラクトン），および少なくとも１種の活性薬剤を含む、溶融形成されたマルチ微粒子延長放出マトリックス配合物を含む、固形の延長放出医薬剤形を包含する。

いくつかの実施形態によれば、本発明は、少なくとも１種のポリ（ε−カプロラクトン）、および少なくとも１種の活性薬剤を含み、少なくとも１種のポリ（ε−カプロラクトン）が近似の数平均分子量少なくとも１０，０００を有する、溶融形成されたマルチ微粒子延長放出マトリックス配合物を含む固形の延長放出医薬剤形を包含する。

いくつかの実施形態によれば、本発明は、少なくとも１種のポリ（ε−カプロラクトン）、および少なくとも１種の活性薬剤を含み、ポリ（ε−カプロラクトン）が延長放出マトリックス配合物の少なくとも約５０重量％の量で存在する、溶融形成されたマルチ微粒子延長放出マトリックス配合物を含む固形の延長放出医薬剤形を包含する。

いくつかの実施形態によれば、本発明は、少なくとも１種のポリ（ε−カプロラクトン）、および少なくとも１種の活性薬剤を含み、マルチ微粒子が約０．１〜約３ｍｍの範囲の直径を有する、溶融形成されたマルチ微粒子延長放出マトリックス配合物を含む固形の延長放出医薬剤形を包含する。

いくつかの実施形態によれば、本発明は、少なくとも１種のポリ（ε−カプロラクトン）、および少なくとも１種の活性薬剤を含み、さらに、少なくとも１種の高分子量のポリエチレンオキシドを含む溶融形成されたマルチ微粒子延長放出マトリックス配合物を含む固形の延長放出医薬剤形を包含する。

いくつかの実施形態によれば、本発明は、上記の段落に記載されている通り固形の延長放出医薬剤形を包含し、活性薬剤は、特に、コデイン、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、またはオキシモルホン、または薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物、および前述のいずれかの混合物の群から選択されるオピオイド鎮痛薬である。

いくつかの実施形態によれば、本発明は、少なくとも１種のポリ（ε−カプロラクトン）、および少なくとも１種の活性薬剤を含む溶融形成されたマルチ微粒子延長放出マトリックス配合物を含む固形の延長放出医薬剤形を包含し、剤形は、米国薬局方バスケット法（USP Basket Method）によって３７℃の模擬の胃液９００ｍｌで１００ｒｐｍで測定したとき、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける活性薬剤の放出率を提供し、１時間後に１２．５（重量）％〜５５（重量）％の活性薬剤を放出させ、２時間後に２５（重量）％〜６５（重量）％の活性薬剤を放出させ、４時間後に４５（重量）％〜８５（重量）％の活性薬剤を放出させ、６時間後に５５（重量）％〜９５（重量）％の活性薬剤を放出させる。これらの剤形は、活性薬剤中に、特にオキシコドン塩酸塩、ヒドロモルホン塩酸塩、モルヒネ硫酸塩またはオキシモルホン塩酸塩を含む。

いくつかの他の実施形態によれば、本発明は、少なくとも１種のポリ（ε−カプロラクトン）、および少なくとも１種の活性薬剤を含む、溶融形成されたマルチ微粒子延長放出マトリックス配合物を含む、固形の延長放出医薬剤形を包含し、剤形は、米国薬局方バスケット法により３７℃の模擬の胃液９００ｍｌで１００ｒｐｍで測定したとき、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける活性薬剤の放出率を提供し、２時間後に１０（重量）％〜３０（重量）％の活性薬剤を放出させ、８時間後に４０（重量）％〜７５（重量）％の活性薬剤を放出させ、２２時間後に８０（重量）％以上の活性薬剤を放出させる。

本発明は、本明細書に記載したオピオイド鎮痛薬を含む剤形がそれを必要とする患者への疼痛の治療のために投与される治療方法をさらに包含する。

本発明は、疼痛の治療のための医薬品を製造するために本明細書に記載したオピオイド鎮痛薬を含む剤形の使用をさらに包含する。

本発明は、固形の延長放出剤形に微粉砕に対する抵抗性を与えるためにオピオイドから選択される活性薬剤を含む固形の延長放出剤形の製造において、マトリックスを形成する材料としてのポリ（ε−カプロラクトン）の使用をさらに包含する。

本発明は、固形の延長放出医薬剤形を調製する方法をさらに包含する。

本発明は、本明細書に記載した方法によって得ることができる固形の延長放出医薬剤形をさらに包含する。

本発明によれば、固形の延長放出医薬剤形は、好ましくは、経口剤形である。本発明のいくつかの実施形態によれば、固形の延長放出医薬剤形は、坐剤として使用するためである。

「延長放出」という用語は、摂取後長時間にわたって薬物を利用可能にし、それによって、従来の剤形として（例えば、溶液または即時放出剤形として）存在する薬物に比べて投薬回数を減らすために配合される生成物を意味するように、本発明の目的のために定義される。

「即時放出」という用語は、薬物の溶解または吸収を実質的に遅延または延長せずに薬物を胃腸内容物に溶解させるために配合される生成物を意味するように、本発明の目的のために定義される。

本発明の目的のための「固形の経口延長放出医薬剤形」という用語は、「延長放出マトリックス配合物」などの延長放出形態の活性薬剤の単位用量、場合によっては、保護コーティングまたはカプセル剤などの当技術分野で通常の他のアジュバントおよび添加物、場合によっては、剤形に使用される任意の他の追加の特徴または構成物を含む投与形態を意味する。特に指示がない限り、「固形の経口延長放出医薬剤形」という用語は、未変化の形態、すなわち、任意の不正使用の前の前記剤形を意味する。延長放出医薬剤形は、例えば、延長放出マトリックス配合物を含む錠剤またはマルチ微粒子の形態で延長放出マトリックス配合物を含むカプセル剤となり得る。「延長放出医薬剤形」は、延長放出形態の活性薬剤の一部および例えば、剤形を取り囲む活性薬剤の即時放出層または剤形の中に含まれる即時放出成分としての即時放出形態の活性薬剤の他の部分を含むことができる。

「延長放出マトリックス配合物」という用語は、少なくとも１種の活性薬剤および例えば、ポリ（ε−カプロラクトン）などの延長放出マトリックス材料などの少なくとも１つの延長放出特徴を含む組成物の成形した固形形態として本発明の目的のために定義される。組成物は、これらの２つを超える化合物、すなわち、さらなる活性薬剤および追加の遅延剤および／または高分子量のポリエチレンオキシドおよび当技術分野で通常の他のアジュバントおよび添加物を含むがそれだけには限らない他の材料を場合によっては含むことができる。

「ポリ（ε−カプロラクトン）」という用語は、本発明の目的のために、ＰＣＬによって短縮することができる。本発明の目的のための「ポリ（ε−カプロラクトン）」の分子量は、数平均分子量を意味する。ポリ（ε−カプロラクトン）は、粘度が２５セルシウス度で４００〜１０００ＭＰＡであるとき、近似の数平均分子量１０，０００を有するとみなされる。ポリ（ε−カプロラクトン）は、メルトフローインデックスが１６０セルシウス度および２．１６ｋｇで４０ｇ／１０分であるとき、近似の数平均分子量３７，０００を有するとみなされる。ポリ（ε−カプロラクトン）は、メルトフローインデックスが８０℃および４４ｐｓｉで１．８Ｇ／１０分であるとき、近似の数平均分子量４２，５００を有するとみなされる。ポリ（ε−カプロラクトン）は、メルトフローインデックスが８０セルシウス度および４４ｐｓｉで１．０Ｇ／１０分であるとき、近似の数平均分子量８０，０００を有するとみなされる。

本発明の目的のための「ポリエチレンオキシド」という用語は、ＰＥＯによって短縮することができる。好ましくは、それは、当技術分野において通常であるように測定された、分子量少なくとも２５，０００を有し、より好ましくは、分子量少なくとも１００，０００を有する。より低い分子量を有する組成物は、通常、ポリエチレングリコールと呼ばれる。参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第２００８／０２３２６１号は、ＰＥＯで調製された医薬剤形を記載している。

「高分子量のポリエチレンオキシド」という用語は、本発明の目的のために近似の分子量少なくとも１，０００，０００を有するものと定義される。本発明の目的のために、近似の分子量は流体力学的測定に基づいている。１０ｒｐｍで、２５℃でＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計モデルＲＶＦ、スピンドルＮｏ．１を用いた前記ポリエチレンオキシドの２（重量）％水溶液が４００〜８００ｍＰａ ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示すとき、ポリエチレンオキシドは、近似の分子量１，０００，０００を有するとみなされる。１０ｒｐｍで、２５℃でＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計モデルＲＶＦ、スピンドルＮｏ．３を用いた前記ポリエチレンオキシドの２（重量）％水溶液が２０００〜４０００ｍＰａ ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示すとき、ポリエチレンオキシドは、近似の分子量２，０００，０００を有するとみなされる。２ｒｐｍで、２５℃でＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計モデルＲＶＦ、スピンドルＮｏ．２を用いた前記ポリエチレンオキシドの１（重量）％水溶液が１６５０〜５５００ｍＰａ ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示すとき、ポリエチレンオキシドは近似の分子量４，０００，０００を有するとみなされる。２ｒｐｍで、２５℃でＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計モデルＲＶＦ、スピンドルＮｏ．２を用いた前記ポリエチレンオキシドの１（重量）％水溶液が５５００〜７５００ｍＰａ ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示すとき、ポリエチレンオキシドは近似の分子量５，０００，０００を有するとみなされる。２ｒｐｍで、２５℃でＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計モデルＲＶＦ、スピンドルＮｏ．２を用いた前記ポリエチレンオキシドの１（重量）％水溶液が７５００〜１０，０００ｍＰａ ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示すとき、ポリエチレンオキシドは近似の分子量７，０００，０００を有するとみなされる。２ｒｐｍで、２５℃でＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計モデルＲＶＦ、スピンドルＮｏ．２を用いた前記ポリエチレンオキシドの１（重量）％水溶液が１０，０００〜１５，０００ｍＰａ ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示すとき、ポリエチレンオキシドは近似の分子量８，０００，０００を有するとみなされる。より低い分子量のポリエチレンオキシドに関して、５０ｒｐｍで、２５℃でＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計モデルＲＶＴ、スピンドルＮｏ．１を用いた前記ポリエチレンオキシドの５（重量）％水溶液が３０〜５０ｍＰａ ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示すとき、ポリエチレンオキシドは近似の分子量１００，０００を有するとみなされ、２ｒｐｍで、２５℃でＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計モデルＲＶＦ、スピンドルＮｏ．２を用いた前記ポリエチレンオキシドの５（重量）％水溶液が８８００〜１７，６００ｍＰａ ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示すとき、ポリエチレンオキシドは近似の分子量９００，０００を有するとみなされる。

「低分子量のポリエチレンオキシド」という用語は、上記で概説した流体力学的測定に基づいて、近似の分子量１，０００，０００未満を有すると本発明の目的のために定義される。

「溶融形成された」という用語は、少なくとも部分的に融解した塊が形成され成形される工程に関連するものと本発明の目的のために定義される。これには、それに限られるものではないが、押出しによる形成、注入成形による形成および射出成形による形成が含まれる。

「押出し」という用語は、材料が混合され、少なくとも部分的に融解し、次いで、制御された条件下でダイに押し込むことによる工程を意味するものとして、本発明の目的のために定義される。

「注入成形」という用語は、融解した材料が所望の形状の金型の中にまたは表面に注がれることによる過程を意味するものとして、本発明の目的のために定義される。

「射出成形」という用語は、融解した材料が圧力下で金型に注入されることによる過程を意味するものとして、本発明の目的のために定義される。

「直接圧縮」という用語は、錠剤または他の圧縮された剤形は、化合物をドライブレンドするステップと、例えば、拡散ブレンドおよび／または対流混合方法（例えば、Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、ＳＵＰＡＣ−ＩＲ／ＭＲ： Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ Ｒｅｌｅａｓｅ ａｎｄ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｏｌｉｄ Ｏｒａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ Ａｄｄｅｎｄｕｍ）を用いることによって剤形を形成するために乾燥混合物を圧縮するステップを含む方法によって作製される、打錠方法を意味するものとして、本発明の目的のために定義される。

本発明のいくつかの実施形態の目的のために、それぞれの剤形が、米国薬局方装置（Apparatus）１（バスケット法）において３７℃の模擬の胃液９００ｍｌ中で１００ｒｐｍで測定されたとき、米国薬局方装置１（バスケット法）において３７℃の模擬の胃液９００ｍｌ中で１００ｒｐｍで微粉砕せずに測定した対応するｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解速度から約２０％ポイント以下外れる、１時間の溶解で放出される活性成分のパーセント量を特徴とする、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解速度を微粉砕後にもたらすとき、剤形は「微粉砕に抵抗性がある」とみなされる。

本発明のいくつかの実施形態の目的のために、それぞれの剤形が、米国薬局方装置１（バスケット法）において３７℃の模擬の胃液９００ｍｌ中で１００ｒｐｍで測定されたとき、米国薬局方装置１（バスケット法）において３７℃の模擬の胃液９００ｍｌ中で１００ｒｐｍで粉砕せずに測定した対応するｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解速度から約２０％ポイント以下外れる、１時間の溶解で放出される活性成分のパーセント量を特徴とする、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解速度を粉砕後にもたらすとき、剤形は「粉砕に抵抗性がある」とみなされる。

本発明のいくつかの実施形態の目的のために、それぞれの剤形が、米国薬局方装置１（バスケット法）において１００ｒｐｍで４０％エタノールを含む３７℃の模擬の胃液９００ｍｌ中で測定されたとき、米国薬局方装置１（バスケット法）において３７℃の模擬の胃液９００ｍｌ中で１００ｒｐｍでエタノールを含まずに測定した対応するｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解速度から約２０％ポイント以下外れる、１時間の溶解で放出される活性成分のパーセント量を特徴とする、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解速度をもたらすとき、剤形は「アルコール抽出に抵抗性がある」とみなされる。

本発明のいくつかの実施形態の目的のために、微粉砕後の剤形がそれぞれ、米国薬局方装置１（バスケット法）において４０％エタノールを含む３７℃の模擬の胃液９００ｍｌ中で１００ｒｐｍで測定されたとき、米国薬局方装置１（バスケット法）においてエタノールを含まない３７℃の模擬の胃液９００ｍｌ中で１００ｒｐｍで微粉砕せずに測定した対応するｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解速度から約２０％ポイント以下外れる、１時間の溶解で放出される活性成分のパーセント量を特徴とする、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解速度をもたらすとき、剤形は、「微粉砕およびアルコール抽出に抵抗性がある」とみなされる。

本発明のいくつかの実施形態の目的のために、粉砕後の剤形がそれぞれ、米国薬局方装置１（バスケット法）において４０％エタノールを含む３７℃の模擬の胃液９００ｍｌ中で１００ｒｐｍで測定されたとき、米国薬局方装置１（バスケット法）において３７℃の模擬の胃液９００ｍｌ中で１００ｒｐｍでエタノールを含まずにおよび粉砕せずに測定した対応するｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解速度から約２０％ポイント以下外れる、１時間の溶解で放出される活性成分のパーセント量を特徴とする、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解速度をもたらすとき、剤形は、「粉砕およびアルコール抽出に抵抗性がある」とみなされる。

「微粉砕」という用語は、以下の手順を意味する。
用量数：２
微粉砕の継続時間：１５秒
微粉砕機：ＩＫＡ Ａ１１ベーシックインパクトミル
微粉砕チャンバー：ステンレス鋼
チャンバー体積：８０ｍｌ
ブレード：ステンレス鋼
ビーター：ステンレス鋼１．４０３４
ローターシャフト：ステンレス鋼１．４５７１
モーター速度、アイドリング時：２８０００回転／分
モーター速度、荷重時：２５０００回転／分
周速度、アイドリング時：７６ｍ／秒
周速度、荷重時：５３ｍ／秒
モーター定格入力：１６０Ｗ
モーター定格出力：１００Ｗ
微粉砕抵抗性の定義についての唯一のおよび不適切な例証目的のために、微粉砕はコーヒーミルで行うこともできる。例証のために、図１４−３は、本発明のマルチ微粒子およびコーヒーミルにおける微粉砕後の比較錠剤を示している。

「粉砕」という用語は、以下の手順を意味する。
装置：乳棒付き８オンスのガラス乳鉢
用量数：２
粉砕の継続時間：２０回転

「模擬の胃液」（ＳＧＦ）という用語は、酵素を含まないおよびラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含まない、０．５％ラウリル硫酸ナトリウムを含むまたは０．１％ラウリル硫酸ナトリウムを含む模擬の胃液を意味する。「４０％エタノールを含む模擬の胃液」という用語は、４０％エタノールを含み酵素を含まずラウリル硫酸ナトリウムを含まないＳＧＦを意味する。

本発明の目的のために、「活性薬剤」という用語は、それだけには限らないが、オピオイド鎮痛薬を含めた薬学的に活性な物質として定義される。

本発明の目的のために、「オピオイド鎮痛薬」という用語には、オピオイドおよび単一のオピオイドアゴニストもしくはオピオイドアゴニストの組合せ、単一の混合したオピオイドアゴニスト−アンタゴニストもしくは混合したオピオイドアゴニスト−アンタゴニストの組合せ、または単一の部分的オピオイドアゴニストもしくは部分的オピオイドアゴニストの組合せ、およびオピオイドアゴニスト、混合したオピオイドアゴニスト−アンタゴニストおよび部分的オピオイドアゴニストの、１種もしくは複数のオピオイドアンタゴニスト、立体異性体、エーテルまたはエステル、それらの塩、水和物および溶媒和物、上記のいずれかの組成物などとの組合せなどの鎮痛効果をもたらすものの群から選択される単一の化合物および化合物の組合せが含まれる。

本明細書に開示される本発明は、任意の薬学的に許容されるその塩の形態のオピオイド鎮痛薬の使用を包含することを具体的には意味する。

薬学的に許容される塩には、それだけには限らないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；アルギナート（arginate）、アスパラギナート（asparginate）、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩、およびナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩が含まれる。

本発明に従って用いたオピオイドは、１種または複数の不斉中心を含むことができ、鏡像異性体、ジアステレオマー、または他の立体異性形態を生じることができる。本発明は、すべてのかかるありそうな形態ならびにそれらのラセミおよび分離した形態およびそれらの組成物の使用を包含することをも意味する。本明細書に記載した化合物がオレフィン二重結合または幾何異性の不斉の他の中心を含むとき、ＥおよびＺ幾何異性体が含まれるものとする。すべての互変異性体は、同様に本発明によって包含されるものとする。

本明細書で使用される場合、「立体異性体」という用語は、これらの原子の配向においてのみ異なる個別の分子のすべての異性体が空間である場合の総称である。これには、鏡像異性体および互いに鏡像でない１個以上の不斉中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）が含まれる。

「不斉中心」という用語は、４つの異なる基が結合される炭素原子を意味する。

「鏡像異性体」または「鏡像異性の」という用語は、その鏡像に重ね合わせられない、したがって光学活性である分子を意味し、鏡像異性体は偏光面を一方向に回転し、その鏡像は偏光面を反対方向に回転する。

「ラセミ」という用語は、等分の鏡像異性体の混合物および場合によっては旋光性を示さないものを意味する。

「分割」という用語は、分子の２つの鏡像異性形態の１つの分離または濃縮または欠乏を意味する。

本発明において有用なオピオイドアゴニストには、それだけには限らないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホン（diamorphone）、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニルおよび誘導体、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物、上記のいずれかの混合物などが含まれる。

上記オピオイドアゴニストとの組合せにおいて有用なオピオイドアンタゴニストは、例えば、ナロキソン、ナルトレキソンおよびナルメフェンまたは薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物、上記のいずれかの混合物などである。

いくつかの実施形態において、例えば、約２：１の比でオキシコドンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌの組合せが用いられる。オキシコドンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌの比についての例は、５：２．５、１０：５、２０：１０、３０：１５、４０：２０、６０：３０、８０：４０、１００：５０および１２０：６０である。

いくつかの実施形態において、オピオイド鎮痛薬は、コデイン、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、またはオキシモルホンまたは薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物、上記のいずれかの混合物などから選択される。

いくつかの実施形態において、オピオイド鎮痛薬は、オキシコドン、ヒドロモルホンまたはオキシモルホンまたは例えば、塩酸塩などのその塩である。剤形は、オキシコドン塩酸塩約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、ヒドロモルホン塩酸塩約１ｍｇ〜約１００ｍｇまたはオキシモルホン塩酸塩約５ｍｇ〜約５００ｍｇを含む。他の塩、誘導体または形態が用いられる場合、水和物および溶媒和物または遊離塩基を含むがそれだけには限らない任意の他の薬学的に許容される塩または誘導体または形態の等モル量を用いることができる。剤形は、例えば、オキシコドン塩酸塩５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、または８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇまたは１６０ｍｇ、または水和物および溶媒和物または遊離塩基を含むがそれだけには限らない任意の他の薬学的に許容される塩、誘導体または形態の等モル量を含むことができる。剤形は、例えば、オキシモルホン塩酸塩５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０，ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、または８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇまたは１６０ｍｇ、または水和物および溶媒和物または遊離塩基を含むがそれだけには限らない任意の他の薬学的に許容される塩、誘導体または形態の等モル量を含むことができる。剤形は、例えば、ヒドロモルホン塩酸塩２ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、３２ｍｇ、４８ｍｇ、５０ｍｇ、６４ｍｇまたは７５ｍｇ、または水和物および溶媒和物または遊離塩基を含むがそれだけには限らない任意の他の薬学的に許容される塩、誘導体または形態の等モル量を含むことができる。

国際公開第２００５／０９７８０１ Ａ１号、米国特許第７，１２９，２４８ Ｂ２号および米国特許第２００６／０１７３０２９ Ａ１号は、これらすべてが参照により本明細書に組み込まれ、約２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンレベル、好ましくは約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、または約５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンレベル、より好ましくは約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、約０．５ｐｐｍ未満または約０．２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドン塩酸塩を調製するための方法を記載している。

本明細書で使用される場合、「ｐｐｍ」という用語は、「百万分率」を意味する。１４−ヒドロキシコデイノンに関して、「ｐｐｍ」は、ある特定のサンプル生成物中の１４−ヒドロキシコデイノンの百万分率を意味する。１４−ヒドロキシコデイノンレベルは、当技術分野で周知の任意の方法によって、好ましくはＵＶ検出を用いたＨＰＬＣ分析によって決定することができる。

活性薬剤がオキシコドン塩酸塩である本発明のいくつかの実施形態において、オキシコドン塩酸塩は、約２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンレベル、好ましくは、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、または約５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンレベル、より好ましくは、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、約０．５ｐｐｍ未満または約０．２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有するものが用いられる。

いくつかの他の実施形態において、他の治療上活性薬剤は、本発明によって、オピオイドと組み合わせてまたはオピオイドの代わりに使用することができる。かかる治療上活性薬剤の例には、抗ヒスタミン薬（例えば、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミンおよびマレイン酸デクスクロルフェニラミン）、非ステロイド抗炎症薬（例えば、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、スリンダク、Ｃｏｘ−２阻害薬）およびアセトアミノフェン、鎮吐薬（例えば、メトクロプラミド、メチルナルトレキソン）、抗てんかん薬（例えば、フェニトイン、メプロブマートおよびニトラゼパム）、血管拡張薬（例えば、ニフェジピン、パパベリン、ジルチアゼムおよびニカルジピン）、鎮咳薬および去痰薬（例えば、コデインリン酸塩）、抗喘息薬（例えば、テオフィリン）、制酸薬、鎮痙薬（例えば、アトロピン、スコポラミン）、抗糖尿病薬（例えば、インスリン）、利尿薬（例えば、エタクリン酸、ベンドロフルチアジド）、抗低血圧薬（例えば、プロプラノロール、クロニジン）、高血圧治療薬（例えば、クロニジン、メチルドパ）、気管支拡張薬（例えば、アルブテロール）、ステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン）、抗生物質（例えば、テトラサイクリン）、痔治療薬、催眠薬、向精神薬、止瀉薬、粘液溶解薬、鎮静薬、うっ血除去薬（例えば、プソイドエフェドリン）、緩下薬、ビタミン、興奮薬（フェニルプロパノールアミンなどの食欲抑制薬を含めて）およびカンナビノイド、ならびに同一の薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物が含まれる。

いくつかの実施形態において、本発明は、オピオイド鎮痛薬と組み合わせてまたはオピオイド鎮痛薬の代わりに活性薬剤としてのＣｏｘ−２阻害薬の使用、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願第１０／０５６，３４７号および米国特許出願第１１／８２５，９３８号で開示されるメロキシカム（４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド）、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願第１０／０５６，３４８号で開示されるナブメトン（４−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−ブタノン）、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願第１１／６９８，３９４号で開示されるセレコキシブ（４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミド）、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願第１０／０５７，６３０号で開示されるニメスリド（Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド）、および参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願第１０／０５７，６３２号で開示されるＮ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］メタンスルホンアミド（Ｔ−６１４）などの、Ｃｏｘ−２阻害薬の使用を対象とする。

本発明は、例えば、ベンゾジアゼピン、バルビツラートまたはアンフェタミンなどの興奮薬などの活性薬剤を利用する剤形をも対象とする。これらはそれぞれのアンタゴニストと併用することができる。

「ベンゾジアゼピン」という用語は、ベンゾジアゼピンおよび中枢神経系を抑制することができるベンゾジアゼピンの誘導体である薬物を意味する。ベンゾジアゼピンには、それだけには限らないが、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、メチルフェニダートならびに薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物およびそれらの混合物が含まれる。本発明に用いることができるベンゾジアゼピンアンタゴニストには、それだけには限らないが、フルマゼニルならびに薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物が含まれる。

バルビツラートは、バルビツール酸（２，４，６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン）に由来する鎮静催眠薬を意味する。バルビツラートには、それだけには限らないが、アモバルビタール、アプロバルボタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メトヘキシタール、メホバルビタール、メタルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタールならびに薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物およびそれらの混合物が含まれる。本発明に用いることができるバルビツラートアンタゴニストには、それだけには限らないが、アンフェタミンならびに薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物が含まれる。

興奮薬は、中枢神経系を刺激する薬物を意味する。興奮薬には、それだけには限らないが、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン樹脂複合体、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニダートなどのアンフェタミン類ならびに薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物およびそれらの混合物などの興奮薬が含まれる。本発明に用いることができる興奮薬アンタゴニストには、それだけには限らないが、ベンゾジアゼピン、ならびに本明細書に記載した薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物が含まれる。

【００６９】
【図１〜図１４−１】後述の参考例１〜１３及び実施例１４それぞれの溶解プロファ
イルを示す図である。
【図１４−２】実施例１４の未変化の（ａ）、微粉砕された（ｂ）および粉砕された
（ｃ）マルチ微粒子を示す図である。
【図１４−３】コーヒーミルで微粉砕した後の実施例１４のマルチ微粒子（ａ）およ
びコーヒーミルで微粉砕した後の比較錠剤（ｂ）を示す図である。

いくつかの実施形態によれば、本発明は、少なくとも１種のポリ（ε−カプロラクトン），および少なくとも１種の活性薬剤を含む、溶融形成されたマルチ微粒子延長放出マトリックス配合物を含む固形の延長放出医薬剤形に関する。

本発明者らは、ポリ（ε−カプロラクトン）が、溶融形成されたマルチ微粒子の形態で用いるとき、広範囲の放出プロファイルを提供することができる延長放出マトリックス配合物を形成するための適当なポリマー材料であることを見出している。本発明による溶融形成は、押出し、注入成形および射出成形を含めた、いくつかの方法によって達成することができる。マルチ微粒子は、好ましくは、約０．１〜約３ｍｍの範囲の直径を有する。

いかなる理論に縛られることなく、ポリ（ε−カプロラクトン）を含むマルチ粒子がより小型の個別の粒子を微粉砕および／または粉砕する間に形成しない点において、その特異的なポリマー特性によるポリ（ε−カプロラクトン）は、延長放出配合物に微粉砕および／または粉砕抵抗性を与えるが、微粉砕の場合では、共に融合／溶融し、でこぼこの塊を形成する傾向があり、粉砕の場合では変形し得ることも判明している。これは、図１４−２および１４−３によって示される。したがって、活性薬剤の放出は、微粉砕または粉砕後に実質的に変化しないと考えられる。一部の場合において、放出はさらに低速される。それによって、前記マルチ微粒子を含む延長放出剤形は、乱用についての魅力に欠けるものになる。

本発明のいくつかの実施形態によれば、近似の数平均分子量少なくとも約６，０００を有する少なくとも１種のポリ（ε−カプロラクトン）が用いられる。本発明のいくつかの実施形態によれば、少なくとも１種のポリ（ε−カプロラクトン）は、近似の数平均分子量少なくとも約１０，０００を有する。本発明のいくつかの実施形態によれば、少なくとも１種のポリ（ε−カプロラクトン）は、近似の数平均分子量少なくとも約２０，０００を有する。本発明のいくつかの実施形態によれば、少なくとも１種のポリ（ε−カプロラクトン）は、近似の数平均分子量少なくとも約２５，０００を有する。本発明のいくつかの実施形態によれば、少なくとも１種のポリ（ε−カプロラクトン）は、近似の数平均分子量少なくとも約３７，０００を有する。本発明のいくつかの実施形態によれば、少なくとも１種のポリ（ε−カプロラクトン）は、近似の数平均分子量約４２，５００を有する。本発明のいくつかの実施形態によれば、少なくとも１種のポリ（ε−カプロラクトン）は、近似の数平均分子量少なくとも約８０，０００を有する。本発明のさらなるいくつかの実施形態によれば、少なくとも１種のポリ（ε−カプロラクトン）は、近似の数平均分子量約６，０００〜約８０，０００、または約１０，０００〜約８０，０００、または約２０，０００〜約８０，０００、または約２５，０００〜約８０，０００または約３７，０００〜約８０，０００、または約４２，５００〜約８０，０００を有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、延長放出マトリックス配合物は、近似の数平均分子量約６，０００〜約２５，０００および約３７，０００〜約８０，０００、または約１０，０００〜約２５，０００および約３７，０００〜約８０，０００、または約１０，０００〜約２５，０００および約４２，５００〜約８０，０００を有する少なくとも２種のポリ（ε−カプロラクトン）を含む。

延長放出マトリックス配合物における本発明のいくつかの実施形態によれば、ポリ（ε−カプロラクトン）の全体的な含有量は、延長放出マトリックス配合物の少なくとも約５０重量％、または少なくとも約６０重量％、または少なくとも約７０重量％、または少なくとも約８０重量％、または少なくとも約９０重量％、または約５０〜約９０重量％、または約６０〜約９０重量％、または約７０〜約９０重量％、または約８０〜約９０重量％である。

本発明のいくつかの実施形態によれば、延長放出マトリックス配合物は、延長放出マトリックス配合物の約５０〜約９０重量％の量で存在する、近似の数平均分子量約３７，０００〜約８０，０００を有する少なくとも１種のポリ（ε−カプロラクトン）を含む。

本発明のいくつかの実施形態によれば、延長放出マトリックス配合物は、約１〜約２０重量％または約１〜約１５重量％の量で存在し得る少なくとも１つのポリエチレングリコールをさらに含む。

本発明のいくつかの実施形態によれば、延長放出マトリックス配合物は、流体力学的測定に基づいて約１，０００，０００〜約１０，０００，０００の近似の分子量を有する少なくとも１種の高分子量のポリエチレンオキシドをさらに含む。ポリ（ε−カプロラクトン）および高分子のポリエチレンオキシドの組合せが、アルコール抽出に対する抵抗性と組み合わせて微粉砕および／または粉砕に対する抵抗性をもたらし、それによって、剤形を違法な使用についての魅力に欠けるものにし、アルコールと組み合わせて用いたとき剤形をより安全にするということが本発明者らの知見である。高分子量のポリエチレンオキシドは、約５〜約３５重量％の量で存在し得る。

本発明のいくつかのかかる実施形態によれば、用いられる高分子量のポリエチレンオキシドは、得られた溶融形成されたマルチ微粒子延長放出配合物の平均直径の１５／１００のサイズを有するふるいでふるいにかけられている。いくつかの実施形態によれば、用いられる高分子量のポリエチレンオキシドは、１００ＵＳメッシュのふるいでふるいにかけられている。

本発明のいくつかの実施形態によれば、延長放出マトリックス配合物は、少なくとも１種のポロキサマーをさらに含む。延長放出マトリックス配合物は、当技術分野で慣用の任意の他の成分／添加剤をさらに含み得る。

本発明のいくつかの実施形態によれば、活性薬剤は、特にアルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニルおよび誘導体、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物、上記のいずれかの混合物の群から選択されるオピオイド鎮痛薬である。本発明のいくつかの好ましい実施形態によれば、オピオイド鎮痛薬は、コデイン、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、またはオキシモルホンまたは薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物、上記のいずれかの混合物の群から選択される。

本発明のいくつかの実施形態によれば、オピオイド鎮痛薬はオキシコドン塩酸塩であり、剤形は、オキシコドン塩酸塩約５ｍｇ〜約５００ｍｇを含む、または具体的にはオキシコドン塩酸塩５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、または８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇまたは１６０ｍｇを含む。いくつかのかかる実施形態によれば、オキシコドン塩酸塩は、約２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンレベル、好ましくは、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、または約５ｐｐｍ未満、さらには１ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、オピオイド鎮痛薬は、オキシモルホン塩酸塩であり、剤形は、オキシモルホン塩酸塩約１ｍｇ〜約５００ｍｇを含み、具体的には、オキシモルホン塩酸塩５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、または８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇまたは１６０ｍｇを含む。

本発明のいくつかの実施形態によれば、オピオイド鎮痛薬は、ヒドロモルホン塩酸塩であり、剤形は、ヒドロモルホン塩酸塩約１ｍｇ〜約１００ｍｇを含み、具体的には、ヒドロモルホン塩酸塩２ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、３２ｍｇ、４８ｍｇ、５０ｍｇ、６４ｍｇまたは７５ｍｇを含む。

本発明のいくつかの実施形態によれば、剤形は、即時放出形態で活性成分を含み、同一であるまたは異なる活性薬剤は、延長放出形態および即時放出の形態である。

本発明のいくつかの実施形態によれば、剤形は、米国薬局方バスケット法により１００ｒｐｍで模擬の胃液９００ｍｌで３７℃で測定したとき、ｉｎ ｖｉｔｒｏで活性薬剤の放出率を提供し、１時間後に約１２．５（重量）％〜約５５（重量）％の活性薬剤を放出させ、２時間後に約２５（重量）％〜約６５（重量）％の活性薬剤を放出させ、４時間後に約４５（重量）％〜約８５（重量）％の活性薬剤を放出させ、６時間後に約５５（重量）％〜約９５（重量）％の活性薬剤を放出させる。

本発明のいくつかの実施形態によれば、剤形は、米国薬局方バスケット法により１００ｒｐｍで模擬の胃液９００ｍｌで３７℃で測定したとき、ｉｎ ｖｉｔｒｏで活性薬剤の放出率をもたらし、２時間後に約１０（重量）％〜約３０（重量）％の活性薬剤を放出させ、８時間後に約４０（重量）％〜約７５（重量）％の活性薬剤を放出させ、２２時間後に約８０（重量）％以上の活性薬剤を放出させる。

本発明のいくつかの実施形態によれば、剤形は、米国薬局方装置１（バスケット法）において１００ｒｐｍで４０％エタノールを含む３７℃の模擬の胃液９００ｍｌ中で測定したとき、米国薬局方装置１（バスケット法）において３７℃の模擬の胃液９００ｍｌ中で１００ｒｐｍでエタノールを含まずに測定した対応するｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解速度から約２０％ポイント以下または約１０％ポイント以下外れる、１時間の溶解で放出される活性薬剤のパーセント量を特徴とする、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解速度をもたらす。

本発明のいくつかの実施形態によれば、剤形は、米国薬局方装置１（バスケット法）において３７℃の模擬の胃液９００ｍｌ中で１００ｒｐｍで測定したとき、米国薬局方装置１（バスケット法）において３７℃の模擬の胃液９００ｍｌ中で１００ｒｐｍで微粉砕せずに測定した対応するｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解速度に比べたとき、約２０％ポイント以下または１０％ポイント以下増加する、さらには減少する１時間の溶解で放出される活性薬剤のパーセント量を特徴とする、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解速度を微粉砕後にもたらす。

本発明のいくつかの実施形態によれば、剤形は、米国薬局方装置１（バスケット法）において３７℃の模擬の胃液９００ｍｌ中で１００ｒｐｍで測定したとき、米国薬局方装置１（バスケット法）において３７℃の模擬の胃液９００ｍｌ中で１００ｒｐｍで粉砕せずに測定した対応するｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解速度に比べたとき、約２０％ポイント以下または約１０％ポイント以上増加する、さらには減少する１時間の溶解で放出される活性薬剤のパーセント量を特徴とする、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解速度を粉砕後にもたらす。

本発明のいくつかの実施形態によれば、微粉砕後の剤形は、米国薬局方装置１（バスケット法）において４０％エタノールを含む３７℃の模擬の胃液９００ｍｌ中で１００ｒｐｍで測定したとき、米国薬局方装置１（バスケット法）においてエタノールを含まない３７℃の模擬の胃液９００ｍｌ中で１００ｒｐｍで微粉砕せずに測定した対応するｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解速度から約２０％ポイント以下または１０％ポイント以下外れる１時間の溶解で放出される活性薬剤のパーセント量を特徴とする、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解速度をもたらす。

本発明のいくつかの実施形態によれば、粉砕後の剤形は、米国薬局方装置１（バスケット法）において４０％エタノールを含む３７℃の模擬の胃液９００ｍｌ中で１００ｒｐｍで測定したとき、米国薬局方装置１（バスケット法）においてエタノールを含まない３７℃の模擬の胃液９００ｍｌ中で１００ｒｐｍで粉砕せずに測定した対応するｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解速度から約２０％ポイント以下または１０％ポイント以下外れる、１時間の溶解で放出される活性薬剤のパーセント量を特徴とする、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解速度をもたらす。

上記で段落［００８４］〜［００９０］に記載される本発明のいくつかのかかる実施形態によれば、活性薬剤は、オキシコドン塩酸塩、ヒドロモルホン塩酸塩またはオキシモルホン塩酸塩である。

本発明のいくつかの態様によれば、本明細書に記載した剤形は、それを必要とする患者において疼痛を治療する方法に用いられ、剤形は、オピオイド鎮痛薬および疼痛の治療用の医薬品を製造するためのこのような剤形の使用を含む。

本発明のいくつかの態様によれば、ポリ（ε−カプロラクトン）は、固形の延長放出経口剤形に微粉砕および／または粉砕に対する抵抗性を与えるためにオピオイドから選択される活性薬剤を含む固形の延長放出経口剤形の製造においてマトリックス形成材料として使用される。

本発明のいくつかの態様によれば、固形の経口延長放出医薬剤形を調製する方法は、
−Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｈｏｔ Ｐｌａｔｅ（温度範囲約９０°〜約１６０℃）上でポリ（ε−カプロラクトン）および活性薬剤を除くありそうなさらなる成分を、場合によってはおよそ３分間溶融しブレンドして混合物を得るステップと、
−混合物が均質にみえるまでＴｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｈｏｔ Ｐｌａｔｅ（温度範囲約９０°〜約１６０℃）上で活性薬剤を混合物に加えてブレンドを得るステップと、
−２つのステンレス鋼プレート間で場合によってはおよそ２ミリメートルの厚さまで加圧することによって融解したブレンドを注入成形するステップおよび室温まで冷却してシートを得るステップと、
−場合によっては長さおよび幅およそ２ｍｍのペレットに切断することによってシートをペレット化するステップを含むものが提供される。

本発明のいくつかの態様によれば、固形の経口延長放出医薬剤形を調製する方法は、
−活性薬剤、ポリ（ε−カプロラクトン）および場合によっては他の成分を２０番ＵＳメッシュふるいでふるいにかけるステップと、
−ふるいにかけられた材料を、場合によっては１０分間周囲温度でブレンドするステップと、
−ダイを取り付けたおよび約１８℃〜約１１０℃の範囲のゾーン（バレル）温度で逆回転に設定された二軸スクリュー押出機中でふるいにかけられたおよびブレンドされた材料を押し出して、
Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ−ＺＳＥ ２７二軸スクリュー押出機（逆回転）
ＮｅｓｌａｂモデルＣＦＴ−１５０冷却機
正確な粉末フィーダー
Ｄｏｒｎｅｒ８フィートコンベア
Ｇｒａｂｌａｂ電動タイマーでストランドを得るステップと
−ストランドを周囲温度に冷却するステップと、
−冷却したストランドをペレットにペレット化するステップを含むものが提供される。

このような方法において、ポリエチレンオキシドは１００番ＵＳメッシュのふるいでふるいにかけることができる。

本発明のさらなる態様によれば、固形の経口延長放出医薬剤形は、上記の方法によって得ることができる。

本発明は、今回、添付の実施例に関連してさらに十分に記載される。しかし、以下の説明は、例証に過ぎず、いかなる方法においても本発明の制限条件として解釈されるべきでないことを理解されたい。
（参考例１）

ポリ（ε−カプロラクトン）マルチ微粒子の組成物を、以下の表１にまとめて示す。

ポリ（ε−カプロラクトン）マルチ微粒子を製造するための処理ステップは以下の通りである：
１．微粉砕：ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を乳鉢および乳棒で微粉砕した。
２．溶融およびブレンディング：ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）および微粉砕されたＢＨＴを溶融し、Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｈｏｔ Ｐｌａｔｅ（温度範囲９０°〜１６０℃）上でおよそ３分間混合した。
３．溶融およびブレンディング：ナルトレキソンＨＣｌをＰＣＬ／ＢＨＴにゆっくりと加え、Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｈｏｔ Ｐｌａｔｅ（温度範囲９０°〜１６０℃）上でおよそ３分間混合した。
４．注入成形：融解した薬物／ポリマーブレンドを２つのステンレス鋼プレートの間でおよそ２ミリメートルの厚さに加圧した。
５．冷却：薬物／ポリマーブレンドを室温で冷却した。
６．ペレット化：薬物／ポリマーシートを長さおよび幅およそ２ｍｍのペレットに切断した。

溶解方法
１．装置−米国薬局方タイプＩ（バスケット法）、３７℃で１００ｒｐｍ。
２．試料採取時間−１４４０分までの毎分。
３．媒体−０．１％ラウリル硫酸ナトリウムを含む模擬の胃液９００ｍｌまたは４０％エタノールを含む模擬の胃液９００ｍｌ。
４．分析方法−ＵＶ分析、細胞からの流出速度毎のＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計の設定（波長２３０ｎｍ）。蠕動ポンプ（流速およそ５ｍｌ／分）。
５．装置
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌａｍｂｄａ ２０ＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計（８点セルチェンジャーおよび管／コネクターを有する溶解マニホルド）
Ｇｉｌｓｏｎ Ｍｉｎｉｐｕｌｓ３蠕動ポンプ
Ｈｅｌｌｍａ １０ｍｍ Ｑｕａｒｔｓ Ｆｌｏｗ Ｃｅｌｌ
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＵＶ ＷｉｎＬａｂ Ｓｏｆｔｗａｒｅ／Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｗｉｎｄｏｗ９５およびＥｘｃｅｌ
Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｐａｖｉｌｉｏｎコンピュータモデル８２４０
Ｖａｎ Ｋｅｌ ＶＫ ７０１０溶解槽（バスケット法に適合した）
Ｖａｎ Ｋｅｌ ＶＫ ７５０Ｄ加熱器／循環装置
Ｂｒａｎｓｏｎ ８５１０超音波処理器

ポリ（ε−カプロラクトン）マルチ微粒子の溶解結果を図１および表１ａにまとめて示す。

微粉砕手順
装置：ＩＫＡ Ａ１１ベーシックインパクトミル
用量数：２
微粉砕の継続時間：１５秒
微粉砕チャンバー：ステンレス鋼
チャンバー体積：８０ｍｌ
ブレード：ステンレス鋼ビーター１．４０３４
ローターシャフト：ステンレス鋼１．４５７１
モーター速度、アイドリング時：２８０００回転／分
モーター速度、荷重時：２５０００回転／分
周速度、アイドリング時：７６ｍ／秒
周速度、荷重時：５３ｍ／秒
モーター定格入力：１６０Ｗ
モーター定格出力：１００Ｗ

粉砕手順
装置：乳棒付き８オンスのガラス乳鉢
用量数：２
粉砕の継続時間：２０回転

ポリ（ε−カプロラクトン）ペレットは、粉砕しにくく、微粉砕中融合／溶融した。
（参考例２）

ポリ（ε−カプロラクトン）マルチ微粒子の組成物を、以下の表２にまとめて示す。

ポリ（ε−カプロラクトン）マルチ微粒子を製造するための処理ステップは以下の通りである：
１．微粉砕：ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を乳鉢および乳棒で微粉砕した。
２．溶融およびブレンディング：ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）および微粉砕されたＢＨＴを溶融し、Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｈｏｔ Ｐｌａｔｅ（温度範囲９０°〜１６０℃）上でおよそ３分間混合した。
３．溶融およびブレンディング：ポリエチレングリコール（ＰＥＧ３３５０）を溶融し、Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ ＨｏｔＰｌａｔｅ（温度範囲９０°〜１６０℃）上でおよそ３分間ＰＣＬ／ＢＨＴ混合物と混合した。
４．秤量：得られたポリマーブレンドを、Ｍｅｔｔｌｅｒ社、ザルトリウス（Sartorious）天秤で秤量して組み込まれたＰＥＧの量を決定した。
５．溶融およびブレンディング：ポリマーブレンドを溶融した（温度範囲９０°〜１６０℃）。ナルトレキソンＨＣｌを、融解したポリマーブレンドにゆっくりと加え、Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｈｏｔ Ｐｌａｔｅ（温度範囲９０°〜１６０℃）上でおよそ３分間混合した。
６．注入成形：融解した薬物／ポリマーブレンドを２つのステンレス鋼プレートの間でおよそ２ミリメートルの厚さに加圧した。
７．冷却：薬物／ポリマーブレンドを室温で冷却した。
８．ペレット化：薬物／ポリマーシートを長さおよび幅およそ２ｍｍのペレットに切断した。

溶解方法
１．装置−米国薬局方タイプＩ（バスケット法）、３７℃で１００ｒｐｍ。
２．試料採取時間−１４４０分までの毎分。
３．媒体−０．１％ラウリル硫酸ナトリウムを含む模擬の胃液９００ｍｌまたは４０％エタノールを含む模擬の胃液９００ｍｌ。
４．分析方法−ＵＶ分析、細胞からの流出速度毎のＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計の設定（波長２３０ｎｍ）。蠕動ポンプ（流速およそ５ｍｌ／分）。
５．装置
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌａｍｂｄａ ２０ＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計（８点セルチェンジャーおよび管／コネクターを有する溶解マニホルド）
Ｇｉｌｓｏｎ Ｍｉｎｉｐｕｌｓ３蠕動ポンプ
Ｈｅｌｌｍａ １０ｍｍ Ｑｕａｒｔｓ Ｆｌｏｗ Ｃｅｌｌ
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＵＶ ＷｉｎＬａｂ Ｓｏｆｔｗａｒｅ／Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｗｉｎｄｏｗ９５およびＥｘｃｅｌ
Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｐａｖｉｌｉｏｎコンピュータモデル８２４０
Ｖａｎ Ｋｅｌ ＶＫ ７０１０溶解槽（バスケット法に適合した）
Ｖａｎ Ｋｅｌ ＶＫ ７５０Ｄ加熱器／循環装置
Ｂｒａｎｓｏｎ ８５１０超音波処理器

ポリ（ε−カプロラクトン）マルチ微粒子の溶解結果を図２および表２ａにまとめて示す。

微粉砕手順
装置：ＩＫＡ Ａ１１ベーシックインパクトミル
用量数：２
微粉砕の継続時間：１５秒
微粉砕チャンバー：ステンレス鋼
チャンバー体積：８０ｍｌ
ブレード：ステンレス鋼ビーター１．４０３４
ローターシャフト：ステンレス鋼１．４５７１
モーター速度、アイドリング時：２８０００回転／分
モーター速度、荷重時：２５０００回転／分
周速度、アイドリング時：７６ｍ／秒
周速度、荷重時：５３ｍ／秒
モーター定格入力：１６０Ｗ
モーター定格出力：１００Ｗ

粉砕手順
装置：乳棒付き８オンスのガラス乳鉢
用量数：２
粉砕の継続時間：２０回転

ポリ（ε−カプロラクトン）ペレットは粉砕しにくいが、微粉砕中融合／溶融しなかった。
（参考例３）

ポリ（ε−カプロラクトン）マルチ微粒子の組成物を以下の表３にまとめて示す。

ポリ（ε−カプロラクトン）マルチ微粒子を製造するための処理ステップは以下の通りである：
１．微粉砕：ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を乳鉢および乳棒で微粉砕した。
２．溶融およびブレンディング：ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）および微粉砕されたＢＨＴを溶融し、Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｈｏｔ Ｐｌａｔｅ（温度範囲９０°〜１６０℃）上でおよそ３分間混合した。
３．溶融およびブレンディング：ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ３０１）を、溶融したＰＣＬ／ＢＨＴを含むビーカーにゆっくりと加え、混合物が均質にみえるまでＴｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｈｏｔ Ｐｌａｔｅ（温度範囲９０°〜１６０℃）上で混合した。
４．溶融およびブレンディング：ナルトレキソンＨＣｌを、ＰＣＬ／ＰＥＯ／ＢＨＴにゆっくりと加え、混合物が均質にみえるまでＴｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｈｏｔ Ｐｌａｔｅ（温度範囲９０°〜１６０℃）上で混合した。
５．注入成形：融解した薬物／ポリマーブレンドを２つのステンレス鋼プレートの間でおよそ２ミリメートルの厚さに加圧した。
６．冷却：薬物／ポリマーブレンドを室温で冷却した。
７．ペレット化：薬物／ポリマーシートを長さおよび幅およそ２ｍｍのペレットに切断した。

溶解方法
１．装置−米国薬局方タイプＩ（バスケット法）、３７℃で１００ｒｐｍ。
２．試料採取時間−１４４０分までの毎分。
３．媒体−０．１％ラウリル硫酸ナトリウムを含む模擬の胃液９００ｍｌまたは４０％エタノールを含む模擬の胃液９００ｍｌ。
４．分析方法−ＵＶ分析、流出速度毎のＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計の設定
５．細胞からの（波長２３０ｎｍ）。蠕動ポンプ（流速およそ５ｍｌ／分）。
６．装置
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌａｍｂｄａ ２０ＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計（８点セルチェンジャーおよび管／コネクターを有する溶解マニホルド）
Ｇｉｌｓｏｎ Ｍｉｎｉｐｕｌｓ３蠕動ポンプ
Ｈｅｌｌｍａ １０ｍｍ Ｑｕａｒｔｓ Ｆｌｏｗ Ｃｅｌｌ
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＵＶ ＷｉｎＬａｂ Ｓｏｆｔｗａｒｅ／Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｗｉｎｄｏｗ９５およびＥｘｃｅｌ
Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｐａｖｉｌｉｏｎコンピュータモデル８２４０
Ｖａｎ Ｋｅｌ ＶＫ ７０１０溶解槽（バスケット法に適合した）
Ｖａｎ Ｋｅｌ ＶＫ ７５０Ｄ加熱器／循環装置
Ｂｒａｎｓｏｎ ８５１０超音波処理器

ポリ（ε−カプロラクトン）マルチ微粒子の溶解結果を図３および表３ａにまとめて示す。

微粉砕手順
装置：ＩＫＡ Ａ１１ベーシックインパクトミル
用量数：２
微粉砕の継続時間：１５秒
微粉砕チャンバー：ステンレス鋼
チャンバー体積：８０ｍｌ
ブレード：ステンレス鋼ビーター１．４０３４
ローターシャフト：ステンレス鋼１．４５７１
モーター速度、アイドリング時：２８０００回転／分
モーター速度、荷重時：２５０００回転／分
周速度、アイドリング時：７６ｍ／秒
周速度、荷重時：５３ｍ／秒
モーター定格入力：１６０Ｗ
モーター定格出力：１００Ｗ

粉砕手順
装置：乳棒付き８オンスのガラス乳鉢
用量数：２
粉砕の継続時間：２０回転

ポリ（ε−カプロラクトン）ペレットは、粉砕しにくく、微粉砕中融合／溶融した。
（参考例４）

ポリ（ε−カプロラクトン）マルチ微粒子の組成物を以下の表４にまとめて示す。

ポリ（ε−カプロラクトン）マルチ微粒子を製造するための処理ステップは以下の通りである：
１．微粉砕：ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を乳鉢および乳棒で微粉砕した。
２．溶融およびブレンディング：ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）および微粉砕されたＢＨＴを溶融し、Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｈｏｔ Ｐｌａｔｅ（温度範囲９０°〜１６０℃）上でおよそ５分間混合した。
３．溶融およびブレンディング：ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ３０１）を溶融したＰＣＬ／ＢＨＴを含むビーカーにゆっくりと加え、混合物が均質にみえるまでＴｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｈｏｔ Ｐｌａｔｅ（温度範囲９０°〜１６０℃）上で混合した。
４．溶融およびブレンディング：ナルトレキソンＨＣｌを、ＰＣＬ／ＰＥＯ／ＢＨＴにゆっくりと加え、混合物が均質にみえるまでＴｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｈｏｔ Ｐｌａｔｅ（温度範囲９０°〜１６０℃）上で混合した。
５．注入成形：融解した薬物／ポリマーブレンドを２つのステンレス鋼プレートの間でおよそ２ミリメートルの厚さに加圧した。
６．冷却：薬物／ポリマーブレンドを室温で冷却した。
７．ペレット化：薬物／ポリマーシートを長さおよび幅およそ２ｍｍのペレットに切断した。

溶解方法
１．装置−米国薬局方タイプＩ（バスケット法）、３７℃で１００ｒｐｍ。
２．試料採取時間−７２０分までの毎分。
３．媒体−模擬の胃液９００ｍｌ、０．１％ラウリル硫酸ナトリウムを含む模擬の胃液または４０％エタノールを含む模擬の胃液９００ｍｌ。
４．分析方法−ＵＶ分析、流出速度毎のＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計の設定
５．細胞からの（波長２３０ｎｍ）。蠕動ポンプ（流速およそ５ｍｌ／分）。
６．装置
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌａｍｂｄａ ２０ＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計（８点セルチェンジャーおよび管／コネクターを有する溶解マニホルド）
Ｇｉｌｓｏｎ Ｍｉｎｉｐｕｌｓ３蠕動ポンプ
Ｈｅｌｌｍａ １０ｍｍ Ｑｕａｒｔｓ Ｆｌｏｗ Ｃｅｌｌ
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＵＶ ＷｉｎＬａｂ Ｓｏｆｔｗａｒｅ／Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｗｉｎｄｏｗ９５およびＥｘｃｅｌ
Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｐａｖｉｌｉｏｎコンピュータモデル８２４０
Ｖａｎ Ｋｅｌ ＶＫ ７０１０溶解槽（バスケット法に適合した）
Ｖａｎ Ｋｅｌ ＶＫ ７５０Ｄ加熱器／循環装置
Ｂｒａｎｓｏｎ ８５１０超音波処理器

ポリ（ε−カプロラクトン）マルチ微粒子の溶解結果を図４および表４ａにまとめて示す。

微粉砕手順
装置：ＩＫＡ Ａ１１ベーシックインパクトミル
用量数：２
微粉砕の継続時間：１５秒
微粉砕チャンバー：ステンレス鋼
チャンバー体積：８０ｍｌ
ブレード：ステンレス鋼ビーター１．４０３４
ローターシャフト：ステンレス鋼１．４５７１
モーター速度、アイドリング時：２８０００回転／分
モーター速度、荷重時：２５０００回転／分
周速度、アイドリング時：７６ｍ／秒
周速度、荷重時：５３ｍ／秒
モーター定格入力：１６０Ｗ
モーター定格出力：１００Ｗ

粉砕手順
装置：乳棒付き８オンスのガラス乳鉢
用量数：２
粉砕の継続時間：２０回転

ポリ（ε−カプロラクトン）ペレットは、粉砕しにくいが、微粉砕中融合／溶融しなかった。
（参考例５）

このポリ（ε−カプロラクトン）マルチ微粒子配合物の組成物を表５にまとめて示す。

ポリ（ε−カプロラクトン）マルチ微粒子を製造するための処理ステップは以下の通りである：
１．微粉砕：ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を乳鉢および乳棒で微粉砕した。
２．溶融およびブレンディング：ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）および微粉砕されたＢＨＴを溶融し、Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｈｏｔ Ｐｌａｔｅ（温度範囲９０°〜１６０℃）上でおよそ５分間混合した。
３．溶融およびブレンディング：ポロキサマー（Ｌｕｔｒｏｌ ６８）を溶融したＰＣＬ／ＢＨＴを含むビーカーにゆっくりと加え、混合物が均質にみえるまでＴｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｈｏｔ Ｐｌａｔｅ（温度範囲９０°〜１６０℃）上で混合した。
４．溶融およびブレンディング：ナルトレキソンＨＣｌを、ＰＣＬ／ポロキサマー／ＢＨＴにゆっくりと加え、混合物が均質にみえるまでＴｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｈｏｔ Ｐｌａｔｅ（温度範囲９０°〜１６０℃）上で混合した。
５．注入成形：融解した薬物／ポリマーブレンドを２つのステンレス鋼プレートの間でおよそ２ミリメートルの厚さに加圧した。
６．冷却：薬物／ポリマーブレンドを室温で冷却した。
７．ペレット化：薬物／ポリマーシートを長さおよび幅およそ２ｍｍのペレットに切断した。

溶解方法
１．装置−米国薬局方タイプＩ（バスケット法）、３７℃で１００ｒｐｍ。
２．試料採取時間−１４４０分までの毎分。
３．媒体−模擬の胃液９００ｍｌまたは４０％エタノールを含む模擬の胃液９００ｍｌ。
４．分析方法−ＵＶ分析、細胞からの流出速度毎のＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計の設定（波長２３０ｎｍ）。蠕動ポンプ（流速およそ５ｍｌ／分）。
５．装置
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌａｍｂｄａ ２０ＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計（８点セルチェンジャーおよび管／コネクターを有する溶解マニホルド）
Ｇｉｌｓｏｎ Ｍｉｎｉｐｕｌｓ３蠕動ポンプ
Ｈｅｌｌｍａ １０ｍｍ Ｑｕａｒｔｓ Ｆｌｏｗ Ｃｅｌｌ
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＵＶ ＷｉｎＬａｂ Ｓｏｆｔｗａｒｅ／Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｗｉｎｄｏｗ９５およびＥｘｃｅｌ
Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｐａｖｉｌｉｏｎコンピュータモデル８２４０
Ｖａｎ Ｋｅｌ ＶＫ ７０１０溶解槽（バスケット法に適合した）
Ｖａｎ Ｋｅｌ ＶＫ ７５０Ｄ加熱器／循環装置
Ｂｒａｎｓｏｎ ８５１０超音波処理器

ポリ（ε−カプロラクトン）マルチ微粒子の溶解結果を図５および表５ａにまとめて示す。

微粉砕手順
装置：ＩＫＡ Ａ１１ベーシックインパクトミル
用量数：２
微粉砕の継続時間：１５秒
微粉砕チャンバー：ステンレス鋼
チャンバー体積：８０ｍｌ
ブレード：ステンレス鋼ビーター１．４０３４
ローターシャフト：ステンレス鋼１．４５７１
モーター速度、アイドリング時：２８０００回転／分
モーター速度、荷重時：２５０００回転／分
周速度、アイドリング時：７６ｍ／秒
周速度、荷重時：５３ｍ／秒
モーター定格入力：１６０Ｗ
モーター定格出力：１００Ｗ

粉砕手順
装置：乳棒付き８オンスのガラス乳鉢
用量数：２
粉砕の継続時間：２０回転

微粉砕されたポリ（ε−カプロラクトン）マルチ微粒子の溶解結果を図５ａおよび表５ｂにまとめて示す。

ポリ（ε−カプロラクトン）ペレットは強靱であった。ペレットは微粉砕中融合／溶融しなかった。

（参考例６）

このポリ（ε−カプロラクトン）マルチ微粒子配合物の組成物を表６にまとめて示す。

ポリ（ε−カプロラクトン）マルチ微粒子を製造するための処理ステップは以下の通りである：
１．微粉砕：ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を乳鉢および乳棒で微粉砕した。
２．溶融およびブレンディング：低分子量のポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、高分子量のポリカプロラクトン（ＰＣＬ）および微粉砕されたＢＨＴを溶融し、Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｈｏｔ Ｐｌａｔｅ（温度範囲９０°〜１６０℃）上でおよそ５分間混合した。
３．溶融およびブレンディング：ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ３０１）を溶融したＰＣＬ／ＢＨＴを含むビーカーにゆっくりと加え、混合物が均質にみえるまでＴｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｈｏｔ Ｐｌａｔｅ（温度範囲９０°〜１６０℃）上で混合した。
４．溶融およびブレンディング：ナルトレキソンＨＣｌを、ＰＣＬ／ＰＥＯ／ＢＨＴにゆっくりと加え、混合物が均質にみえるまでＴｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｈｏｔ Ｐｌａｔｅ（温度範囲９０°〜１６０℃）上で混合した。
５．注入成形：融解した薬物／ポリマーブレンドを２つのステンレス鋼プレートの間でおよそ２ミリメートルの厚さに加圧した。
６．冷却：薬物／ポリマーブレンドを室温で冷却した。
７．ペレット化：薬物／ポリマーシートを長さおよび幅およそ２ｍｍのペレットに切断した。

溶解方法
１．装置−米国薬局方タイプＩ（バスケット法）、３７℃で１００ｒｐｍ。
２．試料採取時間−１４４０分までの毎分。
３．媒体−模擬の胃液９００ｍｌ、０．１％ラウリル硫酸ナトリウムを含む模擬の胃液または４０％エタノールを含む模擬の胃液９００ｍｌ。
４．分析方法−ＵＶ分析、細胞からの流出速度毎のＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計の設定（波長２３０ｎｍ）。蠕動ポンプ（流速およそ５ｍｌ／分）。
５．装置
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌａｍｂｄａ ２０ＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計（８点セルチェンジャーおよび管／コネクターを有する溶解マニホルド）
Ｇｉｌｓｏｎ Ｍｉｎｉｐｕｌｓ３蠕動ポンプ
Ｈｅｌｌｍａ １０ｍｍ Ｑｕａｒｔｓ Ｆｌｏｗ Ｃｅｌｌ
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＵＶ ＷｉｎＬａｂ Ｓｏｆｔｗａｒｅ／Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｗｉｎｄｏｗ９５およびＥｘｃｅｌ
Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｐａｖｉｌｉｏｎコンピュータモデル８２４０
Ｖａｎ Ｋｅｌ ＶＫ ７０１０溶解槽（バスケット法に適合した）
Ｖａｎ Ｋｅｌ ＶＫ ７５０Ｄ加熱器／循環装置
Ｂｒａｎｓｏｎ ８５１０超音波処理器

ポリ（ε−カプロラクトン）マルチ微粒子の溶解結果を図６および表６ａにまとめて示す。

微粉砕手順
装置：ＩＫＡ Ａ１１ベーシックインパクトミル
用量数：２
微粉砕の継続時間：１５秒
微粉砕チャンバー：ステンレス鋼
チャンバー体積：８０ｍｌ
ブレード：ステンレス鋼ビーター１．４０３４
ローターシャフト：ステンレス鋼１．４５７１
モーター速度、アイドリング時：２８０００回転／分
モーター速度、荷重時：２５０００回転／分
周速度、アイドリング時：７６ｍ／秒
周速度、荷重時：５３ｍ／秒
モーター定格入力：１６０Ｗ
モーター定格出力：１００Ｗ

粉砕手順
装置：乳棒付き８オンスのガラス乳鉢
用量数：２
粉砕の継続時間：２０回転

ポリ（ε−カプロラクトン）ペレットは強靱であり、粉砕しにくかった。微粉砕中、分離したマトリックス粒子は単一の融合した塊を形成した。
（参考例７）

このポリ（ε−カプロラクトン）マルチ微粒子配合物の組成物を表７にまとめて示す。

以下の処理ステップを用いてポリ（ε−カプロラクトン）マルチ微粒子を製造した。
１．微粉砕：ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を乳鉢および乳棒で微粉砕した。
２．溶融およびブレンディング：ポリ（ε−カプロラクトン）および微粉砕されたＢＨＴを溶融し、Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｈｏｔ Ｐｌａｔｅ（温度範囲９０°〜１６０℃）上でおよそ３分間混合した。
３．溶融およびブレンディング：ナルトレキソンＨＣｌを、ポリマー混合物にゆっくりと加え、ブレンドが均質にみえるまでＴｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｈｏｔ Ｐｌａｔｅ（温度範囲９０°〜１６０℃）上で混合した。
４．注入成形：融解した薬物／ポリマーブレンドを２つのステンレス鋼プレートの間でおよそ３の厚さに加圧した。
５．冷却：薬物／ポリマーブレンドを室温で冷却した。
６．ペレット化：薬物／ポリマーシートを長さおよび幅およそ３ｍｍのペレットに切断した。

溶解方法
１．装置−米国薬局方タイプＩ（バスケット法）、３７℃で１００ｒｐｍ。
２．試料採取時間−１４４０分までの毎分。
３．媒体−模擬の胃液９００ｍｌ（ＳＧＦ）、または４０％エタノール（ＥｔＯＨ）を含む模擬の胃液。
４．分析方法−ＵＶ分析、細胞からの流出速度毎のＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計の設定（波長２３０ｎｍ）。蠕動ポンプ（流速およそ５ｍｌ／分）。
５．装置
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌａｍｂｄａ ２０ＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計（８点セルチェンジャーおよび管／コネクターを有する溶解マニホルド）
Ｇｉｌｓｏｎ Ｍｉｎｉｐｕｌｓ３蠕動ポンプ
Ｈｅｌｌｍａ １０ｍｍ Ｑｕａｒｔｓ Ｆｌｏｗ Ｃｅｌｌ
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＵＶ ＷｉｎＬａｂ Ｓｏｆｔｗａｒｅ／Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｗｉｎｄｏｗ９５およびＥｘｃｅｌ
Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｐａｖｉｌｉｏｎコンピュータモデル８２４０
Ｖａｎ Ｋｅｌ ＶＫ ７０１０溶解槽（バスケット法に適合した）
Ｖａｎ Ｋｅｌ ＶＫ ７５０Ｄ加熱器／循環装置
Ｂｒａｎｓｏｎ ８５１０超音波処理器

ポリ（ε−カプロラクトン）マルチ微粒子の溶解結果を図７および表７ａにまとめて示す。

微粉砕手順
装置：ＩＫＡ Ａ１１ベーシックインパクトミル
用量数：２
微粉砕の継続時間：１５秒
微粉砕チャンバー：ステンレス鋼
チャンバー体積：８０ｍｌ
ブレード：ステンレス鋼ビーター１．４０３４
ローターシャフト：ステンレス鋼１．４５７１
モーター速度、アイドリング時：２８０００回転／分
モーター速度、荷重時：２５０００回転／分
周速度、アイドリング時：７６ｍ／秒
周速度、荷重時：５３ｍ／秒
モーター定格入力：１６０Ｗ
モーター定格出力：１００Ｗ

ポリ（ε−カプロラクトン）ペレットは強靱であり、微粉砕中融合／溶融した。
（参考例８）

このポリ（ε−カプロラクトン）マルチ微粒子配合物の組成物を表８にまとめて示す。

以下の処理ステップを用いてポリ（ε−カプロラクトン）マルチ微粒子を製造した。
１．微粉砕：ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を乳鉢および乳棒で微粉砕した。
２．溶融およびブレンディング：ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）および微粉砕されたＢＨＴを溶融し、Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｈｏｔ Ｐｌａｔｅ（温度範囲９０°〜１６０℃）上でおよそ３分間混合した。
３．溶融およびブレンディング：ナルトレキソンＨＣｌを、ポリマー混合物にゆっくりと加え、ブレンドが均質にみえるまでＴｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｈｏｔ Ｐｌａｔｅ（温度範囲９０°〜１６０℃）上で混合した。
４．注入成形：融解した薬物／ポリマーブレンドを２つのステンレス鋼プレートの間でおよそ２ミリメートルの厚さに加圧した。
５．冷却：薬物／ポリマーブレンドを室温で冷却した。
６．ペレット化：薬物／ポリマーシートを長さおよび幅およそ２ｍｍのペレットに切断した。

溶解方法
１．装置−米国薬局方タイプＩ（バスケット法）、３７℃で１００ｒｐｍ。
２．試料採取時間−１４４０分までの毎分。
３．媒体−０．５％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む模擬の胃液（ＳＧＦ）、０．１％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む模擬の胃液（ＳＧＦ）または４０％エタノール（ＥｔＯＨ）を含む模擬の胃液９００ｍｌ。
４．分析方法−ＵＶ分析、細胞からの流出速度毎のＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計の設定（波長２３０ｎｍ）。蠕動ポンプ（流速およそ５ｍｌ／分）。
５．装置
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌａｍｂｄａ ２０ＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計（８点セルチェンジャーおよび管／コネクターを有する溶解マニホルド）
Ｇｉｌｓｏｎ Ｍｉｎｉｐｕｌｓ３蠕動ポンプ
Ｈｅｌｌｍａ １０ｍｍ Ｑｕａｒｔｓ Ｆｌｏｗ Ｃｅｌｌ
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＵＶ ＷｉｎＬａｂ Ｓｏｆｔｗａｒｅ／Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｗｉｎｄｏｗ９５およびＥｘｃｅｌ
Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｐａｖｉｌｉｏｎコンピュータモデル８２４０
Ｖａｎ Ｋｅｌ ＶＫ ７０１０溶解槽（バスケット法に適合した）
Ｖａｎ Ｋｅｌ ＶＫ ７５０Ｄ加熱器／循環装置
Ｂｒａｎｓｏｎ ８５１０超音波処理器

ポリ（ε−カプロラクトン）マルチ微粒子の溶解結果を図８および表８ａにまとめて示す。

微粉砕手順
装置：ＩＫＡ Ａ１１ベーシックインパクトミル
用量数：２
微粉砕の継続時間：１５秒
微粉砕チャンバー：ステンレス鋼
チャンバー体積：８０ｍｌ
ブレード：ステンレス鋼ビーター１．４０３４
ローターシャフト：ステンレス鋼１．４５７１
モーター速度、アイドリング時：２８０００回転／分
モーター速度、荷重時：２５０００回転／分
周速度、アイドリング時：７６ｍ／秒
周速度、荷重時：５３ｍ／秒
モーター定格入力：１６０Ｗ
モーター定格出力：１００Ｗ

粉砕手順
装置：乳棒付き８オンスのガラス乳鉢
用量数：２
粉砕の継続時間：２０回転

ポリ（ε−カプロラクトン）ペレットは粉砕しにくく、微粉砕中融合／溶融した。
（参考例９）

このポリ（ε−カプロラクトン）マルチ微粒子配合物の組成物を表９にまとめて示す。

ポリ（ε−カプロラクトン）マルチ微粒子を製造するための処理ステップは以下の通りである：
１．微粉砕：ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を乳鉢および乳棒で微粉砕した。
２．溶融およびブレンディング：ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）および微粉砕されたＢＨＴを溶融し、Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｈｏｔ Ｐｌａｔｅ（温度範囲９０°〜１６０℃）上でおよそ５分間混合した。
３．溶融およびブレンディング：ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ３０１）を溶融したＰＣＬ／ＢＨＴを含むビーカーにゆっくりと加え、混合物が均質にみえるまでＴｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｈｏｔ Ｐｌａｔｅ（温度範囲９０°〜１６０℃）上で混合した。
４．溶融およびブレンディング：ナルトレキソンＨＣｌを、ＰＣＬ／ＰＥＯ／ＢＨＴにゆっくりと加え、混合物が均質にみえるまでＴｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｈｏｔ Ｐｌａｔｅ（温度範囲９０°〜１６０℃）上で混合した。
５．注入成形：融解した薬物／ポリマーブレンドを２つのステンレス鋼プレートの間でおよそ２ミリメートルの厚さに加圧した。
６．冷却：薬物／ポリマーブレンドを室温で冷却した。
７．ペレット化：薬物／ポリマーシートを長さおよび幅およそ２ｍｍのペレットに切断した。

溶解方法
１．装置−米国薬局方タイプＩ（バスケット法）、３７℃で１００ｒｐｍ。
２．試料採取時間−１４４０分までの毎分。
３．媒体−模擬の胃液９００ｍｌまたは４０％エタノールを含む模擬の胃液９００ｍｌ。
４．分析方法−ＵＶ分析、流出速度毎のＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計の設定
５．細胞からの（波長２３０ｎｍ）。蠕動ポンプ（流速およそ５ｍｌ／分）。
６．装置
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌａｍｂｄａ ２０ＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計（８点セルチェンジャーおよび管／コネクターを有する溶解マニホルド）
Ｇｉｌｓｏｎ Ｍｉｎｉｐｕｌｓ３蠕動ポンプ
Ｈｅｌｌｍａ １０ｍｍ Ｑｕａｒｔｓ Ｆｌｏｗ Ｃｅｌｌ
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＵＶ ＷｉｎＬａｂ Ｓｏｆｔｗａｒｅ／Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｗｉｎｄｏｗ９５およびＥｘｃｅｌ
Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｐａｖｉｌｉｏｎコンピュータモデル８２４０
Ｖａｎ Ｋｅｌ ＶＫ ７０１０溶解槽（バスケット法に適合した）
Ｖａｎ Ｋｅｌ ＶＫ ７５０Ｄ加熱器／循環装置
Ｂｒａｎｓｏｎ ８５１０超音波処理器

ポリ（ε−カプロラクトン）マルチ微粒子の溶解結果を図９および表９ａにまとめて示す。

微粉砕手順
装置：ＩＫＡ Ａ１１ベーシックインパクトミル
用量数：２
微粉砕の継続時間：１５秒
微粉砕チャンバー：ステンレス鋼
チャンバー体積：８０ｍｌ
ブレード：ステンレス鋼ビーター１．４０３４
ローターシャフト：ステンレス鋼１．４５７１
モーター速度、アイドリング時：２８０００回転／分
モーター速度、荷重時：２５０００回転／分
周速度、アイドリング時：７６ｍ／秒
周速度、荷重時：５３ｍ／秒
モーター定格入力：１６０Ｗ
モーター定格出力：１００Ｗ

粉砕手順
装置：乳棒付き８オンスのガラス乳鉢
用量数：２
粉砕の継続時間：２０回転

ポリ（ε−カプロラクトン）ペレットは粉砕しにくく、微粉砕中融合／溶融した。
（参考例１０）

このポリ（ε−カプロラクトン）マルチ微粒子配合物の組成物を表１０にまとめて示す。

ポリ（ε−カプロラクトン）マルチ微粒子を製造するための処理ステップは以下の通りである：
１．微粉砕：ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を乳鉢および乳棒で微粉砕した。
２．溶融およびブレンディング：ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）および微粉砕されたＢＨＴを溶融し、Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｈｏｔ Ｐｌａｔｅ（温度範囲９０°〜１６０℃）上でおよそ５分間混合した。
３．溶融およびブレンディング：ポリエチレングリコール（ＰＥＧ３３５０）を溶融したＰＣＬ／ＢＨＴを含むビーカーにゆっくりと加え、混合物が均質にみえるまでＴｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｈｏｔ Ｐｌａｔｅ（温度範囲９０°〜１６０℃）上で混合した。
４．溶融およびブレンディング：ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ３０１）を溶融したＰＣＬ／ＰＥＧ／ＢＨＴを含むビーカーにゆっくりと加え、混合物が均質にみえるまでＴｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｈｏｔ Ｐｌａｔｅ（温度範囲９０°〜１６０℃）上で混合した。
５．溶融およびブレンディング：ナルトレキソンＨＣｌをＰＣＬ／ＰＥＯ／ＢＨＴにゆっくりと加え、混合物が均質にみえるまでＴｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｈｏｔ Ｐｌａｔｅ（温度範囲９０°〜１６０℃）上で混合した。
６．注入成形：融解した薬物／ポリマーブレンドを２つのステンレス鋼プレートの間でおよそ２ミリメートルの厚さに加圧した。
７．冷却：薬物／ポリマーブレンドを室温で冷却した。
８．ペレット化：薬物／ポリマーシートを長さおよび幅およそ２ｍｍのペレットに切断した。

溶解方法
１．装置−米国薬局方タイプＩ（バスケット法）、３７℃で１００ｒｐｍ。
２．試料採取時間−１４４０分までの毎分。
３．媒体−模擬の胃液９００ｍｌ、０．１％ラウリル硫酸ナトリウムを含む模擬の胃液または４０％エタノールを含む模擬の胃液９００ｍｌ。
４．分析方法−ＵＶ分析、流出速度毎のＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計の設定
５．細胞からの（波長２３０ｎｍ）。蠕動ポンプ（流速およそ５ｍｌ／分）。
６．装置
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌａｍｂｄａ ２０ＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計（８点セルチェンジャーおよび管／コネクターを有する溶解マニホルド）
Ｇｉｌｓｏｎ Ｍｉｎｉｐｕｌｓ３蠕動ポンプ
Ｈｅｌｌｍａ １０ｍｍ Ｑｕａｒｔｓ Ｆｌｏｗ Ｃｅｌｌ
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＵＶ ＷｉｎＬａｂ Ｓｏｆｔｗａｒｅ／Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｗｉｎｄｏｗ９５およびＥｘｃｅｌ
Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｐａｖｉｌｉｏｎコンピュータモデル８２４０
Ｖａｎ Ｋｅｌ ＶＫ ７０１０溶解槽（バスケット法に適合した）
Ｖａｎ Ｋｅｌ ＶＫ ７５０Ｄ加熱器／循環装置
Ｂｒａｎｓｏｎ ８５１０超音波処理器

ポリ（ε−カプロラクトン）マルチ微粒子の溶解結果を図１０および表１０ａにまとめて示す。

微粉砕手順
装置：ＩＫＡ Ａ１１ベーシックインパクトミル
用量数：２
微粉砕の継続時間：１５秒
微粉砕チャンバー：ステンレス鋼
チャンバー体積：８０ｍｌ
ブレード：ステンレス鋼ビーター１．４０３４
ローターシャフト：ステンレス鋼１．４５７１
モーター速度、アイドリング時：２８０００回転／分
モーター速度、荷重時：２５０００回転／分
周速度、アイドリング時：７６ｍ／秒
周速度、荷重時：５３ｍ／秒
モーター定格入力：１６０Ｗ
モーター定格出力：１００Ｗ

粉砕手順
装置：乳棒付き８オンスのガラス乳鉢
用量数：２
粉砕の継続時間：２０回転

ポリ（ε−カプロラクトン）ペレットは粉砕しにくく、微粉砕中融合／溶融した。微粉砕されたサンプルの溶解結果を図１０ａおよび表１０ｂにまとめて示す。

（参考例１１）

このポリ（ε−カプロラクトン）マルチ微粒子配合物の組成物を表１１にまとめて示す。

ポリ（ε−カプロラクトン）マルチ微粒子を製造するための処理ステップは以下の通りである：
１．微粉砕：ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を乳鉢および乳棒で微粉砕した。
２．溶融およびブレンディング：ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）および微粉砕されたＢＨＴを溶融し、Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｈｏｔ Ｐｌａｔｅ（温度範囲９０°〜１６０℃）上でおよそ５分間混合した。
３．溶融およびブレンディング：ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ３０１）を溶融したＰＣＬ／ＢＨＴを含むビーカーにゆっくりと加え、混合物が均質にみえるまでＴｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｈｏｔ Ｐｌａｔｅ（温度範囲９０°〜１６０℃）上で混合した。
４．溶融およびブレンディング：ナルトレキソンＨＣｌをＰＣＬ／ＰＥＯ／ＢＨＴにゆっくりと加え、混合物が均質にみえるまでＴｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｈｏｔ Ｐｌａｔｅ（温度範囲９０°〜１６０℃）混合した。
５．注入成形：融解した薬物／ポリマーブレンドを２つのステンレス鋼プレートの間でおよそ２ミリメートルの厚さに加圧した。
６．冷却：薬物／ポリマーブレンドを室温で冷却した。
７．ペレット化：薬物／ポリマーシートを長さおよび幅およそ２ｍｍのペレットに切断した。

溶解方法
１．装置−米国薬局方タイプＩ（バスケット法）、３７℃で１００ｒｐｍ。
２．試料採取時間−１４４０分までの毎分。
３．媒体−模擬の胃液９００ｍｌまたｈ４０％エタノールを含む模擬の胃液９００ｍｌ。
４．分析方法−ＵＶ分析、流出速度毎のＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計の設定
５．細胞からの（波長２３０ｎｍ）。蠕動ポンプ（流速およそ５ｍｌ／分）。
６．装置
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌａｍｂｄａ ２０ＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計（８点セルチェンジャーおよび管／コネクターを有する溶解マニホルド）
Ｇｉｌｓｏｎ Ｍｉｎｉｐｕｌｓ３蠕動ポンプ
Ｈｅｌｌｍａ １０ｍｍ Ｑｕａｒｔｓ Ｆｌｏｗ Ｃｅｌｌ
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＵＶ ＷｉｎＬａｂ Ｓｏｆｔｗａｒｅ／Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｗｉｎｄｏｗ９５およびＥｘｃｅｌ
Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｐａｖｉｌｉｏｎコンピュータモデル８２４０
Ｖａｎ Ｋｅｌ ＶＫ ７０１０溶解槽（バスケット法に適合した）
Ｖａｎ Ｋｅｌ ＶＫ ７５０Ｄ加熱器／循環装置
Ｂｒａｎｓｏｎ ８５１０超音波処理器

ポリ（ε−カプロラクトン）マルチ微粒子の溶解結果を図１１および表１１ａにまとめて示す。

微粉砕手順
装置：ＩＫＡ Ａ１１ベーシックインパクトミル
用量数：２
微粉砕の継続時間：１５秒
微粉砕チャンバー：ステンレス鋼
チャンバー体積：８０ｍｌ
ブレード：ステンレス鋼ビーター１．４０３４
ローターシャフト：ステンレス鋼１．４５７１
モーター速度、アイドリング時：２８０００回転／分
モーター速度、荷重時：２５０００回転／分
周速度、アイドリング時：７６ｍ／秒
周速度、荷重時：５３ｍ／秒
モーター定格入力：１６０Ｗ
モーター定格出力：１００Ｗ

ポリ（ε−カプロラクトン）ペレットはろう状でもろかった。これらは微粉砕中融合／溶融しなかった。
（参考例１２）

ポリ（ε−カプロラクトン）の溶融押出されたマルチ微粒子の組成物を以下の表１２にまとめて示す。

サンプリング時の処理条件を以下にまとめて示す。
押出機：Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ ＺＳＥ２７
スクリューの形状：逆回転

トルク（％）：９７
溶融圧力（ｐｓｉ）：１９３０
供給量（ｇ／分）：２０
スクリュー速度（ｒｐｍ）：６６
ダイプレート孔の直径（ｍｍ）：１．０（８孔ダイプレート）

装置
Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ−ＺＳＥ２７二軸スクリュー押出機（逆回転）
Ｎｅｓｌａｂモデル ＣＦＴ−１５０冷却機
正確な粉末フィーダー
Ｄｏｒｎｅｒ ８フィートコンベア
Ｇｒａｂｌａｂ電動タイマー

ポリ（ε−カプロラクトン）の溶融押出されたマルチ微粒子を製造する処理ステップは以下の通りである：
１．スクリーニング：ナルトレキソンＨＣｌ、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリエチレンオキシドおよびＢＨＴを２０番ＵＳメッシュふるいでふるいにかけた。
２．ブレンディング：ステップ１でふるいにかけた材料を、８クォート（ｑｔ．）のＶブレンダー（１／２ポリ（ε−カプロラクトン）、ナルトレキソンＨＣｌ、ポリエチレンオキシド、ＢＨＴおよび１／２ポリ（ε−カプロラクトン））に添加し、１０分間周囲温度でブレンドした。
３．押出し：ステップ２でブレンドした材料を、ダイを取り付けた二軸スクリュー押出機中で計量しながら供給し、およそ１ｍｍストランドに加工した。押出機を１８℃〜８８℃のゾーン（バレル）温度で逆回転に設定した。
４．冷却：ストランドをコンベア上で周囲温度で冷却した。
５．ペレット化：冷却したストランドを長さおよそ１ｍｍのペレットに切断した。

溶解方法
以下の方法を用いてポリ（ε−カプロラクトン）マルチ微粒子の溶解を試験した。
１．装置−米国薬局方タイプＩ（バスケット法）、３７℃で１００ｒｐｍ。
２．試料採取時間−１４４０分までの毎分。
３．媒体−模擬の胃液（ＳＧＦ）または４０％エタノール（ＥｔＯＨ）を含む模擬の胃液９００ｍｌ。
４．分析方法−ＵＶ分析、細胞からの流出速度毎のＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計の設定（波長２３０ｎｍ）。蠕動ポンプ（流速およそ５ｍｌ／分）。
５．装置
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌａｍｂｄａ ２０ＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計（８点セルチェンジャーおよび管／コネクターを有する溶解マニホルド）
Ｇｉｌｓｏｎ Ｍｉｎｉｐｕｌｓ３蠕動ポンプ
Ｈｅｌｌｍａ １０ｍｍ Ｑｕａｒｔｓ Ｆｌｏｗ Ｃｅｌｌ
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＵＶ ＷｉｎＬａｂ Ｓｏｆｔｗａｒｅ／Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｗｉｎｄｏｗ９５およびＥｘｃｅｌ
Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｐａｖｉｌｉｏｎコンピュータモデル８２４０
Ｖａｎ Ｋｅｌ ＶＫ ７０１０溶解槽（バスケット法に適合した）
Ｖａｎ Ｋｅｌ ＶＫ ７５０Ｄ加熱器／循環装置
Ｂｒａｎｓｏｎ ８５１０超音波処理器

ポリ（ε−カプロラクトン）マルチ微粒子の溶解結果を図１２および表１２ａにまとめて示す。

微粉砕手順
装置：ＩＫＡ Ａ１１ベーシックインパクトミル
用量数：２
微粉砕の継続時間：１５秒
微粉砕チャンバー：ステンレス鋼
チャンバー体積：８０ｍｌ
ブレード：ステンレス鋼ビーター１．４０３４
ローターシャフト：ステンレス鋼１．４５７１
モーター速度、アイドリング時：２８０００回転／分
モーター速度、荷重時：２５０００回転／分
周速度、アイドリング時：７６ｍ／秒
周速度、荷重時：５３ｍ／秒
モーター定格入力：１６０Ｗ
モーター定格出力：１００Ｗ

粉砕手順
装置：乳棒付き８オンスのガラス乳鉢
用量数：２
粉砕の継続時間：２０回転

ポリ（ε−カプロラクトン）ペレットは乳鉢および乳棒で破砕しにくかった。これらは、微粉砕中融合／溶融したが、１５秒後に不完全な融合／溶融であった。

粉砕された（図１２ａおよび表１２ｂ）および微粉砕された（図１２ｂおよび表１２ｃ）ポリ（ε−カプロラクトン）ペレットの溶解結果を以下にまとめて示す。

（参考例１３）

ポリ（ε−カプロラクトン）の溶融押出されたマルチ微粒子の組成物を以下の表１３にまとめて示す。

サンプリング時の処理条件を以下にまとめて示す。
押出機：Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ ＺＳＥ２７
スクリューの形状：逆回転

サンプル１ｍｍストランド

トルク（％）：５３
溶融圧力（ｐｓｉ）：８９０
供給量（ｇ／分）：１１
スクリュー速度（ｒｐｍ）：２０
溶融温度（℃）：９４
ダイプレート孔の直径（ｍｍ）：１．０（８孔ダイプレート）

サンプル１．５ｍｍストランド

トルク（％）：５５
溶融圧力（ｐｓｉ）：８７０
供給量（ｇ／分）：１１
スクリュー速度（ｒｐｍ）：２０
溶融温度（℃）：９３
ダイプレート孔の直径（ｍｍ）：１．０（８孔ダイプレート）

サンプル２ｍｍストランド

トルク（％）：６２
溶融圧力（ｐｓｉ）：３７０
供給量（ｇ／分）：２２
スクリュー速度（ｒｐｍ）：５０
溶融温度（℃）：８９
ダイプレート孔の直径（ｍｍ）：３．０（１０孔ダイプレート）

装置
Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ−ＺＳＥ２７二軸スクリュー押出機（逆回転）
ＮｅｓｌａｂモデルＣＦＴ−１５０冷却機
正確な粉末フィーダー
Ｄｏｒｎｅｒ８フィートコンベア
Ｇｒａｂｌａｂ電動タイマー

ポリ（ε−カプロラクトン）の溶融押出されたマルチ微粒子を製造する処理ステップは以下の通りである：
１．スクリーニング：ナルトレキソンＨＣｌ、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリエチレングリコールおよびＢＨＴを２０番ＵＳメッシュふるいでふるいにかけた。ポリエチレンオキシドを１００番ＵＳメッシュのふるいでふるいにかけた。
２．ブレンディング：ステップ１でふるいにかけた材料を８クォートのＶブレンダー（１／２ポリ（ε−カプロラクトン）、ナルトレキソンＨＣｌ、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ＢＨＴおよび１／２ポリ（ε−カプロラクトン））に添加し、１０分間周囲温度でブレンドした。
３．押出し：ステップ２でブレンドした材料を、ダイを取り付けた二軸スクリュー押出機中で計量しながら供給し、ストランドに加工した。押出機を１８℃〜１１０℃のゾーン（バレル）温度で逆回転に設定した。
４．冷却：ストランドをコンベア上で周囲温度で冷却した。
５．ペレット化：冷却したストランドをサンプル＃３、サンプル＃４およびサンプル＃１についてそれぞれ長さおよそ１．０ｍｍ、１．５ｍｍおよび２．０ｍｍのペレットに切断した。

溶解方法
１．装置−米国薬局方タイプＩ（バスケット法）、３７℃で１００ｒｐｍ。
２．試料採取時間−１４４０分までの毎分。
３．媒体−模擬の胃液（ＳＧＦ）または４０％エタノール（ＥｔＯＨ）を含む模擬の胃液９００ｍｌ。
４．分析方法−ＵＶ分析、細胞からの流出速度毎のＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計の設定（波長２３０ｎｍ）。蠕動ポンプ（流速およそ５ｍｌ／分）。
５．装置
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌａｍｂｄａ ２０ＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計（８点セルチェンジャーおよび管／コネクターを有する溶解マニホルド）
Ｇｉｌｓｏｎ Ｍｉｎｉｐｕｌｓ３蠕動ポンプ
Ｈｅｌｌｍａ １０ｍｍ Ｑｕａｒｔｓ Ｆｌｏｗ Ｃｅｌｌ
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＵＶ ＷｉｎＬａｂ Ｓｏｆｔｗａｒｅ／Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｗｉｎｄｏｗ９５およびＥｘｃｅｌ
Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｐａｖｉｌｉｏｎコンピュータモデル８２４０
Ｖａｎ Ｋｅｌ ＶＫ ７０１０溶解槽（バスケット法に適合した）
Ｖａｎ Ｋｅｌ ＶＫ ７５０Ｄ加熱器／循環装置
Ｂｒａｎｓｏｎ ８５１０超音波処理器

微粉砕手順
装置：ＩＫＡ Ａ１１ベーシックインパクトミル
用量数：２
微粉砕の継続時間：１５秒
微粉砕チャンバー：ステンレス鋼
チャンバー体積：８０ｍｌ
ブレード：ステンレス鋼ビーター１．４０３４
ローターシャフト：ステンレス鋼１．４５７１
モーター速度、アイドリング時：２８０００回転／分
モーター速度、荷重時：２５０００回転／分
周速度、アイドリング時：７６ｍ／秒
周速度、荷重時：５３ｍ／秒
モーター定格入力：１６０Ｗ
モーター定格出力：１００Ｗ

粉砕手順
装置：乳棒付き８オンスのガラス乳鉢
用量数：２
粉砕の継続時間：２０回転

結果
１．０ｍｍ（表１３−１ａ、図１３−１）、１．５ｍｍ（表１３−２ａ、図１３−２）および２．０ｍｍ（表１３−３ａ、図１３−３）ポリ（ε−カプロラクトン）ペレットの溶解結果を以下にまとめて示す。

１．０ｍｍ、１．５ｍｍおよび２．０ｍｍポリ（ε−カプロラクトン）ペレットは、乳鉢および乳棒で粉砕しにくかった。すべてのペレットサンプルは、微粉砕中融合／溶融した。微粉砕されたおよび粉砕されたペレットの溶解結果を、以下に１．０ｍｍ（図１３−１および表１３−１ｂおよびｃ）、１．５ｍｍ（図１３−２および表１３−２ｂおよびｃ）および２．０ｍｍ（図１３−３および表１３−３ｂおよびｃ）についてまとめて示す。

実施例に用いたさらなる装置
Ｍｅｔｔｌｅｒ社、ザルトリウス天秤
Ｓｔａｒｒｅｔｔマイクロメーター
Ｆｌｕｋａデジタル温度計
Ｃａｒｖｅｒモデル４３３２ Ｐｒｅｓｓ

本発明は、本発明のいくつかの態様の例証として意図されている実施例に開示される特定の実施形態によって範囲が限定されるものではなく、機能的に相当する任意の実施形態は本発明の範囲内である。実際、本明細書に示され記載されるものに加えて本発明の様々な修正形態は、当業者に明らかになり、添付した特許請求の範囲の範囲内に収まるものとする。

いくつかの参照文献が参照されており、その開示全体を、すべての目的のためにその全体を参照により本明細書に組み込む。

ポリ（ε−カプロラクトン）の溶融押出されたマルチ微粒子／ペレットの組成物を以下の表１４にまとめて示す。

サンプリング時の処理条件を以下にまとめて示す。
押出機：Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ ＺＳＥ２７
スクリューの形状：逆回転

トルク（％）：５７〜６７
溶融圧力（ｐｓｉ）：２３０〜２７０
供給量（ｇ／分）：２０〜２２
スクリュー速度（ｒｐｍ）：２０
溶融温度（℃）：９３〜９６
ダイプレート孔の直径（ｍｍ）：３．０（１０孔ダイプレート）
ストランド直径：およそ１．５ｍｍ

装置
Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ ＺＳＥ ２７二軸スクリュー押出機（逆回転）
ＮｅｓｌａｂモデルＣＦＴ−１５０冷却機
正確な粉末フィーダー
Ｄｏｒｎｅｒ８フィートコンベア
Ｇｒａｂｌａｂ電動タイマー
Ｌａｓｅｒｍｉｋｅ
Ｒａｎｄｃａｓｔｌｅ Ｐｅｌｌｅｔｉｚｅｒ

ポリ（ε−カプロラクトン）の溶融押出されたマルチ微粒子／ペレットを製造する処理ステップは以下の通りである：
１．スクリーニング オキシコドンＨＣｌ、ポリ（ε−カプロラクトン）およびＢＨＴを２０番ＵＳメッシュふるいでふるいにかけた。ポリエチレングリコールを６０番ＵＳメッシュふるいでふるいにかけた。ポリエチレンオキシドを１００番ＵＳメッシュのふるいでふるいにかけた。
２．ブレンディング：ステップ１でふるいにかけた材料を１６クォートＶブレンダー（１／２ポリ（ε−カプロラクトン）、オキシコドンＨＣｌ、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ＢＨＴおよび１／２ポリ（ε−カプロラクトン））に添加し、１０分間周囲温度でブレンドした。
３．押出し：ステップ２でブレンドした材料を、ダイを取り付けた二軸スクリュー押出機中で計量しながら供給し、ストランドに加工した。押出機を１４℃〜９０℃のゾーン（バレル）温度で逆回転に設定した。
４．冷却：ストランドをコンベア上で周囲温度で冷却した。
５．ペレット化：冷却したストランドを長さおよそ１．５ｍｍのペレットに切断した。

溶解方法Ｉ
１．装置−米国薬局方タイプＩ（バスケット法）、３７℃で１００ｒｐｍ。
２．試料採取時間−１４４０分までの毎分。
３．媒体−模擬の胃液９００ｍｌまたは４０％エタノール（ＥｔＯＨ）を含む模擬の胃液９００ｍｌ。
４．分析方法−ＵＶ分析、細胞からの流出速度毎のＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計の設定（波長２４０ｎｍ）。蠕動ポンプ（流速およそ５ｍｌ／分）。
５．装置
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌａｍｂｄａ ２０ＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計（８点セルチェンジャーおよび管／コネクターを有する溶解マニホルド）
Ｇｉｌｓｏｎ Ｍｉｎｉｐｕｌｓ３蠕動ポンプ
Ｈｅｌｌｍａ １０ｍｍ Ｑｕａｒｔｓ Ｆｌｏｗ Ｃｅｌｌ
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＵＶ ＷｉｎＬａｂ Ｓｏｆｔｗａｒｅ／Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｗｉｎｄｏｗ９５およびＥｘｃｅｌ
Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｐａｖｉｌｉｏｎコンピュータモデル８２４０
Ｖａｎ Ｋｅｌ ＶＫ ７０１０溶解槽（バスケット法に適合した）
Ｖａｎ Ｋｅｌ ＶＫ ７５０Ｄ加熱器／循環装置
Ｂｒａｎｓｏｎ ８５１０超音波処理器

微粉砕手順
装置：ＩＫＡ Ａ１１ベーシックインパクトミル
用量数：およそ２
微粉砕の継続時間：１５秒
微粉砕チャンバー：ステンレス鋼
チャンバー体積：８０ｍｌ
ブレード：ステンレス鋼ビーター１．４０３４
ローターシャフト：ステンレス鋼１．４５７１
モーター速度、アイドリング時：２８０００回転／分
モーター速度、荷重時：２５０００回転／分
周速度、アイドリング時：７６ｍ／秒
周速度、荷重時：５３ｍ／秒
モーター定格入力：１６０Ｗ
モーター定格出力：１００Ｗ

微粉砕手順（コーヒーミル）
装置：ＣｕｉｓｉｎａｒｔモデルＤＣＧ−１２ＢＣ（１２０Ｖ、６０Ｈｚ、１２Ｗ）
単位数：ペレットの場合およそ２単位、錠剤の場合１単位（比較）
微粉砕の継続時間：６０秒

粉砕手順
装置：乳棒付き８オンスのガラス乳鉢
用量数：２
粉砕の継続時間：２０回転

溶解結果を以下の表１４−１ａ〜ｃにまとめて示す。

ポリ（ε−カプロラクトン）ペレットは、乳鉢および乳棒で粉砕しにくかった。すべてのペレットサンプルは、微粉砕中融合／溶融した。未変化の（表１４−１ａ）、微粉砕された（表１４−１ｂ）および粉砕された（表１４−１ｃ）ペレットの溶解結果を以下にまとめて示す。図１４−２は、ａ）未変化の、ｂ）微粉砕されたおよびｃ）粉砕されたペレットを示す。図１４−３は、ａ）コーヒーミル中で微粉砕されたペレットの例およびｂ）コーヒーミル中で微粉砕されたポリ（ε−カプロラクトン）を含まない比較錠剤を示す。ポリ（ε−カプロラクトン）を含まない比較錠剤の組成物および調製は、国際公開第２００８／０２３２６１号の実施例１４．５において見出すことができる。

安定性試験
１．５ｍｍペレットを、乾燥剤を含むおよび含まない誘導密閉された高密度ポリエチレン瓶（ＨＤＰＥ）中で２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）および４０℃／７５％ＲＨで安定性に用いた。

アッセイ方法
以下の方法を用いて実施例に記載のマルチ微粒子をアッセイした。
１．抽出溶媒：アセトニトリルおよび酵素を含まない模擬の胃液（ＳＧＦ）の１：２の混合物。
２．分析方法：２８０ｎｍのＵＶ検出と共にアセトニトリルおよびｐＨ３．０のリン酸二水素カリウム緩衝液からなる移動相を用いた、６０℃で維持したＷａｔｅｒｓ社のＡｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ３．０×２５０ｍｍ、５μｍカラムの逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）。流速１．０ｍｌ／分。
３．装置
２４８７ＵＶ−可視吸光度検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５ ＨＰＬＣ系。
撹拌プレート

分解生成物方法
以下の方法を用いて実施例に記載のマルチ微粒子中のオキシコドンＨＣｌの分解生成物を決定した。オキシコドンＮ−オキシドは、％分解生成物総量中に含まれる唯一知られている分解生成物である。既知のプロセス不純物であるノルオキシモルホン、オキシモルホン、１０−ヒドロキシオキシコドン、６−α−オキシコドール、７，８−ヒドロ−８，１４−ジヒドロキシコデイノン、およびヒドロコドンは、この方法で同定することができるが、％分解生成物総量の算出に含まれない。
１．抽出溶媒：酵素（ＳＧＦ）を含まないアセトニトリルおよび模擬の胃液の１：２混合物。
２．分析方法：２０６ｎｍのＵＶ検出と共にアセトニトリルおよびｐＨ３．０のリン酸二水素カリウム緩衝液からなる移動相を用いた、６０℃で維持したＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＱ ４．６×２５０ｍｍ、３μｍカラムの逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）。流速１．０ｍｌ／分。
３．装置
２４８７ＵＶ−可視吸光度検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｌｌｉａｎｃｅ２６９５ＨＰＬＣ系
Ｗａｔｅｒｓ社Ｅｍｐｏｗｅｒソフトウェア
撹拌プレート

溶解方法ＩＩ
以下の方法を用いて実施例に記載のマルチ微粒子の安定性サンプルの溶解を試験した。
１．装置−米国薬局方タイプＩ（バスケット法）、３７℃で１００ｒｐｍ。
２．試料採取時間−一般に、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１８時間および２４時間。
３．媒体−酵素を含まない模擬の胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ。
４．分析方法−２３０ｎｍのＵＶ検出と共にアセトニトリルおよびｐＨ３．０のリン酸二水素カリウム緩衝液からなる移動相を用いた、６０℃で維持したＷａｔｅｒｓ社のＡｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ３．０×２５０ｍｍ、５μｍカラムの逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）。流速１．０ｍｌ／分。

装置
トランスファーモジュールおよび２４８７ＵＶ−可視吸光度検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５ ＨＰＬＣ系
Ｗａｔｅｒｓ社のＥｍｐｏｗｅｒソフトウェア
Ｈａｎｓｏｎ ＳＲ８ Ｐｌｕｓ溶解槽

乾燥剤を含むおよび含まない２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨにおける１ヵ月後のアッセイ、不純物および溶解（方法ＩＩ）結果を、表１４−２および１４−３にまとめて示す。

小容量抽出試験
無水エタノールを用いたオキシコドンＨＣｌの１．５ｍｍペレットからの抽出を室温で評価した。

小容量抽出方法
１．抽出溶媒：無水エタノール３０ｍｌ
２．単位数：およそ２
３．振とう時間：１時間
４．希釈溶媒：無水エタノール
５．分析：ＵＶ／可視分光光度計（波長２４０ｎｍ）
６．装置
ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアを有するＡｇｉｌｅｎｔ ８４５３ ＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計
Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｖｅｃｔｒａコンピュータ／Ｗｉｎｄｏｗｓ ＸＰ
Ｈｅｌｌｍａ１０ｍｍ石英セル
Ｂｕｒｒｅｌｌ Ｍｏｄｅｌ ７５ Ｓｈａｋｅｒ

５．６％オキシコドンＨＣｌの平均を抽出した。

Claims (33)

1. 少なくとも１種のポリ（ε−カプロラクトン）、および
   少なくとも１種の活性薬剤
   を含む、溶融形成されたマルチ微粒子持続放出マトリックス配合物を含む、固形の経口持続放出医薬剤形であって、
   前記活性薬剤が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物、および上記のいずれかの混合物からなる群から選択されるオピオイド鎮痛薬である、前記医薬剤形。
2. 溶融が押出し方法によって形成される、または、溶融が注入成形方法によって形成される、または、溶融が射出成形方法によって形成される、請求項１に記載の固形の経口持続放出医薬剤形。
3. 前記少なくとも１種のポリ（ε−カプロラクトン）が、少なくとも１０，０００の近似の数平均分子量を有する、または、少なくとも３７，０００の近似の数平均分子量を有する、または、１０，０００〜８０，０００の近似の数平均分子量を有する、または、３７，０００〜８０，０００の近似の数平均分子量を有する、請求項１または２に記載の固形の経口持続放出医薬剤形。
4. １０，０００〜２５，０００の少なくとも近似の数平均分子量を有する第１のポリ（ε−カプロラクトン）および３７，０００〜８０，０００の近似の数平均分子量を有する第２のポリ（ε−カプロラクトン）を含む、請求項１または２に記載の固形の経口持続放出医薬剤形。
5. ポリ（ε−カプロラクトン）が、前記持続放出マトリックス配合物の少なくとも５０重量％の量で存在する、または、前記持続放出マトリックス配合物の少なくとも６０重量％の量で存在する、または、前記持続放出マトリックス配合物の５０〜９０重量％の量で存在する、請求項１から４のいずれか一項に記載の固形の経口持続放出医薬剤形。
6. 前記少なくとも１種のポリ（ε−カプロラクトン）が、３７，０００〜８０，０００の近似の数平均分子量を有し、前記持続放出マトリックス配合物の５０〜９０重量％の量で存在する、請求項１または２に記載の固形の経口持続放出医薬剤形。
7. 前記マルチ微粒子が０．１〜３ｍｍの範囲の直径を有する、請求項１から６のいずれか一項に記載の固形の経口持続放出医薬剤形。
8. 前記持続放出マトリックス配合物が少なくとも１つのポリエチレングリコールをさらに含み、該ポリエチレングリコールが１〜２０重量％の量で存在する、請求項１から７のいずれか一項に記載の固形の経口持続放出医薬剤形。
9. 前記持続放出マトリックス配合物が少なくとも１種の高分子量のポリエチレンオキシドをさらに含み、該高分子量のポリエチレンオキシドが、流体力学的測定に基づいて１，０００，０００〜１０，０００，０００の分子量を有し、及び／又は
   該高分子量のポリエチレンオキシドが５〜３５重量％の量で存在する、及び／又は
   得られた溶融形成されたマルチ微粒子持続放出配合物の平均直径の１／１０またはそれ以下のサイズを有するふるいでふるいにかけられている、前記高分子量のポリエチレンオキシドが用いられる、又は
   １００ＵＳメッシュのふるいまたはより細かいふるいでふるいにかけられている、前記高分子量のポリエチレンオキシドが用いられる、請求項１から８のいずれか一項に記載の固形の経口持続放出医薬剤形。
10. 前記持続放出マトリックス配合物が、少なくとも１種のポロキサマーをさらに含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の固形の経口持続放出医薬剤形。
11. 前記オピオイド鎮痛薬が、コデイン、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、またはオキシモルホンまたは薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物、および上記のいずれかの混合物の群から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の固形の経口持続放出医薬剤形。
12. 前記オピオイド鎮痛薬が、オキシコドン塩酸塩であり、前記剤形がオキシコドン塩酸塩５ｍｇ〜５００ｍｇを含む、請求項１１に記載の固形の経口持続放出医薬剤形。
13. 前記剤形が、オキシコドン塩酸塩の５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇまたは１６０ｍｇを含む、請求項１２に記載の固形の経口持続放出医薬剤形。
14. 前記オピオイド鎮痛薬が、２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドン塩酸塩である、請求項１３に記載の固形の経口持続放出医薬剤形。
15. 前記オピオイド鎮痛薬が、オキシモルホン塩酸塩であり、前記剤形がオキシモルホン塩酸塩の１ｍｇ〜５００ｍｇを含む、請求項１１に記載の固形の経口持続放出医薬剤形。
16. 前記オピオイド鎮痛薬がヒドロモルホン塩酸塩であり、前記剤形がヒドロモルホン塩酸塩の１ｍｇ〜１００ｍｇを含む、請求項１１に記載の固形の経口持続放出医薬剤形。
17. 即時放出形態で活性成分を含み、同一であるまたは異なる活性薬剤が、持続放出形態および即時放出形態である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の固形の経口持続放出医薬剤形。
18. 米国薬局方バスケット法により１００ｒｐｍで３７℃で模擬の胃液９００ｍｌで測定したとき、ｉｎ ｖｉｔｒｏで活性薬剤の放出率を提供し、１時間後に１２．５（重量）％〜５５（重量）％の活性薬剤を放出させ、２時間後に２５（重量）％〜６５（重量）％の活性薬剤を放出させ、４時間後に４５（重量）％〜８５（重量）％の活性薬剤を放出させ、６時間後に５５（重量）％〜９５（重量）％の活性薬剤を放出させる、請求項１から１７のいずれか一項に記載の固形の経口持続放出医薬剤形。
19. 前記活性薬剤がオキシコドン塩酸塩である、及び／又は、前記活性薬剤がヒドロモルホン塩酸塩である、及び／又は、前記活性薬剤がオキシモルホン塩酸塩である、請求項１８に記載の固形の経口持続放出医薬剤形。
20. 米国薬局方バスケット法により１００ｒｐｍで模擬の胃液９００ｍｌで３７℃で測定したとき、ｉｎ ｖｉｔｒｏで活性薬剤の放出率を提供し、２時間後に１０（重量）％〜３０（重量）％の活性薬剤を放出させ、８時間後に４０（重量）％〜７５（重量）％の活性薬剤を放出させ、２２時間後に８０（重量）％以上の活性薬剤を放出させる、請求項１から１７のいずれか一項に記載の固形の経口持続放出医薬剤形。
21. 米国薬局方装置１（バスケット法）において１００ｒｐｍで４０％エタノールを含む３７℃の模擬の胃液９００ｍｌ中で測定したとき、米国薬局方装置１（バスケット法）において３７℃の模擬の胃液９００ｍｌ中で１００ｒｐｍでエタノールを含まずに測定した対応するｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解速度から２０％ポイント以下外れる、１時間の溶解で放出される活性薬剤のパーセント量を特徴とする、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解速度をもたらす、請求項１から２０のいずれか一項に記載の固形の経口持続放出医薬剤形。
22. 米国薬局方装置１（バスケット法）において３７℃の模擬の胃液９００ｍｌ中で１００ｒｐｍで測定したとき、米国薬局方装置１（バスケット法）において３７℃の模擬の胃液９００ｍｌ中で１００ｒｐｍで微粉砕せずに測定した対応するｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解速度に比べたとき、２０％ポイント以下増加する１時間の溶解で放出される活性薬剤のパーセント量を特徴とする、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解速度を微粉砕後にもたらす、あるいは、米国薬局方装置１（バスケット法）において３７℃の模擬の胃液９００ｍｌ中で１００ｒｐｍで微粉砕せずに測定した対応するｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解速度に比べたとき、１時間の溶解で放出される活性薬剤のパーセント量が減少する、請求項１から２１のいずれか一項に記載の固形の経口持続放出医薬剤形。
23. 米国薬局方装置１（バスケット法）において３７℃の模擬の胃液９００ｍｌ中で１００ｒｐｍで測定したとき、米国薬局方装置１（バスケット法）において３７℃の模擬の胃液９００ｍｌ中で１００ｒｐｍで粉砕せずに測定した対応するｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解速度に比べたとき、２０％ポイント以下増加する１時間の溶解で放出される活性薬剤のパーセント量を特徴とする、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解速度を粉砕後にもたらす、あるいは、米国薬局方装置１（バスケット法）において３７℃の模擬の胃液９００ｍｌ中で１００ｒｐｍで粉砕せずに測定した対応するｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解速度に比べたとき、１時間の溶解で放出される活性薬剤のパーセント量が減少する、請求項１から２２のいずれか一項に記載の固形の経口持続放出医薬剤形。
24. 微粉砕後の剤形が、米国薬局方装置１（バスケット法）において４０％エタノールを含む３７℃の模擬の胃液９００ｍｌ中で１００ｒｐｍで測定したとき、米国薬局方装置１（バスケット法）においてエタノールを含まない３７℃の模擬の胃液９００ｍｌ中で１００ｒｐｍで微粉砕せずに測定した対応するｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解速度から２０％ポイント以下外れる１時間の溶解で放出される活性薬剤のパーセント量を特徴とする、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解速度をもたらす、請求項１から２３のいずれか一項に記載の固形の経口持続放出医薬剤形。
25. 粉砕後の剤形が、米国薬局方装置１（バスケット法）において４０％エタノールを含む３７℃の模擬の胃液９００ｍｌ中で１００ｒｐｍで測定したとき、米国薬局方装置１（バスケット法）において１００ｒｐｍでエタノールを含まない３７℃の模擬の胃液９００ｍｌ中で粉砕せずに測定した対応するｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解速度から２０％ポイント以下外れる１時間の溶解で放出される活性薬剤のパーセント量を特徴とする、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解速度をもたらす、請求項１から２４のいずれか一項に記載の固形の経口持続放出医薬剤形。
26. 前記活性薬剤がオキシコドン塩酸塩である、及び／又は、前記活性薬剤がヒドロモルホン塩酸塩である、及び／又は、前記活性薬剤がオキシモルホン塩酸塩である、請求項２１から２５のいずれか一項に記載の固形の経口持続放出医薬剤形。
27. 微粉砕および粉砕に抵抗性がある、請求項１から２６のいずれか一項に記載の固形の経口持続放出医薬剤形。
28. 前記剤形がアルコール抽出に抵抗性がある、請求項２７に記載の固形の経口持続放出医薬剤形。
29. 疼痛の治療ための固形の経口持続放出医薬剤形を含む医薬品を製造するための請求項１から２８のいずれか一項に記載の固形の持続放出医薬剤形の使用。
30. 固形の経口持続放出剤形に微粉砕に対する抵抗性を与えるために、活性薬剤を含む固形の経口持続放出医薬剤形の製造において、マトリックスを形成する材料としてのポリ（ε−カプロラクトン）の使用であって、
    前記活性薬剤が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物、および上記のいずれかの混合物の群から選択されるオピオイド鎮痛薬である、前記使用。
31. −Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｈｏｔ Ｐｌａｔｅ（温度範囲９０〜１６０℃）上でポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）および活性薬剤を除くありそうなさらなる成分を溶融しブレンドして混合物を得る工程と、
    −前記混合物が均質にみえるまでＴｈｅｒｍｏｄｙｎｅ Ｈｏｔ Ｐｌａｔｅ（温度範囲９０〜１６０℃）上で活性薬剤を前記混合物に加えてブレンドを得る工程と、
    −融解したブレンドをステンレス鋼プレートに置き、第２のステンレス鋼プレートで加圧し、室温まで冷却して所与の厚さを有するシートを得る工程と、
    −ペレットに切断することによって前記シートをペレット化する工程と
    を含む、請求項１から２８のいずれか一項に記載の固形の経口持続放出医薬剤形を調製する方法。
32. −活性薬剤、ポリ（ε−カプロラクトン）および場合によっては他の成分を２０番ＵＳメッシュふるいでふるいにかける工程と、
    −ふるいにかけられた材料を周囲温度でブレンドする工程と、
    −ダイを取り付けたおよび１８℃〜１１０℃の範囲のゾーン（バレル）温度で逆回転に設定した二軸スクリュー押出機中でふるいにかけられたおよびブレンドされた材料を押し出してストランドを得る工程と、
    −前記ストランドを周囲温度に冷却する工程と、
    −前記冷却したストランドをペレットにペレット化する工程と
    を含む、請求項１から２８のいずれか一項に記載の固形の経口持続放出医薬剤形を調製する方法。
33. 請求項３１または３２に記載の方法により得られる固形の経口持続放出医薬剤形。