JP5539889B2 - マイクロコイル磁気共鳴検出器 - Google Patents
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Description
本願は、2007年10月23日に出願された特許文献1および2008年9月25日に出願された特許文献2を優先権主張の基礎とするものであり、その全体が本願明細書において参照により援用されている。
第2の態様において、本発明はモジュールを提供し、このモジュールは、(a)25ミクロンと550ミクロンとの間の内径を各々有する複数のマイクロコイルと、(b)各マイクロコイルに近接して配置され、サンプルリザーバと流体連絡している導管と、(c)モジュールを磁気共鳴検出器に結合させるためのコネクタと、を備える。
第4の態様において、本発明は検出装置を提供し、この検出装置は、(a)4テスラ以下の磁場の強度を有する永久磁石と、(b)永久磁石により生成された磁場に近接して配置された、25ミクロンと550ミクロンとの間の内径を有するマイクロコイルと、(c)マイクロコイルに近接して配置され、サンプルリザーバと流体連絡している導管と、(d)導管およびサンプルリザーバと流体連絡しているアフィニティカラムと、を備える。
第6の態様において、本発明は磁気共鳴検出器を提供し、この磁気共鳴検出器は、(a)導管ガイドを含むハウジングと、(b)ハウジング内にある4テスラ以下の磁場強度を有する永久磁石と、(c)本発明の任意の態様の任意の実施形態のモジュールと、を備え、コネクタはモジュールを導管ガイドを介してハウジングに結合させる。
第8の態様において、本発明はサンプル流体中の標的を検出する方法を提供し、この方法は、(a)導管と流体連絡しているサンプルリザーバの中にサンプル流体を導入するステップと、(b)導管内の、1つ以上の対象標的に結合する1つ以上の捕獲薬剤を含むアフィニティカラムに、サンプル流体を流すステップと、(c)アフィニティカラムに磁性粒子を含む流体を流すステップであって、磁性粒子は1つ以上の捕獲薬剤を介してアフィニティカラムに結合された1つ以上の対象標的に選択的に結合することができ、磁性粒子の標的への結合は磁性粒子−標的複合体を生じさせる、磁性粒子を含む流体を流すステップと、(d)未結合磁性粒子数を減らすためにアフィニティカラムを洗浄するステップと、(e)結合した磁性粒子−標的複合体をアフィニティカラムから溶出させるステップと、(f)マイクロコイルに近接して配置された導管を通して磁性粒子−標的複合体を含む流体を流すステップであって、マイクロコイルは25ミクロンと550ミクロンとの間の内径を有し、マイクロコイルは実効磁気共鳴トランスミッタコイルまたは実効磁気共鳴レシーバコイルである、磁性粒子−標的複合体を含む流体を流すステップと、(g)サンプル流体内の磁気共鳴の検出を可能にする周波数でマイクロコイルにエネルギーを与えるステップと、(h)サンプル流体中の磁性粒子−標的複合体を検出するためにマイクロコイルから受信された信号を処理するステップと、を含む。
第10の態様において、本発明は標的流体中のサンプルを検出する方法を提供し、この方法は、(a)サンプル流体を、サンプル流体中の1つ以上の対象標的に結合することのできる磁性粒子と混合するステップであって、磁性粒子の標的への結合は磁性粒子−標的複合体を生じさせる、混合するステップと、(b)サンプル流体をサンプルリザーバの中に導入するステップであって、サンプルリザーバは導管と流体連絡し、導管はマイクロコイルに近接して配置され、マイクロコイルは25ミクロンと550ミクロンとの間の内径を有する、導入するステップと、(c)導管内のアフィニティカラムにサンプル流体を流すステップであって、アフィニティカラムは2つ以上の層を含み、各層は1つ以上の対象標的に結合する1つ以上の捕獲薬剤を含み、アフィニティカラム内の各層は他の層とは異なる分子に結合することができ、アフィニティカラムはマイクロコイルの中に少なくとも部分的に位置する、流すステップと、(d)アフィニティカラムの中の磁気共鳴の検出を可能にする周波数でマイクロコイルにエネルギーを与えるステップと、(e)アフィニティカラムの1つ以上の層に存する磁性粒子−標的複合体を検出するためにマイクロコイルから受信された信号を処理するステップと、を含む。
第12の態様において、本発明はサンプル流体中の標的を検出する方法を提供し、この方法は、(a)サンプル流体をサンプルリザーバの中に導入するステップであって、サンプルリザーバは導管と流体連絡し、サンプル流体はサンプル流体中の1つ以上の対象標的に選択的に結合することのできる磁性粒子を含み、磁性粒子の標的への結合は磁性粒子−標的複合体を生じさせる、導入するステップと、(b)25ミクロンと550ミクロンとの間の内径を有するマイクロコイルに近接して配置された導管を通してサンプル流体を流すステップと、(c)サンプル流体の中の磁気共鳴の検出を可能にする周波数でマイクロコイルにエネルギーを与えるステップと、(d)サンプル流体中の磁性粒子−標的複合体を検出するためにマイクロコイルから受信された信号を処理するステップと、(e)流動する流体のうち、磁性粒子−標的複合体が検出された部分を、濃縮された標的溶液を生じさせるために隔離チャンバの中へ逸らすステップと、を含む。
第2の態様において、本発明はモジュールを提供し、このモジュールは、(a)25ミクロンと550ミクロンとの間の内径を各々有する複数のマイクロコイルと、(b)各マイクロコイルに近接して配置され、サンプルリザーバと流体連絡している導管と、(c)モジュールを磁気共鳴検出器に結合させるためのコネクタと、を備える。
第4の態様において、本発明は検出装置を提供し、この検出装置は、(a)4テスラ以下の磁場の強度を有する永久磁石と、(b)永久磁石により生成された磁場に近接して配置された、25ミクロンと550ミクロンとの間の内径を有するマイクロコイルと、(c)マイクロコイルに近接して配置され、サンプルリザーバと流体連絡している導管と、(d)導管およびサンプルリザーバと流体連絡しているアフィニティカラムと、を備える。
第6の態様において、本発明は磁気共鳴検出器を提供し、この磁気共鳴検出器は、(a)導管ガイドを含むハウジングと、(b)ハウジング内に4テスラ以下の磁場強度を有する永久磁石と、(c)本発明の任意の態様の任意の実施形態のモジュールと、を備え、コネクタはモジュールを導管ガイドを介してハウジングに結合させる。
本発明の第1〜第6の態様のモジュール、マイクロコイルおよび検出装置のいろいろなコンポーネントのための種々の実施形態の全ては一緒に使用することができ、従って、当業者に理解されるように、1つの態様のために開示された任意の実施形態は、他の1つの態様のための任意の実施形態と組み合わされ得る。
検出器の一実施形態は、テストボックスと使い捨てモジュールとを含む。ボックスは、磁石、検出回路およびインターフェイス、流体駆動装置および制御装置、ユーザインターフェイス、結果出力プリンタ、臨床データベースとのインターフェイス、モジュールID読取装置、導管ガイド、マスタープロセッサシステムおよびソフトウェア、ならびに他の関連電源および支援電子装置を含むことができる。
他の1つの実施形態では、各々の別々のカラムに1つの特定の病原体タイプを付けるために複数の異なるアフィニティカラムが、並列あるいはより好ましくは直列に使用され得る。
種々の好ましい実施形態において、マイクロコイルは、密に巻かれたマイクロコイルであり、かつ/または、ワイヤ材料の表皮深さの2.5倍以下の直径を有するワイヤを含む。
を用いて決定され、ここでlwireはワイヤ長さであり、dwireはワイヤ直径であり、kdwireはターン間ワイヤ間隔である、補助インダクタコイルを巻くステップと、を含む。
その近傍の磁場を乱す物質は、NMRによって直接検出されるには小さすぎるかもしれない。場の乱れは、物質自体より遥かに大きなボリュームにおよび得る。物質による影響を受ける材料のボリュームが充分に大きければ、その物質の存在はNMRにより検出され得る。この意味において、磁場の乱れは、物質の存在を示すNMR信号を増幅するのに役立つ。
これらの第2のステップは、緩和時間の精密測定と、装置の動作の希薄エンティティ検出フェーズ中には特定不能であった標識の特性または特徴の特定を含む物質あるいは分子の分光学的特定とを含むがこれらに限定されない、任意の有益な測定を含むことができる。
(a)固有の標的に同サイズのビーズを(平均で)同数付着させる。この場合、標的Aのためのビーズは、標的Bのためのビーズより高い磁気強度を有する。異強度ビーズを、異なる磁性材料から作ることができ、あるいは異なる量の同じ材料を包含することができる(例えば、60%Fe3 O4 対90%Fe3 O4 )。
(b)異なるサイズのビーズを異なる固有の標的に付着させる。これは個別的標識化という結果をもたらす。なぜならば、単位標的表面積あたりに異なる数のビーズが付着し、異なるサイズのビーズについてビーズあたりの磁気モーメントが異なるからである(例えば、同じ磁性材料の同じ分数量を包含するビーズは総磁性含有量に起因して磁気強度が異なる)。
(c)固有の標的の全てに最大限の数の同じビーズを付着させる。この場合、標的自体は総表面積が異なる。固有の標的は総磁気モーメントが異なる、なぜならば、収容され得るビーズの総数が、
(d)全ての標的のために同じビーズを使用する。この場合、抗体などの、選択される特定の捕獲薬剤は、異なる固有の標的について異なるアフィニティを有し、異なる(平均)数のビーズが各タイプの標的に付着するという結果をもたらす。
少数のビーズのクラスタの異なる検出を示すデータを生成した。このデータは、本発明の方法および装置を用いる信号強度差の抽出と、「標識化」の複数のレベルを特定する能力とを証明する。
より強力な、より敏感な、より速い、あるいは別様に改善された検出を達成するために、マイクロコイル検出器は、コイルを巻くために使用される金属の磁化率と調和する材料に浸漬されることができる。その代わりにあるいはそれに加えて、コイルのワイヤを、その磁化率がその周囲と調和するように選択あるいは処理することができる。コイルがその上に巻かれ、あるいはコイルがその中に巻かれて流体サンプルを収容するチューブを形成する材料を、流体のあるいはワイヤの磁化率と調和するように、あるいは検出を最も容易にする他の任意の仕方で、選択することができる。
酸化鉄ビーズは、超常磁性であるように特定のサイズのもの、すなわちナノ粒子とすることもできる。その場合、強い場が印加されていないときにはビーズは磁化されていないが、磁場にさらされたときには非常に大きな磁気モーメントを現わすという長所を有する。永久磁気モーメントの欠如は、磁場が印加されていないときにビーズを凝集させないでおくことができる。
共鳴回路が使用される本発明の方法の任意の態様の任意の実施形態において、この方法は、共鳴回路を低い周波数で共鳴させることと、サンプルからの共鳴信号を検出することとを含むことができる。「低い」周波数は、装置のために選択された磁石の磁場の中の所望の共鳴を検出するのに適する周波数である。
さらに、本発明の方法のいずれもが、本願明細書に開示されているものなどの検出器で使用されるコンピュータプログラムにより実行され得る。コンピュータプログラムはソフトウェアまたはハードウェアで、あるいはハードウェアおよびソフトウェアの両方の組み合わせで、実現され得る。
図2は、代表的なMRI検出器100の一部分の横断面を描いた図である。マイクロコイル102は、導管104の周りに巻かれ、磁石206内のギャップの中に配置されている。磁極面208および210は反対の極性を有し、一様な磁場212が磁石206内のギャップを横断して確立される。 図3は、3つの異なる例であるマイクロコイル構造302、304、および306を描いた図である。第1のマイクロコイル302は、導管308の周りに巻かれたソレノイドコイルである。第2のマイクロコイル304は、平らなコイルであって、導管に隣接して位置して、第2のマイクロコイル304の軸を導管308の軸に垂直に置くように向けられる。第3のマイクロコイル306は、導管308に隣接して置かれる蛇行線コイルである。
この例の装置を使用したところ、この方法の実施が成功した。マグネビスト(Magnevist)ドープされた水(T1 〜430ms)と希釈磁気ビーズ(5ミクロンのバングス(Bangs) ビーズ)とから成る流体が導管内に置かれ、本発明の方法に従ってあるビーズが明確に特定された。図9は、明瞭性を得るためにオフセットされた画像の時系列を含み、ここでビーズは、矢印で示されたプロフィール中のくぼみとして現れている。
図11は、例である装置と本発明の方法とを使用する類似の検出実験からのデータセットを描いた図である。明確に検出されたビーズは、明るいバンドの中で右下に傾いている暗いバンドとして見える。
使用され得る代表的なサンプル流体は、血液、尿、CSF、または他の流体などの生体試料を含むがこれらに限定されなくて、皮膚、創傷または他の身体部位からのスワブサンプルを、サンプルを捕集剤から流体中へ同伴させるように洗うことによってテストすることができ、糞便サンプルなどの半固体サンプルも、液体での適切なサンプル希釈により処理することができる。
サイズの異なる多様なNMRコイル、あるいは異なる流量、あるいはいろいろな磁気標識を検出するように最適化されたいろいろな磁場を使用することも可能である。テストを受ける流体は、多様な異なるエンティティが検出され得るように、各検出器をシーケンシャルに通過させることができる。
1)G+、G−、菌類のためのスクリーンモジュールを動作させる。
2)テスト結果の例:G+、4CFU/ml;菌類、8CFU/ml
3)G+特定モジュールを動作させる。
4)結果の例:MRSA、4CFU/ml
5)菌類特定モジュールを動作させる。
6)テスト結果の例:口そうカンジダ、8CFU/ml
他の一例では、全てのテストが単一のモジュールから行われ、その場合、行われるサブテストは先行する結果に依存する。
1)サンプル10mlをロードする。
2)G+、G−、菌類サブセクションを通して2mlを流す。
3)テスト結果の例:G+、4CFU/ml;菌類、8CFU/ml
4)G+サブセクションを通して2mlを流す。
5)結果の例:MRSA、4CFU/ml
6)菌類サブセクションを通して2mlを流す。
7)テスト結果の例:口そうカンジダ、8CFU/ml
検出プロセスの1つの付加的特徴は、一人の所与の患者からいろいろな時点で得られたテストサンプルを用いて感染の性質、状態および進行度が判定され監視され得るように例えばバクテリアなどの病原体の濃度を測定することである。
開示された技術に基づく装置は、病原体の検出に、また病原体の特定にも備えることができる。抗生物質耐性を示す系統に対して特異的な抗体が存在するので、開示された技術は、例えばバクテリアなどの病原体の検出、特定、および感受性判断(系統特定を通して)を行なうことができる。従って、技術は、サンプル中に存在する病原体について最適の抗生物質の適時特定を可能にする結果を臨床医に提供することができる。
開示された装置は、前述した場合および他の多くの場合において、臨床的使用に適する時間のうちに検出および特定をもたらすことができる。
装置は、他の技術よりかなり低い濃度でタンパク質を検出することができる。原理的には、10mL中の1分子が可能である。2以上のビーズがタンパク質分子に付着され得るならば、タンパク質検出のための均質アッセイアプローチが可能である。
アフィニティカラムステップが使用されないのであれば、磁気ビーズが標的を架橋結合するように磁気ビーズが多価であるか、あるいは複数のビーズが単一の標的エンティティに付着させられ、NMR信号が、周囲の水に対する塊状対分散状の磁気ビーズの差動的効果から生じることが好ましい。
血液銀行における献血された血液のスクリーニングは、少量の、いくつかの潜在的病原体の検出を必要とする。バクテリア汚染は、全血液成分の最も良くある輸血伝染感染として知られている。しかし、寄生虫性、ウィルス性、宿主−白血球、およびプリオン汚染も、輸血を介する病気の伝染において重要な存在である。本発明の開示された方法および装置は、続く血液供給に及ぶ脅威一つ一つに対して超高感度検出を提供することができる。
バクテリア:現在、人間の輸血用血液はいくつかの保障措置に従っているけれども、病原体についての一連のテストがあるにも拘らず、たった一つのバクテリア株、梅毒トレポネーマ(Treponema pallidum)、すなわち梅毒を引き起こすバクテリアだけが歴史的にルーチンスクリーニングのために選択されている。バクテリアの監視がないために、輸血関連のバクテリアによる敗血症は輸血された6つの汚染されたユニットあたりに1つのケースで発生すると見積もられ、死亡はこれらのケースのうちの最大25%で発生する。英国では、1996〜2001年の輸血関連有害事象の報告制度(SHOT:Serious Hazards of Transfusion)の研究からのデータは、輸血伝染される感染症の全ての報告された症例のうちの60%がバクテリア汚染のせいにされたことを指摘した。フランスでは、ヘモビジランスネットワーク(Haemovigilance Network)からのデータが、1996〜1997年の間の輸血関連死亡の15%がバクテリア性汚染によると報告した。いろいろなクラスのバクテリアの存在を検出するための自動化された培養方法が利用可能であるけれども、これらのシステムは、サンプリングエラー、偽陽性および偽陰性の結果、および報告のための48時間以上に及ぶ長いリードタイムを含む欠点がある。
血小板濃縮物において、それらが急速なバクテリア成長に有利な室温で保管されるために、バクテリアが特に問題となる。さらに、バクテリアは、血小板輸液においては十分に報告されていない問題である。バクテリア汚染の見積もられている発生率は、2,000ランダムドナーまたはアフェレーシス血小板ユニットにつき1つである。
地球規模では、マラリアは熱帯地域において毎年4億以上の人に感染すると推定されている。輸血を通して伝染したこの病気は米国で1963年から1999年までの間に91症例発生した。現在、マラリアが風土病となっている地域を訪れた供血者に対して6ヶ月にわたって献血を延期させることができる。
シャーガス病の原因因子であるトリパノソーマクルジ(Trypanosoma cruzi)は南米の多くで風土病である。この病気は輸血を通して伝染する可能性があり、米国およびカナダで確認されているが、トリパノソーマクルジのための血液のルーチンスクリーニングは行なわれていない。カリフォルニア州ロサンゼルスでの研究は、ある地域では7,500の供血者のうちの1人もの人が感染の証拠を示したと指摘している。
リーシュマニア種(Leishmania Sp.)により引き起こされるリーシュマニア症は、亜熱帯地域に特有の重い病気である。リーシュマニア/HIV重感染についての最近の研究は、スペインおよび南欧におけるリーシュマニアの真の患者数は充分には報告されていないかもしれず、寄生生物が免疫無防備の患者に健康上の深刻な危険性をもたらす可能性があるということを明らかにしている。
これらのうちの1つである西ナイルウィルス(WNV)は、大陸を横断して移動して新しい地域で脅威として現れる病原体の能力の顕著な例を示している。過去40年にわたって、WNVはヨーロッパで人間の病気として散発的に発生している。ヨーロッパで人間に発生した一番最近の例は、1996〜7年にルーマニアのブカレストで起きた。500以上の報告症例が含まれ、死亡率は約10%であった。さらに、2002年以降、このウィルスの1つの新型株が米国中に急速に広まり、2003年2月18日までに12,375症例のWNV感染と466例の関連死亡とが報告されている。さらに、2003年4月現在で、輸血または臓器移植からの感染の結果として患者23症例にWNV病が現れたと確認された。
巻線コイル:目標は小型の携帯可能なNMRシステムを程よいコストで構築することであるので、最初の実験のためのコイルを構築するために使われた集束イオンビーム技術よりかなり簡単なマイクロコイルを製造する方法を得ようとしている。古典的なコイル構築方法は、標準的な(普通はエナメルが付された)ワイヤを用いて「手巻き」することである。引かれたピペット先端上に非常に小さなコイルを正確に巻くための簡単なギア同期式装置が以前に説明された(非特許文献17)。任意のそのような装置の主要な要求条件は、サンプルチューブを保持してそれを回転させ、また、非常に細いワイヤの位置を、それがチューブに巻きつけられるときに、制御するための方法である。マイクロ−キャピラリチューブ[Vitrocom]を保持するサイズに適宜作られた光ファイバチャック[Newport]と関連させて小型旋盤[Taig Tools,Chandler,AZ]を用いることによってこれらの要求条件が容易に満たされることを知っている。チューブは、ファイバチャックを用いて旋盤の主軸台に取り付けられる。ワイヤの一端はファイバチャックにテープ付けされ、同時に他端はその位置が旋盤のサドルおよび前後送りによって制御される支持体にテープ付けされる。主軸台を徐々に回転させ、旋盤の前後送りを手で再位置決めすることによってコイルが巻かれてゆくときにコイルを視覚的に監視するために7×−30×解剖顕微鏡が使用される。キャピラリチューブは非常にしなやかであり、巻きつけ中のその撓みはワイヤ上の適切な引張り力を維持するのに役立つ[通例、50ゲージのエナメル線、California Fine Wire]。仕上がったときに、コイルは、標準的5分エポキシを用いてチューブに固定される。最小のプラクティスでは、コイルを約15分で巻くことができる。
補助インダクタの適切な設計は、それがプローブのSNR性能を補助インダクタなしで理論的に達成され得るものより悪くしないことを保証する。1つの重要なアイデアは、補助インダクタが共鳴回路の抵抗に寄与するべきでないということである。NMR回路の性能を悪くするのは漂遊抵抗であって、漂遊インダクタンスではない。非特許文献27のマイクロコイルが巻かれたならば、そのRF抵抗を測定または計算することができ、この値は補助インダクタ設計のための出発点として役立つ。理想的には、補助インダクタのRF抵抗は、マイクロコイルのものより遥かに小さくあるべきである。インダクタが回路のRF抵抗に10%を追加するならば、SNRは5%だけ下げられる。その抵抗を最小にするために、補助インダクタは大直径ワイヤを用いて巻かれる。本発明のプローブのために、一般的に14ゲージ銅ワイヤ(直径=1.63mm)を選ぶ。電流がワイヤの外表面においてのみ伝導されるとすれば、低抵抗という目標と矛盾しない最長のそのようなワイヤ片を計算することができる。長さlwireのワイヤから構築され得る最大インダクタンスは、半径、
のコイルで達成されるということを証明することができ、ここでdwireはワイヤ直径であり、kdwireはターン間間隔(一般的にはk=1.3)である。本発明のマイクロコイルは本発明の動作周波数(44MHz)で一般的には0.2〜1.0ΩであるRF抵抗を有し、計算された補助インダクタは好都合なサイズにされる(半径0.3〜0.6cm、2〜4ターン)。
オリジナルのマイクロコイルの結果との比較:±250Hzの検出帯域幅を用いて50ゲージワイヤ巻き550/400マイクロコイルで485±50のSNRを達成した。前の集束イオンビーム(FIB)コイル結果との比較を容易にするために、本願明細書に記載された方法を用いて前のデータを再分析した。(今後、このコイルを「FIBコイル」と称する。)FIBコイルについての再分析されたSNR値は、±5,000Hzの検出帯域幅で38±2であった。この帯域幅では、ワイヤ巻きコイルは108±12のSNRを与えるはずである。異なる長さのサンプルボリュームについて説明するために、ワイヤ巻きコイルを2.1mm長のFIBコイルまで伸ばせば、3.24倍大きなボリュームを囲み、同時に同じ倍率で抵抗を増やすことになるということに留意するべきである。従って、SNRを√3.24(sqrt(3.24))でスケーリングし、FIBコイルと同じサイズのワイヤ巻きコイルは194±20のSNRをもたらすはずであると推定する。従って、ワイヤ巻きコイルはSNR性能に関してFIBコイルと比べて5倍(5.1±0.8)の改善を成し遂げた。FIBコイルと同じ長さであるワイヤ巻きコイルのDC抵抗は、FIBコイルの5.42Ωと比べて、5.22Ωである。ワイヤ巻きコイルのピッチはFIBコイルより2倍細かい。これら2つの差異は、SNRにおける2倍の改善の原因である。FIBコイルのプローブ回路は、45cmの四分の一波長ケーブルと、2つの遮蔽された箱の中のコンポーネント間の長い(10cm)リード線とを含む、他の抵抗性損失の発生源を包含していた。これらの抵抗は現在の設計では除去され、観察されたSNRにおける5倍の改善を説明するのに役立っている。
表1に記載されている550/400コイルを巻く前に、40ゲージのエナメル銅ワイヤを用いて550/400チューブに20ターンのコイルを巻いた。このコイルは、1.5mmの長さで、約190nLのサンプルボリュームを包含した。ターン間間隔は約80ミクロンで、FIBコイルとほとんど同じであるが、ボリュームはFIBコイルのサンプルボリュームの約3/4であった。しかし、この40ゲージのプローブで達成された最も狭い線は1ppmであって、FIBコイルよりほとんど20倍悪かった。FIBコイルではより大きなサンプルボリュームに比べてより狭い線が達成されたので、バックグラウンド磁場の均質性を、線幅を制限する因子としては無視することができた。過度の線広幅化の発生源を確かめるために、この40ゲージのプローブに対して一連の改変が行なわれた。プローブ回路あるいは支持構造のどの部分もサンプルボリュームから3mm以内にはなかったオリジナルのFIBコイルプローブに案内されて、支持構造、電気回路、および流体処理チュービングが全てサンプルボリュームから適切に遠ざけられている新バージョンの40ゲージのプローブが構築された。線幅の改善は観察されなかった。最後の改変は、40ゲージのワイヤを50ゲージのワイヤと交換することであった。この50ゲージのコイルは、表2に与えられている遥かに小さな線幅を達成した。
を用いて計算することができ、ここでk0 は、有限のソレノイドにより生成されるB1 場の不規則性と、サンプルボリューム中のスピンの不均一な励起とに関連する幾何学的効果の原因となる定数である。(B1 /i)はB1 の生成に関してのコイルの効率であって、ソレノイドについてはμ0 nの値を有し、ここでμ0 =4π×10-7Tm/Aであり、nは単位長さあたりのターン数である。νs はサンプルボリュームであり、N=6.7×1028/m3 は水サンプル中の水素原子核の数密度であり、γ=2.675×108 ラジアン/秒であり、Tは水素原子核についての磁気回転比であり、Iは水素については1/2であり、場の中の水素原子核についてはω0 =2.78×108 ラジアン/sであり、T=297Kであり、RはLC共鳴回路の高周波抵抗であり、Δfは検出帯域幅である。k0 は、容易には測定も計算もできない唯一のパラメータである。それは、1.0に近いけれども僅かに小さい値を持つべきであり、またプローブのためには、それらが皆同様のコイルおよびサンプル形状寸法を有するので、大幅に異なるべきではない。計算において、k0 =1.0とする。検出器は、主として、それらのサンプルボリュームおよび抵抗に関して異なる。
表3の計算されたSNR値は、表2の測定された値と非常に良く一致し、プローブ回路における損失を正確に説明したことを示す。
の形に書き直すことができ、ここで
である。1つの100μsπ/2パルスはB1 =0.59G=5.9×10-5Tに対応する。方程式(3)、表1からのサンプルボリュームνs 、および表2からの測定されたSNR値を用いて、4つのプローブについて9.1μW、14μW、23μW、および52μWの期待されるRF電力必要条件を計算する。表2に与えられている測定された値との一致は、3つの最小コイルについて不確定性の範囲内にある。従って、SNR測定はプローブの送信性能と矛盾しなくて、SNR値が本発明のレシーバにおいて過度のノイズで損なわれないということを示す。最大のコイルについて、測定されたSNRおよび電力の不確定性が考慮されたときにも、一致は同じようによくはない。このことについて、最大のコイルが他よりかなり大きくて、それに相当してより高いSNRを有することに留意する以外は、今のところは詳しい説明を持っていない。
これは、除去し得る漂遊抵抗があるかどうかを問うことと同等である。第1のセットのコイルは、サンプルに近すぎる大きな導体の均質性劣化効果を避けるために、マイクロコイル自体とプローブ回路の残りとの間にかなり長い結線を持っていた。これらの結線は、細ゲージ(narrow gauge)のワイヤで作られているので、寄与信号なしで、本発明の検出器における抵抗(従って、ノイズ)にかなり寄与する。本発明のコイルのリード線長さを測定し、次にPeckらの非特許文献1の結果を使ってマイクロコイルおよびリード線のLC回路の抵抗への別々の寄与を計算した。値は表4の第2および第3列に与えられている。第4列はコイルおよびその導線の計算された合計RF抵抗を与え、第5列はこの同じ量の、測定されたDC抵抗(表3を参照)に基づいて計算した値を与える。最後の列は、同様に表3からの、補助インダクタの計算されたRF抵抗を与える。
非常に小さなマイクロコイルが永久磁石の低磁場においてNMR検出器として容易に動かされ得ること、小型化されたNMR検出器のための1つの新しいサイズおよび周波数体制を示した。測定されたSNRと、NMRプローブにおける抵抗性損失の発生源についての詳細な分析に基づいて計算された値との密接な一致は、採用する簡単な構築方法が傑出したプローブをもたらすということを示す。特に、SNR性能は、補助「同調」インダクタがSNR性能を悪くしないことを確認する。抵抗性損失についての詳細な分析は、また、SNR性能の利用可能な改善への道、マイクロコイルをプローブ回路の残りに接続するリード線の減少を指し示す。しかし、これらのリード線長さの減少は、より多くの金属をサンプルボリュームに近寄せれば場の均質性が直ぐに悪くなる可能性があるという事実を尊重しなければならない。
例は、他にも有益な目的がある中で、特に磁気共鳴実験を実行するという目的のために適切なLC共鳴回路を含んでいる。回路は、マイクロコイル、調整可能な同調キャパシタンス、および同調インダクタを有する。25nH以下のインダクタンスを有するマイクロコイルは、しばしば、同調インダクタより遥かに小さい。回路エレメントはワイヤにより接続され、「リード線」としてエレメントに取り付けることができ、あるいは当業者に知られている接続技術を用いて構築中に別々に付け加えることもできる。新機軸は、マイクロコイルに加えて同調インダクタを含めたことを特徴とする。
同様に、調整可能な同調キャパシタ12を1つ以上のキャパシタから構築することができて、それらは各々固定されているかあるいは調整可能であり得る。任意のキャパシタ技術および複数のキャパシタの任意の配列が使用され得る。
を用いて計算することができる。従って、総インダクタンスLが非常に低い値を有するならば、周波数fの低い値を達成するためにキャパシタンスCの非常に大きな値が必要である。例えば、回路中の唯一のインダクタンスがマイクロコイルのインダクタンス10nHであって、実験が僅か1テスラの場(これはプロトン核磁気共鳴周波数を42.6MHzにセットする)で行なわれるならば、必要なキャパシタンスは1400pFである。
マイクロコイル10は、大幅に大きな(例えば、少なくとも2倍、あるいは10倍以上の)インダクタンスを有し得るが必ずしも有しなくてもよい第2のコイル14と直列となっている。接続されているコイル10および14はキャパシタ12と協動して共鳴回路を形成し、マイクロコイル10は実効磁気共鳴トランスミッタ/レシーバコイルとして機能する。
Claims (6)
- サンプル流体中の標的を検出する方法であって、
(a)導管と流体連絡しているサンプルリザーバの中にサンプル流体を導入するステップと、
(b)前記導管と流体連絡し、かつ1つ以上の対象標的に結合する1つ以上の捕獲薬剤を含むアフィニティカラムに、前記サンプル流体を流すステップと、
(c)前記アフィニティカラムに磁性粒子を含む流体を流すステップであって、前記磁性粒子は前記1つ以上の捕獲薬剤を介して前記アフィニティカラムに結合された前記1つ以上の対象標的に選択的に結合することができ、前記磁性粒子の前記標的への結合は磁性粒子−標的複合体を生じさせる、磁性粒子を含む流体を流すステップと、
(d)未結合磁性粒子数を減らすために前記アフィニティカラムを洗浄するステップと、
(e)結合した磁性粒子−標的複合体を前記アフィニティカラムから溶出させるステップと、
(f)同調インダクタに操作可能に結合されているマイクロコイルに近接して配置された導管を通して前記磁性粒子−標的複合体を含む流体を流すステップであって、前記マイクロコイルは25ミクロンと550ミクロンとの間の内径を有し、かつ実効磁気共鳴トランスミッタコイルまたは実効磁気共鳴レシーバコイルである、磁性粒子−標的複合体を含む流体を流すステップと、
(g)前記サンプル流体内の磁気共鳴の検出を可能にする周波数で前記同調インダクタと前記マイクロコイルとにエネルギーを与えるステップと、
(h)前記サンプル流体中の磁性粒子−標的複合体を検出するために前記マイクロコイルから受信された信号を処理するステップと、
を含む方法。 - 請求項1記載の方法において、
ステップ(f)は、25ミクロンと550ミクロンとの間の内径を各々有し、かつ同調インダクタに操作可能に各々結合されている複数のマイクロコイルに近接して配置された複数の導管を通して流体を流すステップを含み、各マイクロコイルは実効磁気共鳴トランスミッタコイルまたは実効磁気共鳴レシーバコイルであり、各導管はサンプルリザーバと流体連絡している流体システムの一部であり、
ステップ(g)は、流動する前記流体内の磁気共鳴の検出を可能にする周波数で各同調インダクタと各マイクロコイルとにエネルギーを与えるステップを含み、
ステップ(h)は、流動する前記流体中の磁性粒子−標的複合体を検出するために各マイクロコイルから受信された信号を処理するステップを含む方法。 - サンプル流体中の標的を検出する方法であって、
(a)サンプル流体をサンプルリザーバの中に導入するステップであって、前記サンプルリザーバは導管と流体連絡し、前記導管は同調インダクタに操作可能に結合されているマイクロコイルに近接して配置され、前記マイクロコイルは25ミクロンと550ミクロンとの間の内径を有し、かつ実効磁気共鳴トランスミッタコイルまたは実効磁気共鳴レシーバコイルである、導入するステップと、
(b)前記導管内のアフィニティカラムに前記サンプル流体を流すステップであって、前記アフィニティカラムは2つ以上の層を含み、各層は前記サンプル流体中の1つ以上の対象標的に結合する1つ以上の捕獲薬剤を含み、前記アフィニティカラム内の各層は他の層とは異なる分子に結合することができ、前記アフィニティカラムは少なくとも部分的に前記マイクロコイルの中に位置する、サンプル流体を流すステップと、
(c)前記アフィニティカラムに磁性粒子を含む流体を流すステップであって、前記磁性粒子は前記1つ以上の対象標的に選択的に結合することができ、前記磁性粒子の前記標的への結合は磁性粒子−標的複合体を生じさせる、磁性粒子を含む流体を流すステップと、
(d)前記アフィニティカラムの中の磁気共鳴の検出を可能にする周波数で前記同調インダクタと前記マイクロコイルとにエネルギーを与えるステップと、
(e)前記アフィニティカラムの1つ以上の層に存する磁性粒子−標的複合体を検出するために前記マイクロコイルから受信された信号を処理するステップと、
を含む方法。 - 標的流体中のサンプルを検出する方法であって、
(a)サンプル流体を、前記サンプル流体中の1つ以上の対象標的に結合することのできる磁性粒子と混合するステップであって、磁性粒子の標的への結合は磁性粒子−標的複合体を生じさせる、混合するステップと、
(b)前記サンプル流体をサンプルリザーバの中に導入するステップであって、前記サンプルリザーバは導管と流体連絡し、前記導管は同調インダクタに操作可能に結合されているマイクロコイルに近接して配置され、前記マイクロコイルは25ミクロンと550ミクロンとの間の内径を有する、導入するステップと、
(c)前記導管内のアフィニティカラムに前記サンプル流体を流すステップであって、前記アフィニティカラムは2つ以上の層を含み、各層は1つ以上の対象標的に結合する1つ以上の捕獲薬剤を含み、前記アフィニティカラム内の各層は他の層とは異なる分子に結合することができ、前記アフィニティカラムは前記マイクロコイルの中に少なくとも部分的に位置する、流すステップと、
(d)前記アフィニティカラムの中の磁気共鳴の検出を可能にする周波数で前記同調インダクタと前記マイクロコイルとにエネルギーを与えるステップと、
(e)前記アフィニティカラムの1つ以上の層に存する磁性粒子−標的複合体を検出するために前記マイクロコイルから受信された信号を処理するステップと、
を含む方法。 - 請求項3または4記載の方法において、
流体システムは、25ミクロンと550ミクロンとの間の内径を有する別々のマイクロコイルに近接して各々配置された複数の導管を含み、各マイクロコイルは同調インダクタに操作可能に各々結合され、かつ実効磁気共鳴トランスミッタコイルまたは実効磁気共鳴レシーバコイルであり、各導管はサンプルリザーバと流体連絡している流体システムの一部であり、
各同調インダクタと各マイクロコイルとは、前記サンプル流体の中の磁気共鳴の検出を可能にする周波数でエネルギーを与えられ、
各マイクロコイルから受信された信号は、流動する前記流体中の磁性粒子−標的複合体を検出するために処理される方法。 - 請求項1〜5のいずれか記載の方法において、
前記信号処理は、前記マイクロコイルから受信された前記信号の中の複数の周波数成分および複数の振幅成分を特定することと、前記複数の振幅成分および複数の周波数成分を前記マイクロコイルの軸方向長さに沿う複数の位置における流動する前記流体中の標識化されているエンティティの存在または不存在と相関させることとを含む方法。
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