JP5524082B2 - ヒスタミン−3(h3)受容体リガンドとしての置換スピロ環状ピペリジン誘導体 - Google Patents
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Description
Apodacaら(欧州特許第1311482B1号明細書)は、ヒスタミン受容体によって媒介される障害および症状の治療のための、H3受容体リガンドとしての特定の非イミダゾールアリールオキシピペリジン、その合成、およびその使用について開示した。
Xuらは、特定の6−置換フェニル−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン、その合成、およびインビトロでADPによって誘発されるウサギ血小板凝集阻害活性について開示した。
Barkerら(米国特許出願公開第2006/0217375号明細書)は、オレキシン−1受容体関連障害およびオレキシン−2受容体関連疾患の予防および治療において潜在的に有用な、オレキシン−1受容体の活性アンタゴニストとしてのスピロ[ベンゾジオキサン]化合物について開示した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【特許文献1】 国際公開公報第WO2007/088462号
【特許文献2】 国際公開公報第WO2007/063385号
【特許文献3】 国際公開公報第WO2007/055418号
【非特許文献】
【非特許文献1】 Alguacil L. F.; Perez−Garcia C. Histamine H 3 Receptor: A potential drug target for the treatment of central nervous systems disorders. Current Drug Targets−CNS & Neurological Disorders 2003, 2, 303−131.
【非特許文献2】 Arrang, J. M.; Garbarg, M.; Schwartz, J. C., Auto−inhibition of brain histamine release mediated by a novel class (H 3 ) of histamine receptor. Nature 1983, 302, (5911), 832−7.
【非特許文献3】 Celanire, S.; Wijtmans, M.; Talaga, P.; Leurs, R.; de Esch, I. J., Keynote review: histamine H 3 receptor antagonists reach out for the clinic. Drug Discov Today 2005, 10, (23−24), 1613−27.
【非特許文献4】 Chazot P. L.;, Hann V. H 3 histamine receptor isoforms: New therapeutic targets in the CNS? Current Opinions in Investigational Drugs 2001, 2, 1428−1431.
【非特許文献5】 Chen Z. Effect of histamine H 3 −receptor antagonist clobenprobit on spatial memory of radial maze performance in rats. Acta Pharmacol Sin 2000, 21, 905−910.
【非特許文献6】 Esbenshade, T. A.; Fox, G. B.; Cowart, M. D. Histamine H 3 receptor antagonists: Preclinical promise for treating obesity and cognitive disorders. Molecular interventions 2006, 6, 77−88.
【非特許文献7】 Fox G. B.; Pan J. B.; Esbenshade T. A.; Bennani Y. L.; Black L. A.; Faghih R.; Hancock A. A.; Decker M. W. Effects of histamine H 3 receptor ligands GT−2331 and ciproxifan in a repeated acquisition response in the spontaneously hypertensive rat pup. Behav. Brain Res. 2002, 131, 151−161.
【非特許文献8】 Fox G. B.; Pan J. B.; Radek R. J.; Lewis A. M.; Bitner R. S.; Esbenshade T. A.; Faghih R.; Bennani Y. L.; Williams W.; Yao B. B. Decker M. W.; Hancock A. A. Two novel and selective nonimidazole H 3 receptor Antagonists A−304121 and A−317920: II. In vivo behavioral and neurophysiological characterization. J. Pharmacol. Exper. Ther. 2003, 305, 897−908.
【非特許文献9】 Hancock, A. A.; Esbenshade, T. A.; Krueger, K. M.; Yao, B. B., Genetic and pharmacological aspects of histamine H 3 receptor heterogeneity. Life Sci 2003, 73, (24), 3043−72.
【非特許文献10】 Hancock, A. A.; Fox, G. B. Persepectives on cognitive domains, H 3 receptor ligands and neurological disease. Expert Opin. Investig. Drugs, 2004, 13, 1237−1248.
【非特許文献11】 Komater V. A.; Browman K. E.; Curzon P.; Hancock A. A., Decker M. W.; Fox B. H 3 receptor blockade by thioperamide enhances cognition in rats without inducing locomotor sensitization. Psychopharmacology 2003, 167, 363−372.
【非特許文献12】 Leurs R.; Blandina P.; Tedford C.; Timmerman H. Therapeutic potential of histamine H 3 receptor agonists and antagonists. Trends in Pharmacology 1998, 19, 177−183.
【非特許文献13】 Leurs, R.; Bakker, R. A.; Timmerman, H.; de Esch, I. J., The histamine H 3 receptor: from gene cloning to H 3 receptor drugs. Nat Rev Drug Discov 2005, 4, (2), 107−20.
【非特許文献14】 Lin, J. S.; Sakai, K.; Vanni−Mercier, G.; Arrang, J. M.; Garbarg, M.; Schwartz, J. C.; Jouvet, M., Involvement of histaminergic neurons in arousal mechanisms demonstrated with H 3 −receptor ligands in the cat. Brain Res 1990, 523, (2), 325−30.
【非特許文献15】 Lloyd G.K.; Williams M. Neuronal nicotinic acetylcholine receptors as novel drug targets. J Pharmacol Exp Ther. 2000, 292, 461−467.
【非特許文献16】 Monti, J. M.; Jantos, H.; Ponzoni, A.; Monti, D., Sleep and waking during acute histamine H 3 agonist BP 2.94 or H 3 antagonist carboperamide (MR 16155) administration in rats. Neuropsychopharmacology 1996, 15, 31−5.
【非特許文献17】 Orsetti M.; Ferretti C.; Gamalero S. R.; Ghi P. Histamine H 3 −receptor blockade in the rat nucleus basalis magnocellularis improves place recognition memory. Psychopharmacology 2002, 159, 133−137.
【非特許文献18】 Parmentier R.; Ohtsu H.; Djebbara−Hannas Z.; Valatx J−L.; Watanabe T.; Lin J−S. Anatomical, physiological, and pharmacological characteristics of histidine decarboxylase knock−out mice: evidence for the role of brain histamine in behavioral and sleep−wake control. J. Neurosci. 2002, 22, 7695−7711.
【非特許文献19】 Passani, M. B.; Lin, J. S.; Hancock, A.; Crochet, S.; Blandina, P., The histamine H 3 receptor as a novel therapeutic target for cognitive and sleep disorders. Trends Pharmacol Sci 2004, 25, 618−25.
【非特許文献20】 Repka−Ramirez M. S. New concepts of histamine receptors and actions. Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 227−231.
【非特許文献21】 Rizk A.; Curley J.; Robertson J.; Raber J. Anxiety and cognition in histamine H 3 receptor −/− mice. Eur J Neurosci 2004, 19, 1992−1996.
【非特許文献22】 Rouleau, A.; Heron, A.; Cochois, V.; Pillot, C.; Schwartz, J. C.; Arrang, J. M., Cloning and expression of the mouse histamine H 3 receptor: evidence for multiple isoforms. J Neurochem 2004, 90, 1331−8.
【非特許文献23】 Vanni−Mercier G.; Gigout S.; Debilly G.; Lin J. S. Waking selective neurons in the posterior hypothalamus and their reponse to histamine H 3 −receptor ligands: an electrophysiological study in freely moving cats. Behav Brain Res 2003, 144, 227−241.
【非特許文献24】 Witkin, J. M.; Nelson, D. L., Selective histamine H 3 receptor antagonists for treatment of cognitive deficiencies and other disorders of the central nervous system. Pharmacol Ther 2004, 103, 1−20.
【非特許文献25】 Yao, B. B.; Sharma, R.; Cassar, S.; Esbenshade, T. A.; Hancock, A. A., Cloning and pharmacological characterization of the monkey histamine H 3 receptor. Eur J Pharmacol 2003, 482, (1−3), 49−60.
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
R1は、H、C1−C4アルキル、またはC3−C8シクロアルキルであり;
Wは、−CH2−、−CH2CH2−、または−CH2−O−であり;
kは、0、1、または2であり;mは、0、1、または2であり;かつmおよびkの合計は、1、2、または3であり;
Y2=Y3は、−C(X)=CH−または−CH=C(X)−であり;
Xは、R2、−OR2、−(C1−C3アルキル)−R2、−O−(C1−C3アルキル)−R2、−NHR2、−NHC(=O)R2、または−NHC(=O)NHR2であり;ここで前記C1−C3アルキルは、選択的にOHまたはC1−C4アルコキシで置換され;
R2は、
Aは、F、Cl、またはBrであり;
R3は、H、F、またはC1−C4アルキルであり;
R4は、H、F、またはC1−C4アルキルであり;
R4Aは、H、F、Cl、Br、またはC1−C4アルキルであり;
R5は、H、F、またはC1−C4アルキルであり;
R5Aは、H、F、Cl、Br、C1−C4アルキルまたはフェニルであり;
あるいは、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、選択的に1、2、もしくは3のR14で置換された縮合C3−C6シクロアルキル環を形成する場合があり;
あるいは、R4AおよびR5Aは、それらが結合する炭素原子と一緒になると、
選択的に1、2、もしくは3のR14で置換された縮合フェニル環;
選択的に1、2、もしくは3のR14で置換されたC3−C6シクロアルキル環;
N、O、およびSから選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を有する、選択的に1、2、もしくは3のR14で置換された5〜6員縮合ヘテロアリール環系;または
N、O、S、SO、およびSO2から選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を有する、選択的に1、2、もしくは3のR14で置換された5〜6員縮合ヘテロシクロアルキル環系
を形成する場合があり;
R6は、H、F、またはC1−C4アルキルであり;
R7は、H、F、Cl、Br、またはC1−C4アルキルであり;
R8は、H、−C(=O)R27、−CO2R27、選択的に1〜3のR20で置換されたC1−C6アルキル;
選択的に1〜3のR20Aで置換されたC3−C8シクロアルキル;
選択的に1〜3のR20Aで置換されたC6−C10アリール;
選択的に1〜3のR20Aで置換されたC7−C15アリールアルキル;または
N、O、およびSから選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を有する、選択的に1〜3のR20Aで置換された5〜10員ヘテロアリール環系
であり;
R9は、出現するごとに、独立に、F、Cl、Br、C1−C4アルキル、またはC1−C4アルコキシであり;
R10は、F、Cl、Br、C1−C3アルキル、またはC1−C3アルコキシであり;
R14は、出現するごとに、独立に、F、Cl、Br、I、−OR21、−OR22、−NR23R24、−NHOH、−NO2、−CN、−CF3、(=O)、−C(=O)R21、−CO2R21、−OC(=O)R21、−C(=O)NR23R24、−NR27C(=O)R21、−NR27C(=O)OR21、−OC(=O)NR23R24、−NR27C(=S)R21、−SR21、−S(O)R21、または−S(O)2R21;選択的にOR26で置換されたC1−C6アルキル;C2−C6アルケニル、またはC2−C6アルキニルであり;
R20は、出現するごとに、独立に、F、Cl、Br、I、−OR21、−OR22、−NR23R24、−NHOH、−NO2、−CN、−CF3、(=O)、−C(=O)R21、−CO2R21、−OC(=O)R21、−C(=O)NR23R24、−NR27C(=O)R21、−NR27C(=O)OR21、−OC(=O)NR23R24、−NR27C(=S)R21、−SR21、−S(O)R21、または−S(O)2R21;選択的にOR26で置換されたC1−C6アルキル;C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、フェニル、3〜7員ヘテロシクロアルキル基、または5もしくは6員ヘテロアリール基であり;
R20Aは、出現するごとに、独立に、F、Cl、Br、I、−OR21、−OR22、−NR23R24、−NHOH、−NO2、−CN、−CF3、(=O)、−C(=O)R21、−CO2R21、−OC(=O)R21、−C(=O)NR23R24、−NR27C(=O)R21、−NR27C(=O)OR21、−OC(=O)NR23R24、−NR27C(=S)R21、−SR21、−S(O)R21、または−S(O)2R21;選択的にOR26で置換されたC1−C6アルキル;C2−C6アルケニル、またはC2−C6アルキニルであり;
R21は、出現するごとに、独立に、H、C1−C6アルキル、C6−C10アリール、またはC7−C15アリールアルキルであり;
R22は、出現するごとに、独立に、前記カルボキシル基の水酸基が除去された後のアミノ酸の残渣であり;
R23およびR24は、出現するごとに、独立に、H、C1−C6アルキル、およびC6−C10アリールから選択され;
あるいは、R23およびR24は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、N、O、およびSから選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を有する、選択的に=Oで置換された3〜7員ヘテロシクロアルキル環系を形成し;
R26は、HまたはC1−C6アルキルであり;
R27は、HまたはC1−C6アルキルであり;
nは、0、1、2、または3であり;かつ
zは、0、1、2、3、4、5、または6である)
の化合物ならびに、その立体異性体、立体異性体の混合物、および薬学的に許容される塩形態に関する。
R1は、H、C1−C4アルキル、またはC3−C8シクロアルキルであり;
Wは、−CH2−、−CH2CH2−、または−CH2−O−であり;
kは、0、1、または2であり;mは、0、1、または2であり;かつmおよびkの合計は、1、2、または3であり;
Y2=Y3は、−C(X)=CH−または−CH=C(X)−であり;
Xは、R2、−OR2、−(C1−C3アルキル)−R2、−O−(C1−C3アルキル)−R2、−NHR2、−NHC(=O)R2、または−NHC(=O)NHR2であり;ここで前記C1−C3アルキルは、選択的にOHまたはC1−C4アルコキシで置換され;
R2は、
Aは、F、Cl、またはBrであり;
R3は、H、F、またはC1−C4アルキルであり;
R4は、H、F、またはC1−C4アルキルであり;
R4Aは、H、F、Cl、Br、またはC1−C4アルキルであり;
R5は、H、F、またはC1−C4アルキルであり;
R5Aは、H、F、Cl、Br、C1−C4アルキルまたはフェニルであり;
あるいは、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、選択的に1、2、もしくは3のR14で置換された縮合C3−C6シクロアルキル環を形成する場合があり;
あるいは、R4AおよびR5Aは、それらが結合する炭素原子と一緒になると、
選択的に1、2、もしくは3のR14で置換された縮合フェニル環;
選択的に1、2、もしくは3のR14で置換されたC3−C6シクロアルキル環;
N、O、およびSから選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を有する、選択的に1、2、もしくは3のR14で置換された5〜6員縮合ヘテロアリール環系;または
N、O、S、SO、およびSO2から選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を有する、選択的に1、2、もしくは3のR14で置換された5〜6員縮合ヘテロシクロアルキル環系
を形成する場合があり;
R6は、H、F、またはC1−C4アルキルであり;
R7は、H、F、Cl、Br、またはC1−C4アルキルであり;
R8は、H、−C(=O)R27、−CO2R27、選択的に1〜3のR20で置換されたC1−C6アルキル;
選択的に1〜3のR20Aで置換されたC3−C8シクロアルキル;
選択的に1〜3のR20Aで置換されたC6−C10アリール;
選択的に1〜3のR20Aで置換されたC7−C15アリールアルキル;または
N、O、およびSから選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を有する、選択的に1〜3のR20Aで置換された5〜10員ヘテロアリール環系
であり;
R9は、出現するごとに、独立に、F、Cl、Br、C1−C4アルキル、またはC1−C4アルコキシであり;
R10は、F、Cl、Br、C1−C3アルキル、またはC1−C3アルコキシであり;
R14は、出現するごとに、独立に、F、Cl、Br、I、−OR21、−OR22、−NR23R24、−NHOH、−NO2、−CN、−CF3、(=O)、−C(=O)R21、−CO2R21、−OC(=O)R21、−C(=O)NR23R24、−NR27C(=O)R21、−NR27C(=O)OR21、−OC(=O)NR23R24、−NR27C(=S)R21、−SR21、−S(O)R21、または−S(O)2R21;選択的にOR26で置換されたC1−C6アルキル;C2−C6アルケニル、またはC2−C6アルキニルであり;
R20は、出現するごとに、独立に、F、Cl、Br、I、−OR21、−OR22、−NR23R24、−NHOH、−NO2、−CN、−CF3、(=O)、−C(=O)R21、−CO2R21、−OC(=O)R21、−C(=O)NR23R24、−NR27C(=O)R21、−NR27C(=O)OR21、−OC(=O)NR23R24、−NR27C(=S)R21、−SR21、−S(O)R21、または−S(O)2R21;選択的にOR26で置換されたC1−C6アルキル;C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、フェニル、3〜7員ヘテロシクロアルキル基、または5もしくは6員ヘテロアリール基であり;
R20Aは、出現するごとに、独立に、F、Cl、Br、I、−OR21、−OR22、−NR23R24、−NHOH、−NO2、−CN、−CF3、(=O)、−C(=O)R21、−CO2R21、−OC(=O)R21、−C(=O)NR23R24、−NR27C(=O)R21、−NR27C(=O)OR21、−OC(=O)NR23R24、−NR27C(=S)R21、−SR21、−S(O)R21、または−S(O)2R21;選択的にOR26で置換されたC1−C6アルキル;C2−C6アルケニル、またはC2−C6アルキニルであり;
R21は、出現するごとに、独立に、H、C1−C6アルキル、C6−C10アリール、またはC7−C15アリールアルキルであり;
R22は、出現するごとに、独立に、前記カルボキシル基の水酸基が除去された後のアミノ酸の残渣であり;
R23およびR24は、出現するごとに、独立に、H、C1−C6アルキル、およびC6−C10アリールから選択され;
あるいは、R23およびR24は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、N、O、およびSから選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を有する、選択的に=Oで置換された3〜7員ヘテロシクロアルキル環系を形成し;
R26は、HまたはC1−C6アルキルであり;
R27は、HまたはC1−C6アルキルであり;
nは、0、1、2、または3であり;かつ
zは、0、1、2、3、4、5、または6である)
の化合物あるいは、その立体異性体、立体異性体の混合物、または薬学的に許容される塩形態を提供する。
R1は、H、C1−C4アルキル、またはC3−C8シクロアルキルであり;
Wは、−CH2−、−CH2CH2−、または−CH2−O−であり;
kは、0、1、または2であり;mは、0、1、または2であり;かつmおよびkの合計は、1、2、または3であり;
Y2=Y3は、−C(X)=CH−または−CH=C(X)−であり;
Xは、R2、−OR2、−(C1−C3アルキル)−R2、−O−(C1−C3アルキル)−R2、−NHR2、−NHC(=O)R2、または−NHC(=O)NHR2であり;
R2は、
R3は、H、F、またはC1−C4アルキルであり;
R4は、H、F、またはC1−C4アルキルであり;
R4Aは、H、F、Cl、Br、またはC1−C4アルキルであり;
R5は、H、F、またはC1−C4アルキルであり;
R5Aは、H、F、Cl、Br、またはC1−C4アルキルであり;
あるいは、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、選択的に1〜3のR14で置換された縮合C3−C6シクロアルキル環を形成する場合があり;
あるいは、R4AおよびR5Aは、それらが結合する炭素原子と一緒になると、
選択的に1〜3のR14で置換された縮合フェニル環;
選択的に1〜3のR14で置換されたC3−C6シクロアルキル環;
N、O、およびSから選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を有する、選択的に1〜3のR14で置換された5〜6員縮合ヘテロアリール環系;または
N、O、S、SO、およびSO2から選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を有する、選択的に1〜3のR14で置換された5〜6員縮合ヘテロシクロアルキル環系を形成する場合があり;
R6は、H、F、またはC1−C4アルキルであり;
R7は、H、F、Cl、Br、またはC1−C4アルキルであり;
R8は、H、−C(=O)R27、−CO2R27、選択的に1〜3のR20で置換されたC1−C6アルキル;
選択的に1〜3のR20Aで置換されたC3−C8シクロアルキル;
選択的に1〜3のR20Aで置換されたC6−C10アリール;
選択的に1〜3のR20Aで置換されたC7−C15アリールアルキル;および
N、O、およびSから選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を有する、選択的に1〜3のR20Aで置換された5〜10員ヘテロアリール環系であり;
R9は、出現するごとに、独立に、F、Cl、Br、C1−C4アルキル、またはC1−C4アルコキシであり;
R10は、F、Cl、C1−C3アルキル、またはC1−C3アルコキシであり;
R14は、出現するごとに、独立に、H、F、Cl、Br、I、−OR21、−OR22、−NR23R24、−NHOH、−NO2、−CN、−CF3、(=O)、−C(=O)R21、−CO2R21、−OC(=O)R21、−C(=O)NR23R24、−NR27C(=O)R21、−NR27C(=O)OR21、−OC(=O)NR23R24、−NR27C(=S)R21、−SR21、−S(O)R21、または−S(O)2R21;選択的にOR26で置換されたC1−C6アルキル;C2−C6アルケニル、またはC2−C6アルキニルであり;
R20は、出現するごとに、独立に、H、F、Cl、Br、I、−OR21、−OR22、−NR23R24、−NHOH、−NO2、−CN、−CF3、(=O)、−C(=O)R21、−CO2R21、−OC(=O)R21、−C(=O)NR23R24、−NR27C(=O)R21、−NR27C(=O)OR21、−OC(=O)NR23R24、−NR27C(=S)R21、−SR21、−S(O)R21、または−S(O)2R21;選択的にOR26で置換されたC1−C6アルキル;C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、フェニル、3〜7員ヘテロシクロアルキル基、または5もしくは6員ヘテロアリール基であり;
R20Aは、出現するごとに、独立に、H、F、Cl、Br、I、−OR21、−OR22、−NR23R24、−NHOH、−NO2、−CN、−CF3、(=O)、−C(=O)R21、−CO2R21、−OC(=O)R21、−C(=O)NR23R24、−NR27C(=O)R21、−NR27C(=O)OR21、−OC(=O)NR23R24、−NR27C(=S)R21、−SR21、−S(O)R21、または−S(O)2R21;選択的にOR26で置換されたC1−C6アルキル;C2−C6アルケニル、またはC2−C6アルキニルであり;
R21は、出現するごとに、独立に、H、C1−C6アルキル、C6−C10アリール、またはC7−C15アリールアルキルであり;
R22は、出現するごとに、独立に、前記カルボキシル基の水酸基が除去された後のアミノ酸の残渣であり;
R23およびR24は、出現するごとに、独立に、H、C1−C6アルキル、およびC6−C10アリールから選択され;
あるいは、R23およびR24は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、N、O、およびSから選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を有する、選択的に=Oで置換された3〜7員ヘテロシクロアルキル環系を形成し;
R26は、HまたはC1−C6アルキルであり;
R27は、HまたはC1−C6アルキルであり;かつ
nは、0、1、2、または3である)
の新規化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物または薬学的に許容される塩形態を提供する。
R1は、C3−C8シクロアルキルであり;
Wは、−CH2−または−CH2−CH2−であり;
Xは、R2、−OR2、または−NHR2であり;
R2は、
R3は、HまたはC1−C4アルキルであり;
R4は、HまたはC1−C4アルキルであり;
R4Aは、HまたはC1−C4アルキルであり;
R5は、HまたはC1−C4アルキルであり;
R5Aは、HまたはC1−C4アルキルであり;
あるいは、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、選択的に1〜3のR14で置換された縮合C3−C6シクロアルキル環を形成する場合があり;
あるいは、R4AおよびR5Aは、それらが結合する炭素原子と一緒になると、
選択的に1〜3のR14で置換された縮合フェニル環;
選択的に1〜3のR14で置換されたC3−C6シクロアルキル環;
N、O、およびSから選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を有する、選択的に1〜3のR14で置換された5〜6員縮合ヘテロアリール環系;または
N、O、S、SO、およびSO2から選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を有する、選択的に1〜3のR14で置換された5〜6員縮合ヘテロシクロアルキル環系
を形成する場合があり;
R6は、HまたはC1−C4アルキルであり;
R7は、HまたはC1−C4アルキルであり;
R8は、H、−C(=O)R27、−CO2R27、選択的に1〜3のR20で置換されたC1−C6アルキル;
選択的に1〜3のR20Aで置換されたC3−C8シクロアルキル;
選択的に1〜3のR20Aで置換されたC6−C10アリール;
選択的に1〜3のR20Aで置換されたC7−C15アリールアルキル;および
N、O、およびSから選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を有する、選択的に1〜3のR20Aで置換された5〜10員ヘテロアリール環系
であり;
R9は、出現するごとに、独立に、F、Cl、Br、C1−C4アルキル、またはC1−C4アルコキシであり;
R10は、F、Cl、C1−C3アルキル、またはC1−C3アルコキシであり;
R14は、出現するごとに、独立に、H、F、Cl、Br、I、−OR21、−OR22、−NR23R24、−NHOH、−NO2、−CN、−CF3、(=O)、−C(=O)R21、−CO2R21、−OC(=O)R21、−C(=O)NR23R24、−NR27C(=O)R21、−NR27C(=O)OR21、−OC(=O)NR23R24、−NR27C(=S)R21、−SR21、−S(O)R21、または−S(O)2R21;選択的にOR26で置換されたC1−C6アルキル;C2−C6アルケニル、またはC2−C6アルキニルであり;
R20は、出現するごとに、独立に、H、F、Cl、Br、I、−OR21、−OR22、−NR23R24、−NHOH、−NO2、−CN、−CF3、(=O)、−C(=O)R21、−CO2R21、−OC(=O)R21、−C(=O)NR23R24、−NR27C(=O)R21、−NR27C(=O)OR21、−OC(=O)NR23R24、−NR27C(=S)R21、−SR21、−S(O)R21、または−S(O)2R21;選択的にOR26で置換されたC1−C6アルキル;C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、フェニル、3〜7員ヘテロシクロアルキル基、または5もしくは6員ヘテロアリール基であり;
R20Aは、出現するごとに、独立に、H、F、Cl、Br、I、−OR21、−OR22、−NR23R24、−NHOH、−NO2、−CN、−CF3、(=O)、−C(=O)R21、−CO2R21、−OC(=O)R21、−C(=O)NR23R24、−NR27C(=O)R21、−NR27C(=O)OR21、−OC(=O)NR23R24、−NR27C(=S)R21、−SR21、−S(O)R21、または−S(O)2R21;選択的にOR26で置換されたC1−C6アルキル;C2−C6アルケニル、またはC2−C6アルキニルであり;
R21は、出現するごとに、独立に、H、C1−C6アルキル、C6−C10アリール、またはC7−C15アリールアルキルであり;
R22は、出現するごとに、独立に、前記カルボキシル基の水酸基が除去された後のアミノ酸の残渣であり;
R23およびR24は、出現するごとに、独立に、H、C1−C6アルキル、およびC6−C10アリールから選択され;
あるいは、R23およびR24は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、N、O、およびSから選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を有する、選択的に=Oで置換された3〜7員ヘテロシクロアルキル環系を形成し;
R26は、HまたはC1−C6アルキルであり;
R27は、HまたはC1−C6アルキルであり;かつ
nは、0、1、2、または3である)
の化合物および、その立体異性体、立体異性体の混合物または薬学的に許容される塩形態を提供する。
R1は、C3−C6シクロアルキルであり;
Wは、−CH2−または−CH2−CH2−であり;
R2は、
R3は、H、メチル、またはエチルであり;
R4は、H、メチル、またはエチルであり;
R4Aは、H、メチル、またはエチルであり;
R5は、H、メチル、またはエチルであり;
R5Aは、H、メチル、またはエチルであり;
あるいは、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、縮合C3−C6シクロアルキル環を形成する場合があり;
あるいは、R4AおよびR5Aは、それらが結合する炭素原子と一緒になると、
縮合フェニル環;
C3−C6シクロアルキル環;
N、O、およびSから選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を有する5〜6員縮合ヘテロアリール環系;または
N、O、S、SO、およびSO2から選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を有する5〜6員縮合ヘテロシクロアルキル環系
を形成する場合があり;
R6は、H、メチル、またはエチルであり;
R7は、H、メチル、またはエチルであり;
R9は、出現するごとに、独立に、F、Cl、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり;
R10は、F、Cl、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり;かつ
nは、0、1、または2である)
の化合物および、その立体異性体、立体異性体の混合物または薬学的に許容される塩形態を提供する。
R1は、シクロブチルまたはシクロペンチルであり;
Wは、−CH2−または−CH2−CH2−であり;
R2は、
R3は、H、メチル、またはエチルであり;
R4は、H、メチル、またはエチルであり;
R4Aは、H、メチル、またはエチルであり;
R5は、H、メチル、またはエチルであり;
R5Aは、H、メチル、またはエチルであり;
あるいは、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、縮合シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル環を形成する場合があり;
あるいは、R4AおよびR5Aは、それらが結合する炭素原子と一緒になると、縮合フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、ピリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル環を形成する場合があり;
R6は、H、メチル、またはエチルであり;
R7は、H、メチル、またはエチルであり;
R9は、出現するごとに、独立に、F、Cl、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり;
R10は、F、Cl、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり;かつ
nは、0、1、または2である)
の化合物および、その立体異性体、立体異性体の混合物または薬学的に許容される塩形態を提供する。
本明細書中で記載され、主張される式においては、任意の記号が特定の式または置換基において2回以上出現する場合、各場合におけるその意味は、他と独立しているように意図される。
本発明の化合物は、限定はされないが本明細書中に記載の方法を含む当業者に周知の多数の方法で、または有機合成に関する当業者に公知の標準的技術を適用することによるこれらの方法の改良を通じて、調製することができる。本発明と併せて開示されるすべてのプロセスは、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラムまたは商工業規模を含む任意の規模で実行されると考えられる。
(実施例)
(実施例1)
6−(1−シクロブチル−スピロ[ベンゾフラン−2(3H),4’−ピペリジン]−5−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピリダジン−3−オン
(実施例2)
(実施例3)
6−(1−シクロブチル−スピロ[ベンゾフラン−2(3H),4’−ピペリジン]−5−イル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピリダジン−3−オン
(実施例4)
6−(シクロブチル−スピロ[ベンゾフラン−2(3H),4’−ピペリジン]−5−イル)−5−メチル−2H−ピリダジン−3−オン
(実施例5)
1’−シクロブチル−[6−(4,5−ジヒドロ−2H−ピリダジン−3−オン−6−イル)−スピロ[3,4−ジヒドロ−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]
(実施例6)
6−(3,4−ジアザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプト−4−エン−2−オン−5−イル)−スピロ[3,4−ジヒドロベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]
(実施例7)
1’−シクロブチル−6−(3,4−ジアザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプト−4−エン−2−オン−5−イル)−スピロ[3,4−ジヒドロベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]
(実施例8)
1’−シクロペンチル−6−(3,4−ジアザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプト−4−エン−2−オン−5−イル)−スピロ[3,4−ジヒドロベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]
(実施例9)
1’−イソプロピル−[6−(3,4−ジアザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプト−4−エン−2−オン−5−イル)−スピロ[3,4−ジヒドロベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]
(実施例10)
1’−シクロブチル−6−(3,4−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクト−4−エン−2−オン−5−イル)−スピロ[3,4−ジヒドロベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]
(実施例11)
1’−シクロブチル−6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピリダジン−3−オン−6−イル)−スピロ[3,4−ジヒドロベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]
(実施例12)
1’−シクロブチル−6−(5−メチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピリダジン−3−オン−6−イル)−スピロ[3,4−ジヒドロベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]:
MS m/z=356(M+H)。
(実施例13)
1’−シクロブチル−6−(5−メチル−2H−ピリダジン−3−オン−6−イル)−スピロ[3,4−ジヒドロベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]
(実施例14)
ステップ1
(実施例15)
1’−シクロブチル−5−(6−クロロピリダジン−3−イル)スピロ[ベンゾフラン−2(3H)−4’−ピペリジン]
(実施例16)
1’−シクロブチル−5−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)スピロ[ベンゾフラン−2(3H)−4’−ピペリジン]
(実施例17)
6−スピロ[3,4−ジヒドロベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]−6−イルオキシ)−4−クロロピリダジン
2,5−ジヒドロキシアセトフェノン(15g,98mmol)と、4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(20g,100mmol)と、ピロリジン(21mL,260mmol)とをメタノール(146mL)に溶かした溶液を、還流下で23時間撹拌し、真空中で濃縮し、赤色の油性の粗材料を生成した。油性の粗材料を、ヘキサン中27〜80%酢酸エチルを使用するISCO(330gのカラム)クロマトグラフィーによって精製し、ステップ1の生成物を得た(27g,82%)。mp72−74℃(酢酸エチル、エーテルおよびヘキサン)、MS m/z=332(M−H)。
ステップ1からの生成物(4.51g,13.5mmol)をメタノール(50mL)に溶かした溶液を、15℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウムを徐々に加え、混合物をさらに30分間撹拌し、次いで濃縮した。粗残渣を塩化メチレンと水とに分配し、水層を塩化メチレンで2回抽出した。結合有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、ステップ2の生成物(4.1g,90%)を生成した。mp171−173℃(酢酸エチル、エーテルおよびヘキサン)、MS m/z=334(M−H)。
ステップ2からの生成物(23.5g,70.1mmol)とトリエチルシラン(49mL,310mmol)を塩化メチレン(150mL)に溶かした溶液を10℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸(78mL,1000mmol)を滴下添加し、さらに室温で15時間撹拌した。混合物を、真空中で濃縮し、次いでトルエンで3回共沸し、琥珀色の油性の材料を生成し、真空中で放置すると、固体生成物を得た。粗生成物をヘキサン:エーテルの混合物(1:1の比、175mL)で粉砕(triturate)し、純粋な生成物を生成し、それを80℃で乾燥させ、褐色の固体をTFA塩として得た(21g,90%)。mp208−210℃(エーテルおよびヘキサン)、MS m/z=220(M+H)。
ステップ3からの生成物(0.76g,3.5mmol)をDMF(2mL)とMeOH(10mL)の混合物に溶かした溶液をアルゴン下で撹拌した。シクロブタノン(1.00mL,10mmol)、酢酸(0.4mL,7mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.9g,10mmol)を連続添加し、60℃で15時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、水性1M炭酸ナトリウム溶液と塩化メチレンとに分配した。水層を塩化メチレンで2回抽出し、結合有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。回収した純粋な生成物を塩化メチレンに溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。生成物を塩化メチレン、エタノール、エーテル、およびヘキサンの混合物から結晶化し、ステップ4の生成物(0.5g,53%)を生成した。mp211−213℃(塩化メチレン、エタノール、エーテルおよびヘキサン)、MS m/z=274(M+H)。
ステップ4からの生成物(200mg,0.73mmol)をジメチルスルホキシド(10mL)に溶かした溶液に、室温で水素化ナトリウム(35mg,1.4mmol)を加えた。室温で30分間攪拌後、3,6−ジクロロピリダジン(218mg,1.46mmol)を加え、反応混合物を1時間かけて60℃まで加熱し、室温で塩水溶液に注いだ。水層を塩化メチレンで4回抽出し、結合有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、粗材料を生成した。粗材料を、塩化メチレン中のメタノールの混合物を使用するISCO(40g)クロマトグラフィーによって精製し、実施例17を得た(250mg,87%)。mp128−130℃(塩化メチレン、メタノール、エーテルおよびヘキサン)、MS m/z=386(M+H)。
(実施例18)
6−スピロ[3,4−ジヒドロベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]−6−イルオキシ)−2H−ピリダジン−3−オン
(実施例19)
1’−シクロブチル−[6−(2H−ピリダジン−3−オン−5−イル)−スピロ[3,4−ジヒドロ−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]
1’−シクロブチル−6−(3−(2−ピリダジン−3−オン)プロピルオキシ]−スピロ[3,4−ジヒドロベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]
(実施例25)
1’−シクロブチル−6−(3−(2−ピリダジン−3−オン)−2−ヒドロキシプロピルオキシ]−スピロ[3,4−ジヒドロベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]
1’−シクロブチル−6−[5H−4,4−ジメチルピリダジン−3−オン)−スピロ[1,3−ベンゾジオキシン−2,4’−ピペリジン]
−78℃、アルゴン下での、エーテル(300mL)中の、1’−カルボン酸tert−ブチルエステル−6−ブロモ−スピロ[1,3−ベンゾジオキシン−2,4’−ピペリジン](14.58g,37.94mmol)に、sec−ブチルリチウム(1.4M;32.5mL,45.5mmol)を滴下添加し、反応物を−78℃で30分間撹拌した。エーテル(10mL)中、3,3−ジメチルジヒドロフラン−2,5−ジオンを添加し、反応物を−78℃で30分間撹拌し、水(約40mL)で急冷した。反応物を、室温まで温め、濃縮し、有機溶媒を除去した。水層を、5N HClで酸性化し、pH=3〜4にし、ジクロロメタン(150mL)で抽出し、有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2〜3%メタノール/ジクロロメタン)を使用して精製した。画分を濃縮し、ジクロロメタン(約5mL)/エーテル(約10mL)/ヘキサン(約15〜20mL)で粉砕し、白色の固体を濾過分離し、5.52g(34%)を得た。MS m/z:434(M+H)。
イソプロピルアルコール(70mL)中、ステップ1からの生成物(5.52g,12.7mmol)(1’−カルボン酸tert−ブチルエステル−6−(2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸)−スピロ[1,3−ベンゾジオキシン−2,4’−ピペリジン])に、ヒドラジン一水和物(0.956mL,19.1mmol)を加え、反応物を80℃で一晩加熱し、濃縮した。残渣を、水/ジクロロメタンに分配し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、5.4g(>95%)の粗生成物を得た。MS m/z:430(M+H)。
ジクロロメタン(100mL)中の、ステップ2からの生成物(1’−カルボン酸tert−ブチルエステル−6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピリダジン−2−オン)−スピロ[1,3−ベンゾジオキシン−2,4’−ピペリジン](5.46g,12.7mmol)に、トリフルオロ酢酸(10mL,129.8mmol)を添加し、反応物を室温で4時間撹拌し、濃縮した。生成物をベンゼンで共沸し、真空中で乾燥させ、5.6gの粗生成物をオイルとして得た。MS m/z:330(M+H)。
0℃、アルゴン下で冷却した、DMF(10mL)/メタノール(50mL)/酢酸(3mL)中の、ステップ3からの生成物(1’−H−6−(4,4−ジメチル−ピリダジノン)−スピロ[1,3−ベンゾジオキシン−2,4’−ピペリジン]トリフルオロ酢酸塩)(5.6g,12.6mmol)およびシクロブタノン(2.83mL,37.9mmol)に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.97g,63.2mmol)を何回かに分けて、徐々に加えた。反応物を、60℃で一晩加熱し、濃縮した。反応物を、ジクロロメタン/1N炭酸ナトリウムに分配し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、単一のステップでのシリカゲルカラム(5%メタノール/ジクロロメタン)を使用して精製し、濃縮した。遊離塩基をクロロホルム(約50mL)に溶解し、1N HCl/エーテル(約17mL)を加えた。生成物を、エーテルの添加後に回収し、3.64g(67%)の白色の固体を得た。mp269−270℃、MS m/z:384(M+H)。
本発明の化合物は、特に治療剤として有用である。特に、本化合物は、H3受容体との相互作用に有用である。一実施形態では、本発明は、疾患および障害、たとえば本明細書に開示されるものを治療または予防するための方法であって、かかる治療または予防を必要とする被検体に、本発明の化合物を治療有効量で投与するステップを含む、方法を提供する。
細胞系の開発および膜の調製
ラットH3受容体cDNAを、ラットヒスタミンH3受容体の445−アミノ酸全体をコードする、Genbankファイル#NM_053506のbp#338〜1672に対応する配列を有するラット視床、視床下部、線条体および前頭前野からプールされた逆転写RNAからPCR増幅した。これをpIRES−neo3哺乳類発現ベクターに改変し、それをCHO−A3細胞系(Euroscreen(Belgium))に安定的に形質移入した後、限界希釈法によってクローン選択を行った。細胞を採取し、細胞ペレットを凍結させた(−80℃)。細胞ペレットを、5nM EDTAおよびプロテアーゼ阻害剤のカクテル(Complete Protease Inhibitior Tablets、Roche Diagnostics)を有する5mMトリス−HCl(pH7.5)に再懸濁した。細胞を、ポリトロン細胞ホモジナイザーを使用して破壊し、懸濁液を4℃、1000×gで10分間遠心分離した。ペレットを廃棄し、上清を4℃、40,000×gで30分間遠心分離した。この膜ペレットを、0.6mM EDTA、5mM MgCl2およびプロテアーゼ阻害剤とともに50mMトリス−HCl(pH7.5)を含有する膜緩衝液で洗浄し、上記のように遠心分離し、最終ペレットを、膜緩衝液+250mMスクロースに再懸濁し、−80℃で凍結させた。
膜を、50mMトリスHCl(pH7.4)、5mM MgCl2、0.1%BSAに再懸濁した。膜懸濁液(ウェルあたり10μgのタンパク質)を、[3H]−N−α−メチルヒスタミン(約1nMの最終濃度)、さまざまな濃度(0.01nM〜30μM)での試験化合物および80μlの最終容量でのシンチレーション近接(proximity)ビーズ(Perkin Elmer,FlashBlueGPCR Scintillating Beads)を有する96ウェルマイクロタイタープレートで、室温で4時間インキュベートし、光から保護した。非特異的結合を、10μMクロベンプロピットの存在下で測定した。受容体に結合した(したがって、シンチレーションビーズと近接状態での)放射性リガンドを、MicroBetaシンチレーションカウンターを使用して測定した。
膜を、1mM EDTA、0.17mg/mlのジチオトレイトール、100mM NaCl、30μg/mlのサポニンおよび5mM MgCl2を含有する20mMヘペス(pH7.4)に再懸濁した。インバースアゴニスト活性の測定のため、増加する濃度の試験化合物を、10μg/ウェルの膜タンパク質、5μM GDP、シンチレーション近接ビーズ(Perkin Elmer,FlashBlueGPCR Scintillating Beads)および[35S]−GTPγS(0.1nMの最終濃度)を有する96ウェルマイクロタイタープレートでインキュベートした。暗所で、室温で45分間インキュベート後、マイクロタイタープレートを1000×gで5分間遠心分離し、膜に結合した放射能を、MicroBetaシンチレーションカウンターを使用して計数した。非特異的結合を、10μM GTPの存在下で測定した。結合[35S]−GTPγSの低下は、このアッセイにおけるH3受容体のインバースアゴニスト活性を示唆する。試験化合物のアンタゴニスト活性を、次の条件下での類似実験において測定した。膜を、1mM EDTA、0.17mg/mlのジチオトレイトール、200mM NaCl、30μg/mlのサポニンおよび20mM MgCl2を含有する20mMヘペス(pH7.4)に再懸濁した。膜を、増加する濃度の試験化合物、20μM GDP、シンチレーション近接ビーズおよび[35S]−GTPγS(0.1nMの最終濃度)+30nMのR−α−メチルヒスタミンを有するマイクロタイタープレート内、10μg/ウェルの膜タンパク質でインキュベートした。マイクロタイタープレートを、上記のようにインキュベートし、処理した。R−α−メチルヒスタミンで刺激される[35S]−GTPγS結合の低下は、このアッセイにおけるH3受容体アンタゴニスト活性を示唆する。
方法:
ヒトH3受容体(GenBank:NM_007232)を安定的に発現するCHO細胞を採取し、細胞ペレットを凍結させた(−80℃)。細胞ペレットを、5nM EDTAおよびプロテアーゼ阻害剤のカクテル(Complete Protease Inhibitior Tablets,Roche Diagnostics)を有する5mMトリス−HCl(pH7.5)に再懸濁した。細胞を、ポリトロン細胞ホモジナイザーを使用して破壊し、懸濁液を4℃、1000×gで10分間遠心分離した。ペレットを廃棄し、上清を4℃、40,000×gで30分間遠心分離した。この膜ペレットを、0.6mM EDTA、5mM MgCl2およびプロテアーゼ阻害剤とともに50mMトリス−HCl(pH7.5)を含有する膜緩衝液で洗浄し、上記のように遠心分離し、最終ペレットを、膜緩衝液+250mMスクロースに再懸濁し、−80℃で凍結させた。
膜を、50mMトリスHCl(pH7.4)、5mM MgCl2、0.1%BSAに再懸濁した。膜懸濁液(ウェルあたり10μgのタンパク質)を、[3H]−N−α−メチルヒスタミン(約1nMの最終濃度)、さまざまな濃度(0.01nM〜30μM)での試験化合物および80μlの最終容量でのシンチレーション近接ビーズ(Perkin Elmer,FlashBlueGPCR Scintillating Beads)を有する96ウェルマイクロタイタープレートで、室温で4時間インキュベートし、光から保護した。非特異的結合を、10μMクロベンプロピットの存在下で測定した。受容体に結合した(したがって、シンチレーションビーズと近接状態での)放射性リガンドを、MicroBetaシンチレーションカウンターを使用して測定した。
膜を、1mM EDTA、0.17mg/mlのジチオトレイトール、100mM NaCl、30μg/mlのサポニンおよび5mM MgCl2を含有する20mMヘペス(pH7.4)に再懸濁した。インバースアゴニスト活性の測定のため、増加する濃度の試験化合物を、10μg/ウェルの膜タンパク質、5μM GDP、シンチレーション近接ビーズ(Perkin Elmer,FlashBlueGPCR Scintillating Beads)および[35S]−GTPγS(0.1nMの最終濃度)を有する96ウェルマイクロタイタープレートでインキュベートした。暗所で、室温で45分間インキュベート後、マイクロタイタープレートを1000×gで5分間遠心分離し、膜に結合した放射能を、MicroBetaシンチレーションカウンターを使用して計数した。非特異的結合を、10μM GTPの存在下で測定した。結合[35S]−GTPγSの低下は、このアッセイにおけるH3受容体のインバースアゴニスト活性を示唆する。試験化合物のアンタゴニスト活性を、次の条件下での類似実験において測定した。膜を、1mM EDTA、0.17mg/mlのジチオトレイトール、200mM NaCl、30μg/mlのサポニンおよび20mM MgCl2を含有する20mMヘペス(pH7.4)に再懸濁した。膜を、増加する濃度の試験化合物、20μM GDP、シンチレーション近接ビーズおよび[35S]−GTPγS(0.1nMの最終濃度)+30nMのR−α−メチルヒスタミンを有するマイクロタイタープレート内、10μg/ウェルの膜タンパク質でインキュベートした。マイクロタイタープレートを、上記のようにインキュベートし、処理した。R−α−メチルヒスタミンで刺激される[35S]−GTPγS結合の低下は、このアッセイにおけるH3受容体アンタゴニスト活性を示唆する。
試験化合物の覚醒促進活性を評価するために用いられる方法は、EdgarおよびSeidel,「Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics」、283:757−769頁、1997年によって記載され、その内容全体を参照によって本明細書中に援用する方法に基づく。本発明の化合物は、覚醒促進活性における有用性を示しているかまたは示すことが予想される。
ラットにおけるヒスタミンアゴニスト誘発による水飲みの抑制。ヒスタミン、およびH3−選択的アゴニスト(R)−α−メチルヒスタミン(RAMH)は、末梢性または中枢性のいずれかで投与される場合、ラットにおける水飲み行動を誘発し(Kraly F.S.,June K.R. 1982年 Physiol.Behav.28:841頁;Leibowitz S.F. 1973年 Brain Res.63:440頁;Ligneau X.、Lin J−S.、Vanni−Mercier G.,Jouvet M.、Muir J.L.、Ganellin C.R.、Stark H.、Elz S.、Schunack W.、Schwartz J−C. 1998年 J Pharmcol.Exp.Ther.287:658−66頁;Clapham J.およびKilpatrick G.J. 1993年 Eur.J.Pharmacol.232:99−103頁)、その効果は、H3受容体アンタゴニストチオペラミドおよびシプロキシファンによって遮断される。本発明の化合物は、RAMH誘発による水飲み行動を遮断することを示しているかまたはそれが予想される。
新物体弁別(NOD;novel object recognitionとも称される)は、EnnaceurおよびDelacourによって最初に記述された短期視覚認知記憶についてのアッセイである(Ennaceur A.およびDelacour J. (1988年) Behav Brain Res 31:47−59頁)。
社会認識(SR)は、ThorおよびHolloway(1982年)によって最初に記述された短期社会(嗅覚)記憶についてのアッセイである(Thor D.およびHolloway W. (1982年) J Comp Physiolog Psychcol 96:1000−1006頁)。
治療目的として、本発明の化合物は、活性剤と被検体の身体内での活性剤の作用部位との接触をもたらす任意の手段によって投与することが可能である。化合物は、医薬品と併用して、個々の治療剤としてかまたはたとえば鎮痛薬などの他の治療剤との併用で利用可能な任意の従来の手段によって投与することが可能である。本発明の化合物は、好ましくは、本明細書中に記載の疾患および障害の治療のため、それを必要とする被検体に治療有効量で投与される。
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Claims (26)
- 式(I)の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは薬学的に許容される塩であって、
R1は、C3−C8シクロアルキルであり;
Wは、−CH2−、−CH2CH2−、または−CH2−O−であり;
kは、0、1、または2であり;mは、0、1、または2であり;かつmおよびkの合計は、1、2、または3であり;
Y2=Y3は、−C(X)=CH−または−CH=C(X)−であり;
Xは、R2、−OR2、−(C1−C3アルキル)−R2、−O−(C1−C3アルキル)−R2、−NHR2、−NHC(=O)R2、または−NHC(=O)NHR2であり;ここで前記C1−C3アルキルは、非置換であり、或いは−OHまたはC1−C4アルコキシで置換されるものであり;
R2は、
Aは、F、Cl、またはBrであり;
R3は、H、F、またはC1−C4アルキルであり;
R4は、H、F、またはC1−C4アルキルであり;
R4Aは、H、F、Cl、Br、またはC1−C4アルキルであり;
R5は、H、F、またはC1−C4アルキルであり;
R5Aは、H、F、Cl、Br、C1−C4アルキルまたはフェニルであり;
あるいは、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、非置換の、または1、2、もしくは3のR14で置換されたC 3 −C6シクロアルキル環を形成するものであり;
あるいは、R4AおよびR5Aは、それらが結合する炭素原子と一緒になると、
非置換の、または1、2、もしくは3のR14で置換されたフェニル環;
非置換の、または1、2、もしくは3のR14で置換されたC3−C6シクロアルキル環;
N、O、およびSから選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を有し、且つ非置換の、または1、2、もしくは3のR14で置換された5〜6員ヘテロアリール;または、
N、O、S、SO、およびSO2から選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を有し、且つ非置換の、または1、2、もしくは3のR14で置換された5〜6員ヘテロシクロアルキル、を形成するものであり;
R6は、H、F、またはC1−C4アルキルであり;
R7は、H、F、Cl、Br、またはC1−C4アルキルであり;
R8は、H、−C(=O)R27、−CO2R27、非置換の、または1〜3のR20で置換されたC1−C6アルキル;
非置換の、または1〜3のR20Aで置換されたC3−C8シクロアルキル;
非置換の、または1〜3のR20Aで置換されたC6−C10アリール;
非置換の、または1〜3のR20Aで置換されたC7−C15アリールアルキル;または
N、O、およびSから選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を有し、且つ非置換の、または1〜3のR20Aで置換された5〜10員ヘテロアリール、であり;
R9は、出現するごとに、独立に、F、Cl、Br、C1−C4アルキル、またはC1−C4アルコキシであり;
R10は、F、Cl、Br、C1−C3アルキル、またはC1−C3アルコキシであり;
R14は、出現するごとに、独立に、F、Cl、Br、I、−OR21、−OR22、−NR23R24、−NHOH、−NO2、−CN、−CF3、(=O)、−C(=O)R21、−CO2R21、−OC(=O)R21、−C(=O)NR23R24、−NR27C(=O)R21、−NR27C(=O)OR21、−OC(=O)NR23R24、−NR27C(=S)R21、−SR21、−S(O)R21、または−S(O)2R21;非置換の、またはOR26で置換されたC1−C6アルキル;C2−C6アルケニル、またはC2−C6アルキニルであり;
R20は、出現するごとに、独立に、F、Cl、Br、I、−OR21、−OR22、−NR23R24、−NHOH、−NO2、−CN、−CF3、(=O)、−C(=O)R21、−CO2R21、−OC(=O)R21、−C(=O)NR23R24、−NR27C(=O)R21、−NR27C(=O)OR21、−OC(=O)NR23R24、−NR27C(=S)R21、−SR21、−S(O)R21、または−S(O)2R21;非置換の、またはOR26で置換されたC1−C6アルキル;C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、フェニル、3〜7員ヘテロシクロアルキル基、または5もしくは6員ヘテロアリール基であり;
R20Aは、出現するごとに、独立に、F、Cl、Br、I、−OR21、−OR22、−NR23R24、−NHOH、−NO2、−CN、−CF3、(=O)、−C(=O)R21、−CO2R21、−OC(=O)R21、−C(=O)NR23R24、−NR27C(=O)R21、−NR27C(=O)OR21、−OC(=O)NR23R24、−NR27C(=S)R21、−SR21、−S(O)R21、または−S(O)2R21;非置換の、またはOR26で置換されたC1−C6アルキル;C2−C6アルケニル、またはC2−C6アルキニルであり;
R21は、出現するごとに、独立に、H、C1−C6アルキル、C6−C10アリール、またはC7−C15アリールアルキルであり;
R22は、出現するごとに、独立に、カルボキシル基の水酸基が除去された後のアミノ酸の残基であり;
R23およびR24は、出現するごとに、独立に、H、C1−C6アルキル、およびC6−C10アリールから選択され;
あるいは、R23およびR24は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、N、O、およびSから選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を有し、且つ非置換の、または=Oで置換された3〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し;
R26は、HまたはC1−C6アルキルであり;
R27は、HまたはC1−C6アルキルであり;
nは、0、1、2、または3であり;かつ
zは、0、1、2、3、4、5、または6である、
式(I)の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは薬学的に許容される塩。 - Wは、−CH2−または−CH2−CH2−である、請求項1に記載の化合物。
- R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成するものである、請求項1に記載の化合物。
- R4AおよびR5Aは、それらが結合する炭素原子と一緒になると、フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、ピリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル環を形成するものである、請求項1に記載の化合物。
- mおよびkの合計は2である、請求項1に記載の化合物。
- Y2=Y3は−C(X)=CH−である、請求項1に記載の化合物。
- XはR2又は−OR2である、請求項1に記載の化合物。
- R8はH、又は非置換の、若しくは1〜3のR20で置換されたC1−C6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R9はC1−C4アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nは0又は1である、請求項1に記載の化合物。
- zは0である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物において、この化合物は、式(II)の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは薬学的に許容される塩であり、
R1は、C3−C8シクロアルキルであり;
Wは、−CH2−または−CH2−CH2−であり;
Xは、R2、−OR2、または−NHR2であり;
R2は、
R3は、HまたはC1−C4アルキルであり;
R4は、HまたはC1−C4アルキルであり;
R4Aは、HまたはC1−C4アルキルであり;
R5は、HまたはC1−C4アルキルであり;
R5Aは、H、C1−C4アルキル、またはフェニルであり;
あるいは、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、非置換の、または1〜3のR14で置換されたC 3 −C6シクロアルキル環を形成するものであり;
あるいは、R4AおよびR5Aは、それらが結合する炭素原子と一緒になると、
非置換の、または1〜3のR14で置換されたフェニル環;
非置換の、または1〜3のR14で置換されたC3−C6シクロアルキル環;
N、O、およびSから選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を有し、且つ非置換の、または1〜3のR14で置換された5〜6員ヘテロアリール;または
N、O、S、SO、およびSO2から選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を有し、且つ非置換の、または1〜3のR14で置換された5〜6員ヘテロシクロアルキルを形成するものであり;
R6は、HまたはC1−C4アルキルであり;かつ
R7は、HまたはC1−C4アルキルである、
請求項1に記載の化合物。 - R1は、シクロブチルまたはシクロペンチルである、請求項13に記載の化合物。
- R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成するものである、請求項13に記載の化合物。
- R4AおよびR5Aは、それらが結合する炭素原子と一緒になると、フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、ピリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル環を形成するものである、請求項13に記載の化合物。
- R8はHである、請求項13に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物において、この化合物は、式(III)の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは薬学的に許容される塩であり、
R1は、C3−C6シクロアルキルであり;
Wは、−CH2−または−CH2−CH2−であり;
R2は、
R3は、H、メチル、またはエチルであり;
R4は、H、メチル、またはエチルであり;
R4Aは、H、メチル、またはエチルであり;
R5は、H、メチル、またはエチルであり;
R5Aは、H、メチル、またはエチルであり;
あるいは、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、C 3 −C6シクロアルキル環を形成するものであり;
あるいは、R4AおよびR5Aは、それらが結合する炭素原子と一緒になると、
フェニル環;
C3−C6シクロアルキル環;
N、O、およびSから選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール;または
N、O、S、SO、およびSO2から選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、を形成するものであり;
R6は、H、メチル、またはエチルであり;
R7は、H、メチル、またはエチルであり;
R9は、出現するごとに、独立に、F、Cl、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり;
R10は、F、Cl、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり;かつ
nは、0、1、または2である、
請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物において、この化合物は、式(III)の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは薬学的に許容される塩であり、
R1は、シクロブチルまたはシクロペンチルであり;
Wは、−CH2−または−CH2−CH2−であり;
R2は、
R3は、H、メチル、またはエチルであり;
R4は、H、メチル、またはエチルであり;
R4Aは、H、メチル、またはエチルであり;
R5は、H、メチル、またはエチルであり;
R5Aは、H、メチル、またはエチルであり;
あるいは、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル環を形成するものであり;
あるいは、R4AおよびR5Aは、それらが結合する炭素原子と一緒になると、フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、ピリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル環を形成するものであり;
R6は、H、メチル、またはエチルであり;
R7は、H、メチル、またはエチルであり;
R9は、出現するごとに、独立に、F、Cl、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり;
R10は、F、Cl、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり;かつ
nは、0、1、または2である、
請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜21のいずれか1つに記載の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは薬学的に許容される塩と、1若しくはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- ナルコレプシーまたは睡眠/覚醒障害、摂食行動障害、摂食障害、肥満、認知障害、覚醒障害、記憶障害、気分障害、気分注意変調、注意欠陥多動性障害(ADHD)、アルツハイマー病/認知症、統合失調症、疼痛、ストレス、片頭痛、乗り物酔い、うつ病、精神障害、てんかん、胃腸障害、呼吸器障害、炎症、および心筋梗塞からなる群から選択される障害の治療に使用するための、請求項1〜21のいずれか1つに記載の化合物。
- 前記疾患は、ナルコレプシーまたは睡眠/覚醒障害である、請求項23に記載の化合物。
- 前記疾患は、注意欠陥多動性障害である、請求項23に記載の化合物。
- 前記疾患は、認知障害である、請求項23に記載の化合物。
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