JP5530058B2 - カロテノイドが安定化された水性製剤 - Google Patents

Description

本発明は、カロテノイド、δ−トコフェロールおよびジブチルヒドロキシトルエンを含有し、カロテノイドが安定に保持され、製剤の変色が抑制される水性製剤に関する。

カロテノイドは様々な動植物中に広く分布する脂溶性の色素であり、近年の研究では活性酸素消去作用、免疫賦活作用、発ガン抑制作用などの有用な活性を示すことが報告されているため、内服剤・外用剤の両面からその活用が期待されている。しかし、カロテノイドは光や熱などによって容易に酸化されることが知られているため、安定化する方法が種々検討されており、例えば、アスコルビン酸やトコフェロールと併用することが知られているが、α−トコフェロールとの併用だけでは不十分であるためさらにイソステアリン酸ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（特許文献１）と併用することなどが行われている。
このようにカロテノイドの安定化に対する検討は更なる改善が求められている。

特開２００２−２６５３１３号公報

本発明は、カロテノイドが安定化され、製剤の変色が抑制された水性製剤を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行なった結果、カロテノイドを含有する水性製剤に、δ−トコフェロールおよびジブチルヒドロキシトルエンを併用することで、カロテノイドが安定に保持され、製剤の変色が抑制されることを見いだした。

すなわち、本発明は、以下の（１）〜（１４）に示す水性製剤である。
（１）カロテノイド、δ−トコフェロールおよびジブチルヒドロキシトルエンを含有する水性製剤。
（２）カロテノイドが、アスタキサンチン、ゼアキサンチン、ルテイン、カロテンまたはリコペンである（１）記載の水性製剤。
（３）δ−トコフェロールを0.01〜0.2重量％含有する（１）または（２）記載の水性製剤。
（４）ジブチルヒドロキシトルエンを0.01〜0.1重量％含有する（１）〜（３）のいずれかに記載の水性製剤。
（５）さらに非イオン界面活性剤を含有する（１）〜（４）のいずれかに記載の水性製剤。
（６）非イオン界面活性剤を0.1〜1.0％重量％含有する（５）に記載の水性製剤。
（７）さらにキレート剤を含有する（１）〜（６）のいずれかに記載の水性製剤。
（８）さらに多価アルコール、グリコールエーテルおよび油脂からなる群から選択される１種または２種以上を含有する（１）〜（７）のいずれかに記載の水性製剤。
（９）２５℃における粘度が5000mPaS以下である（１）〜（８）のいずれかに記載の水性製剤。
（１０）アスタキサンチン、δ−トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエンおよび非イオン界面活性剤を含有する水性製剤。
（１１）非イオン界面活性剤を0.1〜1.0％重量％含有する（１０）に記載の水性製剤。
（１２）さらにエデト酸ナトリウムを含有する（１０）または（１１）に記載の水性製剤。
（１３）２５℃における粘度が5000mPaS以下である（１０）〜（１２）のいずれかに記載の水性製剤。
（１４）水性製剤が皮膚外用剤である、（１）〜（１３）のいずれかに記載の水性製剤。
また、本発明は以下の（１５）〜（１８）に示す水性製剤の安定化方法をも包含する。
（１５）δ−トコフェロールおよびジブチルヒドロキシトルエンを併用することによる、カロテノイドを含有する水性製剤の安定化方法。
（１６）さらに非イオン界面活性剤を併用する（１５）に記載の水性製剤の安定化方法。
（１７）さらにエデト酸ナトリウムを併用する（１５）または（１６）に記載の水性製剤の安定化方法。
（１８）水性製剤が皮膚外用剤である、（１５）〜（１７）のいずれかに記載の安定化方法。
なお、本明細書中、特に言及しない限り、％は重量％を意味するものとする。

本発明では、カロテノイド、δ−トコフェロールおよびジブチルヒドロキシトルエンを含有することで、カロテノイドが安定に保持され、製剤の変色を抑制することができる。また、カロテノイドを含有する水性製剤に、δ−トコフェロールおよびジブチルヒドロキシトルエンを併用することで、水性製剤を長期間安定保持することができる。このため、カロテノイドの作用をその配合量に応じて長期間有効に発揮することができる。

本発明の水性製剤は、カロテノイド、δ−トコフェロールおよびジブチルヒドロキシトルエンを含有することを特徴とする。

本発明で用いられるカロテノイドとは、化学式 C₄₀H₅₆ のカロテン骨格を有する化合物であり、炭化水素のみからなるカロテン類とヘテロ原子も含むキサントフィル類がある。カロテン類としては例えばカロテン、リコペンなどが挙げられ、キサントフィル類としては例えばアスタシン、アスタキサンチン、カンタキサンチン、カプサンシン、クリプトキサンチン、ルテイン、エチネノン、ロドキサンチン、ゼアキサンチンなどが挙げられ、好ましくはアスタキサンチン、ゼアキサンチン、ルテイン、カロテンまたはリコペンであり、特に好ましくはアスタキサンチン又はルテインである。
本発明において水酸基を有するカロテノイド（例えば、アスタキサンチン、カプサンシン、クリプトキサンチン、ルテイン、ゼアキサンチンなど）はエステル誘導体であっても良く、酢酸、プロピオン酸、酪酸、オクチル酸、ラウリル酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、リノレン酸、リノール酸などの脂肪酸エステルが挙げられる。
本発明において、カロテノイドは１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。また本発明に用いるカロテノイドは、動植物から抽出・精製したものであっても、化学合成したものであっても良い。

本発明で用いるカロテノイドの配合量は、本発明の効果を奏すれば特に制限されず、意図する効果や、皮膚外用剤として用いる場合には皮膚への使用感などを考慮して適宜選択して用いることができる。例えば、カロテノイドの配合割合は、水性製剤全体に対して0.001〜90重量％、より一般的には0.002〜50重量％、さらに一般的には0.004〜5重量％とすることができる。また本発明の水性製剤が皮膚外用剤である場合には、該皮膚外用剤全体に対して、通常0.001〜0.1重量％、好ましくは0.002〜0.05重量％、特に好ましくは0.004〜0.01重量％であれば良い。本発明の水性製剤では著しく高い安定化効果が得られるため、このような少量であっても十分なカロテノイド安定化効果が得られる。

本発明で用いるδ−トコフェロールは、医薬品、医薬部外品、化粧品又は食品の分野において使用可能な成分として市販されているδ−トコフェロールを用いることができる。
本発明で用いるδ−トコフェロールの配合量は、本発明の効果を奏すれば特に制限されず、意図する効果や、皮膚外用剤として用いる場合には皮膚への使用感などを考慮して適宜選択して用いることができる。例えば、δ−トコフェロールの配合割合は、水性製剤全体に対して0.001〜90重量％、より一般的には0.005〜50重量％、さらに一般的には0.01〜5重量％とすることができる。また本発明の水性製剤が皮膚外用剤である場合には、該皮膚外用剤全体に対して、通常0.001〜2重量％、好ましくは0.005〜1重量％、特に好ましくは0.01〜0.2重量％であれば良い。本発明の水性製剤では著しく高い安定化効果が得られるため、このような少量であっても十分なカロテノイド安定化効果が得られる。

本発明で用いるジブチルヒドロキシトルエンは、医薬品、医薬部外品、化粧品又は食品の分野において使用可能な成分として市販されているジブチルヒドロキシトルエンを用いることができる。
本発明で用いるジブチルヒドロキシトルエンの配合量は、本発明の効果を奏すれば特に制限されず、意図する効果や、皮膚外用剤として用いる場合には皮膚への使用感などを考慮して適宜選択して用いることができる。例えば、ジブチルヒドロキシトルエンの配合割合は、水性製剤全体に対して0.001〜10重量％、より一般的には0.005〜1重量％、特に好ましくは0.01〜0.5重量％とすることができる。また本発明の水性製剤が皮膚外用剤である場合には、該皮膚外用剤全体に対して、通常0.001〜0.5重量％、好ましくは0.005〜0.3重量％、特に好ましくは0.01〜0.1重量％であれば良い。本発明の水性製剤では著しく高い安定化効果が得られるため、このような少量であっても十分なカロテノイド安定化効果が得られる。

本発明の水性製剤には製剤安定化のため、さらに非イオン界面活性剤を配合することができる。非イオン界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレン（以下、POEと言う）−オクチルドデシルアルコールやPOE−２−デシルテトラデシルアルコール等のPOE−分岐アルキルエーテル；POE−オレイルアルコールエーテルやPOE−セチルアルコールエーテル等のPOE−アルキルエーテル；POE−ソルビタンモノオレエート、POE−ソルビタンモノイソステアレート、及びPOE−ソルビタンモノラウレート等のPOE−ソルビタンエステル；グリセリンモノオレエート、グリセリンモノステアレート、及びグリセリンモノミリステート等のグリセリン脂肪酸エステル；POE−グリセリンモノオレエート、POE−グリセリンモノステアレート、及びPOE−グリセリンモノミリステート等のPOE−グリセリン脂肪酸エステル；POE−ジヒドロコレステロールエステル、POE−硬化ヒマシ油、及びPOE−硬化ヒマシ油イソステアレート等のPOE−硬化ヒマシ油脂肪酸エステル；POE−オクチルフェニルエーテル等のPOE−アルキルアリールエーテル；モノイソステアリルグリセリルエーテルやモノミリスチルグリセリルエーテル等のグリセリンアルキルエーテル；POE−モノステアリルグリセリルエーテル、POE−モノミリスチルグリセリルエーテル等のPOE−グリセリンアルキルエーテル；グリセリルモノステアレート、グリセリルモノパルミテート、グリセリルモノイソステアレート、グリセリルジイソステアレート等のグリセリン脂肪酸エステル；ジグリセリルモノステアレート、デカグリセリルデカステアレート、デカグリセリルデカイソステアレート、及びジグリセリルジイソステアレート等のポリグリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられ、好ましくはPOE−ソルビタンモノイソステアレート、POE−硬化ヒマシ油、グリセリルモノステアレートである。

これらの非イオン界面活性剤は、１種単独で使用してもまた２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
前記非イオン界面活性剤を使用する場合、本発明の水性製剤への配合割合としては、生体（皮膚や粘膜など）に影響を与えず且つ本発明の効果を妨げないことを限度として特に制限されず、適宜選択して使用することができる。中でも本発明の水性製剤は全て油溶性であるカロテノイド、δ−トコフェロールおよびジブチルヒドロキシトルエンを含有しており、非イオン界面活性剤の総量が低い（特に、水性製剤における油溶性化合物の可溶化系において）ほど、一般的には製剤安定化が困難となるが、本発明においては非イオン界面活性剤の総量が0.1〜1.0重量％、さらには0.2％〜0.8重量％であっても製剤安定化できる。

本発明の水性製剤には製剤安定化のため、さらにキレート剤を配合することができる。キレート剤としては、例えば、エチレンジアミン４酢酸（エデト酸）、エチレンジアミン４酢酸塩（ナトリウム塩（エデト酸ナトリウム：日本薬局方、ＥＤＴＡ−２Ｎａなど）、カリウム塩など）、フィチン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、ポリリン酸、メタリン酸などが挙げられ、好ましくは、エデト酸、エデト酸ナトリウム、エデト酸カリウムであり、特に好ましくはエデト酸ナトリウムである。

これらのキレート剤は１種又は２種以上を組み合わせて使用でき、本発明の水性製剤に配合する割合は、キレート剤の合計量として、水性製剤全体に対して通常0.0003〜0.5重量％であり、好ましくは0.01〜0.3重量％、特に好ましくは0.05〜0.2重量％であれば良い。

また、本発明の水性製剤が皮膚外用剤である場合にその使用感を改善する目的などのために、さらに多価アルコールを配合することができる。多価アルコールとしては、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、1,2−ブチレングリコール、1,3−ブチレングリコール、2,3−ブチレングリコール、イソプレングリコール、1,2−ペンチレングリコール、1,2−ヘキシレングリコール、オクチレングリコール、グリセリン、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、ジグリセリン、ポリエチレングリコールなどが挙げられ、好ましくはプロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、グリセリン、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、ポリエチレングリコールである。

これらの多価アルコールは、１種又は２種以上を組み合わせて使用でき、多価アルコールの合計量として、水性製剤全体に対して通常0.0003〜40重量％であり、好ましくは0.01〜30重量％、特に好ましくは0.05〜20重量％であれば良い。

また、本発明の水性製剤が皮膚外用剤である場合にカロテノイドの経皮吸収を促進する目的などのために、さらにグリコールエーテルを配合することができる。グリコールエーテルとは医薬品、医薬部外品または化粧品分野において皮膚外用剤の成分として用いられている、25℃で液体であるジオールまたはその縮合体の水酸基の片方または両方がエーテル化した化合物である。グリコールエーテルとしては、例えば、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテルなどが挙げられ、好ましくはジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテルである。

これらのグリコールエーテルは、１種又は２種以上を組み合わせて使用でき、グリコールエーテルの合計量として、水性製剤全体に対して通常0.0003〜20重量％であり、好ましくは0.01〜10重量％、特に好ましくは0.05〜5重量％であれば良い。

また、本発明の水性製剤が皮膚外用剤である場合にその使用感を改善する目的などのため、さらに油脂を配合することができる。油脂としては、医薬品、医薬部外品、化粧品又は食品の分野において使用可能な成分として用いられるものであれば特に限定されない。例えば、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル、トリオクタノインなどのトリグリセリド；流動パラフィン、スクワレン、スクワラン、マイクロクリスタリンワックス、セレシンワックス、パラフィンワックス、ワセリン等の炭化水素類；ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、イソステアリン酸、ベヘニン酸等の天然及び合成脂肪酸；セタノール、ステアリルアルコール、ヘキシルデカノール、オクチルデカノール、ラウリルアルコール等の天然及び合成高級アルコール；ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、オレイン酸オクチルドデシル、コレステロールオレート等の高級カルボン酸エステルやエーテル類；大豆油、米油、菜種油、綿実油、ゴマ油、サフラワー油、ヒマシ油、オリーブ油、カカオ油、椿油、ヒマワリ油、パーム油、アマ油、シソ油、シア油、ヤシ油、ホホバ油、グレープシード油、及びアボガド油等の植物油脂；ミンク油、卵黄油、牛脂、乳脂、及び豚脂等の動物油脂；ミツロウ、鯨ロウ、ラノリン、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、木ロウ等のロウ類；シリコーン油等が挙げられ、好ましくはトリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル、トリオクタノイン、スクワランである。

これらの油脂は１種又は２種以上を組み合わせて使用でき、油脂の合計量として、水性製剤全体に対して通常0.001〜1重量％であり、好ましくは0.005〜0.5重量％であれば良い。

本発明の水性製剤はカロテノイドが安定に保持されていれば良いが、カロテノイドの安定性が悪くなる低粘度においてもカロテノイドを安定に保持することができる。水性製剤の粘度は本発明の効果を奏すれば特に制限されないが、２５℃における粘度として好ましくは5000mPaS以下であり、より好ましくは2000mPaS以下であり、さらに好ましくは500mPaS以下であり、特に好ましくは100mPaS以下である。

粘度は、当該分野で公知の任意の方法により測定され得る。例えば、本発明の水性製剤の２５℃における粘度は、１００ｍｌのネジ口ガラス瓶に製剤を入れ、２５℃に恒温化した後、Ｂ型粘度計を使用して、その粘度に最適のローター及び回転速度（rpm）を選択して測定され得る。Ｂ型粘度計としては、ＶＩＳＣＯＭＥＴＥＲ ＴＶ−１０Ｍ（東機産業株式会社製）などが使用され得る。

Ｂ型粘度計としてＶＩＳＣＯＭＥＴＥＲ ＴＶ−１０Ｍ（東機産業株式会社製）を使用して粘度を測定する場合の一例を挙げると、水性製剤の粘度が2000mPaS〜5000ｍPaSである場合には、Ｍ２ローターで２５℃、回転速度６ｒｐｍ、１分経過後に測定した場合の値をいい、水性製剤の粘度が1000mPaS〜2000ｍPaSである場合には、Ｍ２ローターで２５℃、回転速度１２ｒｐｍ、１分経過後に測定した場合の値をいい、水性製剤の粘度が100mPaS〜1000ｍPaSである場合には、Ｍ１ローターで２５℃、回転速度６ｒｐｍ、１分経過後に測定した場合の値をいう。

さらに本発明の水性製剤には、製剤安定性のため、または本発明の水性製剤が皮膚外用剤である場合にはその使用感を改善する目的などのために、さらに水溶性高分子を配合することができる。水溶性高分子としては、例えば、ポリマー［ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、ポリビニル（メタ）アクリレート、ポリ（メタ）アクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンイミン、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、スチレン・ビニルピロリドン共重合体など］、セルロース又はその誘導体（セルロース；メチルセルロース、エチルセルロースなどのセルロースエステル；ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロースなどのセルロースエーテル；ニトロセルロースなど）など］、ガム質（アラビアガム、カラヤガム、キサンタンガム、キャロブガム、グアーガム、ベンゾインゴム、ローカストビーンガムなど）、多糖類（寒天、アルギン酸、デキストリン、デキストラン、ガラギーナン、ペクチン、ポリガラクツロン酸、エラスチン、ヘパリン、ヘパリノイド、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、セラミドなど）、タンパク質（カゼイン、ゼラチン、コラーゲン、リボ核酸、デオキシリボ核酸など）、などが挙げられ、好ましくはカルボキシビニルポリマー、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、スチレン・ビニルピロリドン共重合体、ヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガムである。

これらの水溶性高分子は、１種又は２種以上を組み合わせて使用でき、水溶性高分子の合計量として、水性製剤全体に対して通常0.0003〜20重量％であり、好ましくは0.01〜10重量％、特に好ましくは0.05〜5重量％であれば良い。

本発明の水性製剤には、他の有用な作用を付加するため美白成分、抗炎症成分、細胞賦活化成分、抗シワ成分、保湿成分等の各種成分を１種または２種以上組み合わせて配合することができる。これらの各成分としては、医薬品、医薬部外品、化粧品又は食品の分野において使用可能な成分として従来から使用され、また将来使用されるものであれば特に制限されず、任意のものを適宜選択し使用することができる。

美白成分としては、ハイドロキノン、アルブチンなどのキノン類、グリコール酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸などのα−ヒドロキシ酸、アスコルビン酸、テトライソパルミチン酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビル、パルミチン酸アスコルビル、リン酸Ｌ−アスコルビルマグネシウム、アスコルビン酸グルコシドなどのビタミンＣ又はその誘導体、イリス（アイリス）、アーモンド、アロエ、イチョウ、ウーロン茶、エイジツ、オウゴン、オウレン、オトギリソウ、オドリコソウ、海藻、カッコン、カミツレ、カンゾウ、クチナシ、クジン、コムギ、コメ、コメハイガ、コメヌカ、シソ、シャクヤク、センキュウ、ソウハクヒ、ダイズ、茶、テルミナリア、トウキ、トウキンセンカ、ハマメリス、ベニバナ、ボタンピ、ヨクイニン、エノキ、カキ（Ｄｉｏｓｐｙｒｏｓ ｋａｋｉ）、チョウジ等の植物に由来する成分、エキス及び精油、プラセンタ、システイン、エラグ酸、コウジ酸、フィチン酸、ルシノール、オリザノール等が挙げられる。好ましくは、ハイドロキノン、アルブチン、乳酸、アスコルビン酸、テトライソパルミチン酸アスコルビル、イリスエキス、テルミナリアエキス、システインを挙げることができる。これらの美白成分は１種または２種以上を用いてもよい。

上記美白成分を用いる場合、本発明の水性製剤に配合する割合は、本発明の効果を奏すれば特に制限されず、意図する効果や、皮膚外用剤として用いる場合には皮膚への使用感などを考慮して適宜選択して用いることができる。例えば、本発明の水性製剤が皮膚外用剤である場合には、該皮膚外用剤全体に対して、通常0.0003〜20重量％であり、好ましくは0.01〜10重量％、特に好ましくは0.05〜5重量％であれば良い。

抗炎症成分としては、アラントイン、カラミン、グリチルリチン酸又はその誘導体、グリチルレチン酸又はその誘導体、酸化亜鉛、グアイアズレン、塩酸ピリドキシン、メントール、カンフル、サリチル酸又はその誘導体等が挙げられる。好ましくはアラントイン、グリチルリチン酸又はその誘導体、グリチルレチン酸又はその誘導体、グアイアズレン、メントールである。

上記抗炎症剤を用いる場合、本発明の水性製剤に配合する割合は、本発明の効果を奏すれば特に制限されず、意図する効果や、皮膚外用剤として用いる場合には皮膚への使用感などを考慮して適宜選択して用いることができる。例えば、本発明の水性製剤が皮膚外用剤である場合には、該皮膚外用剤全体に対して、通常0.0003〜10重量％であり、好ましくは0.01〜5重量％である。

細胞賦活化成分としては、γ-アミノ酪酸、ε-アミノカプロン酸などのアミノ酸類：レチノール、チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸類などのビタミン類：グリコール酸、乳酸などのα-ヒドロキシ酸類：タンニン、フラボノイド、サポニン、アラントイン、感光素301号などが挙げられる。好ましくは、γ-アミノ酪酸、ε-アミノプロン酸などのアミノ酸類：レチノール、チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸類などのビタミン類である。

上記細胞賦活成分を用いる場合、本発明の効果を奏すれば特に制限されず、意図する効果や、皮膚外用剤として用いる場合には皮膚への使用感などを考慮して適宜選択して用いることができる。例えば、本発明の水性製剤が皮膚外用剤である場合には、該皮膚外用剤全体に対して、通常0.0003〜10重量％であり、より好ましくは0.01〜5重量％である。

抗シワ成分としては、コエンザイムQ10、カイネチン、グリコール酸、コラーゲン、ヒアルロン酸ナトリウム、アセチルヒアルロン酸ナトリウム、アロエエキス、海藻エキス、マロニエエキス、ローズマリーエキス、ヤグルマソウエキスなどが挙げられ、好ましくはコエンザイムQ10、カイネチン、ヒアルロン酸ナトリウム、アセチルヒアルロン酸ナトリウム、ローズマリーエキスである。

本発明で用いる抗シワ成分の配合量は、特に制限されないが、意図する効果や、皮膚外用剤として用いる場合には皮膚への使用感などを考慮して適宜選択して用いることができる。例えば、本発明の水性製剤が皮膚外用剤である場合には、該皮膚外用剤全体として、通常0.1〜30重量％、好ましくは0.5〜25重量％、特に好ましくは1〜20重量％であれば良い。

保湿成分としては、アラニン、セリン、ロイシン、イソロイシン、スレオニン、グリシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、グルコサミン、テアニンなどのアミノ酸及びその誘導体；コラーゲン、コラーゲンペプチド、ゼラチン等のペプチド；ソルビトールなどの糖アルコール；レシチン、水素添加レシチン等のリン脂質；ヒアルロン酸、ヘパリン、コンドロイチン等のムコ多糖；乳酸、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、尿素などのＮＭＦ由来成分のほか、ポリグルタミン酸などがあげられる。好ましいものは、アラニン、セリン、グリシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、グルコサミン、テアニン、コラーゲン、コラーゲンペプチド、水素添加レシチン、ヒアルロン酸、ヘパリン、コンドロイチン、乳酸、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、ポリグルタミン酸である。

保湿剤を用いる場合、本発明の効果を奏すれば特に制限されず、意図する効果や、皮膚外用剤として用いる場合には皮膚への使用感などを考慮して適宜選択して用いることができる。例えば、本発明の水性製剤が皮膚外用剤である場合には、該皮膚外用剤全体に対して、通常0.1〜10重量％、好ましくは0.1〜5重量％、より好ましくは0.5〜5重量％を挙げることができる。

本発明の水性製剤には、外観安定性や粘度等の品質を損なわず、また本発明の効果を損なわない量的及び質的範囲内で、必要に応じて医薬品、医薬部外品、化粧品又は食品の分野において使用可能な成分として一般的に用いられる各種の成分、例えば、増粘剤、防腐剤、紫外線防御剤、ｐＨ調整剤、香料、甘味剤、矯味剤、清涼化剤、安定化剤、懸濁化剤、粘稠剤、溶解補助剤、緩衝剤、着色剤等を配合することができる。なお、これらの成分は１種単独で、または２種以上を任意に配合することができる。

本明細書において「水性製剤」とは、製剤中に水を含む任意の製剤を指し、その製剤中における水の割合は特に限定されないが、好ましくは、製剤中に水を３０重量％以上、より好ましくは５０重量％以上、更に好ましくは８０重量％以上、特に好ましくは９０重量％以上の割合で含有するものをいう。

本発明の水性製剤の調製方法は、特に制限されず、通常の水性製剤を調製するのに必要な各種成分などを適宜選択、配合して、常法により調製することができる。また、本発明の水性製剤の外皮への適用量や経口投与量、用法などは特に制限されず、通常、一日数回、適量を皮膚等の外皮に塗布する、或いは適量を経口投与するなどして用いることができる。
本発明の水性製剤は、種々の形態に調製することができる。例えば、軟膏剤、液剤（ローション状液剤、乳液状液剤、エアゾール状液剤、ドリンク剤、シロップ剤などを含む）、ゲル剤（液晶、マイクロエマルジョン、リポソームなどを含む）、クリーム剤などの剤型が挙げられ、液剤（ローション状液剤、乳液状液剤、エアゾール状液剤、ドリンク剤、シロップ剤などを含む）、ゲル剤（液晶、マイクロエマルジョン、リポソームなどを含む）が好ましく、特に２５℃における粘度が5000mPaS以下である、液剤（ローション状液剤、乳液状液剤、エアゾール状液剤、ドリンク剤、シロップ剤などを含む）、ゲル剤（液晶、マイクロエマルジョン、リポソームなどを含む）に適用すると有用である。

本発明の水性製剤は、通常ｐＨ１〜８の液性を備えていればよいが、本発明の水性製剤が皮膚外用剤である場合には、皮膚や粘膜に対する低刺激性、及び皮膚使用感のよさという観点から、好ましくはｐＨ２〜７、より好ましくはｐＨ２〜６の酸性領域であることが望ましい。

本発明の水性製剤は、カロテノイドの作用発揮が望まれる任意の用途に用いることができ、内服剤としても外用剤としても用いることができる。好ましくは、本発明の水性製剤は外用剤であり、特に好ましくは、皮膚外用剤である。

本発明の水性製剤が皮膚外用剤である実施形態において、本発明の皮膚外用剤は、例えば、口紅、頬紅及び美爪料等のメーキャップ化粧料；乳液、クリーム、ローション、オイル及びパックなどの基礎化粧料；洗顔料やクレンジング、ボディ洗浄料などの洗浄料；美白剤、紫外線防御剤などの、化粧品、外用医薬品または外用医薬部外品の分野に属する各種の外用組成物とすることができる。皮膚への作用効果から、本発明は皮膚外用剤（外皮用の製剤）等の外皮に適用される製品に使用される基礎化粧料、洗浄料、美白剤が好ましく、基礎化粧料（中でもローション）が特に好ましい。

また本発明の水性製剤が内服剤である実施形態において、本発明の内服剤は、例えば、医薬品、医薬部外品、食品（例えば、老人用食品、特別用途食品、特定保健用食品、条件付特定保健用食品、栄養機能食品、機能性食品、健康補助食品、サプリメント、健康食品、製菓、菓子、ペットフード、飼料）などの各種の内服用組成物とすることができる。

また本発明は、カロテノイドを含有する水性製剤の安定化方法をも包含する。本発明の安定化方法において、水性製剤の安定化は、カロテノイドにδ−トコフェロールおよびジブチルヒドロキシトルエンを併用することによって達成できる。
本発明の方法において、カロテノイド、δ−トコフェロールおよびジブチルヒドロキシトルエンやこれらの含有量などについては、前記水性製剤で用いたものと同様である。さらに本方法にて得られた物は、用途などに応じて１日あたり１回から数回に分けて、公知あるいは慣用されている用法・用量にて使用することができる。

以下に本発明を実施例及び試験例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例等に限定されるものではない。

試験例１ アスタキサンチンの製剤安定化評価
表１に記載の処方に従って、アスタキサンチン、δ−トコフェロールおよびジブチルヒドロキシトルエン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60を混合し、他の成分と溶解させて製剤（液剤）を調製した。調製直後および70℃の恒温槽（遮光下）にて3日保管後の各製剤について、ヘキサンにて各製剤からアスタキサンチンを抽出し、470nmの吸光度からアスタキサンチン残存率を算出した。また、分光測色計CM-3500d（MINOLTA製）を用いて、国際照明委員会（CIE）のL*a*b表色系を用いて測定し、調製直後の製剤を基準としてΔＥ（色差）を算出した。
結果を表１に示す。

比較例１では残存率は60％以下であり、ΔＥも３を超え退色が目視で確認できた。ジブチルヒドロキシトルエンを加えた比較例２では、残存率は80％になったが、Δｂの値からやや黄色に変色する傾向が見られた。比較例３ではさらに残存率は改善したが、ΔＥが３を超え黄色への変色が強くなっていること、調整直後の製剤（室温）に白濁が確認されたため製剤としては不適である。また、トコフェロールを加えた比較例４、５では、色差は改善したが残存率の改善はまだ十分ではない。一方、実施例１は、残存率および色差が十分に改善されていた。 さらに実施例１、および実施例１のδ−トコフェロールをα−トコフェロールに置換した比較例６について検討を重ねたところ、70℃8日後には比較例６はΔＥが6.0で目視でも黄色味が強く問題があるが、実施例１は残存率87％、ΔＥ1.7と高い製剤安定性を示すことがわかった。また、比較例２のジブチルヒドロキシトルエンをパルミチン酸アスコルビルに置換した製剤（比較例７）の調製を試みたが、パルミチン酸アスコルビルが均一に溶解しなかったため、不適と判断した。
一般的には不安定な化合物の場合、配合量が少量になると安定性がより悪化するが、本発明においてはカロテノイドが少量であっても安定化されていることが確認された。
このように、本発明の水性製剤は、製剤の変色を抑制し、カロテノイドを製剤中で安定化できることがわかった。
また、上記実施例１及び比較例１〜７の各製剤について、２５℃における粘度を測定した。Ｂ型粘度計（ＶＩＳＣＯＭＥＴＥＲ ＴＶ−１０Ｍ、東機産業株式会社製）を用い、製剤直後の各製剤をそれぞれ１００ｍｌのネジ口ガラス瓶に入れて、２５℃に恒温化した後、Ｍ１ローターで２５℃、回転速度６０ｒｐｍ、１分経過後の値を読み取った。その結果、いずれの製剤も、測定下限以下の10mPaS以下であり、非常に低粘度の水性製剤であることが認められた。従って、カロテノイドの安定性が一般に悪くなる低粘度の水性製剤においても、本発明によれば、極めて安定にカロテノイドを保持できることが示された。

試験例２ ルテインの製剤安定化評価
表２に記載の処方に従って、ルテイン、δ−トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンを混合し、他の成分を溶解させて水性製剤（水性液剤）を調製した。製剤直後及び６０℃の恒温槽（遮光下）にて５日間静置後の各製剤について、ルテイン残存量を測定した。ルテイン残存量は、ルテインに特異的な吸収波長である445nmにおける吸光度測定により定量した。この定量結果を基に、製剤直後のルテイン量を100％として、５日後のルテイン残存率を算出した。この結果を、表２の最下欄に示す。

表２に示されるように、ルテインにδ−トコフェロールとジブチルヒドロキシトルエンとを組合せることにより、９０％を超える著しく高いルテイン残存率が示されることが確認された（実施例２、３、４）。一方、比較例をみると、δ−トコフェロールもジブチルヒドロキシトルエンも含まない比較例８ではルテイン残存率は約３２％であり、製剤中におけるルテインが非常に不安定であることが分かる。また、ジブチルヒドロキシトルエンを加えた比較例９や、δ−トコフェロールを加えた比較例１０では、ルテイン残存率は比較例８に比べれば改善が認められるものの、本願製剤（実施例２〜４）に比べると明らかに低い。そして、強い抗酸化力を有するとして一般に周知のアスコルビン酸を0.1重量％にまでも多量に含む比較例１１でも、ルテイン残存率はわずか７６．５％に過ぎないものであった。
一方、実施例３におけるδ−トコフェロールとジブチルヒドロキシトルエンの合計量は0.05重量％（0.025重量％＋0.025重量％）であり、前記比較例９におけるジブチルヒドロキシトルエンの配合量（0.05重量％）及び前記比較例１０におけるδ−トコフェロールの配合量（0.05重量％）と同等であるにもかかわらず、ルテイン残存率は著しく改善された。とりわけ、実施例４におけるδ−トコフェロールとジブチルヒドロキシトルエンの合計量は、わずか0.02重量％と極めて少量であるにもかかわらず、前記比較例９や比較例１０よりも著しく高いルテイン残存率を示し得た。以上の結果より、δ−トコフェロールとジブチルヒドロキシトルエンは、それぞれを単独で多量に用いる場合よりも、併用することによって、少量でも著しく高い安定化効果を奏し得ることが確認された。

さらに、実施例２のδ−トコフェロールをα−トコフェロールに置換した比較例１２について検討したところ、経時的に製剤が変色してしまうことが認められた。そこで、６０℃の恒温槽（遮光下）にて５日間及び１０日間静置後の製剤について、実施例１と同様にして分光測色計によりＬ＊ａ＊ｂ表色系を用いて測定し、製剤直後を基準としてΔＥ（色差）を算出した。その結果、６０℃で５日間保存後では、ΔＥが３．９９となり、またΔｂの値から黄色味が強くなる傾向が認められた。さらに６０℃で１０日間保存後では、ΔＥは８．０７となり著しい変色が認められた。以上の結果から、α−トコフェロールを用いた比較例１２では、経時的に黄色着色への著しい変色が進み、製剤としては不適であることが確認された。

さらに、上記実施例２〜４及び比較例８〜１２の各製剤の２５℃における粘度を、実施例１と同様の方法で測定した。その結果、いずれの製剤も測定下限以下の10ｍPaS以下であり、非常に低粘度の水性製剤であった。従って、本実施例においても、カロテノイドの安定性が一般に悪くなる低粘度の水性製剤において、極めて安定にカロテノイドを保持できることが確認された。

以下に製剤実施例を挙げる。なお、以下の実施例中の配合量は、特に単位の記載のないものについてはすべて重量％を表す。

実施例５：化粧水
アスタキサンチン ０．０１
d-δ-トコフェロール ０．０８
ジブチルヒドロキシトルエン ０．０２
ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノイソステアレート ０．４
エデト酸三ナトリウム ０．０５
１,３-ブチレングリコール ６．０
グリセリン ２．０
トリ（カプリル／カプリン酸）グリセリル ０．０１
キサンタンガム ０．０５
コハク酸 ０．２
コハク酸ナトリウム ０．５
防腐剤 適量
香料 適量
精製水 残量
１００％

実施例６：ジェル状化粧水
アスタキサンチン ０．００６
d-δ-トコフェロール ０．０４
ジブチルヒドロキシトルエン ０．０６
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０ ０．６
エデト酸ナトリウム ０．０５
１,３-ブチレングリコール １０．０
グリセリン ４．０
トリ（カプリル／カプリン酸）グリセリル ０．1
カルボキシビニルポリマー ０．１
ヒアルロン酸ナトリウム ０．１
トリエタノールアミン ０．０６
防腐剤 適量
香料 適量
精製水 残量
１００％

実施例７：化粧水
ルテイン ０．００１
d-δ-トコフェロール ０．０５
ジブチルヒドロキシトルエン ０．０５
ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノイソステアレート ０．４
１,３-ブチレングリコール １０．０
無水エタノール ５．０
グリセリン ５．０
ヒドロキシエチルセルロース ０．０５
コハク酸 ０．０２
コハク酸ナトリウム ０．３
防腐剤 適量
香料 適量
精製水 残量
１００％

Claims (10)

1. アスタキサンチン、δ−トコフェロールおよびジブチルヒドロキシトルエンを含有し、製剤中に水を３０重量％以上含有する水性製剤。
2. ２５℃における粘度が５０００ｍＰａＳ以下である、請求項１に記載の水性製剤。
3. アスタキサンチンを０．００２〜５０重量％含有する、請求項１又は２に記載の水性製剤。
4. δ−トコフェロールを０．００５〜５０重量％含有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の水性製剤。
5. ジブチルヒドロキシトルエンを０．００１〜１０重量％含有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の水性製剤。
6. さらに非イオン界面活性剤を含有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の水性製剤。
7. 非イオン界面活性剤を０．１〜１．０％重量％含有する、請求項６に記載の水性製剤。
8. さらにキレート剤を含有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の水性製剤。
9. さらに多価アルコール、グリコールエーテル、及び油脂からなる群から選択される少なくとも１種を含有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の水性製剤。
10. 皮膚外用剤である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の水性製剤。