JP5539978B2 - チアゾピリミジノンおよびその使用 - Google Patents
チアゾピリミジノンおよびその使用 Download PDFInfo
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Description
次の文献を参照のこと:Kobayashiら、Antiviral Research、received 17 April 2008、accepted 17 June 2008; and Vaccaら; Discovery of MK-2048 - subtle changes confer unique resistance properties to a series of tricyclic hydroxypyrrole integrase strand transfer inhibitors; Abstract from the 4th IAS Conference on HIV Pathogenesis Treatment and Prevention; 22-25 July 2007、Sydney、Australia。
第1の態様において、本発明は、式(I):
I
[式中、
L1-R1は、0-2個の置換基であり、ここで:
各L1は独立して、不在であるか、またはZ、C1-3アルキレン、>C=Z、-CZ2-、-C(=Z)C1-3アルキレン、-CZ2-C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-C(=Z)-、-C1-3アルキレン-CZ2-(ここで、各Zは独立して、O、SおよびNHから選ばれる)から選ばれる;
各R1は独立して、水素、C1-10アルキル(ここで、アルキル鎖の1つ以上の炭素原子は、酸素原子で任意に置換されてもよい)、C1-10アルキルNR3R4、ハロ、NR3R4、アルキルアリール、S(O)N3R4、SO2NR3R4、SO2C1-10アルキルおよびC5-10シクロアルキル(ここで、シクロアルキル鎖の1つ以上の炭素原子は、1つ以上の酸素原子で置換される)から選ばれる;
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、C1-10アルキル、C1-10NR5R6、-(CO)(CO)NR5R6から選ばれる;あるいはR3およびR4は結合する窒素と一緒になって、N、OまたはS(ここで、Sは、S、S(O)またはS(O)2の酸化状態でありうる)から選ばれる0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む5-7員の複素環式環を形成し、ここで、該複素環式環は、炭素または窒素原子においてハロ、C1-4アルキル、CO2C1-4アルキル、NR5R6、C1-4アルキルNR5R6から選ばれる1つ以上の置換基で任意に置換される;
R5およびR6はそれぞれ独立して、HおよびC1-4アルキルから選ばれるか、またはR5およびR6は結合する窒素と一緒になって、N、OまたはS(ここで、Sは、S、S(O)またはS(O)2の酸化状態でありうる)から選ばれる0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む5-7員の複素環式環を形成し、ここで、該複素環式環は、炭素または窒素原子においてハロおよびC1-4アルキルから選ばれる1つ以上の置換基で任意に置換される;
R1が、アルキルアリールである場合、該アルキルアリール置換基のアリール基は、C1-10アルキル、-O-C1-10アルキル、C1-10アルキルNR3R4、-O-C1-10アルキルNR3R4、ハロ、NR3R4、アルキルアリール、-O-アルキルアリール、SO2NR3R4から選ばれる置換基で任意に置換される;
H1は、1〜4個のヘテロ原子(ここで、各ヘテロ原子は独立して、N、OおよびSから選ばれる)を含む5または6員の飽和、部分飽和または芳香族環である;
L2-R7は、0-2個の置換基であり、ここで:
各L2は独立して、不在であるか、またはZ、C1-3アルキレン、>C=Z、-CZ2-、-C(=Z)C1-3アルキレン、-CZ2-C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-C(=Z)-、-C1-3アルキレン-CZ2-(ここで、各Zは独立して、O、SおよびNHから選ばれる)から選ばれる;
各R7は独立して、水素、C1-10アルキル(ここで、アルキル鎖の1つ以上の炭素原子は、酸素原子で任意に置換されてもよい)、C1-10アルキルNR3R4、ハロ、NR3R4、アルキルアリール、S(O)N3R4、SO2NR3R4、SO2C1-10アルキルおよびC5-10シクロアルキル(ここで、シクロアルキル鎖の1つ以上の炭素原子は、1つ以上の酸素原子で置換される)から選ばれる;
Xは、CR8R8’であり、ここで:
R8およびR8のそれぞれは独立して、HおよびCH3、好ましくはHから選ばれる;
H2は、N、OおよびSから独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含む5または6員の飽和、部分飽和または芳香族環である;
L3-R9は、0-3個の置換基であり、ここで:
各L3は独立して、不在であるか、またはZ、C1-3アルキレン、>C=Z、-CZ2-、-C(=Z)C1-3アルキレン、-CZ2-C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-C(=Z)-、-C1-3アルキレン-CZ2-(ここで、各Zは独立して、O、SおよびNHから選ばれる)から選ばれる;
各R9は独立して、水素、C1-10アルキル(ここで、アルキル鎖の1つ以上の炭素原子は、酸素原子で任意に置換されてもよい)、C1-10アルキルNR3R4、ハロ、NR3R4、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、S(O)N3R4、SO2NR3R4、SO2C1-10アルキルおよびC5-10シクロアルキル(ここで、シクロアルキル鎖の1つ以上の炭素原子は、1つ以上の酸素原子で置換される)から選ばれる]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる誘導体、塩またはプロドラッグを提供する。
第1の態様において、本発明は、式(I):
I
[式中、
L1-R1は、0-2個の置換基であり、ここで:
各L1は独立して、不在であるか、またはZ、C1-3アルキレン、>C=Z、-CZ2-、-C(=Z)C1-3アルキレン、-CZ2-C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-C(=Z)-、-C1-3アルキレン-CZ2-(ここで、各Zは独立して、O、SおよびNHから選ばれる)から選ばれる;
各R1は独立して、水素、C1-10アルキル(ここで、アルキル鎖の1つ以上の炭素原子は、酸素原子で任意に置換されてもよい)、C1-10アルキルNR3R4、ハロ、NR3R4、アルキルアリール、S(O)N3R4、SO2NR3R4、SO2C1-10アルキルおよびC5-10シクロアルキル(ここで、シクロアルキル鎖の1つ以上の炭素原子は、1つ以上の酸素原子で置換される)から選ばれる;
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、C1-10アルキル、C1-10NR5R6、-(CO)(CO)NR5R6から選ばれる;あるいはR3およびR4は結合する窒素と一緒になって、N、OまたはS(ここで、Sは、S、S(O)またはS(O)2の酸化状態でありうる)から選ばれる0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む5-7員の複素環式環を形成し、ここで、該複素環式環は、炭素または窒素原子においてハロ、C1-4アルキル、CO2C1-4アルキル、NR5R6、C1-4アルキルNR5R6から選ばれる1つ以上の置換基で任意に置換される;
R5およびR6はそれぞれ独立して、HおよびC1-4アルキルから選ばれるか、またはR5およびR6は結合する窒素と一緒になって、N、OまたはS(ここで、Sは、S、S(O)またはS(O)2の酸化状態でありうる)から選ばれる0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む5-7員の複素環式環を形成し、ここで、該複素環式環は、炭素または窒素原子においてハロおよびC1-4アルキルから選ばれる1つ以上の置換基で任意に置換される;
R1が、アルキルアリールである場合、該アルキルアリール置換基のアリール基は、C1-10アルキル、-O-C1-10アルキル、C1-10アルキルNR3R4、-O-C1-10アルキルNR3R4、ハロ、NR3R4、アルキルアリール、-O-アルキルアリール、SO2NR3R4から選ばれる置換基で任意に置換される;
H1は、1〜4個のヘテロ原子(ここで、各ヘテロ原子は独立して、N、OおよびSから選ばれる)を含む5または6員の飽和、部分飽和または芳香族環である;
L2-R7は、0-2個の置換基であり、ここで:
各L2は独立して、不在であるか、またはZ、C1-3アルキレン、>C=Z、-CZ2-、-C(=Z)C1-3アルキレン、-CZ2-C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-C(=Z)-、-C1-3アルキレン-CZ2-(ここで、各Zは独立して、O、SおよびNHから選ばれる)から選ばれる;
各R7は独立して、水素、C1-10アルキル(ここで、アルキル鎖の1つ以上の炭素原子は、酸素原子で任意に置換されてもよい)、C1-10アルキルNR3R4、ハロ、NR3R4、アルキルアリール、S(O)N3R4、SO2NR3R4、SO2C1-10アルキルおよびC5-10シクロアルキル(ここで、シクロアルキル鎖の1つ以上の炭素原子は、1つ以上の酸素原子で置換される)から選ばれる;
Xは、CR8R8’であり、ここで:
R8およびR8のそれぞれは独立して、HおよびCH3、好ましくはHから選ばれる;
H2は、N、OおよびSから独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含む5または6員の飽和、部分飽和または芳香族環である;
L3-R9は、0-3個の置換基であり、ここで:
各L3は独立して、不在であるか、またはZ、C1-3アルキレン、>C=Z、-CZ2-、-C(=Z)C1-3アルキレン、-CZ2-C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-C(=Z)-、-C1-3アルキレン-CZ2-(ここで、各Zは独立して、O、SおよびNHから選ばれる)から選ばれる;
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で示される化合物またはその医薬的に許容しうる誘導体、塩またはプロドラッグを提供する。
L1が-CH2-であり、R1がN-ピペリジン、N-ピペラジン、N,N’-メチル-ピペラジンまたはN-モルホリノであるのが好ましい。
H1が、チアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾールおよびチアゾールから選ばれる5員の芳香族複素環であるのが好ましい。H1が、2,5-置換チアゾールであるのがより好ましい。
H2が、フェニルであるのが好ましい。
もう1つの実施態様において、L1-R1は、1個の置換基であり、ここで、L1は、不在であり、R1はC1-10アルキル、好ましくはメチルである。
用語「アルキルアリール」として、たとえば、ベンジルなどが挙げられる。
第2および第3の態様のウイルス感染が、HIVまたはSIV感染であるのが好ましい。
1.2.1 H1=1,3-オキサゾールおよび1,3-チアゾール:
反応工程式2:ガブリエルまたはロビンソン−ガブリエル法による1,3-オキサゾールおよび1,3-チアゾールの製造
R. R. Gupta編、Microwave-Assisted Synthesis of heterocycles、Springer Berlin / Heidelberg. ISSN:1861-9282 (Print) 1861-9290 (Online)、2006。
Tetrahedron Letters、1994、35(16)、2473-2476;
Bioorg. Med. Chem. Chem. Lett. 2003、13(24)、4467-72。
Org. Lett. 2003、5(16)、2785-88;
Synthesis. 1976、696-697。
反応工程式7:1,3,4-オキサジアゾールおよび1,3,4-チアジアゾールの製造
反応工程式10:1-アミノ-3-アリール-プロパン-2-オン塩酸塩の製造
例:R=3-F、4-Cl;3-Cl、4-F
R=4-F;2,4-Cl2 アベキサ名義の国際特許出願番号PCT/AU2007/001980。
R=4-Cl:Chem. Pharm. Bull. 1984、32 (7)、2536-2543。
R=2-NO2:Tetrahedron 1994、50(21) 6287-6298。
反応工程式15と同様であるが、異なる位置における誘導体化。
反応工程式16:チアゾール例の誘導体化:3位におけるバリエーション(金属触媒カップリング)
HPLC条件
すべてのHPLC測定は、Varian ProStar Systemで行った。
カラム:Waters Symmetry(登録商標)C18カラム(Part No WAT045905)、25℃にて、流速1 mL/分、254 nMにおけるスペクトル測定
緩衝液:
緩衝液A:100%アセトニトリル、緩衝液B:0.1%水性TFA
勾配:(直線勾配、曲線番号6)
出発物質として実施例1(a)にしたがって製造された6-ヒドロキシ-2-メチル-5-オキソ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-7-カルボン酸メチルエステルを用い、PCT/AU2007/001980の実施例8.1-8.2に記載の方法を適合させることにより、標記化合物を製造した。
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6) 2.43 (d、J= 1.5 Hz、3H)、5.09 (s、2H)、7.31-7.45 (m、5H)、7.93 (q、J= 1.5 Hz、1H)、13.73 (s、1H)
MS (ESI-) m/z 315 (M-1)
実施例1(a):6-ヒドロキシ-2-メチル-5-オキソ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-7-カルボン酸メチルエステルの製造
2-アミノ-5-メチルチアゾール(11.7 g、103 mmol)、DAF(29.5 g、114 mmol)およびp-TosOH(3.1 g、16 mmol)を合わせ、120℃にて4時間加熱した。室温まで冷却した後、EA(20 ml)を加え、2分間音波処理した。固体を濾過により集め、冷メタノールで洗浄し、減圧乾燥して、チアゾールコア(10 g、yield 40 %)を得た。
1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) δ 2.41(d、J= 1.5 Hz、3H)、3.84(s、3H)、7.81(q、J= 1.4 Hz、1H)、10.14-10.29(brs、1H)。
MS(ESI+) m/z 263(M+23)
THF(10 ml)中の実施例1(2.4mmol)の生成物の溶液に、化合物1-アミノ-3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパン-2-オン塩酸塩(1.0 g、4.9mmol)、EDCI.HCl(560mg、2.9mmol)、HOBt(400mg、2.9mmol)およびTEA(1g、9.9mmol)を室温にて連続的に加えた。混合物を一夜撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウムを加え、次いで、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)した。カラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、所望生成物を得た。
1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) 2.45(d、J= 1.5 Hz、3H)、3.84(s、2H)、4.19(d、J= 5.9 Hz、2H)、5.09(s、2H)、7.14(t、J= 9.0 Hz、2H)、7.22(dd、J= 5.6、8.8 Hz、2H)、7.28-7.38(m、3H)、7.48(dd、J= 2.1、7.6 Hz、2H)、7.93(q、J= 1.5 Hz、1H)、8.74(t、J= 5.7 Hz、1H)
MS(ESI+) m/z 464(M-1)
実施例1からの生成物(0.23 mmol)およびラウエッソン試薬(120 mg、0.3 mmol)をトルエン(10 mL)と混合し、12時間還流した。反応混合物を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付して、所望のチアゾール生成物を得た。
1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) 2.44(d、J= 1.5 Hz、3H)、4.25(s、2H)、5.18(s、2H)、7.17(t、J= 8.9 Hz、2H)、7.30-7.40(m、5H)、7.46 -7.52(m、2H)、7.87(s、1H)、7.89(q、J= 1.6 Hz、1H)。
MS(ESI+) m/z 486(M+23)
CH2Cl2(4 ml)中の実施例3の生成物(0.135mmol)の溶液に、FeCl3(66 mg、0.402 mmol)を室温にて加えた。混合物を室温にて2時間撹拌した後、CH2Cl2を減圧蒸発し、酢酸エチル(30 ml)を加えた。次いで、混合物を1N HCl(10 ml)、H2O(10ml)および食塩水(10 ml)で連続的に洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、約1 mlに濃縮した。得られる固体を濾過により集め、冷酢酸エチル(2-3ml)で洗浄して、所望の生成物を得た。
1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) 2.40(d、J= 1.5 Hz、3H)、4.29(s、2H)、7.17(t、J= 8.8 Hz、2H)、7.38(dd、J= 5.6、8.6 Hz、2H)、7.81(q、J= 1.4 Hz、1H)、7.91(s、1H)、11.34(s、1H)
MS(ESI+) m/z 396(M+23)
HPLC 94.2 %
実施例1の生成物および1-アミノ-3-(4-クロロ-フェニル)-プロパン-2-オン塩酸塩を用い、実施例2の方法にしたがって製造した。
1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) 2.45(d、J= 1.5 Hz、3H)、3.86(s、2H)、4.19(d、J= 5.7 Hz、2H)、5.09(s、2H)、7.22(d、J= 8.5 Hz、2H)、7.29-7.41(m、5H)、7.48(dd、J= 2.2、7.5 Hz、2H)、7.93(q、J= 1.5 Hz、1H)、8.75(t、J= 5.7 Hz、1H)
MS(ESI-) m/z 480(M-1)
を用い、の方法にしたがって製造した。
Adapted from実施例2 using 実施例1の生成物および1-アミノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-プロパン-2-オン塩酸塩。
1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) 2.45(d、J= 1.4 Hz、3H)、3.89(s、2H)、4.20(d、J= 5.6 Hz、2H)、5.09(s、2H)、7.18(dd、J= 2.1、8.1Hz、1H)、7.28-7.38(m、3H)、7.44-7.52(m、3H)、7.57(d、J= 8.3 Hz、1H)、7.93(q、J= 1.5 Hz、1H)、8.77(t、J= 5.6 Hz、1H)。
MS(ESI-) m/z 514(M-1)
実施例9の生成物を用い、実施例4の方法にしたがって製造した。
1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) 2.41(d、J= 1.5 Hz、3H)、4.33(s、2H)、7.35(dd、J= 1.9、8.2 Hz、1H)、7.61(d、J= 8.2 Hz、1H)、7.66(d、J= 1.9 Hz、1H)、7.82(q、J= 1.4 Hz、1H)、7.95(s、1H)、11.32(s、1H)
MS(ESI+) m/z 424(M+1)
HPLC 95.1 %
実施例1および実施例18の生成物を用い、実施例2の方法にしたがって製造した。
1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) 2.45(d、J= 1.5 Hz、3H)、3.89(s、2H)、4.20(d、J= 5.8 Hz、2H)、5.09(s、2H)、7.06(dd、J= 1.3、8.3 Hz、1H)、7.25(dd、J= 1.9、10.5 Hz、1H)、7.29-7.39(m、3H)、7.44-7.56(m、3H)、7.93(q、J= 1.6 Hz、1H)、8.78(t、J= 5.6 Hz、1H)。
MS(ESI-) m/z 498(M-1)
実施例11の生成物を用い、実施例3の方法にしたがって製造した。
1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) 2.44(d、J= 1.3 Hz、3H)、4.29(s、2H)、5.19(s、2H)、7.18(dd、J= 1.6、8.4 Hz、1H)、7.30-7.36(m、3H)、7.40(dd、J= 1.8、10.4 Hz、1H)、7.45-7.51(m、2H)、7.56(t、J= 8.1 Hz、1H)、7.87-7.92(m、2H)
MS(ESI+) m/z 520(M+23)
実施例12の生成物を用い、実施例4の方法にしたがって製造した。
1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) 2.41(d、J= 1.5 Hz、3H)、4.33(s、2H)、7.22(dd、J= 1.9、8.0 Hz、1H)、7.44(dd、J= 2.0 、10.6 Hz、1H)、7.57(t、J= 8.1 Hz、1H)、7.82(q、J= 1.5 Hz、1H)、7.95(s、1H)、11.33(s、1H)。
MS(ESI+) m/z 430(M+23)
HPLC 94.6 %
無水エタノール(40 ml)中の4-クロロ-3-フルオロベンジルブロミド(10g、44.8mmol)の沸騰溶液に、水(6ml)中のシアン化カリウム(2.9g、44.8mmol)の溶液を加えた。混合物を1.5時間還流し、次いで、大部分のエタノールを減圧留去し、冷却した残渣を水に注ぎ入れた。溶液をエーテルで3回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固して、標記生成物(7.8g、93%収率)を得た。
1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) 4.09(s、2H)、7.25(ddd、J= 0.8、2.0、8.2 Hz、1H)、7.43(dd、J= 2.0、10.0 Hz、1H)、7.64(t、J =8.2 Hz、1H)。
MS(ESI-) m/z 168(M-1)
実施例14の生成物(7.8g、0.046 mol)、水(7.5 ml)、濃硫酸(7.5ml)および酢酸(7.5ml)の混合物を2時間加熱還流した。室温まで冷却した後、混合物を氷水に注ぎ入れた。得られる固体を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄して、標記生成物(6.8g、79%)を得た。
1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) 3.64(s、2H)、7.14(ddd、J= 0.6、2.1、8.2 Hz、1H)、7.34(dd、J= 2.1、10.6 Hz、1H)、7.52(t、J =8.1 Hz、1H)。
MS(ESI-) m/z 187(M-1)
THF(50 ml)中のカリウムtert-ブトキシド(3.5g、31.25mmol)の溶液に、イソシアノ酢酸エチル(3.5g、31.25mmol)を5℃にて滴下した。45分間撹拌した後、実施例16の生成物(3.2g、15.5mmol)を滴下した。次いで、混合物を室温にて一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、路液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5/1)により精製して、標記化合物(2.5g、67.7収率)を得た。
1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) 1.29(t、J= 7.1 Hz、3H)、4.30(q、J= 7.1 Hz、2H)、4.41(s、2H)、7.11(ddd、J= 0.6、2.1、8.3 Hz、1H)、7.34(dd、J= 2.0、10.4 Hz、1H)、7.54(t、J= 8.1 Hz、1H)、8.40(s、1H)。
MS(ESI+) m/z 306(M+23)
実施例17の生成物(2.5g、10.53mmol)と塩酸(6 mol/l、30 ml)の混合物を約3時間還流し、次いで、室温まで冷却した。固体を濾過により集め、EAで洗浄し、乾燥して、標記生成物(1.7g、81%)を得た。
1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) 3.96(s、2H)、4.03(s、2H)、7.10(dd、J= 1.9、8.2 Hz、1H)、7.29(d、J= 1.9、10.4 Hz、1H)、7.56(t、J= 8.1 Hz、1H)、8.15-8.42(brs、3H)。
MS(ESI+) m/z 202(M+1)
DMF:H2O(3mL:2mL)中の実施例20の生成物(純度〜90%、729mg、2.46 mmol)およびシアン化ナトリウム(362mg、7.4 mmol)の混合物を室温にて一夜撹拌した。得られる混合物に飽和NaHCO3(12 mL)を加えて反応を停止し、酢酸エチルe(3x30 mL)で抽出した。抽出物を合わせ、飽和NaCl(2×30 mL)および水(2×30 mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥(無水硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して、標記生成物を無色油状物で得た(503mg、85%収率)。
1H NMR CDCl3、300 MHz :δ 2.86(s、6H、-N(CH3)2)、4.19(s、2H、-CH2C≡N)、7.35(m、1H、ArH)、7.69(m、2H、ArH)。
MS(ESI+) m/z 243 [M+H+]、265 [M+Na+]
1.ジエチルエーテル(15mL)中の4-フルオロ-フェニルアセチルクロリド(14.07 mmol、2.43g)の***液(0℃)に、ジエチルエーテル(16 mL)中の新たに蒸留したジアゾメタンの***液を加え、0℃にて15分間撹拌し、次いで、室温にて15分間撹拌した。得られるジアゾケトンの混合物をさらに精製することなく次のステップに用いた(質量分析にて確認)。
1H NMR:CDCl3、300 MHz :δ 3.88(s、2H、-CH2Cl)、4.11(s、2H、-CH2(C=O))、7.04(t、J=8.7 Hz、2H、ArH)、7.20(t、dd=4.8、8.8 Hz、2H、ArH)。
DMF(1 mL)中の実施例23の生成物(85 mg、0.45mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、フタルアミドのカリウム塩(96mg、0.52 mmol)を加えた。得られる混合物を室温にて1時間攪拌した。反応混合物に氷と水の混合物を加えて反応を停止し、濾過した。わずかにピンク色の固体を水で洗浄して、標記化合物を白色生成物(79 mg、62%収率)で得た。
1H NMR CDCl3、300 MHz :δ 3.82(s、2H、-CH2N-)、4.51(s、2H、-CH2(C=O))、7.04(m、2H、ArHF)、7.23(m、2H、ArHF)、7.74(m、2H、ArH)、7.86(m、2H、ArH)。
MS(ESI+) m/z 298 [M+H+]
野生型および突然変異インテグラーゼおよびHIV-sに対する選択された実施例の活性
フェノスクリーンアッセイ
モノグラム・バイオサイエンスのフェノスクリーン(PhenoScreen)アッセイにより、さまざまなHIV変異体に対する活性についてインテグラーゼ阻害剤を評価することができる。このアッセイは、2つのDNA構築物から作られたウイルスを用いる;1つは、HIV LTR、gagおよびpol領域ならびにウイルスエンベロープ遺伝子の代わりにルシフェラーゼリポーター遺伝子を含む;2つめのDNA構築物は、偽型ビリオンに必要であり、それらが標的細胞に侵入できるようにする両栄養性マウス白血病ウイルス(A-MLV)のエンベロープ遺伝子を含む。293Tなどの産生細胞株へのトランスフェクションによってこれらの構築物を用いて生成されたウイルスは、1回の感染のみが可能である。組込みイベントの成功は、感染後48時間のルシフェラーゼ発現レベルに直接比例する。
フェノスクリーンアッセイと同様に、アベキサのIN-スクリーンアッセイは、感染後58時間のリポーター遺伝子発現に依存している。しかし、モノグラム・バイオサイエンスが開発したフェノスクリーンアッセイとは対照的に、アベキサのアッセイは、293T細胞のトランスフェクションによって産生された全長の複製可能なHIVおよびTAT-依存性HIV LTRプロモーターのコントロール下でβガラクトシダーゼを含む構築物で安定にトランスフェクトされた標的細胞を用いる。ウイルス感染(感染の多重度0.1にて)および組込みが成功すると、ウイルスのTatタンパク質が、新たに組み込まれたプロウイルスから産生され、次いで、プロウイルスが、βガラクトシダーゼリポーター遺伝子の発現を転写活性化することができる。次いで、使用説明書にしたがって市販のGalactoStarキット(アプライド・バイオシステムズ)を用い、細胞集団においてβガラクトシダーゼの発現を測定する。
HIVインテグラーゼを、部位特異的突然変異誘発法を用いて、HIV-1 gagおよびpol配列の大部分を含むシャトルベクター(pGEM)内で突然変異させて、公表されているインテグラーゼ阻害剤に対する耐性を付与すると発表されているインテグラーゼ配列を生成した。これらは、Q148Kなどの突然変異を包含するが、これに限定されるものではない。次いで、インテグラーゼコーディング領域をPCRに付して、細菌発現ベクターにクローニグした。配列分析によって、所望の突然変異の特異的導入を確認した。タンパク質を発現させ、精製し、鎖移転アッセイに用いた。
発表されたアッセイ(Ovendenら、Phytochemistry、2004 Dec;65(24):3255-9.)に類似した鎖移転アッセイを用いた。簡単に述べると、400 ngの酵素(野生型または薬物耐性突然変異)を試験されるべき化合物と混合し、30 nMの基質DNAとインキュベートする。基質DNAは、3’末端プロセシングを受けたHIV DNA末端を模擬するように設計し、反対の鎖上に各基質がジゴキシゲニンまたはビオチンタグのいずれかを有するように、ジゴキシゲニン(DIG;5’-ACTGCTAGAGATTTTCCACACTGACTAAAAGGGTC-DIG-3’)またはビオチン(5’-Bio-GACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGCA-3’)でタグ付された、アニーリングされたU5 LTR配列オリゴヌクレオチドからなる。反応は、37℃にて1時間行う。鎖転移活性の結果として生成された生成物は、ストレプトアビジンプレートに結合し、抗DIGアルカリホスファターゼ複合体およびp-ニトロフェニルホスフェート基質によって検出される。
フェノセンスアッセイおよび酵素アッセイの両方は、いずれかの特定の化合物および酵素ペアについて実質的に同じ活性値を与える。したがって、1つのアッセイにおける1つの化合物の活性を、他のアッセイにおける第2の化合物の活性と直接比較することができる。
++は、1μM〜10μMの値を示す。
+は、10μMより大きい値を示す。
a 国際特許出願番号PCT/AU2007/001980の実施例17.4
b 国際特許出願番号PCT/AU2007/001980の実施例17.3
c 国際特許出願番号PCT/AU2007/001980の実施例17.7.6
d 国際特許出願番号PCT/AU2007/001980の実施例17.7.2
e 国際特許出願番号PCT/AU2007/001980の実施例17.7.1
f 国際特許出願番号PCT/AU2007/001980の実施例17.5
g 国際特許出願番号PCT/AU2007/001980の実施例17.6
Claims (20)
- 式(I):
I
[式中、
L1-R1は、0-2個の置換基であり、ここで:
各L1は独立して、不在であるか、またはZ、C1-3アルキレン、>C=Z、-CZ2-、-C(=Z)C1-3アルキレン、-CZ2-C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-C(=Z)-、-C1-3アルキレン-CZ2-(ここで、各Zは独立して、O、SおよびNHから選ばれる)から選ばれる;
各R1は独立して、水素、C1-10アルキル(ここで、アルキル鎖の1つ以上の炭素原子は、酸素原子で任意に置換されてもよい)、C1-10アルキルNR3R4、ハロ、NR3R4、アルキルアリール、S(O)N3R4、SO2NR3R4、SO2C1-10アルキルおよびC5-10シクロアルキル(ここで、シクロアルキル鎖の1つ以上の炭素原子は、1つ以上の酸素原子で置換される)から選ばれる;
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、C1-10アルキル、C1-10NR5R6、-(CO)(CO)NR5R6から選ばれる;あるいはR3およびR4は結合する窒素と一緒になって、N、OまたはS(ここで、Sは、S、S(O)またはS(O)2の酸化状態でありうる)から選ばれる0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む5-7員の複素環式環を形成し、ここで、該複素環式環は、炭素または窒素原子においてハロ、C1-4アルキル、CO2C1-4アルキル、NR5R6、C1-4アルキルNR5R6から選ばれる1つ以上の置換基で任意に置換される;
R5およびR6はそれぞれ独立して、HおよびC1-4アルキルから選ばれるか、またはR5およびR6は結合する窒素と一緒になって、N、OまたはS(ここで、Sは、S、S(O)またはS(O)2の酸化状態でありうる)から選ばれる0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む5-7員の複素環式環を形成し、ここで、該複素環式環は、炭素または窒素原子においてハロおよびC1-4アルキルから選ばれる1つ以上の置換基で任意に置換される;
R1が、アルキルアリールである場合、該アルキルアリール置換基のアリール基は、C1-10アルキル、-O-C1-10アルキル、C1-10アルキルNR3R4、-O-C1-10アルキルNR3R4、ハロ、NR3R4、アルキルアリール、-O-アルキルアリール、SO2NR3R4から選ばれる置換基で任意に置換される;
H1は、1〜4個のヘテロ原子(ここで、各ヘテロ原子は独立して、N、OおよびSから選ばれる)を含む5または6員の飽和、部分飽和または芳香族環である;
L2-R7は、0-2個の置換基であり、ここで:
各L2は独立して、不在であるか、またはZ、C1-3アルキレン、>C=Z、-CZ2-、-C(=Z)C1-3アルキレン、-CZ2-C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-C(=Z)-、-C1-3アルキレン-CZ2-(ここで、各Zは独立して、O、SおよびNHから選ばれる)から選ばれる;
各R7は独立して、水素、C1-10アルキル(ここで、アルキル鎖の1つ以上の炭素原子は、酸素原子で任意に置換されてもよい)、C1-10アルキルNR3R4、ハロ、NR3R4、アルキルアリール、S(O)N3R4、SO2NR3R4、SO2C1-10アルキルおよびC5-10シクロアルキル(ここで、シクロアルキル鎖の1つ以上の炭素原子は、1つ以上の酸素原子で置換される)から選ばれる;
Xは、CR8R8’であり、ここで:
R8およびR8のそれぞれは独立して、HおよびCH3、好ましくはHから選ばれる;
H2は、N、OおよびSから独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含む5または6員の飽和、部分飽和または芳香族環である;
L3-R9は、0-3個の置換基であり、ここで:
各L3は独立して、不在であるか、またはZ、C1-3アルキレン、>C=Z、-CZ2-、-C(=Z)C1-3アルキレン、-CZ2-C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-C(=Z)-、-C1-3アルキレン-CZ2-(ここで、各Zは独立して、O、SおよびNHから選ばれる)から選ばれる;および
各R9は独立して、水素、C1-10アルキル(ここで、アルキル鎖の1つ以上の炭素原子は、酸素原子で任意に置換されてもよい)、C1-10アルキルNR3R4、ハロ、NR3R4、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、S(O)N3R4、SO2NR3R4、SO2C1-10アルキルおよびC5-10シクロアルキル(ここで、シクロアルキル鎖の1つ以上の炭素原子は、1つ以上の酸素原子で置換される)から選ばれる]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 - L1が-CH2-であり、R1がN-ピペリジン、N-ピペラジン、N,N’-メチル-ピペラジンまたはN-モルホリノである請求項1に記載の化合物。
- H1が、チアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾールおよびチアゾールから選ばれる5員の芳香族複素環であるの請求項1または2に記載の化合物。
- H1が、2,5-置換チアゾールである請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
- H2が、フェニルである請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
- L3-R9が、少なくとも2つの置換基であり、ここで、第1のL3-R9は、ハロであり、第2のL3-R9において、L3は、不在であるか、または>C=Oから選ばれ、R9は、ハロ、NR3R4およびSO2NR3R4から選ばれる請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
- L3-R9におけるNR3R4が、モルホリノ、5員の環式スルホンアミド(イソチアゾリジンなど)または6員の環式スルホンアミドである請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物。
- L3-R9が、1個の置換基であり、ハロである請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
- 有効量の請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含む、患者におけるウイルス感染の治療または予防に使用するための医薬組成物。
- 患者におけるウイルス感染の治療または予防用医薬の製造における請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩の使用。
- ウイルス感染が、HIVまたはSIV感染である請求項10に記載の医薬組成物。
- HIVまたはSIV感染が、他のインテグラーゼ阻害剤に対して耐性があるウイルス株を含む請求項12に記載の医薬組成物。
- ウイルス株が、ラルテグラビルおよびエルビテグラビルから選ばれるインテグラーゼ阻害剤に対して耐性がある請求項13に記載の医薬組成物。
- ウイルス株が、Q148H/G140S二重突然変異、N155H/E92Q二重突然変異、F121Y/T124K二重突然変異またはQ148K/G140A/E138A三重突然変異を含むHIVインテグラーゼ酵素を含む請求項12〜14のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- ウイルス感染が、HIVまたはSIV感染である請求項11に記載の使用。
- HIVまたはSIV感染が、他のインテグラーゼ阻害剤に対して耐性があるウイルス株を含む請求項16に記載の使用。
- ウイルス株が、ラルテグラビルおよびエルビテグラビルから選ばれるインテグラーゼ阻害剤に対して耐性がある請求項17に記載の使用。
- ウイルス株が、Q148H/G140S二重突然変異、N155H/E92Q二重突然変異、F121Y/T124K二重突然変異またはQ148K/G140A/E138A三重突然変異を含むHIVインテグラーゼ酵素を含む請求項16〜18のいずれか1つに記載の使用。
- 請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、および医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
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